• -Principe actif: capecitabinum.
• -Excipients: lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés rouge clair à 150 mg de capécitabine.
• -Comprimés pelliculés gris-rouge à 500 mg de capécitabine.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• +Principes actifs
• +Capecitabinum.
• +Excipients
• +Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• +
• +Indications/Possibilités d'emploi
• -En association avec Herceptin et le cisplatine chez les patients et les patientes avec adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne n'ayant jamais reçu de chimiothérapie au stade de la maladie métastatique. Herceptin ne devrait être utilisé que chez les patients avec cancer gastrique métastatique dont la tumeur est marquée par une surexpression de l'HER2 définie par un IHC2+ et confirmée par un FISH+ ou un IHC3+ selon une méthode validée.
• -Posologie/Mode d’emploi
• +En association avec le trastuzumab et le cisplatine chez les patients et les patientes avec adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne n'ayant jamais reçu de chimiothérapie au stade de la maladie métastatique. Le trastuzumab ne devrait être utilisé que chez les patients avec cancer gastrique métastatique dont la tumeur est marquée par une surexpression de l'HER2 définie par un IHC2+ et confirmée par un FISH+ ou un IHC3+ selon une méthode validée.
• +Posologie/Mode d'emploi
• -Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Capecitabin Accord conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle d'Avastin.
• -
• +Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Capecitabin Accord conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle de bévacizumab.
• +Traitement associé
• +
• -En association avec Herceptin et le cisplatine
• -A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m2) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Accord 1000 mg/m2 deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
• -Calcul de la dose
• -Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Accord (voir «Adaptation de la dose en cours de traitement») pour une dose initiale de Capecitabin Accord de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2.
• +En association avec le trastuzumab et le cisplatine
• +A la suite d'une perfusion intraveineuse de trastuzumab et de cisplatine (80 mg/m2) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Accord 1000 mg/m2 deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration de trastuzumab et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
• +Calcul de la dose/Ajustement de la posologie
• +Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Accord (voir «Ajustement de posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions») pour une dose initiale de Capecitabin Accord de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2.
• -Adaptation de la dose en cours de traitement
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• -La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Accord chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Accord est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Accord doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Accord peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Accord sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Accord doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Accord est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Accord doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Accord doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Accord est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Accord doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Accord est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Accord doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Accord peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• -On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Accord sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Accord chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• -Sévère déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la dose en cours de traitement»).
• +La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• -De rares cas de toxicité sévère et inattendue, associée au 5-FU (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité), ont été attribués à un déficit d'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile. Les patients présentant une réduction ou une absence d'activité de la DPD ont un risque accru d'effets indésirables sévères potentiellement mortels ou mortels, provoqués par le fluorouracile, et l'utilisation de Capecitabin Accord est contre-indiquée chez ceux-ci (voir «Contre-indications»). De tels patients avec certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes au niveau du locus du gène DPYD à l'origine d'une absence complète ou quasi-complète d'activité de la DPD présentent un risque accru de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Capecitabin Accord. Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la DPD, la sécurité n'a été confirmée pour aucune dose.
• -Il a été montré que les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (variant DPYD*2A p. ex.), qui peuvent entraîner un déficit partiel en DPD, présentent un risque accru de toxicité sévère en cas de traitement par la capécitabine.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD chez qui le bénéfice de Capecitabin Accord est estimé supérieur aux risques (en tenant compte de l'aptitude éventuelle d'un schéma chimiothérapeutique sans fluoropyrimidines) doivent être traités avec une prudence extrême, initialement avec une réduction importante de la dose, puis avec une surveillance étroite et un ajustement posologique en fonction de la toxicité.
• -Sur la base des directives en vigueur et si un tel test est disponible localement, il convient d'envisager la réalisation d'une analyse afin de détecter un déficit en DPD.
• -Des toxicités mettant en jeu le pronostic vital, qui prennent la forme d'un surdosage, sont possibles chez les patients traités par la capécitabine qui présentent un déficit non connu en DPD et chez ceux dont les tests n'ont mis en évidence aucun variant spécifique du gène DPYD. En cas de survenue d'une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
• +L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, telle que stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• +La toxicité liée à un déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
• +Déficit complet en DPD
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Capecitabin Accord (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Déficit partiel en DPD
• +On estime qu'entre 3 et 9% de la population caucasienne présentent un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes pour réduire la dose. Une réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance étroite.
• +Recherche de déficit en DPD
• +Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Capecitabin Accord, malgré les incertitudes relatives aux méthodes d'analyse optimales avant le traitement. Les directives cliniques applicables doivent être prises en compte.
• +Caractérisation génotypique du déficit en DPD
• +La recherche de mutations rares du gène DPYD, préalablement au traitement, permet d'identifier les patients présentant un déficit en DPD.
• +Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou engageant le pronostic vital.
• +Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (p.ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont connues pour provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• +Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, de 1,1% pour c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
• +Les données sur la fréquence de ces quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
• +Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
• +Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD. Des concentrations élevées d'uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, un taux sanguin d'uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associé à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.
• -Capecitabin Accord peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par la capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Accord (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie en cours de traitement»).
• -
• +Capecitabin Accord peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par la capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Accord (voir «Posologie/Mode d'emploi,Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• +Inducteurs enzymatiques
• +Phénytoïne
• +Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément la capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Accord, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +
• -Phénytoïne
• -Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément la capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Accord, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• +Autres interactions
• -Antiacides
• -La prise concomitante de la capécitabine et d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s'est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d'un de ses métabolites (5'-DFCR); on n'a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
• -Leucovorine (acide folique)
• -La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine.
• +Oxaliplatine
• +Lors de l'administration combinée de capécitabine et d'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab, on n'a pas observé de différences cliniquement significatives en matière d'exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine libre ou du platine total.
• +Effet de capécitabine sur d'autres médicaments
• +Effet d'autres médicaments sur capécitabine
• +Antiacides
• +La prise concomitante de la capécitabine et d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s'est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d'un de ses métabolites (5'-DFCR); on n'a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
• +Leucovorine (acide folique)
• +La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine.
• -Oxaliplatine
• -Lors de l'administration combinée de capécitabine et d'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab, on n'a pas observé de différences cliniquement significatives en matière d'exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine libre ou du platine total.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Capecitabin Accord a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Accord (voir «Effets indésirables»).
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +Capecitabin Accord a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Accord (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables de l'association capécitabine - oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour la capécitabine ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).
• -Indications concernant les fréquences: très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rarement (≥1/10'000 et <1/1000), très rarement (<1/10'000, y compris cas uniques).
• +Les effets indésirables de l'association capécitabine oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour la capécitabine ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).
• +Indications concernant les fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquemment: rhinopharyngite (jusqu'à 13% en association avec Herceptin + cisplatine).
• -Fréquemment: infections à Herpes simplex, candidose orale, pneumonie, choc septique (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), cystite (en association avec le cisplatine).
• -Rarement: infections locales et infections systémiques létales (étiologie bactérienne, virale ou mycosique).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquemment: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4<1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).
• -Fréquemment: granulopénie.
• +Très fréquents: rhinopharyngite (jusqu'à 13% en association avec trastuzumab + cisplatine).
• +Fréquents: infections à Herpes simplex, candidose orale, pneumonie, choc septique (les deux en association avec trastuzumab + cisplatine), cystite (en association avec le cisplatine).
• +Rares: infections locales et infections systémiques létales (étiologie bactérienne, virale ou mycosique).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4<1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).
• +Fréquents: granulopénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquemment, surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou Herceptin + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents, surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou trastuzumab + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: angio-œdème (a été observé après la mise sur le marché).
• +
• -Très fréquemment: anorexie (9–50%, grades 3/4 2-3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3-17,5%, grades 3/4 0,4-1%), perte d'appétit (5-10%).
• -Fréquemment: hypercalcémie, hypokaliémie, déshydratation, perte de poids.
• +Très fréquents: anorexie (9–50%, grades 3/4 2-3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3-17,5%, grades 3/4 0,4-1%), perte d'appétit (5-10%).
• +Fréquents: hypercalcémie, hypokaliémie, déshydratation, perte de poids.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquemment: dépression, anxiété.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquemment principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4<1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grade 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4<1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4<1%), vertiges (1-11%).
• -Fréquemment: insomnies, léthargie, hypoesthésie, hyperesthésie, polyneuropathie, tremblement. La plupart des paresthésies sont survenues en relation avec le syndrome main-pied.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, anxiété.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4<1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grade 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4<1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4<1%), vertiges (1-11%).
• +Fréquents: insomnies, léthargie, hypoesthésie, hyperesthésie, polyneuropathie, tremblement. La plupart des paresthésies sont survenues en relation avec le syndrome main-pied.
• -Troubles oculaires
• -Très fréquemment principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1-12%).
• -Fréquemment: conjonctivite, irritation oculaire, vision trouble.
• -Très rarement: des sténoses du canal lacrymal et des affections de la cornée, y compris kératite ont été observées après la commercialisation du produit.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1-12%).
• +Fréquents: conjonctivite, irritation oculaire, vision trouble.
• +Très rares: des sténoses du canal lacrymal et des affections de la cornée, y compris kératite ont été observées après la commercialisation du produit.
• -Fréquemment: tinnitus, surdité (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), vertiges.
• -Troubles cardiaques
• -Fréquemment: ischémie cardiaque/infarctus du myocarde, palpitations (en association avec Herceptin + cisplatine).
• -Occasionnels: insuffisance cardiaque, myocardiopathie, mort subite, tachycardie, arythmie auriculaire y compris fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquemment: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grade 3/4<1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
• -Fréquemment: hypotension (en association avec Herceptin + cisplatine).
• +Fréquents: tinnitus, surdité (les deux en association avec trastuzumab + cisplatine), vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: ischémie cardiaque/infarctus du myocarde, palpitations (en association avec trastuzumab + cisplatine).
• +Occasionnels: angine de poitrine instable, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, myocardiopathie, mort subite, tachycardie, arythmie auriculaire y compris fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grades 3/4<1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
• +Fréquents: hypotension (en association avec trastuzumab + cisplatine).
• -Très fréquemment: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1-11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec Herceptin + cisplatine).
• -Fréquemment: dyspnée, épistaxis, toux, douleurs pharyngolaryngées et oropharyngées, rhinorrhée, dysphonie, embolie pulmonaire (en association avec le cisplatine).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquemment: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4<1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4<1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4<1%).
• -Fréquemment: troubles épigastriques, distension abdominale, sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, gastrite, dysphagie, hémorragies gastro-intestinales (en association avec Herceptin + cisplatine).
• +Très fréquents: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1-11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec trastuzumab + cisplatine).
• +Fréquents: dyspnée, épistaxis, toux, douleurs pharyngolaryngées et oropharyngées, rhinorrhée, dysphonie, embolie pulmonaire (en association avec le cisplatine).
• +Affections gastrointestinales
• +Très fréquents: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4<1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4<1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4<1%).
• +Fréquents: troubles épigastriques, distension abdominale, sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, gastrite, dysphagie, hémorragies gastro-intestinales (en association avec trastuzumab + cisplatine).
• -Rarement: obstruction intestinale.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très fréquemment: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3-0,7%), du taux d'ALAT (16,7-27,2%, grades 3/4 0,4-1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3-18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0-27,2%, grades 3/4 0-0,1%).
• -Très rarement: insuffisance hépatique, hépatite cholestatique.
• +Rares: obstruction intestinale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3-0,7%), du taux d'ALAT (16,7-27,2%, grades 3/4 0,4-1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3-18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0-27,2%, grades 3/4 0-0,1%).
• +Très rares: insuffisance hépatique, hépatite cholestatique.
• -Très fréquemment: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4<1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
• -Fréquemment: sécheresse cutanée, rash, érythème, troubles de la pigmentation, prurit, exfoliation locale, fissures cutanées.
• -Occasionnels: photosensibilité, «réveil radique» (radiation-recall), dermatite exfoliative, érythèmes prurigineux, ongles cassants, onychodystrophie.
• -Très rarement: des cas de lupus érythémateux cutané, de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été observés après la mise sur le marché.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifs
• -Très fréquemment: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grade 3/4<1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
• -Fréquemment: douleurs des extrémités, douleurs dorso-lombaires, rigidité, douleurs mandibulaires, faiblesse musculaire.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très fréquemment: augmentation de la créatinine sérique (9,8–18%, grades 3/4 0–0,4%).
• -Rarement: des insuffisances rénales aiguës consécutives à une déshydratation, dont certaines d'issue fatale, ont été observées après la mise sur le marché.
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins
• +Très fréquents: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4<1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
• +Fréquents: sécheresse cutanée, rash, érythème, troubles de la pigmentation, prurit, exfoliation locale, fissures cutanées.
• +Occasionnels: photosensibilité, «réveil radique» (radiationrecall), dermatite exfoliative, érythèmes prurigineux, ongles cassants, onychodystrophie.
• +Très rares: des cas de lupus érythémateux cutané, de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été observés après la mise sur le marché.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grades 3/4<1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
• +Fréquents: douleurs des extrémités, douleurs dorso-lombaires, rigidité, douleurs mandibulaires, faiblesse musculaire.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: augmentation de la créatinine sérique (9,8–18%, grades 3/4 0–0,4%).
• +Rares: des insuffisances rénales aiguës consécutives à une déshydratation, dont certaines d'issue fatale, ont été observées après la mise sur le marché.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Très fréquemment: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4<1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4<1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).
• -Fréquemment: fièvre, malaise, douleurs.
• +Très fréquents: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4<1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4<1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec trastuzumab + cisplatine), œdèmes (10%).
• +Fréquents: fièvre, malaise, douleurs.
• +L'annonce d’effets secondaires présumés après l'autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les symptômes d'un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire. Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes d'un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire.
• +Traitement
• +Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.
• -Code ATC: L01BC06
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01BC06
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Non applicable.
• +
• -Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.
• +Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-totreat.
• -La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 2,1 ans dans la population intent-to-treat.
• +La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 2,1 ans dans la population intent-totreat.
• -En ce qui concerne l'association avec Herceptin + cisplatine (étude ToGA), consulter l'information professionnelle d'Herceptin.
• +En ce qui concerne l'association avec trastuzumab + cisplatine (étude ToGA), consulter l'information professionnelle de trastuzumab.
• -Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m2 avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC0-∞ exprimée en µg•h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m2).
• +Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m2 avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'αfluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC0-∞ exprimée en µg•h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m2).
• -Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Elimination
• +Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la βuréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'αfluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Élimination
• -Insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisants rénaux
• +Troubles de la fonction rénale
• -Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir «Insuffisants rénaux»).
• -Pédiatrie
• +Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir «Troubles de la fonction rénale»).
• +Enfants et adolescents
• -Toxicité en cas d'administration répétée
• +Toxicité à long terme(ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Toxicité pour la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Numéro d’autorisation
• +Numéro d'autorisation
• -Titulaire de l’autorisation
• -Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen
• -Mise à jour de l’information
• -Juillet 2019.
• +Titulaire de l'autorisation
• +Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
• +Mise à jour de l'information
• +Avril 2021.