• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Capecitabinum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hellrote Filmtabletten zu 150 mg Capecitabin.
• -Grau-rote Filmtabletten zu 500 mg Capecitabin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kolonund Kolorektalkarzinom
• -Adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom Dukes C als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin.
• -Firstline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) mit oder ohne Bevacizumab.
• -Secondline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX).
• -Mammakarzinom
• -In Kombination mit Docetaxel bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie mit Anthracyclinen.
• -In Kombination mit Vinorelbin bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Therapie mit Anthracyclinen und Taxanen.
• -Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, wenn Paclitaxel und eine Chemotherapie mit Anthracyclinen versagt haben.
• -Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs und Magenkarzinom
• -Firstline-Therapie in Kombination mit Epirubicin und Oxaliplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs.
• -In Kombination mit Herceptin und Cisplatin bei Patienten und Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Ãœbergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Herceptin sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch FISH+ oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Capecitabin Accord Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Capecitabin Accord Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten Capecitabin Accord Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe «Sonstige Hinweise», Hinweise zur Entsorgung).
• -Adjuvante Therapie bei Kolonkarzinom Dukes C
• -Monotherapie (6 Monate)
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -In Kombination mit Oxaliplatin (6 Monate)
• -Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m2 während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Accord 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• -Therapie bei metastasierendem Kolorektalkarzinom
• -Monotherapie
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -In Kombination mit Oxaliplatin
• -Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m2 während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Accord 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• -In Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab
• -Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Capecitabin Accord gemäss Beschrieb in Sektion «in Kombination mit Oxaliplatin». Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Avastin.
• -Therapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinom
• -Monotherapie
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -In Kombination mit Docetaxel
• -In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord 1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.
• -In Kombination mit Vinorelbin
• -Die empfohlene Dosis Capecitabin Accord beträgt 1000 mg/m2 zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.
• -Therapie beim fortgeschrittenen oder metastatischen Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs
• -In Kombination mit Oxaliplatin und Epirubicin
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord beträgt zweimal täglich 625 mg/m2 ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m2 (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m2 (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.
• -Therapie beim HER2-positiven metastasierenden Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Ãœbergangs
• -In Kombination mit Herceptin und Cisplatin
• -Im Anschluss an Herceptin und Cisplatin (80 mg/m2) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Accord 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Herceptin und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.
• -Dosisberechnung
• -Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Capecitabin Accord (siehe «Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung») für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1250 mg/m2 oder 1000 mg/m2.
• -Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1250 mg/m2
• - Dosierung 1250 mg/m2 (2× tgl.)
• - Volle Dosis 1250 mg/m2 Anzahl Filmtabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 950 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 625 mg/m2
• -Körperoberfläche (m2) Dosis pro Gabe (mg) 150 mg 500 mg Dosis pro Gabe (mg) Dosis pro Gabe (mg)
• +Composition
• +Principe actif: capecitabinum.
• +Excipients: lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés rouge clair à 150 mg de capécitabine.
• +Comprimés pelliculés gris-rouge à 500 mg de capécitabine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cancer du côlon et cancer colorectal
• +Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade C selon Dukes en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine.
• +Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique sous forme de monothérapie ou de traitement combiné avec l'oxaliplatine (XELOX) avec ou sans bévacizumab.
• +Traitement de deuxième ligne chez les patients avec cancer colorectal métastatique en combinaison avec l'oxaliplatine (XELOX).
• +Cancer du sein
• +En combinaison avec le docétaxel chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie cytotoxique par des anthracyclines.
• +En combinaison avec la vinorelbine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par des anthracyclines et des taxanes.
• +Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par le paclitaxel et d'une chimiothérapie par des anthracyclines.
• +Cancer de l'Å“sophage, de la jonction gastro-Å“sophagienne et de l'estomac
• +Traitement de première ligne, en association avec l'épirubicine et l'oxaliplatine, chez les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'Å“sophage ou de la jonction gastro-Å“sophagienne.
• +En association avec Herceptin et le cisplatine chez les patients et les patientes avec adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-Å“sophagienne n'ayant jamais reçu de chimiothérapie au stade de la maladie métastatique. Herceptin ne devrait être utilisé que chez les patients avec cancer gastrique métastatique dont la tumeur est marquée par une surexpression de l'HER2 définie par un IHC2+ et confirmée par un FISH+ ou un IHC3+ selon une méthode validée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Les comprimés pelliculés de Capecitabin Accord doivent être pris entiers, avec un peu d'eau, dans les 30 minutes qui suivent un repas. Il ne faut pas les diviser ni les écraser (voir «Effets indésirables»). Si les comprimés pelliculés de Capecitabin Accord doivent être divisés ou écrasés pour des patients qui ne sont pas en mesure de les avaler, cette opération doit être assurée par un professionnel formé à une manipulation sûre des médicaments cytotoxiques (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
• +Traitement adjuvant lors de carcinome du côlon de stade C selon Dukes
• +Monothérapie (6 mois)
• +La posologie recommandée de Capecitabin Accord en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +En association avec l'oxaliplatine (6 mois)
• +À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m2 en 2 heures, le traitement par Capecitabin Accord débute le même jour à raison de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.
• +Traitement en cas de carcinome colorectal métastatique
• +Monothérapie
• +La posologie recommandée de Capecitabin Accord en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +En combinaison avec l'oxaliplatine
• +Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m2 sur 2 heures, en commençant le même jour avec Capecitabin Accord 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• +En combinaison avec l'oxaliplatine et le bévacizumab
• +Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Capecitabin Accord conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle d'Avastin.
• +Traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique
• +Monothérapie
• +La posologie recommandée de Capecitabin Accord en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +En combinaison avec le docétaxel
• +Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecitabin Accord est de 1250 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.
• +Des données détaillées sur l'utilisation du docétaxel ainsi que sur l'administration d'une prémédication figurent dans l'information scientifique sur le docétaxel.
• +En combinaison avec la vinorelbine
• +La dose recommandée de Capecitabin Accord est de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.
• +Traitement du cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'Å“sophage ou de la jonction gastro-Å“sophagienne
• +En combinaison avec l'oxaliplatine et l'épirubicine
• +La dose recommandée de Capecitabin Accord est de 625 mg/m2 deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m2 d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m2 d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• +Traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-Å“sophagienne
• +En association avec Herceptin et le cisplatine
• +A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m2) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Accord 1000 mg/m2 deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
• +Calcul de la dose
• +Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Accord (voir «Adaptation de la dose en cours de traitement») pour une dose initiale de Capecitabin Accord de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2.
• +Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m2 de Capecitabin Accord
• + Dosage 1250 mg/m2 (2× par jour)
• + Dose pleine 1250 mg/m2 Nombre de comprimés pelliculés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 950 mg/m2 Dose réduite (50%) 625 mg/m2
• +Surface corporelle (m2) Dose par prise (mg) 150 mg 500 mg Dose par prise (mg) Dose par prise (mg)
• -1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
• -1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
• -1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
• -1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
• -1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
• -1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
• -2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
• +1,27–1,38 1650 1 3 1300 800
• +1,39–1,52 1800 2 3 1450 950
• +1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000
• +1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000
• +1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150
• +1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300
• +2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300
• -Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1000 mg/m2
• - Dosierung 1000 mg/m2 (2× tgl.)
• - Volle Dosis 1000 mg/m2 Anzahl Filmtabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 750 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 500 mg/m2
• -Körperoberfläche (m2) Dosis pro Gabe (mg) 150 mg 500 mg Dosis pro Gabe (mg) Dosis pro Gabe (mg)
• +Tableau 2: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m2 de Capecitabin Accord
• + Dosage 1000 mg/m2 (2× par jour)
• + Dose pleine 1000 mg/m2 Nombre de comprimés pelliculés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 750 mg/m2 Dose réduite (50%) 500 mg/m2
• +Surface corporelle (m2) Dose par prise (mg) 150 mg 500 mg Dose par prise (mg) Dose par prise (mg)
• -1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
• -1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
• -1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
• -1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
• -1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
• -1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
• -2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
• +1,27–1,38 1300 2 2 1000 600
• +1,39–1,52 1450 3 2 1100 750
• +1,53–1,66 1600 4 2 1200 800
• +1,67–1,78 1750 5 2 1300 800
• +1,79–1,92 1800 2 3 1400 900
• +1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000
• +2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050
• -Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung
• -Mögliche Nebenwirkungen von Capecitabin Accord können durch symptomatische Behandlung und/oder Veränderung der Dosis von Capecitabin Accord beherrscht werden (Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion). Nachdem die Dosis angepasst wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden.
• -Patienten, die Capecitabin Accord einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung unverzüglich unterbrechen müssen, falls mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin Accord aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte den ursprünglich geplanten Behandlungszyklus wieder aufnehmen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• -Tabelle 3: Ãœbersicht zur Dosisanpassung von Capecitabin Accord
• -Toxizität NCIC Grad Massnahmen bei Auftreten von Nebenwirkungen Dosisanpassung für den nächsten Zyklus (% der Startdosis)
• -Grad 2
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde 100%
• -Zweites Auftreten 75%
• -Drittes Auftreten 50%
• -Viertes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Grad 3
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde 75%
• -Zweites Auftreten 50%
• -Drittes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Grad 4
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung endgültig abbrechen oder falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde --/50%
• -Zweites Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• +Adaptation de la dose en cours de traitement
• +Les effets indésirables éventuels de Capecitabin Accord peuvent être maîtrisés par un traitement symptomatique et/ou une modification de la posologie (interruption du traitement et/ou réduction de la dose). Une fois la dose adaptée, elle ne doit plus être augmentée ultérieurement.
• +Il convient d'informer les patients prenant Capecitabin Accord que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d'effets indésirables modérés ou sévères. Lorsqu'une prise de Capecitabin Accord a été laissée de côté en raison d'effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:
• +Tableau 3: Adaptation de la dose de Capecitabin Accord
• +Grade de toxicité NCIC Mesures à prendre en cas d’effets indésirables Adaptations des doses lors du cycle suivant (% de la dose initiale)
• +Grade 2
• +Première apparition Interruption du traitement jusqu’à l’obtention d’une régression au grade 0-1 100%
• +Deuxième apparition 75%
• +Troisième apparition 50%
• +Quatrième apparition Interruption définitive du traitement --
• +Grade 3
• +Première apparition Interruption du traitement jusqu’à l’obtention d’une régression au grade 0-1 75%
• +Deuxième apparition 50%
• +Troisième apparition Interruption définitive du traitement --
• +Grade 4
• +Première apparition Interruption définitive du traitement ou si le médecin estime justifiée la poursuite du traitement chez le patient, interruption jusqu’à l’obtention d’une régression au grade 0-1 --/50%
• +Deuxième apparition Interruption définitive du traitement --
• -Hämatologie: Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von <1,5× 109/l und/oder einer Thrombozytenzahl von <100× 109/l sollten nicht mit Capecitabin Accord behandelt werden. Wenn Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität von Grad 3 oder 4 zeigen, so sollte die Behandlung mit Capecitabin Accord unterbrochen werden bis eine Rückbildung der Toxizität auf Grad 0-1 erreicht wird.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
• -Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Capecitabin Accord bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (>60 Jahre) waren behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3/4 häufiger als bei jüngeren Patienten.
• -Bei Capecitabin Accord Monotherapie und in Kombination mit Oxaliplatin sind keine Anpassungen der Anfangsdosis vorgesehen; eine sorgfältige Ãœberwachung ist aber empfohlen.
• -In Kombination mit Docetaxel wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin Accord auf 75% empfohlen.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Capecitabin Accord auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Capecitabin Accord abgesetzt werden.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Gabe von Capecitabin Accord sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Accord kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• -Die Auswirkung einer Verabreichung von Capecitabin Accord bei nicht durch Metastasen verursachter oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fluoropyrimidinen (Fluorouracil (5-FU)) oder einem der Hilfsstoffe.
• -Bekannter schwerer Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min).
• -Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).
• -Gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder mit chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin (siehe «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Capecitabin Accord sollte ausschliesslich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt. Da Capecitabin Accord meist zu Hause eingenommen wird, müssen die Patienten vor Beginn der Therapie über mögliche Nebenwirkungen informiert und speziell über das Vorgehen beim Auftreten dieser Nebenwirkungen instruiert werden. Patienten, die Capecitabin Accord erhalten, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
• -Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen endgültigen Therapieabbruch; unter Umständen muss die Behandlung jedoch unterbrochen und/oder die Dosierung verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung»).
• -Zu den dosisbeschränkenden Nebenwirkungen gehören Diarrhöe, das Hand-Fuss-Syndrom, Ãœbelkeit, Stomatitis sowie Bauchschmerzen.
• -Diarrhöe
• -Diarrhöe aller Schweregrade wurde bei 50% der Patienten beobachtet. Patienten mit schwerer Diarrhöe sollten sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Die Standardtherapie für Durchfallerkrankungen (z.B. Loperamid) sollte so früh wie möglich, entsprechend der medizinischen Indikation, erfolgen. Nötigenfalls ist die Dosis zu reduzieren.
• -Dehydrierung
• -Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Ãœbelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Capecitabin Accord sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
• -Seltene Fälle einer unerwarteten schweren Toxizität im Zusammenhang mit 5-FU (z.B. Stomatitis, Diarrhöe, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) wurden auf einen Mangel an DPD-Aktivität zurückgeführt. Patienten mit niedriger oder fehlender Aktivität von DPD, einem am Abbau von Fluorouracil beteiligten Enzym, tragen ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende, durch Fluorouracil verursachte unerwünschte Wirkungen und bei ihnen ist die Anwendung von Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Solche Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten gemischt-heterozygoten Mutationen am DPYD-Genlocus, die ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der DPD-Aktivität verursachen, tragen das höchste Risiko für eine lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Toxizität und sollten nicht mit Capecitabin Accord behandelt werden. Bei Patienten mit vollständigem Fehlen der DPD-Aktivität wurde für keine Dosis die Sicherheit bestätigt.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (z.B. DPYD*2A-Variante), die einen partiellen DPD-Mangel verursachen können, bei der Behandlung mit Capecitabin ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität haben.
• -Patienten mit partiellem DPD-Mangel, bei welchen der Nutzen von Capecitabin Accord höher eingestuft wird als die Risiken (unter Berücksichtigung der möglichen Eignung eines alternativen nicht-fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieregimes), müssen mit äusserster Vorsicht behandelt werden, anfänglich mit einer erheblichen Dosisreduktion und nachfolgender engmaschiger Ãœberwachung und Dosisanpassung entsprechend der Toxizität.
• -Eine Untersuchung zur Feststellung des DPD-Mangels sollte basierend auf der lokalen Verfügbarkeit und den geltenden Leitlinien erwogen werden.
• -Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel sowie bei Patienten, die negativ auf spezifische DPYD-Varianten getestet wurden und die mit Capecitabin behandelt werden, können lebensbedrohliche, sich als Ãœberdosierung manifestierende Toxizitäten auftreten. Im Falle einer akuten Toxizität von Grad 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Eine dauerhafte Beendigung der Behandlung sollte auf der Basis der klinischen Beurteilung des Einsetzens, der Dauer und des Schweregrades der beobachteten Toxizitäten erwogen werden (siehe «Überdosierung»).
• -Hand-Fuss-Syndrom
• -Capecitabin Accord kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Capecitabin betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11-360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwürund Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Capecitabin Accord erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung»).
• -Capecitabin Accord kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Capecitabin Accord endgültig abgesetzt werden.
• -Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die Anwendung von Capecitabin Accord bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) wurde wie auch unter 5-FU eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Capecitabin Accord auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.
• -Die unter Capecitabin beobachteten kardiotoxischen Nebenwirkungen wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Rhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz und EKG-Veränderungen sind mit denen anderer fluorierter Pyrimidine vergleichbar. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte können diese Nebenwirkungen häufiger auftreten. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Capecitabin Accord kann Hyperbilirubinämie auslösen. Die Gabe von Capecitabin Accord sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Accord kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin Accord mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Accord und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Accord einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Capecitabin erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Ãœbelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die Auswertung der Sicherheitsdaten von 60-jährigen und älteren Patienten, die mit der Kombination Capecitabin und Docetaxel behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren eine Zunahme der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Ein frühzeitiger Therapieabbruch kann notwendig sein.
• -Die Capecitabin Accord Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten nicht verabreicht werden, die an den seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden.
• -Interaktionen
• -Eiweissbindung
• -Die Plasmaeiweissbindung von Capecitabin ist gering (54%). Eine Wechselwirkung durch Verdrängung von Substanzen mit hoher Eiweissbindung ist daher nicht zu erwarten.
• -Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ
• -Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabin um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabin, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Andere CYP2C9-Substrate
• -Interaktionsstudien mit anderen CYP2C9-Substraten wurden nicht durchgeführt. Bei Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Capecitabin Accord ist Vorsicht geboten.
• -Phenytoin
• -Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Capecitabin Accord einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.
• -Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung
• -In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die aktuellen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Gabe mit Nahrungsmitteln basieren, wird empfohlen, dass Capecitabin Accord mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
• -Antazida
• -Die Einnahme von Capecitabin zusammen mit einem Aluminiumhydroxidund Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabin und eines Metaboliten (5'-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• -Leucovorin (Folinsäure)
• -Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabin und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden.
• +Hématologie: Les patients avec numération des neutrophiles initiale <1,5× 109/l et/ou une numération des thrombocytes <100× 109/l ne devraient pas recevoir Capecitabin Accord. Si les analyses de laboratoire révèlent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 au cours d'un cycle de traitement, on interrompra Capecitabin Accord jusqu'à la régression des signes de toxicité au grade 0-1.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• +La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Accord chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés (>60 ans), les effets secondaires de degré 3/4 liés au traitement étaient plus fréquents que chez les patients plus jeunes.
• +Sous Capecitabin Accord en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine, il n'est pas prévu d'ajustement de la dose initiale; mais une surveillance étroite est recommandée.
• +Si Capecitabin Accord est associé avec le docétaxel, on recommandera une réduction à 75% de la dose initiale de Capecitabin Accord.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Accord doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Accord est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Accord doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Accord est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Accord doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Accord peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Accord sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au principe actif, à d'autres fluoropyrimidines (fluorouracile [5-FU]) ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Sévère déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse et allaitement.
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).
• +Traitement concomitant par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine (voir «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Capecitabin Accord doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux. Etant donné que Capecitabin Accord est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Capecitabin Accord, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée.
• +La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la dose en cours de traitement»).
• +Parmi les effets indésirables limitant la posologie figurent la diarrhée, le syndrome main-pied, les nausées, la stomatite et les douleurs abdominales.
• +Diarrhée
• +Une diarrhée, quel que soit son grade, a été observée chez 50% des patients. Lors de diarrhée sévère, surveiller attentivement les patients et assurer un apport liquidien et électrolytique en cas de déshydratation. Le traitement standard de la diarrhée (lopéramide, par exemple) doit être instauré le plus tôt possible, en fonction de l'indication médicale. En cas de nécessité, les doses seront réduites.
• +Déshydratation
• +Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Accord et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• +De rares cas de toxicité sévère et inattendue, associée au 5-FU (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité), ont été attribués à un déficit d'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile. Les patients présentant une réduction ou une absence d'activité de la DPD ont un risque accru d'effets indésirables sévères potentiellement mortels ou mortels, provoqués par le fluorouracile, et l'utilisation de Capecitabin Accord est contre-indiquée chez ceux-ci (voir «Contre-indications»). De tels patients avec certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes au niveau du locus du gène DPYD à l'origine d'une absence complète ou quasi-complète d'activité de la DPD présentent un risque accru de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Capecitabin Accord. Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la DPD, la sécurité n'a été confirmée pour aucune dose.
• +Il a été montré que les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (variant DPYD*2A p. ex.), qui peuvent entraîner un déficit partiel en DPD, présentent un risque accru de toxicité sévère en cas de traitement par la capécitabine.
• +Les patients présentant un déficit partiel en DPD chez qui le bénéfice de Capecitabin Accord est estimé supérieur aux risques (en tenant compte de l'aptitude éventuelle d'un schéma chimiothérapeutique sans fluoropyrimidines) doivent être traités avec une prudence extrême, initialement avec une réduction importante de la dose, puis avec une surveillance étroite et un ajustement posologique en fonction de la toxicité.
• +Sur la base des directives en vigueur et si un tel test est disponible localement, il convient d'envisager la réalisation d'une analyse afin de détecter un déficit en DPD.
• +Des toxicités mettant en jeu le pronostic vital, qui prennent la forme d'un surdosage, sont possibles chez les patients traités par la capécitabine qui présentent un déficit non connu en DPD et chez ceux dont les tests n'ont mis en évidence aucun variant spécifique du gène DPYD. En cas de survenue d'une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
• +Syndrome main-pied
• +Capecitabin Accord peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par la capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Accord (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie en cours de traitement»).
• +Capecitabin Accord peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Capecitabin Accord doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.
• +Etant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Capecitabin Accord chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• +L'utilisation de Capecitabin Accord chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Capecitabin Accord doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.
• +Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous la capécitabine, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Capecitabin Accord chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.
• +Capecitabin Accord peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Capecitabin Accord doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Accord peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Capecitabin Accord et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Capecitabin Accord en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Capecitabin Accord et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).
• +Chez des patients âgés de 60 à 79 ans recevant une monothérapie par la capécitabine pour tumeur colorectale métastatique, la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux a été semblable à celle constatée chez l'ensemble des patients. Chez les patients très âgés (80 ans et plus), on a noté un pourcentage plus élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux réversibles de grade 3 ou 4 tels que diarrhée, nausées et vomissements (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• +L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association capécitabine plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.
• +Les comprimés pelliculés Capecitabin Accord contiennent du lactose et de doivent pas être administrés aux patients qui présentent une rare intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• +Interactions
• +Liaison aux protéines
• +La liaison de la capécitabine aux protéines plasmatiques est faible (54%); aussi ne faut-il s'attendre à aucune interaction par éviction compétitive avec des substances fortement liées aux protéines plasmatiques.
• +Anticoagulants du type de la coumarine
• +Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu'à un mois après l'arrêt de la capécitabine. Lors d'une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous capécitabine ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l'AUC de la s-warfarine ainsi qu'une augmentation de 91% de l'INR. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris l'acénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d'éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d'anticoagulant doit être adaptée en conséquence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres substrats du CYP2C9
• +Des études d'interactions avec d'autres substrats du CYP2C9 n'ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Capecitabin Accord.
• +Phénytoïne
• +Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément la capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Accord, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• +Interaction médicament-nourriture
• +Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité étant fondées sur une administration avec de la nourriture, il est recommandé de prendre Capecitabin Accord avec un repas.
• +Antiacides
• +La prise concomitante de la capécitabine et d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s'est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d'un de ses métabolites (5'-DFCR); on n'a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
• +Leucovorine (acide folique)
• +La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine.
• -Interaktionen mit Allopurinol wurden für 5-FU beobachtet; die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit Capecitabin sollte vermieden werden.
• -Docetaxel/Paclitaxel
• -Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR.
• -Brivudin und Analoga
• -Capecitabin darf nicht zusammen mit Brivudin, einem irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer verstärkten Toxizität von Capecitabin führen kann, welche potentiell letal sein kann. Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -Oxaliplatin
• -Bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede der Exposition gegenüber Capecitabin oder seinen Metaboliten, freiem Platin oder Gesamt-Platin.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, siehe «Präklinische Daten»). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Accord während der Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Capecitabin Accord während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin Accord abzuraten. Eine wirksame Verhütungsmethode sollte während der Behandlung und während der 6 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Accord angewendet werden. Falls die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin Accord schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Basierend auf Erkenntnissen zur Genotoxizität sollten männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen während der Behandlung und während der 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Accord ein wirksames Verhütungsmittel verwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Capecitabin Accord in die Muttermilch übertritt. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Capecitabin Accord auf die Milchproduktion oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Capecitabin erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabin-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Da nicht bekannt ist, ob ein potenzielles Risiko für gestillte Kinder besteht, sollte während der Behandlung mit Capecitabin Accord und während der 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin Accord auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Capecitabin Accord hat eine mässige Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Capecitabin Accord unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Ãœbelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Diarrhöe, Ãœbelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie).
• -Die unerwünschten Wirkungen bei der Kombination von Capecitabin mit Oxaliplatin und/oder Bevacizumab stimmen mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei Capecitabin oder Oxaliplatin-Monotherapie oder Bevacizumab-Kombinationstherapie mitgeteilt wurden (siehe Fachinformation für Oxaliplatin und Bevacizumab).
• -Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfallberichte).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Rhinopharyngitis (bis zu 13% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).
• -Häufig: Herpes simplex-Infektionen, orale Candida-Mykose, Pneumonie, septischer Schock (beide in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Cystitis (in Kombination mit Cisplatin).
• -Selten: lokale und letale systemische Infektionen (bakterieller, viraler oder fungaler Ätiologie).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Lymphozytopenie (51,3-58,2%, Grad 3/4 2,1-5,1%), Anämie (2-41,4%, Grad 3/4 1%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin 17-79%, Grad 3/4 3-10,5%), Thrombozytopenie (5-21,1%, Grad 3/4 0,5-5,2%), Neutropenie (1-30,3%, Grad 3/4 <1-6%, in Kombination mit Docetaxel: 80,8%, Grad 3/4: 62,9%, in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 33-85,6%, Grad 3/4 16-51,1%), febrile Neutropenie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel und Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: <1-16%, Grad 3/4 6,7%), Leukopenie (3-14%, Grad 3/4 3%).
• -Häufig: Granulozytopenie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Knochenmarksuppression.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig, vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin oder Herceptin + Cisplatin: Hypersensitivitätsreaktionen.
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie (9-50%, Grad 3/4 2-3%), Hyperglykämie (40%, Grad 3/4 0,9%), Hypocalcämie (13,2%, Grad 3/4 0,8%), Hyponatriämie (3-17,5%, Grad 3/4 0,4-1%), verminderter Appetit (5-10%).
• -Häufig: Hypercalcämie, Hypokaliämie, Dehydrierung, Gewichtsverlust.
• -Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Angstgefühl.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin, Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: Geschmacksstörungen (0-15%, Grad 3/4 <1%); Parästhesien (2-37%, Grad 3/4 0-6%), Neuropathien: periphere Neuropathie (<1-83,7%, Grad 3/4 0-5%), periphere sensorische Neuropathie (<1-18%, Grad 3/4 0-2%), generelle Neuropathie (0-14%, Grad 3/4 0-2%), Dysgeusie (4-13%, Grad 3/4 <1%), Dysästhesie (0-13%, Grad 3/4 0-3%), Kopfschmerzen (5-12%, Grad 3/4 <1%), Schwindel (1-11%).
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Lethargie, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Polyneuropathie, Tremor. Die Mehrzahl der Parästhesien trat in Zusammenhang mit dem Hand-Fuss-Syndrom auf.
• -Gelegentlich: Enzephalopathie, Konfusion, zerebellare Symptome wie z.B. Ataxie, Dysarthrie, Gleichgewichtsstörungen und abnorme Koordination.
• -Häufigkeit unbekannt: Toxische Leukoenzephalopathie wurde nach Markteinführung beobachtet.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: erhöhte Tränensekretion (<1-12%).
• -Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung, verschwommene Sicht.
• -Sehr selten: Tränenkanal-Stenosen, Hornhauterkrankungen einschliesslich Keratitis wurden nach Markteinführung beobachtet.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus, Schwerhörigkeit (beides in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Vertigo.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: kardiale Ischämie/Infarkt, Palpitationen (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, plötzlicher Herztod, Tachykardie, Vorhofarrhythmien einschliesslich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: arterielle Hypertonie (vorwiegend in Kombination mit Bevacizumab: <1-12%, Grad 3/4 <1-3%), Ödeme der unteren Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: 4-14%), Thromboembolie (13,3%, vorwiegend in Kombination mit Cisplatin mit Epirubicin).
• -Häufig: Hypotension (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: pharyngeale Dysästhesie (0-13%, Grad 3/4 0-2%), Halsschmerzen (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: <1-11%, Grad 3/4 2%), Singultus (12%, in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).
• -Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten, pharyngolaryngeale und oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Dysphonie, Lungenembolie (in Kombination mit Cisplatin).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhöe (23-64%, Grad 3/4 5-22%), Ãœbelkeit (33-82,1%, Grad 3/4 2-11,4%), Erbrechen (14-82,1%, Grad 3/4 2-11,4%), Stomatitis (12-39,1%, Grad 3/4 <1-4%, in Kombination mit Docetaxel: 67%, Grad 3/4 18%), Bauchschmerzen (10-25%, Grad 3/4 2-7%), Obstipation (6-20%, Grad 3/4 <1-1%), Dyspepsie (6-12%, Grad 3/4: <1%).
• -Häufig: Oberbauchbeschwerden, abdominale Distension, Mundtrockenheit, Flatulenz, orale Schmerzen, Gastritis, Dysphagie, gastrointestinale Blutungen (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).
• -Gelegentlich: Ösophagitis, Duodenitis, Kolitis.
• -Selten: intestinale Obstruktion.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhung der ASAT (25,1-28,7%, Grad 3/4 0,3-0,7%), der ALAT (16,7-27,2%, Grad 3/4 0,4-1,3%), des Bilirubins (<1-50,3%, Grad 3/4 15,3-18,6%), der alkalischen Phosphatase (26,0-27,2%, Grad 3/4 0-0,1%).
• -Sehr selten: Leberinsuffizienz, cholestatische Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4 <1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).
• -Häufig: trockene Haut, Rash, Erythem, Pigmentationsstörungen, Pruritus, örtlich begrenzte Exfoliation, Hautfissuren.
• -Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Radiation-Recall-Phänomen, exfoliative Dermatitis, juckende Rötungen, spröde Nägel und Nageldystrophie.
• -Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden nach Markteinführung beobachtet.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin: 0-12%, Grad 3/4 <1%), Myalgie (1-14%, Grad 3/4 2%), Arthralgie (<1-11%, Grad 3/4 1%), alle vorwiegend in Kombination mit Docetaxel.
• -Häufig: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Rigor, Kieferschmerzen, Muskelschwäche.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Erhöhung des Serumkreatinins (9,8-18%; Grad 3/4 0-0,4%).
• -Selten: akutes Nierenversagen sekundär nach Dehydrierung, mit teilweise tödlichem Ausgang, wurde nach Markteinführung beobachtet.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Brustschmerzen.
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (15-24%, Grad 3/4 0-3%), Fieber (4-21%, Grad 3/4 1%), Asthenie (4-23%, Grad 3/4 <1-7%), Müdigkeit (17-38%, Grad 3/4 2-7%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin: 15-96,1%, Grad 3/4 <1-24,9%), Temperaturintoleranz (5-11%), Gewichtsverlust (bei bis zu 23% in Kombination mit Cisplatin), Pyrexie (bei bis zu 20% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Ödeme (10%).
• -Häufig: Fieber, Malaise, Schmerzen.
• -Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Tabletten
• -Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Tabletten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhöe, Ãœbelkeit, Magenreizung und Erbrechen.
• -Ãœberdosierung
• -Die Symptome einer akuten Ãœberdosierung sind Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Schleimhautentzündung, Magen-Darm-Reizung, Blutung und Knochenmarkaplasie. Die medizinische Behandlung bei einer Ãœberdosierung muss die üblichen therapeutischen und unterstützenden medizinischen Massnahmen umfassen mit dem Ziel, die vorhandenen klinischen Symptome zu beseitigen und mögliche Komplikationen zu verhindern.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01BC06
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Capecitabin ist ein Fluoropyrimidincarbamat zur oralen Anwendung und gehört zur Gruppe der tumoraktivierten und tumorselektiven Zytostatika. Es wirkt selbst nicht zytotoxisch, wird jedoch durch 3 enzymatische Schritte, zuletzt vorzugsweise im Tumor, zum aktiven zytotoxischen Wirkstoff 5-FU umgewandelt.
• -5-FU hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNS-Synthese (Enzymhemmung) und führt zur Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS (Einbau von 5-FU), was unmittelbar die Proteinbiosynthese beeinflusst.
• -Die Bildung von 5-FU aus Capecitabin wird vorzugsweise im Tumor durch den tumorassoziierten angiogenen Faktor Thymidinphosphorylase katalysiert. Hierdurch wird die Belastung von gesundem Gewebe durch systemisches 5-FU auf ein Minimum beschränkt. Die schrittweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin in 5-FU führt im Tumorgewebe zu höheren Konzentrationen als im Normalgewebe.
• -Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.
• -Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Thymidinphosphorylasespiegel auch in anderen beim Menschen vorkommenden Tumoren wie Mamma-, Magen-, Zervixund Ovarialkarzinomen höher sind als in entsprechendem gesundem Gewebe.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Monotherapie adjuvant beim Kolonkarzinom
• -In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Capecitabin (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m2 während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Ãœberleben war Capecitabin in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.
• -Kombinationstherapie adjuvant beim Kolonkarzinom
• -Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m2 über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.
• -In der Primäranalyse hinsichtlich des krankheitsfreien Ãœberlebens (DFS) zeigte sich XELOX bei der ITT-Population gegenüber 5-FU/LV signifikant überlegen (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Die krankheitsfreie Ãœberlebensrate nach 3 Jahren betrug mit XELOX 71% im Vergleich zu 67% mit 5-FU/LV.
• -Die Analyse des sekundären Endpunktes rezidivfreies Ãœberleben (RFS) unterstützt diese Ergebnisse mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) für XELOX gegenüber 5-FU/LV.
• -XELOX zeigte einen Trend zum überlegenen Gesamtüberleben (OS) mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p= 0,1486) was sich in einer 13%igen Reduzierung des Sterberisikos äusserte. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren betrug mit XELOX 78% im Vergleich zu 74% mit 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das Gesamtüberleben bzw. von 57 Monaten für das krankheitsfreie Ãœberleben. In der ITT-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen höher mit der XELOX Kombination (21%) verglichen mit dem 5-FU/LV Monotherapie-Arm (9%).
• -Bei der medianen Nachbeobachtung nach 7 Jahren zeigte sich unter XELOX eine Beibehaltung des statistisch signifikanten überlegenen krankheitsfreien Ãœberlebens HR = 0,80 (95%-KI 0,69, 0,93; p= 0,0038) und des rezidivfreien Ãœberlebens HR = 0,78 (95%-KI 0,67, 0,91; p= 0,0015). Die Gesamtüberlebensrate nach 7 Jahren betrug im XELOX-Arm 73% und im 5-FU/LV-Arm 67%. In den beiden zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren nach der primären Analyse erhöhte sich der Unterschied zwischen den Ãœberlebensraten von 3% auf 6%.
• -Monotherapie - Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Capecitabin
• -In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% ( Capecitabin gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Ãœberlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).
• -Kombinationstherapie - Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms
• -Durch eine randomisierte multizentrische Studie (NO16966) bei insgesamt 2035 Patienten wurde therapeutische Äquivalenz bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 dokumentiert. Eine im Voraus festgelegte, primäre, exploratorische Analyse zum Vergleich der Behandlungsuntergruppen von XELOX + Bevacizumab versus FOLFOX-4 + Bevacizumab zeigte bei Betrachtung des medianen progressionsfreien Ãœberlebens, dass XELOX + Bevacizumab gleichwertig zu FOLFOX-4 + Bevacizumab war (Hazard Ratio 1,01 [97,5% CI 0,84-1,22]). Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt dieser primären Analyse in der Intent-to-treat-Population betrug 1,5 Jahre.
• -In einer randomisierten multizentrischen Studie (NO16967) bei insgesamt 627 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor in der first-line Therapie mit Irinotecan und einem Fluoropyrimidin-haltigem Regimen behandelt worden waren, fanden sich bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 keine wesentlichen Unterschiede.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug in der Intent-to-treat Population 2,1 Jahre.
• -Kombinationstherapie - Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Docetaxel
• -In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Ãœberlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Capecitabin plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p= 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Capecitabin plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p= 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Capecitabin plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).
• -Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Vinorelbin
• -Die Kombination wurde in insgesamt vier Phase II Studien mit 262 Patientinnen untersucht. In allen Studien erhielten die Patientinnen 1000 mg/m2 zweimal täglich Capecitabin während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Vinorelbin wurde 92 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15, 115 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8, rsp. 55 Patientinnen 60 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 des 1. Zyklus und 80 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 aller folgenden Zyklen verabreicht.
• -Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Ãœberleben war 3,4; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 25,8 und 29,2 Monate.
• -Monotherapie - Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)
• -In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Ãœberlebensrate 384 bzw. 373 Tage.
• -Kombinationstherapie - Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs sowie Magenkarzinom
• -In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m2 täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m2) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin 625 mg/m2 zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m2 täglich als kontinuierliche Infusion).
• -In Bezug auf das Gesamtüberleben, dem primären Studienendpunkt, zeigte die primäre Wirksamkeitsanalyse in der per-Protokoll Population die Nicht-Unterlegenheit für Capecitabin vs. 5-FU basierte Arme (Hazard Ratio 0,86, 95% CI 0,80-0,99) und für Oxaliplatin vs. Cisplatin-basierte Arme (Hazard Ratio 0,92, 95% CI 0,80-1,05). Das mediane Gesamtüberleben der per-Protokoll Population war 10,9 Monate in den Capecitabin-enthaltenden Armen und 9,6 Monate in den 5-FU-enthaltenden Armen sowie 10,0 Monate in Cisplatin-enthaltenden Armen und 10,4 Monate in den Oxaliplatin-enthaltenden Armen.
• -Das mediane Gesamtüberleben EOX vs. EOF war 11,2 vs. 9,3 Monate und von ECX vs. ECF 9,9 vs. 9,9 Monate. Das mediane progressionsfreie Ãœberleben betrug 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) und 6,2 (ECF) Monate, die Ansprechrate lag bei 47,9%, 42,4%, 46,4% und 40,7%.
• -Kombinationstherapie - Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Ãœbergangs
• -In Bezug auf die Kombination mit Herceptin und Cisplatin (ToGA Studie) siehe Fachinformation zu Herceptin.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m2/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabin und die Metaboliten 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabin und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.
• +Des interactions ont été observées entre l'allopurinol et le 5-FU; l'administration concomitante d'allopurinol et de capécitabine doit donc être évitée.
• +Docétaxel/Paclitaxel
• +Des études consacrées aux répercussions de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n'ont fait apparaître aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR.
• +Brivudine et analogues
• +La capécitabine ne doit pas être utilisée en même temps que la brivudine, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine, car l'inhibition enzymatique peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine qui peut être potentiellement létale. De plus, il faut observer un intervalle d'au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées (sorivudine, par exemple) et le début d'un traitement par la capécitabine.
• +Oxaliplatine
• +Lors de l'administration combinée de capécitabine et d'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab, on n'a pas observé de différences cliniquement significatives en matière d'exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine libre ou du platine total.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les données sur l'utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes. Une toxicité pour la reproduction a été observée lors d'expérimentations animales (embryolétalité et tératogénicité, voir «Données précliniques»). Ces effets sont attendus avec les dérivés de la fluoropyrimidine. On peut donc supposer que l'administration de Capecitabin Accord pendant la grossesse peut être nocive pour le fÅ“tus. La substance doit être considérée comme tératogène pour l'être humain. Par conséquent, Capecitabin Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Toute grossesse pendant le traitement par Capecitabin Accord doit être déconseillée aux femmes en âge de procréer. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Accord. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecitabin Accord, elle doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus. Selon les connaissances dont on dispose sur la génotoxicité, il convient que les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer utilisent un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Accord.
• +Allaitement
• +On ignore si Capecitabin Accord passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de Capecitabin Accord sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de la capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Accord et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.
• +Fertilité
• +On ne dispose d'aucune donnée relative aux répercussions de Capecitabin Accord sur la fertilité. Les études pivots sur la capécitabine incluaient des femmes et des hommes en âge de procréer sous réserve qu'ils acceptent d'utiliser une méthode de contraception adaptée pour éviter une grossesse pendant l'étude et une période appropriée après celle-ci. Des expérimentations animales ont mis en évidence des répercussions sur la fertilité chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Capecitabin Accord a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Accord (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables liés au traitement le plus souvent signalés dans les études cliniques ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, la stomatite et le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire).
• +Les effets indésirables de l'association capécitabine - oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour la capécitabine ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).
• +Indications concernant les fréquences: très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rarement (≥1/10'000 et <1/1000), très rarement (<1/10'000, y compris cas uniques).
• +Infections et infestations
• +Très fréquemment: rhinopharyngite (jusqu'à 13% en association avec Herceptin + cisplatine).
• +Fréquemment: infections à Herpes simplex, candidose orale, pneumonie, choc septique (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), cystite (en association avec le cisplatine).
• +Rarement: infections locales et infections systémiques létales (étiologie bactérienne, virale ou mycosique).
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquemment: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4<1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).
• +Fréquemment: granulopénie.
• +Occasionnels: pancytopénie, inhibition médullaire.
• +Troubles du système immunitaire
• +Fréquemment, surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou Herceptin + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquemment: anorexie (9–50%, grades 3/4 2-3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3-17,5%, grades 3/4 0,4-1%), perte d'appétit (5-10%).
• +Fréquemment: hypercalcémie, hypokaliémie, déshydratation, perte de poids.
• +Occasionnels: hypertriglycéridémie.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquemment: dépression, anxiété.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquemment principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4<1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grade 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4<1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4<1%), vertiges (1-11%).
• +Fréquemment: insomnies, léthargie, hypoesthésie, hyperesthésie, polyneuropathie, tremblement. La plupart des paresthésies sont survenues en relation avec le syndrome main-pied.
• +Occasionnels: encéphalopathie, confusion mentale, symptômes cérébelleux tels qu'ataxie, dysarthrie, troubles de l'équilibre et de la coordination.
• +Fréquence inconnue: leucoencéphalopathie toxique, observée après la commercialisation.
• +Troubles oculaires
• +Très fréquemment principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1-12%).
• +Fréquemment: conjonctivite, irritation oculaire, vision trouble.
• +Très rarement: des sténoses du canal lacrymal et des affections de la cornée, y compris kératite ont été observées après la commercialisation du produit.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquemment: tinnitus, surdité (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), vertiges.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquemment: ischémie cardiaque/infarctus du myocarde, palpitations (en association avec Herceptin + cisplatine).
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque, myocardiopathie, mort subite, tachycardie, arythmie auriculaire y compris fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.
• +Troubles vasculaires
• +Très fréquemment: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grade 3/4<1–3%), Å“dèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
• +Fréquemment: hypotension (en association avec Herceptin + cisplatine).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquemment: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1-11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec Herceptin + cisplatine).
• +Fréquemment: dyspnée, épistaxis, toux, douleurs pharyngolaryngées et oropharyngées, rhinorrhée, dysphonie, embolie pulmonaire (en association avec le cisplatine).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquemment: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4<1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4<1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4<1%).
• +Fréquemment: troubles épigastriques, distension abdominale, sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, gastrite, dysphagie, hémorragies gastro-intestinales (en association avec Herceptin + cisplatine).
• +Occasionnels: Å“sophagite, duodénite, colite.
• +Rarement: obstruction intestinale.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très fréquemment: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3-0,7%), du taux d'ALAT (16,7-27,2%, grades 3/4 0,4-1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3-18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0-27,2%, grades 3/4 0-0,1%).
• +Très rarement: insuffisance hépatique, hépatite cholestatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquemment: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4<1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
• +Fréquemment: sécheresse cutanée, rash, érythème, troubles de la pigmentation, prurit, exfoliation locale, fissures cutanées.
• +Occasionnels: photosensibilité, «réveil radique» (radiation-recall), dermatite exfoliative, érythèmes prurigineux, ongles cassants, onychodystrophie.
• +Très rarement: des cas de lupus érythémateux cutané, de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été observés après la mise sur le marché.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifs
• +Très fréquemment: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grade 3/4<1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
• +Fréquemment: douleurs des extrémités, douleurs dorso-lombaires, rigidité, douleurs mandibulaires, faiblesse musculaire.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très fréquemment: augmentation de la créatinine sérique (9,8–18%, grades 3/4 0–0,4%).
• +Rarement: des insuffisances rénales aiguës consécutives à une déshydratation, dont certaines d'issue fatale, ont été observées après la mise sur le marché.
• +Troubles des organes de la reproduction et des seins
• +Occasionnels: douleurs mammaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquemment: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4<1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4<1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), Å“dèmes (10%).
• +Fréquemment: fièvre, malaise, douleurs.
• +Exposition à des comprimés divisés ou écrasés de la capécitabine
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'une exposition à des comprimés divisés ou écrasés de la capécitabine: irritation oculaire, gonflement des yeux, éruption cutanée, céphalées, paresthésie, diarrhée, nausées, irritation gastrique et vomissements.
• +Surdosage
• +Les symptômes d'un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire. Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01BC06
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine pour administration orale; elle fait partie du groupe des cytostatiques dotés d'une sélectivité tumorale et activés au niveau de la tumeur. En elle-même, la capécitabine n'est pas cytotoxique, mais elle est transformée en 5-FU, substance active cytotoxique, au cours de trois étapes enzymatiques, dont la dernière se déroule préférentiellement dans la tumeur.
• +Le 5-FU inhibe la division cellulaire par blocage de la synthèse d'ADN (inhibition enzymatique) et formation d'un ARN à structure aberrante (incorporation du 5-FU), ce qui influe directement sur la biosynthèse des protéines.
• +La formation de 5-FU à partir de la capécitabine est catalysée électivement dans la tumeur par la thymidine phosphorylase, facteur angiogénique associé à la tumeur. De ce fait, l'exposition des tissus sains au 5-FU systémique est réduite au minimum. La biotransformation enzymatique, par étapes, de la capécitabine en 5-FU entraîne dans le tissu tumoral des concentrations plus élevées que dans les tissus normaux.
• +Après la prise orale de capécitabine, le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le tissu limitrophe chez des patients souffrant de cancer colorectal (n= 8) était de 3,2 (extrêmes: 0,9 et 8,0). Le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le plasma était de 21,4 (extrêmes: 3,9 et 59,9), le rapport tissu sain/plasma étant quant à lui de 8,9 (extrêmes: 3,0 et 25,8). La concentration de thymidine phosphorylase dans la tumeur colique était quatre fois supérieure à celle enregistrée dans le tissu environnant normal.
• +D'autres études ont montré que, dans d'autres tumeurs humaines telles que celles de cancer du sein, de l'estomac, du col de l'utérus et de l'ovaire, les concentrations de thymidine phosphorylase étaient également plus élevées que dans le tissu sain environnant.
• +Efficacité clinique
• +Monothérapie adjuvante du carcinome du côlon
• +Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par la capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, la capécitabine s'est montré équivalent à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
• +Traitement adjuvant associé du carcinome du côlon
• +Les données issues d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de phase 3, conduite avec des patients présentant un carcinome du côlon de stade III (Dukes C), parlent en faveur de l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un carcinome du côlon (étude NO16968). Au cours de cette étude, 944 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine à raison de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) en association à l'oxaliplatine (perfusion intraveineuse de 130 mg/m2 pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines/Xelox), et 942 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU en bolus et la leucovorine (5-FU/LV).
• +Dans l'analyse prenant en considération la survie sans maladie (disease free survival, DFS), XELOX s'est révélé être significativement supérieur à l'association 5-FU/LV dans la population ITT (rapport des risques = 0,80, IC à 95% = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Le taux de survie sans maladie après 3 ans s'est élevé à 71% avec XELOX, par rapport à 67% avec l'association 5-FU/LV.
• +L'analyse de la survie sans récidive (relapse free survival, RFS), qui était un critère d'évaluation secondaire, étaye ces résultats avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) en faveur de XELOX par rapport à l'association 5-FU/LV.
• +Dans le cas de XELOX, la survie globale (overall survival, OS) a montré une tendance à être plus élevée avec un rapport des risques de 0,87 (IC à 95% = [0,72; 1,05]; p= 0,1486), ce qui s'est manifesté par diminution de 13% de la mortalité. Le taux de survie global après 5 ans s'est élevé à 78% avec XELOX par rapport à 74% avec l'association 5-FU/LV. Les données concernant l'efficacité reposent sur une durée médiane d'observation de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population ITT, le taux d'interruption en raison d'effets indésirables était plus élevé avec l'association de XELOX (21%) en comparaison au bras d'étude avec la monothérapie 5-FU/LV (9%).
• +Après une période de suivi médiane de 7 ans, un maintien de la survie sans maladie significativement supérieure d'un point de vue statistique avec un rapport des risques de 0.80 (IC à 95% 0.69-0.93; p= 0.0038) et de la survie sans récidive avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% 0,67-0.91; p= 0.0015) a été montré sous XELOX. Le taux global de survie après 7 ans s'est élevé à 73% dans le bras XELOX et à 67% dans le bras 5-FU/LV. Au cours des deux années de suivi supplémentaire après l'analyse primaire, la différence entre les taux de survie s'est accrue de 3% à 6%.
• +Monothérapie - Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique par la capécitabine
• +Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par la capécitabine (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) et 604 par l'association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l'ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe capécitabine, contre 16,7% dans le groupe Mayo; p <0,0002. Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie a été de 140 jours dans le groupe capécitabine contre 144 jours dans le groupe Mayo et le taux de survie moyen de 392 jours dans le groupe capécitabine contre 391 jours dans le groupe Mayo.
• +Traitement combiné – traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique
• +Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.
• +Dans une étude multicentrique randomisée (NO16967) avec 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et ayant été traités auparavant en première ligne par l'irinotécan et un schéma incluant une fluoropyrimidine, on n'a pas trouvé de différences significatives entre XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale.
• +La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 2,1 ans dans la population intent-to-treat.
• +Traitement combiné – traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique par la capécitabine et le docétaxel
• +Dans le cadre d'une étude de phase III, après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines, 255 patientes ont été traitées par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) plus docétaxel (75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s'est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (442 jours dans le groupe capécitabine plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p= 0,0126). Le taux de réponse global (estimation du médecin expérimentateur) dans l'ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe capécitabine plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p= 0,0058. Le temps médian jusqu'à progression de la maladie ou au décès a été significativement plus long sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours) (p <0,0001).
• +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique par la capécitabine et la vinorelbine
• +Cette association a été évaluée au total dans quatre études de phase II, ayant inclus 262 patientes. Dans toutes les études, les patientes ont reçu 1000 mg/m2 de la capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de sept jours. La vinorelbine a été administrée par voie orale à 92 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15, à 115 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1 et 8 et à 55 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1 et 8 du 1er cycle et de 80 mg/m2 aux jours 1 et 8 de tous les cycles suivants, respectivement.
• +Les taux de réponse observés ont été compris entre 20% et 56,5% (ITT) et entre 23,5% et 56,5% (PPT). La survie médiane sans progression a été de 3,4; 8,4; 8,4 et 10,5 mois et la survie médiane globale de 11,3; 17,5; 25,8 et 29,2 mois.
• +Traitement en monothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique par la capécitabine (après traitement préalable par des taxanes et des anthracyclines ou en cas de contre-indication aux anthracyclines)
• +Dans deux études de phase II, au total 236 patientes ont été traitées par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine). Les taux de réponse observés ont été de 20% (première étude) et de 25% (deuxième étude). Le temps moyen jusqu'à la progression de la maladie a été de 93 et 98 jours et le taux moyen de survie de 384 et 373 jours.
• +Traitement combiné – cancer de l'Å“sophage, cancer de la jonction gastro-Å“sophagienne et cancer de l'estomac
• +Dans une étude de phase III, randomisée, à 4 bras (étude REAL-2), 1002 patients atteints de cancer avancé ou métastatique de l'Å“sophage, de la jonction gastro-Å“sophagienne ou de l'estomac ont été inclus et traités par l'une des 4 triples associations suivantes: EOX = épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour sans interruption) ou EOF = épirubicine et oxaliplatine avec 5-FU (200 mg/m2 tous les jours en perfusion continue) ou ECX = épirubicine, cisplatine (60 mg/m2) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour sans interruption) ou ECF = épirubicine, cisplatine avec 5-FU (200 mg/m2 tous les jours en perfusion continue).
• +En ce qui concerne la survie globale, le critère d'évaluation principal de l'étude, l'analyse primaire de l'efficacité dans la population per protocol a montré la non infériorité de la capécitabine vs bras à base de 5-FU (Hazard Ratio 0,86, IC 95% 0,80-0,99) et de l'oxaliplatine vs bras à base de cisplatine (Hazard Ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,05). La survie globale médiane de la population per protocol a été de 10,9 mois dans les bras à base de capécitabine, de 9,6 mois dans les bras à base de 5-FU, de 10,0 mois dans les bras à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les bras à base d'oxaliplatine.
• +La survie globale médiane EOX vs EOF a été de 11,2 vs 9,3 mois et celle d'ECX vs ECF de 9,9 vs 9,9 mois. La survie médiane sans progression a été de 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) et 6,2 (ECF) mois et le taux de réponse a été respectivement de 47,9%, 42,4%, 46,4% et 40,7%.
• +Traitement combiné – adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-Å“sophagienne
• +En ce qui concerne l'association avec Herceptin + cisplatine (étude ToGA), consulter l'information professionnelle d'Herceptin.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites - à l'exception du 5-FU - s'est avérée proportionnelle à la dose.
• -Nach oraler Gabe wird Capecitabin von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.
• -Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m2 betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax in µg/ml) für Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC0-∞-Werte in µg•h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabin 6-22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m2).
• +Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée dans la muqueuse intestinale sous forme de molécule inchangée. A cette phase succède une métabolisation rapide. La prise du médicament avec de la nourriture diminue certes la vitesse d'absorption de la capécitabine, mais cela n'a qu'une faible influence sur la surface sous la courbe (AUC) de la 5'-DFUR et sur l'AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU.
• +Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m2 avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC0-∞ exprimée en µg•h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m2).
• -In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.
• -Metabolismus
• -Capecitabin wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5'-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.
• -Mit Ausnahme von 5-FU wurde für die Metaboliten von Capecitabin in vitro keine Zytotoxizität nachgewiesen.
• -5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que la liaison de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR et du 5-FU aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est de respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.
• +Métabolisme
• +La capécitabine est d'abord métabolisée par des carboxylestérases hépatiques en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), laquelle est à son tour transformée en 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il se produit ensuite, essentiellement dans la tumeur et dans le foie, une activation catalytique de la 5'-DFUR en 5-FU via la thymidine phosphorylase.
• +La cytotoxicité des métabolites de la capécitabine autres que le 5-FU n'a pas été démontrée in vitro.
• +Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabin und den Metaboliten 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabin-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabin (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leberfunktion aufgrund von Lebermetastasen
• -Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine pharmakokinetischen Populationsdaten erhoben.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -In einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz gab es keinen Anhaltspunkt für Auswirkungen der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik der intakten Wirksubstanz und 5-FU. Es wurde beobachtet, dass die Kreatininclearance die systemische Exposition von 5'-DFUR (Erhöhung der AUC um 35% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%) und von FBAL beeinflusste (Erhöhung der AUC um 114% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%). Der Metabolit FBAL besitzt keine antiproliferative Aktivität.
• -Ältere Patienten
• -Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe «Niereninsuffizienz»).
• -Pädiatrie
• -Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
• -Populationskinetische Analyse
• -Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Eine kardiovaskuläre Toxizität (z.B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1.379 mg/m2/Tag) beobachtet.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluoropyrimidin typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen.
• -Mutagenität
• -Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames-Test) oder Säugerzellen (HPRT-Genmutationstest an V79-Zellen des chinesischen Zwerghamsters/) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Mikronukleustests (in vivo).
• -Karzinogenität
• -Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität von Capecitabin.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 198 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse führte zu teratogenen Veränderungen und zur embryonalen Letalität. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,2-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen. Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag an trächtige Affen führte zur fetalen Letalität. Diese Dosis führte zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,6-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• -Beeinträchtigung der Fertilität
• -In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit bei Mäusen führte orales Capecitabin in Dosen von 760 mg/kg/Tag zu einer Störung des Östrus und somit zu einer Verminderung der Fertilität der Weibchen. Bei Mäusen, die trächtig wurden, hat keiner der Föten diese Dosis überlebt. Die Störung des Östrus war reversibel. Bei Männchen führte diese Dosis zu degenerativen Veränderungen in den Hoden, einschliesslich der Verminderung der Anzahl der Spermatozyten und der Spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,7-fachen der entsprechenden Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der geschlossenen Originalverpackung nicht über 30 °C lagern.
• -Hinweise zur Entsorgung
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Da Capecitabin Accord ein zytotoxisches Arzneimittel ist, sollte bei der Handhabung angemessene Ausrüstung verwendet werden und die Entsorgung sollte gemäss speziellen Verfahren erfolgen. Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfall von Arzneimitteln ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites - 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
• +La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée, due à des métastases hépatiques, n'a pas eu de répercussions cliniquement notables sur l'activation biologique et la pharmacocinétique de la capécitabine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et aucune donnée de pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez ces patients.
• +Insuffisants rénaux
• +Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n'a été relevé aucun signe de retentissement de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la substance intacte et du 5-FU. En revanche, la clairance de la créatinine s'est avérée influer sur l'exposition systémique à la 5'-DFUR (augmentation de l'AUC de 35% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%) et à la FBAL (augmentation de l'AUC de 114% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%). Le métabolite FBAL n'est pas doté d'une activité antiproliférative.
• +Patients âgés
• +Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir «Insuffisants rénaux»).
• +Pédiatrie
• +La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée en pédiatrie.
• +Analyse pharmacocinétique de groupe
• +Après traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Une toxicité cardiovasculaire (allongements des intervalles PR et QT, notamment) a été observée chez le singe cynomolgus après une administration par voie intraveineuse (100 mg/kg), mais pas après l'administration de doses répétées par voie orale (1379 mg/m²/jour).
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Lors d'études de toxicité impliquant une administration quotidienne, l'administration répétée de capécitabine chez le singe cynomolgus et la souris a entraîné des signes de toxicité gastro-intestinale, lymphatique et hématopoïétique qui sont classiques avec les fluoropyrimidines. Ces effets étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée sous capécitabine. La capécitabine n'a induit aucune modification hépatique ou du système nerveux central d'origine toxique.
• +Mutagénicité
• +In vitro, la capécitabine n'a eu aucun effet mutagène ni sur des bactéries (test d'Ames) ni sur des cellules de mammifères (test de mutation du gène HPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois). Comme d'autres analogues nucléosidiques (5-FU p.ex.), la capécitabine s'est toutefois révélée clastogène sur les lymphocytes humains (in vitro), et une tendance positive a été constatée lors de tests des micronoyaux effectués sur de la moelle osseuse de souris (in vivo).
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant deux ans n'a fourni aucun élément indiquant une carcinogénicité de la capécitabine.
• +Toxicité pour la reproduction
• +L'administration de capécitabine par voie orale à des souris gravides, à raison de 198 mg/kg/jour, a entraîné des modifications tératogènes et une mortalité embryonnaire. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,2 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée. Une mortalité fÅ“tale a été constatée lors de l'administration de capécitabine à raison de 90 mg/kg/jour par voie orale chez des femelles singes gravides. A cette dose, l'AUC du 5'-DFUR correspondait environ à 0,6 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.
• +Altération de la fertilité
• +Lors d'une étude sur la fertilité et la capacité de reproduction en général chez la souris, l'administration de capécitabine par voie orale, à raison de 760 mg/kg/jour, a perturbé les chaleurs et ainsi réduit la fertilité des femelles. Aucun des fÅ“tus des souris gravides n'a survécu à cette dose. La perturbation des chaleurs était réversible. Chez les mâles, l'administration de cette dose a entraîné des modifications dégénératives dans les testicules, avec un nombre réduit de spermatocytes et de spermatides. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,7 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original fermé à une température au-dessus de 30 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +A la fin du traitement ou après la date de péremption, les comprimés pelliculés non utilisés doivent être rendus, dans leur emballage d'origine, à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis afin que ce dernier procède à leur élimination en bonne et due forme.
• +Capecitabin Accord étant un médicament cytotoxique, sa manipulation requiert un équipement approprié et son élimination doit obéir à une procédure spéciale. Tout médicament inutilisé ou tout déchet dérivé de médicaments doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten: 60 [A]
• -Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten: 120 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Capecitabin Accord, comprimés pelliculés à 150 mg: 60 [A]
• +Capecitabin Accord, comprimés pelliculés à 500 mg: 120 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2019
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2019.