• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Aripiprazolum.
• -Hilfsstoffe:
• -Tabletten: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso
• -Schmelztabletten: Aspartamum, Aromatica, Excipiens pro compresso.
• -Sirup: Propylenglycolum, Macrogola, Acidum phosphoricum concentratum, Hypromellosum, Erythritolum, Sucralosum, Dinatrii edetas, Aqua purificata, Aromatica, Conserv.: Natrii benzoas (E211).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 5 mg, 10 mg (mit Bruchrille), 15 mg (mit Bruchrille) und 30 mg (mit Bruchrille) Aripiprazol.
• -Schmelztabletten zu 10 mg und 15 mg Aripiprazol.
• -Sirup: 1 ml enthält 1 mg Aripiprazol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Aripiprazol-Mepha ist für die Behandlung der Schizophrenie indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren.
• -Aripiprazol-Mepha ist indiziert zur Behandlung mässig starker bis starker manischer Episoden bei Bipolar-I-Störungen und für die Prävention neuer manischer Episoden bei Erwachsenen, welche vorgängig auf die Behandlung der manischen Episoden mit Aripiprazol ansprachen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Aripiprazol-Mepha kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Erwachsene
• -Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol-Mepha beträgt 1× täglich 10 mg oder 15 mg. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor Erreichen des Steady-State (nach 2 Wochen) vorgenommen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1× täglich 15 mg.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol-Mepha wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol-Mepha ist 15 mg einmal täglich mit oder ohne Kombination von stimmungsstabilisierenden Substanzen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Im Allgemeinen sollte initial die begleitende Anwendung eines Tranquilizers (z.B. Benzodiazepin) erfolgen.
• -Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• -Zur Rezidivprophylaxe der manischen Episoden bei Patienten, welche bereits Aripiprazol erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis weitergeführt werden.
• -Jugendliche (13-17 Jahre)
• -Schizophrenie: Die empfohlene Dosis von Aripiprazol-Mepha ist 1× täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag Aripiprazol-Mepha Sirup eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Placebo-kontrollierte Studien mit Aripiprazol wurden mit einer zu geringen Anzahl von Patienten ≥65 Jahre durchgeführt, um zu bestimmen, ob diese Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich auf Aripiprazol anspricht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Wirksamkeit von Aripiprazol in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei Patienten ≥65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Aripiprazol-Mepha bei Kindern unter 13 Jahren wird nicht empfohlen.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Geschlecht
• -Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Raucher
• -Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.
• -Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen
• -Bei Co-Medikation von Aripiprazol-Mepha mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol-Mepha-Dosierung erhöht werden. Etwa 8% der Kaukasier sind 'schlechte' (= 'poor') Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Co-Medikation von Aripiprazol-Mepha mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Aripiprazol-Mepha sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol-Mepha-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Packung von Aripiprazol-Mepha Sirup enthält zur Dosierung einen kalibrierten Dosierbecher (Graduierung zwischen 5 ml und 30 ml) und eine Dosierspritze (Graduierung zwischen 0,5 ml und 5 ml in 0,5 ml Abständen).
• -Betreffend Handhabung der Schmelztablette siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberwachung der Patienten
• -Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.
• -Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen.
• -Suizidalität
• -Bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder einer affektiven Störung besteht die potentielle Gefahr suizidalen Verhaltens und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Hochrisiko-Patienten sollte die medikamentöse Therapie von einer engmaschigen Ãœberwachung begleitet werden. Um das Risiko einer Ãœberdosierung zu vermeiden, sollte wenn möglich nur die kleinste Tabletten-Menge von Aripiprazol-Mepha verschrieben werden.
• -In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.
• -Spätdyskinesien
• -Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen eventuell die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten.
• -Krampfanfälle
• -Wie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol-Mepha bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inklusive Aripiprazol-Mepha, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inklusive Aripiprazol-Mepha, abgesetzt werden.
• -Kardiovasukläre Erkrankungen
• -Aufgrund des α1-adrenergen Rezeptorantagonismus besteht unter Aripiprazol das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
• -Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Ãœberleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Bedingungen mit Prädisposition für Hypotonie (Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva) und bei Hypertonie (einschliesslich akzelerierte und maligne Form).
• -Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -QT-Verlängerung
• -In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kognitive und motorische Beeinträchtigung
• -In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0.2% (5/2096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol, wie andere Antipsychotika auch, eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)
• -Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose
• -Erhöhte Mortalität
• -Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inklusive Aripiprazol) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht.
• -In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n = 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56-99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3.5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1.7% der Patienten unter Placebo.
• -Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.
• -Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen
• -Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1.3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0.6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78-88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz.
• -Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.
• -Hyperglykämie und Diabetes mellitus
• -Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inklusive Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin.
• -In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glucose-Laborwerten.
• -Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschliesslich Aripiprazol-Mepha behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glucosewerte überwacht werden.
• +Composition
• +Principe actif: aripiprazolum.
• +Excipients:
• +Comprimés: lactosum monohydricum, excipiens pro compresso.
• +Comprimés orodispersibles: aspartamum, aromatica, excipiens pro compresso.
• +Sirop: propylenglycolum, macrogola, acidum phosphoricum concentratum, hypromellosum, erythritolum, sucralosum, dinatrii edetas, aqua purificata, aromatica, conserv.: natrii benzoas (E211).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés contenant 5 mg, 10 mg (avec rainure de fractionnement), 15 mg (avec rainure de fractionnement) et 30 mg (avec rainure de fractionnement) d'aripiprazole.
• +Comprimés orodispersibles contenant 10 mg et 15 mg d'aripiprazole.
• +Sirop: 1 ml contient 1 mg d'aripiprazole.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Aripiprazol-Mepha est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus.
• +Aripiprazol-Mepha est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez les adultes ayant bien réagi à un traitement antérieur de leurs épisodes maniaques par l'aripiprazole.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Aripiprazol-Mepha peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Adultes
• +Schizophrénie: La posologie initiale recommandée d'Aripiprazol-Mepha est de 10 mg ou 15 mg par jour en une seule prise. Cette posologie ne doit pas être augmentée avant stabilisation (après 2 semaines). La posologie d'entretien recommandée est de 15 mg par jour en une seule prise.
• +Les études cliniques ont montré qu'Aripiprazol-Mepha était efficace à une posologie comprise entre 10 et 30 mg par jour. Une augmentation de l'efficacité à des doses supérieures à la posologie journalière recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefois une dose plus élevée peut s'avérer bénéfique chez certains patients. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• +Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La posologie initiale d'Aripiprazol-Mepha est de 15 mg par jour en une seule prise, en monothérapie ou en association avec des normothymiques (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• +En général, un tranquillisant (benzodiazépine, par exemple) doit accompagner le début du traitement.
• +En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• +Afin de prévenir les récidives d'épisodes maniaques chez les patients préalablement traités par l'aripiprazole, le traitement doit être poursuivi avec la même posologie.
• +Adolescents (13–17 ans)
• +Schizophrénie: La posologie recommandée d'Aripiprazol-Mepha est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours à l'aide d'Aripiprazol-Mepha sirop, puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour. Si nécessaire, les augmentations posologiques suivantes seront administrées par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg.
• +Les études cliniques ont montré que l'aripiprazole était efficace à une posologie comprise entre 10 et 30 mg par jour. Une augmentation de l'efficacité à des doses supérieures à la posologie journalière recommandée de 10 mg n'a pas été démontrée, toutefois une dose plus élevée peut s'avérer bénéfique chez certains patients.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +Des études comparatives de l'aripiprazole contre placebo ont été réalisées sur un nombre réduit de patients âgés de 65 ans et plus pour établir si cette tranche d'âge réagissait différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +L'efficacité de l'aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'Aripiprazol-Mepha n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques. En conséquence, la posologie doit être établie avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose maximale de 30 mg doit être prescrite avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Sexe
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Fumeurs
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les fumeurs.
• +Ajustements posologiques liés aux interactions
• +Lors d'une administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazol-Mepha doit être augmentée.
• +Environ 8% des Caucasiens sont des «métaboliseurs lents» des substrats du CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors d'une co-administration d'Aripiprazol-Mepha et d'un inducteur puissant de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazol-Mepha se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazol-Mepha (voir «Interactions»).
• +L'emballage d'Aripiprazol-Mepha sirop contient un gobelet doseur (graduations de 5 ml à 30 ml) et une seringue doseuse (graduations de 0,5 ml à 5 ml par incréments de 0,5 ml).
• +En ce qui concerne la manipulation des comprimés orodispersibles, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Surveillance des patients
• +Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.
• +En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial.
• +Suicidalité
• +Le risque d'un comportement suicidaire est inhérent aux psychoses et aux troubles de l'humeur et, dans quelques cas, ce risque a été rapporté au début d'un traitement antipsychotique ou en cas de changement de ce dernier, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Le traitement médicamenteux des patients à haut risque doit être accompagné d'une surveillance étroite. Pour minimiser le risque d'un surdosage, il convient de prescrire le nombre minimal de comprimés d'Aripiprazol-Mepha.
• +Une étude épidémiologique a montré que le risque de suicide chez les patients schizophrènes ou bipolaires traités par l'aripiprazole n'était pas différent de celui présenté par d'autres neuroleptiques.
• +Dyskinésie tardive
• +Étant donné que le risque de dyskinésie tardive augmente lors d'un traitement antipsychotique prolongé, il faut envisager une réduction de la dose voire l'arrêt du traitement en cas d'apparition des signes et symptômes correspondants (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir ou réapparaître après l'arrêt du traitement.
• +Convulsions
• +Comme pour d'autres antipsychotiques, Aripiprazol-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions associées (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
• +Des cas de SMN, un syndrome potentiellement mortel, ont été associés à la prise de traitements antipsychotiques, dont Aripiprazol-Mepha (voir «Effets indésirables»).
• +Les manifestations cliniques d'un SMN sont les suivantes: hyperthermie, rigidité musculaire, altération/variabilité de l'état de conscience, signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine-phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas de signes ou de symptômes évoquant un SMN, ou d'une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris Aripiprazol-Mepha, doivent être arrêtés.
• +Affections cardiovasculaires
• +Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole induit le risque d'hypotension orthostatique.
• +L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement par antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle (y compris les formes accélérées ou malignes).
• +Des cas de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque de MTEV, tous ces facteurs possibles doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Dans les études cliniques avec l'aripiprazole, l'incidence de l'allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d'allongement du QT.
• +Altération des fonctions cognitives et motrices
• +Dans les études à court terme contrôlées contre placebo, la somnolence est rapportée chez 11% des patients traités par l'aripiprazole contre 6% des patients recevant le placebo. Pour 0,2% (5/2096) des patients traités par l'aripiprazole, le traitement a été arrêté à cause de la somnolence. Bien que la fréquence de la somnolence ne soit relativement guère plus élevée que celle du placebo, l'aripiprazole peut, comme c'est le cas des autres antipsychotiques, altérer les facultés de jugement et de raisonnement, ou les capacités motrices (voir aussi la rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence
• +Augmentation de la mortalité
• +Le risque de mortalité par rapport au placebo est plus élevé chez les patients âgés qui présentent un état psychotique associé à une démence et qui sont généralement traités par des antipsychotiques (l'aripiprazole inclus).
• +Dans trois études contrôlées aripiprazole contre placebo, menées pendant 10 semaines sur des patients âgés présentant une psychose associée à la maladie d'Alzheimer (n = 938; âge moyen: 82,4 ans, intervalle: 56-99 ans), le taux de mortalité enregistré pendant la phase en double aveugle de l'étude ou dans les 30 jours suivant la fin de l'étude a été de 3,5% pour les patients sous aripiprazole et de 1,7% pour les patients sous placebo.
• +Bien que les décès aient des causes variées, la plupart semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite), soit d'origine infectieuse (par exemple, pneumonie).
• +Effets indésirables cérébrovasculaires
• +Les réactions cérébrovasculaires indésirables (par exemple, AVC, accident ischémique transitoire), en incluant les décès, sont apparues chez 1,3% des patients traités par aripiprazole contre 0,6% des patients sous placebo (âge moyen: 84 ans, intervalle: 78–88 ans). Cette différence n'est pas statistiquement significative. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥5% et au moins deux fois plus souvent pour l'aripiprazole que pour le placebo: léthargie, somnolence et incontinence urinaire.
• +L'aripiprazole n'est pas indiqué pour le traitement des psychoses associées à une démence et/ou des troubles du comportement et son utilisation n'est donc pas recommandée pour cette population spéciale.
• +Hyperglycémie et diabète
• +Des cas d'hyperglycémie, parfois extrêmes et associés à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire, avec une issue fatale pour certains, ont été rapportés chez des patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, l'aripiprazole inclus. Les études épidémiologiques indiquent un risque élevé d'effets indésirables en ce qui concerne l'hyperglycémie en cas de traitement par des principes actifs antipsychotiques atypiques.
• +Dans les études cliniques menées avec l'aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie.
• +Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris Aripiprazol-Mepha. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète.
• -Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.
• -Gewichtszunahme
• -Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Ãœber eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pathologische Spielsucht
• -Unter der Einnahme von Aripipazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken.
• -Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde.
• -Impulskontrollstörungen können dem Patienten oder anderen Personen Schaden zufügen, wenn sie nicht erkannt werden. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikamentes in Betracht, falls ein Patient oben genannte Süchte unter der Medikation mit Aripiprazol entwickeln sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Phenylketonurie
• -Bei Patienten, die an Phenylketonurie leiden, muss beachtet werden, dass die Aripiprazol-Mepha oro Schmelztabletten Aspartam enthalten. Phenylalanin ist ein Bestandteil von Aspartam. Die Aripiprazol-Mepha oro Schmelztabletten zu 10 mg resp. 15 mg enthalten 3 mg resp. 4.5 mg Aspartam pro Tablette.
• +Des troubles de la motilité oesophagienne et des cas d'aspiration ont été associés à l'utilisation des traitements antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.
• +Prise de poids
• +Une prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour entraîner des prises de poids ou d'une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez des patients auxquels on avait prescrit l'aripiprazole après sa commercialisation (fréquence indéterminée, voir «Effets indésirables/Expérience post-commercialisation»). Lorsqu'une prise de poids a été observée, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d'adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• +Jeu pathologique
• +Les patients prenant de l'aripiprazole peuvent subir une augmentation de leurs addictions – en particulier de l'addiction au jeu – et de leur incapacité à les contrôler.
• +Les autres comportements addictifs rapportés comprennent: hypersexualité, achats compulsifs, fringales compulsives ou hyperphagie et autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur de questionner le patient traité par l'aripiprazole ou la personne qui s'occupe du patient sur l'apparition ou l'intensification de comportements de jeu pathologique, d'hypersexualité, d'achats compulsifs, de fringales compulsives ou d'hyperphagie. Il faut considérer que les symptômes de troubles du contrôle des impulsions peuvent aussi être en rapport avec la maladie de base, mais on a rapporté certains cas dans lesquels les addictions ont diminué ou cessé après une réduction de la dose ou après l'arrêt d'administration du médicament.
• +Les troubles du contrôle des impulsions non identifiés peuvent nuire au patient ou à d'autres personnes. Envisager une réduction de la dose ou un arrêt du médicament si un patient développe les addictions susmentionnées dans le cadre du traitement par l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Phénylcétonurie
• +Les comprimés orodispersibles Aripiprazol-Mepha oro contenant de l'aspartame, il convient d'en tenir compte pour les patients souffrant de phénylcétonurie. La phénylalanine est un composant de l'aspartame. Les comprimés orodispersibles Aripiprazol-Mepha oro à 10 mg ou 15 mg contiennent respectivement 3 mg et 4,5 mg d'aspartame par comprimé.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aripiprazol-Mepha Tabletten nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Medikamenten mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.
• -Möglicher Einfluss von anderen Medikamenten auf Aripiprazol-Mepha
• -Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.
• -Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Aripiprazol-Mepha-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol-Mepha zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibitoren
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 'schlechten' (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol-Mepha in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol-Mepha gegeben wird, sollte die Aripiprazol-Mepha-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol-Mepha auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.
• -Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren
• -Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.
• -Die Aripiprazol-Mepha-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol-Mepha mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol-Mepha auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• -Valproat und Lithium
• -Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.
• -Serotonin-Syndrom
• -Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie SSRI/SNRI oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Möglicher Einfluss von Aripiprazol-Mepha auf andere Medikamente
• -In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10–30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.
• -Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3-11 mal der mittleren Steady-State-AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.
• -Nicht-teratogene Effekte
• -Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidal-motorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Ãœberwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Ãœber solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.
• -Stillzeit
• -Aripiprazol geht in die menschliche Muttermilch über.
• -Derzeit fehlen humane Daten aus kontrollierten Untersuchungen zur Langzeitsicherheit einschliesslich aus z.B. seriellen Messungen in der Muttermilch oder Bestimmungen der Plasmaspiegel beim Säugling.
• -Während der Therapie mit Aripiprazol-Mepha soll nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Wie bei der Therapie mit anderen Antipsychotika sollten auch Patienten unter Aripiprazol-Mepha davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie sicher sind, dass das Medikament keinen negativen Einfluss hat. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Aripiprazol die kognitive Funktion beeinträchtigt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Erfahrung aus klinischen Studien
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit oralem Aripiprazol in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Ãœbelkeit.
• -Aufstellung der unerwünschten Wirkungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1%) auf als unter Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft.
• -Sie sind geordnet nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Hyperprolaktinämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%).
• -Häufig: Angst, Unruhe.
• -Gelegentlich: Hypersexualität.
• -Erkrankungen des Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (15%).
• -Häufig: Akathisie, Schwindel, Sedierung, Tremor, Schläfrigkeit, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Dyskinesie).
• -Gelegentlich: Tardive Dyskinesie*, Krampfanfall*.
• -Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Doppeltsehen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie*.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Orthostasesyndrom*.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Schluckauf.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (11%).
• -Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Hypersalivation.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Ermüdung.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Extrapyramidale Symptome (EPS)
• -Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27.1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59.2%). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20.3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13.1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16.8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15.7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23.5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53.3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26.6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17.6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollierten Studie war die Inzidenz von EPS 18.2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15.7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose (une maladie génétique rare), une déficience en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Aripiprazol-Mepha comprimés.
• +Interactions
• +Comme l'aripiprazole agit principalement sur le système nerveux central, la prudence est recommandée en cas d'association avec d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tel que la sédation, et de prise d'alcool (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut potentialiser l'effet de certains antihypertenseurs.
• +Interactions médicamenteuses potentielles ayant un effet sur Aripiprazol-Mepha
• +La famotidine, un antagoniste des récepteurs H2 et un puissant inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, n'a pas d'effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les fumeurs.
• +Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6
• +Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax restait inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont diminué respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Aripiprazol-Mepha doit être réduite de moitié environ en cas d'administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4
• +Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Aripiprazol-Mepha n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'Aripiprazol-Mepha doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et de kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +A l'arrêt du traitement par inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol-Mepha doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• +Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4
• +Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole ont diminué respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont diminué respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole en monothérapie.
• +La dose d'Aripiprazol-Mepha doit être multipliée par deux en cas d'administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et de carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis) sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol-Mepha doit être ramenée à la posologie recommandée.
• +Valproate et lithium
• +Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole à la suite d'une administration concomitante de valproate ou de lithium et d'aripiprazole.
• +Syndrome sérotoninergique
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Effets potentiels d'Aripiprazol-Mepha sur d'autres médicaments
• +Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas démontré in vitro de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2. Par conséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d'interactions cliniquement significatives impliquant ces enzymes.
• +Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine à la suite d'une administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium ou de lamotrigine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Dans les études chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas eu d'effet préjudiciable sur la fertilité. Une toxicité sur le développement, notamment des effets tératogènes potentiels, a été observée: chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3-11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.
• +Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, l'aripiprazole ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le foetus.
• +Effets non tératogènes
• +Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont l'aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après l'accouchement (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent être les suivants: agitation, hypertonie ou hypotonie inhabituelles, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. Ces complications variaient en termes de sévérité. Si les symptômes étaient autolimitatifs dans certains cas, d'autres cas ont nécessité une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements ont été très rarement rapportés lors d'une exposition à l'aripiprazole.
• +Allaitement
• +L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel.
• +Il n'existe actuellement pas de données provenant d'études contrôlées chez l'homme sur la sécurité à long terme, y compris des mesures sérielles dans le lait maternel ou une détermination des concentrations plasmatiques chez le nourrisson.
• +L'allaitement est donc à proscrire en cas de traitement par Aripiprazol-Mepha.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Comme avec d'autres antipsychotiques, les patients traités par Aripiprazol-Mepha doivent être mis en garde contre la conduite de véhicules ou de machines dangereuses tant qu'ils n'ont pas la certitude que le médicament n'a pas d'effet indésirable. ll n'a pas été possible de démontrer que l'aripiprazole altère les fonctions cognitives.
• +Effets indésirables
• +Expérience provenant d'études cliniques
• +Dans des études contrôlées versus placebo, les effets indésirables les plus souvent rapportés chez les patients ayant pris de l'aripiprazole par voie orale étaient des insomnies, des maux de tête et des nausées.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1%) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*).
• +Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: hyperprolactinémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent: insomnie (11%).
• +Fréquent: anxiété, agitation.
• +Occasionnel: hypersexualité.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalée (15%).
• +Fréquent: akathisie, étourdissements, sédation, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux (par exemple dystonie, parkinsonisme, dyskinésie).
• +Occasionnel: dyskinésie tardive*, crise de convulsions*.
• +Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: vision floue.
• +Occasionnel: vue double.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie*.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: syndrome de tachycardie orthostatique posturale*.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: hoquet.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (11%).
• +Fréquent: vomissements, dyspepsie, constipation, hypersalivation.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: fatigue.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Symptômes extra-pyramidaux (EPS)
• +Schizophrénie: dans une étude clinique contrôlée à long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par aripiprazole (27.1%) comparativement aux patients traités par halopéridol (59.2%). Dans une étude clinique à long terme de 26 semaines, contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3% chez les patients traités par aripiprazole et de 13.1% chez les patients recevant le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée à long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8% chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par olanzapine.
• +Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23.5% chez les patients traités par aripiprazole et de 53.3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26.6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17.6% chez les patients traités par lithium. Pendant la phase d'entretien de 26 semaines de l'étude clinique contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18.2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7% chez les patients du groupe placebo.
• -Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• -Prolaktin
• -In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung des Serumprolaktins im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• -Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0.3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0.2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0.4% verglichen mit 0.02% unter Placebo.
• -Laborwerte
• -CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.
• -Kinder und Jugendliche
• -Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• -In einer placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13-17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Ãœber Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10%). Ãœber Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥1%, <10%).
• -Post-Marketing Erfahrung
• -Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Allergische Reaktionen (z.B. Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Diabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression, Aggression, Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sprachstörung, Grand-mal-Anfall, Serotonin-Syndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie.
• -Herzerkrankungen
• -QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Tod unbekannter Ursache, Herzstillstand, Torsades-de-Pointes, Bradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Synkope, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Aspirationspneumonie, Oropharyngealspasmus, Laryngospasmus.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Pankreatitis, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss, Bauchbeschwerden, Magenbeschwerden, Diarrhoe, trockener Mund.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Hyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie, Rhabdomyolyse, Steifheit.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Harnretention, Harninkontinenz.
• -Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
• -Extrapyramidalmotorische und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Priapismus.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Oedeme, Schmerzen.
• -Untersuchungen
• -Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Ãœberdosierungen von bis zu ca. 1'260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet und waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Ãœbelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Ãœberdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Ãœberdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.
• -Behandlung einer Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung sollte symptomatisch behandelt werden sowie unterstützende Massnahmen umfassen, wie Freihalten der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich sollte die kardiovaskuläre Ãœberwachung sofort beginnen, und es sollte eine kontinuierliche elektrokardiographische Ãœberwachung durchgeführt werden, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Ãœberdosierung ist eine engmaschige medizinische Ãœberwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.
• -Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Aripiprazol gegeben, verringerte die Cmax von Aripiprazol um ca. 41% und die AUC um ca. 51%. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in der Behandlung einer Ãœberdosierung sein kann.
• -Hämodialyse
• -Keine Erfahrungswerte bei Ãœberdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N05AX12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Die Wirkung von Aripiprazol-Mepha bei Schizophrenie und bei Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt.
• -In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• -Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität.
• -Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Erwachsene
• -Schizophrenie: In 3 placebo-kontrollierten Studien über 4-6 Wochen an 1228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo.
• -Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei Weiterbehandlung von Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben.
• -In einer mit Haloperidol kontrollierten Studie über 52 Wochen wurde unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen und eine vergleichbare Besserung der positiven Symptome beobachtet.
• -In einer placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte die Aripiprazol-Gruppe eine signifikant bessere Fortdauer des Therapieerfolges.
• -In einer multinationalen mit Haloperidol kontrollierten 52-wöchigen Doppelblind-Studie zur akuten Schizophrenie an 1278 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden depressiver Symptome (Ausgangswert durchschnittlich 12.6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) wurde bei Patienten unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der depressiven Symptome beobachtet.
• -In einer multinationalen mit Olanzapin kontrollierten Doppelblindstudie zur Schizophrenie (314 Patienten) während 26 Wochen trat bei signifikant weniger Personen unter Aripiprazol eine Gewichtszunahme von ≥7% im Vergleich zum Ausgangswert auf als bei Patienten unter Olanzapin.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In drei 3-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien, welche Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung einschlossen, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Plazebo überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen über drei Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Symptome bzw. mit oder ohne «Rapid Cycling»-Verlauf ein.
• -In einer placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.
• -In zwei 12-wöchigen Studien mit Placebo- und Aktivkontrolle zeigte Aripiprazol bei Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Symptome, eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo nach drei Wochen und eine Erhaltung der Wirkung vergleichbar mit Lithium oder Haloperidol nach 12 Wochen. Aripiprazol zeigte nach 12 Wochen auch eine mit Lithium und Haloperidol vergleichbare Rate an symptomatischer Remission.
• -In einer 6-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie, welche Patienten mit einer Bipolar-I-Störung einschloss (mit oder ohne psychotische Symptome) und welche während zwei Wochen ungenügend auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie (bei einem therapeutischen Serum-Spiegel) ansprachen, ergab die zusätzliche Aripiprazol-Therapie eine stärkere Reduktion der Manie-Symptome als eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie.
• -In einer 26-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie und einer nachfolgenden 74-wöchigen Verlängerungsphase bei manischen Patienten, bei welchen eine Remission unter Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung erzielt wurde, war Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Verhinderung eines Rezidivs einer manischen Episode der bipolaren Störung, nicht aber einer depressiven Episode. 161 Patienten (Aripiprazol n = 78, Placebo n = 83) wurden randomisiert und 67 Patienten (Aripiprazol n = 39, Placebo n = 28) beendeten die 26-wöchige Phase.
• -Kinder und Jugendliche
• -Schizophrenie: In einer 6-wöchigen placebo-kontrollierten Studie mit 302 jugendlichen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der psychotischen Symptome als Placebo.
• -Pharmakokinetik
• -Aripiprazol Tabletten
• +Des symptômes de dystonie, à savoir des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent: spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et/ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, leur fréquence d'apparition et leur intensité sont plus grandes avec des antipsychotiques de première génération très puissants et à plus fortes doses. Un risque plus élevé de dystonie aiguë a été observé chez des hommes et des groupes plus jeunes.
• +Prolactine
• +Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0.3%) était similaire à celle observée sous placebo (0.2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0.4% contre 0.02% chez les patients recevant le placebo.
• +Valeurs de laboratoire
• +Des élévations des CPK, généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par aripiprazole et chez 2,0% des patients recevant le placebo.
• +Aucune différence clinique notable n'a été observée entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo en ce qui concerne d'éventuelles variations cliniquement significatives des paramètres biologiques contrôlés en routine.
• +Enfants et adolescents
• +Schizophrénie chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus
• +Dans une étude clinique à court terme contrôlée contre placebo et impliquant 302 adolescents schizophrènes (âge: 13–17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): la somnolence/sédation et les symptômes extrapyramidaux ont été très fréquents (≥10%). Sécheresse de la bouche et augmentation de l'appétit ont été fréquemment rapportés (≥1%, <10%).
• +Expérience post-commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. La fréquence de ces effets n'est pas connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Réactions allergiques (par exemple, réactions anaphylactiques, oedème de Quincke comprenant oedème de la langue et oedème de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée).
• +Affections endocriniennes
• +Diabète acidocétosique, coma hyperosmolaire diabétique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie, hyperglycémie, diabète sucré.
• +Affections psychiatriques
• +Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, trouble du contrôle des impulsions (p.ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie).
• +Affections du système nerveux
• +Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
• +Affections cardiaques
• +Allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite de cause inconnue, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.
• +Affections vasculaires
• +Syncope, hypertension, évènements thromboemboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Pneumonie de déglutition, spasme oropharyngé, spasme laryngé.
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, maux de ventre, troubles gastriques, diarrhée, sécheresse de la bouche.
• +Affections hépatobiliaires
• +Hépatite, ictère, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la γ-glutamyltransférase (γ-GT).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Myalgie, rhabdomyolyse, raideur.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rétention urinaire, incontinence urinaire.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Priapisme.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Douleurs thoraciques, trouble de la régulation de la température (par exemple hypothermie, fièvre), oedème périphérique, douleurs.
• +Investigations
• +Augmentation des CPK, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l'hémoglobine glycosylée.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages, accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul, à des doses allant jusqu'à 1260 mg, ont été rapportés chez des patients adultes, sans conséquence létale. Les signes et symptômes potentiellement importants incluaient léthargie, élévation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées et vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Aucun de ces cas de surdosage avec de l'aripiprazole en monothérapie, à des doses allant jusqu'à 195 mg, n'a entraîné le décès d'un enfant. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. En ce qui concerne les patients hospitalisés, il n'a été rapporté aucun effet clinique significatif relatif aux signes vitaux, aux analyses biologiques ou à un ECG.
• +Traitement d'un surdosage
• +Un surdosage requiert une prise en charge symptomatique et des mesures d'assistance des fonctions vitales, comme la perméabilité des voies respiratoires, l'oxygénation et la ventilation. Il faut tenir compte de l'effet possible d'autres médicaments. Par conséquent, il convient d'instaurer immédiatement une surveillance cardiovasculaire, et un monitorage électrocardiographique continu doit être mis en place pour détecter les arythmies éventuelles. Après tout surdosage confirmé ou suspecté, une surveillance médicale étroite est indiquée jusqu'à la guérison du patient.
• +L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41% et l'ASC d'environ 51%, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• +Hémodialyse
• +Il n'existe pas de données relatives au surdosage. Puisque l'aripiprazole est éliminé tel quel par voie rénale et qu'il est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l'hémodialyse ait un effet.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N05AX12
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'action d'Aripiprazol-Mepha sur la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose essentiellement sur l'aripiprazole. Comme c'est le cas pour d'autres médicaments traitant efficacement la schizophrénie et les troubles bipolaires de type, son mécanisme d'action précis ne peut pas être clairement établi. À ce jour, son efficacité serait due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1a et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2a.
• +L'aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.
• +Dans des modèles animaux, l'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes d'hypoactivité dopaminergique.
• +Chez l'homme: Dans une étude de tomographie par émission de positrons chez des volontaire sains, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2) au niveau du noyau caudé et du putamen.
• +Efficacité clinique
• +Adultes
• +Schizophrénie: Dans 3 études contrôlées contre placebo menées pendant 46 semaines sur 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration significativement plus prononcée des symptômes négatifs et positifs que le placebo.
• +L'aripiprazole parvient à maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• +Dans une étude comparative de 52 semaines avec l'halopéridol, une amélioration significative et prononcée des symptômes négatifs ainsi qu'une amélioration comparable des symptômes positifs ont été observées avec l'aripiprazole.
• +Dans une étude de 26 semaines, contrôlée contre placebo, menée avec des patients stables souffrant de schizophrénie chronique, le groupe aripiprazole a présenté une continuité du succès thérapeutique significativement meilleure.
• +Dans une étude multinationale de 52 semaines en double aveugle sur la schizophrénie aiguë, contrôlée contre halopéridol, incluant 1278 patients souffrant de symptômes dépressifs de gravité variable (valeur moyenne initiale de 12,6 sur l'échelle de la dépression de Montgomery-Asberg), une amélioration significative et prononcée des symptômes dépressifs a été observée chez les patients sous aripiprazole.
• +Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), contrôlée contre olanzapine, un gain pondéral ≥7% par rapport au poids initial est apparu chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
• +Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: Dans trois études de 3 semaines, contrôlées contre placebo, auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo pour la réduction des symptômes maniaques sur trois semaines. Ces études ont inclus des patients avec ou sans symptômes psychotiques, et avec ou sans cyclicité rapide.
• +Dans une étude de 3 semaines, contrôlée versus placebo, avec administration d'une dose fixe en monothérapie chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole n'a pas démontré une efficacité supérieure au placebo.
• +Dans deux études de 12 semaines, contrôlées contre placebo et contre traitement actif auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte avec ou sans symptômes psychotiques dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve à trois semaines d'une efficacité supérieure à celle du placebo. Après 12 semaines, l'aripiprazole avait maintenu son efficacité de façon comparable au lithium et à l'halopéridol. De même, après 12 semaines, l'aripiprazole avait atteint un taux de rémission des symptômes comparables à celui du lithium et de l'halopéridol.
• +Dans une étude de 6 semaines, contrôlée contre placebo, auprès de patients souffrant de troubles bipolaires de type I (avec ou sans symptômes psychotiques) et n'ayant pas atteint une réponse satisfaisante à un traitement de 2 semaines par le lithium seul ou le valproate seul (à une concentration sérique thérapeutique), l'ajout d'aripiprazole au traitement en cours a permis une meilleure réduction des symptômes maniaques par rapport au lithium seul ou au valproate seul.
• +Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole dans le cadre d'une phase de stabilisation avant la randomisation, l'aripiprazole s'est montré supérieur au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques, mais non dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n = 78, placebo n = 83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n = 39, placebo n = 28) ont complété la phase de 26 semaines.
• +Enfants et adolescents
• +Schizophrénie: Dans une étude contrôlée contre placebo, réalisée sur 6 semaines auprès de 302 adolescents schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a enregistré de manière statistiquement significative une amélioration plus prononcée des symptômes psychotiques que le placebo.
• +Pharmacocinétique
• +Comprimés d'aripiprazole
• -Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3-5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
• +Les pics plasmatiques de l'aripiprazole sont atteints dans les 3 à 5 heures suivant son administration. La biodisponibilité absolue du comprimé après administration orale est de 87%. La prise de l'aripiprazole pendant un repas n'a aucune incidence sur sa biodisponibilité.
• -Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
• -Steady-State-Konzentrationen von Aripiprazol werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Akkumulation von Aripiprazol ist bei wiederholter Anwendung voraussagbar. Im Steady-State ist die Pharmakokinetik von Aripiprazol dosis-proportional.
• -Die Verfügbarkeit von Aripiprazol und OPC-14857 variiert im Laufe des Tages nicht.
• -Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.
• -Metabolismus
• -Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung.
• -In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.
• -Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• -Elimination
• -Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolizers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolizers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis verglichen mit EMs.
• -Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.
• -Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Jugendliche (13-17 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten zwischen 13 und 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Niereninsuffizienz
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• -Leberinsuffizienz
• -Eine Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis (15 mg Aripiprazol) an Probanden mit Leberzirrhose unterschiedlichen Schweregrades (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und OPC-14857.
• -Ältere Personen
• -Die Pharmakokinetik von Aripiprazol bei gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden war nicht unterschiedlich. Ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.
• -Rauchen und ethnische Zugehörigkeit
• -Eine populations-spezifische Analyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit oder der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.
• -Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.
• -Präklinische Daten
• -Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117.9 ng/ml. Die in-vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.
• -Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat.
• -In einer Dosierung von 20-60 mg/kg/Tag (6,5-19,5× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• -Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25-125 mg/kg/Tag (16-81× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• -Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• -In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0.1-0.9× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0.5-5× berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0.1× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5× die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• -Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.
• -Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.
• -Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• -Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• -Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Aripiprazol-Mepha Sirup sollte vor der Einnahme weder mit anderen Flüssigkeiten verdünnt noch mit Essen vermischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.
• -Aripiprazol-Mepha Sirup: Die Aufbrauchfrist nach dem ersten Öffnen beträgt 6 Monate.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Tabletten/Schmelztabletten: In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Sirup: In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren und nicht im Kühlschrank lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung der Schmelztabletten
• -Die Schmelztablette darf erst unmittelbar vor der Einnahme aus dem Blister entnommen werden. Die Schmelztablette kann durch die Folie gedrückt werden. Die Schmelztablette mit der trockenen Hand entnehmen und auf die Zunge legen.
• -Die Tablette zerfällt unter Einfluss des Speichels schnell. Sie kann mit oder ohne Flüssigkeit eingenommen werden. Alternativ kann die Schmelztablette in Wasser gelöst und die erhaltene Suspension getrunken werden. Es sollte nicht versucht werden, die Tablette zu teilen.
• -Zulassungsnummer
• +L'aripiprazole est distribué dans tout l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine.
• +Les concentrations de l'aripiprazole à l'état d'équilibre ont été atteintes en l'espace de 2 semaines. L'accumulation d'aripiprazole est prévisible en cas d'utilisation répétée. À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique de l'aripiprazole est proportionnelle à la dose.
• +La disponibilité de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ne varie pas au cours de la journée.
• +L'activité de ce métabolite principal présent dans le plasma humain a été établie in vitro ainsi que dans les expérimentations animales.
• +Métabolisme
• +L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-désalkylation.
• +Des études in vitro ont montré que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par le CYP3A4.
• +L'aripiprazole est l'entité principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole représentait environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.
• +Élimination
• +Environ 8% de la population blanche n'a pas la capacité de métaboliser le substrat du CYP2D6. Ils sont classés dans la catégorie des «métaboliseurs lents», tandis que le pourcentage restant fait partie des «métaboliseurs rapides». Par rapport aux métaboliseurs rapides, les métaboliseurs présentent une augmentation d'environ 80% de leur exposition à l'aripiprazole et une réduction d'environ 30% de l'exposition au métabolite actif. Par conséquent, l'exposition des métaboliseurs lents à la fraction active totale d'une dose d'aripiprazole administrée est approximativement de 60% supérieure à celle des métaboliseurs rapides.
• +La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents. L'aripiprazole n'a pas de rôle inhibiteur ou inducteur de la métabolisation du substrat du CYP2D6.
• +Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18% ont été retrouvés inchangés dans les selles.
• +La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et elle est principalement hépatique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Adolescents (13–17 ans)
• +La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans est similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.
• +Insuffisants rénaux
• +Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 sont comparables chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les sujets sains jeunes en ce qui concerne l'exposition (ASC).
• +Insuffisants hépatiques
• +Une étude administrant une dose unique (15 mg d'aripiprazole) chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (classes A, B, et C du score de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
• +Personnes âgées
• +La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été établi lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
• +Tabagisme et origine ethnique
• +L'analyse de population n'a pas révélé de différence cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou d'effet lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +Sexe
• +La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains et chez les patients schizophrènes, qu'ils soient de sexe masculin ou de sexe féminin.
• +Données précliniques
• +Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; CI50 égale à 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme.
• +Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique.
• +À une posologie de 20-60 mg/kg/jour (6,5 à 19,5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• +Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 à 125 mg/kg/jour (16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire des sulfoconjugués provenant des métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• +Le métabolisme présystémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations de ces sulfoconjugués dans la bile humaine à une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• +Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1 à 0,9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 0,5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 19,5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes.
• +Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• +Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers essais («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• +L'aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d'aberrations dans le «in vitro assay» sur des cellules CHL sans activation métabolique.
• +Le «in vivo micronucleus assay» chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d'un mécanisme qui n'a pas de pertinence pour l'homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aripiprazol-Mepha sirop ne doit pas être dilué avec d'autres liquides ni mélangé à des aliments avant son administration.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Aripiprazol-Mepha sirop: le délai d'utilisation après la première ouverture du flacon est de 6 mois.
• +Remarques concernant le stockage
• +Comprimés/Comprimés orodispersibles: Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Sirop: Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation des comprimés orodispersibles
• +Le comprimé orodispersible ne doit être prélevé du blister qu'immédiatement avant la prise. Le comprimé orodispersible peut être pressé à travers la feuille du blister. Prendre le comprimé orodispersible avec la main sèche et le mettre sur la langue.
• +Le comprimé se dissout rapidement dans la salive. Il peut être avalé avec ou sans liquide. Le comprimé orodispersible peut aussi être dissous dans un verre d'eau avant de boire la suspension ainsi obtenue. Il est déconseillé d'essayer de couper le comprimé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Aripiprazol-Mepha, Tabletten zu 5 mg: Packungen zu 28, 56 und 98 Tabletten [B]
• -Aripiprazol-Mepha, Tabletten zu 10 mg (teilbar): Packungen zu 28, 56 und 98 Tabletten [B]
• -Aripiprazol-Mepha, Tabletten zu 15 mg (teilbar): Packungen zu 28, 56 und 98 Tabletten [B]
• -Aripiprazol-Mepha, Tabletten zu 30 mg (teilbar): Packungen zu 28, 56 und 98 Tabletten [B]
• -Aripiprazol-Mepha oro, Schmelztabletten zu 10 mg: Packungen zu 28, 56 und 98 Schmelztabletten [B]
• -Aripiprazol-Mepha oro, Schmelztabletten zu 15 mg: Packungen zu 28, 56 und 98 Schmelztabletten [B]
• -Aripiprazol-Mepha 1 mg/ml Sirup: Packungen zu 150 ml pro Flasche [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Aripiprazol-Mepha, comprimés à 5 mg: boîtes de 28, 56 et 98 comprimés [B]
• +Aripiprazol-Mepha, comprimés à 10 mg (sécables): boites de 28, 56 et 98 comprimés [B]
• +Aripiprazol-Mepha, comprimés à 15 mg (sécables): boites de 28, 56 et 98 comprimés [B]
• +Aripiprazol-Mepha, comprimés à 30 mg (sécables): boites de 28, 56 et 98 comprimés [B]
• +Aripiprazol-Mepha oro, comprimés orodispersibles à 10 mg: boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles [B]
• +Aripiprazol-Mepha oro, comprimés orodispersibles à 15 mg: boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles [B]
• +Aripiprazol-Mepha 1 mg/ml sirop: emballages de 150 ml par flacon [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2017.
• -Interne Versionsnummer: 1.2
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017.
• +Numéro de version interne: 1.2