• -Des effets indésirables neurologiques sévères, également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals ont été très fréquemment observés chez les patients traités par YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Des cas d'état d'épilepsie ont été observés pendant la phase post marketing. Chez les patients ayant des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par YESCARTA. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques/d'ICANS (Tableau 2). Les patients doivent être suivis au moins une fois par jour pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement clinique qualifié pour détecter des signes et des symptômes d'une toxicité neurologique/d'ICANS. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin. Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition de signes ou de symptômes de toxicité neurologique/d'ICANS quel que soit le moment. La surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet indésirable.
• +Des effets indésirables neurologiques sévères, également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals ont été très fréquemment observés chez les patients traités par YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Des cas d'état d'épilepsie ont été observés pendant la phase post-marketing. Chez les patients ayant des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par YESCARTA. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques/d'ICANS (Tableau 2). Les patients doivent être suivis au moins une fois par jour pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement clinique qualifié pour détecter des signes et des symptômes d'une toxicité neurologique/d'ICANS. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin. Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition de signes ou de symptômes de toxicité neurologique/d'ICANS quel que soit le moment. La surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet indésirable.
• -Grade 4 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. En l'absence d'amélioration, envisager 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux à trois fois par jour ou un traitement alternatifb.
• +Grade 4 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. En l'absence d'amélioration, envisager 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux à trois fois par jour ou un traitement alternatifb.
• -Dans une étude à un bras, les patients atteints de lymphome B non Hodgkinien à cellules B agressif récidivants ou réfractaire ont été traités par YESCARTA. Sept patients ont été traités en phase 1 et 101 patients en phase 2 (N = 108).
• +Dans une étude à un bras, les patients atteints de lymphome B non Hodgkinien à cellules B agressif récidivant ou réfractaire ont été traités par YESCARTA. Sept patients ont été traités en phase 1 et 101 patients en phase 2 (N = 108).
• -Fréquent: douleur.
• +Fréquent: douleurs.
• -L'immunogénicité de YESCARTA a été évaluée au moyen d'un test d'immunadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19, suivi d'un test de confirmation basé sur cellules. Les patients ont étés suivis à l'inclusion, avant la perfusion et jusqu'à 1 an après la perfusion. Aucun des patients traités par YESCARTA n'avait développé d'anticorps de novo après la perfusion.
• -Onze sur 278 patients (4%) ont eu un résultat positif pour les anticorps anti-FMC63 avant d'être traités par YESCARTA dans ZUMA-1 et ZUMA-7, et un patient (1%) de l'étude ZUMA-7 qui avait eu un résultat négatif au test avant le traitement, a eu un résultat positif au test après le traitement, par dépistage ELISA. Les résultats d'un test cellulaire de confirmation, s'appuyant sur la partie extracellulaire correctement repliée et exprimée de CAR (ScFv, région charnière et espaceur) ont démontré que tous les patients traités par YESCARTA ayant eu un résultat positif au dépistage ELISA étaient négatifs aux anticorps à tous les points d'évaluation testés. Il n'existe aucune donnée probante indiquant que la cinétique de l'expansion initiale et de la persistance de cellules CAR-T ou la sécurité ou l'efficacité de YESCARTA, aient été altérées chez ces patients.
• -Dans ZUMA-5, 14 des 124 patients atteints de FL ont eu un résultat préliminaire positif pour les anticorps dans le test ELISA avant d'être traités par YESCARTA, et 3 sujets ayant eu des résultats négatifs au test ELISA avant le traitement ont eu des résultats positifs après le traitement. Les résultats d'un test cellulaire de confirmation ont démontré que tous les patients dans ZUMA-5 traités par YESCARTA et ayant eu un résultat positif au test ELISA étaient négatifs aux anticorps avant et après le traitement. Aucun impact de ces résultats était détecté par rapport aux anticorps sur la sécurité et l'efficacité clinique.
• +L'immunogénicité de YESCARTA a été évaluée au moyen d'un test d'immunadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19, suivi d'un test de confirmation basé sur cellules. Les patients ont été suivis à l'inclusion, avant la perfusion et jusqu'à 1 an après la perfusion. Aucun des patients traités par YESCARTA n'avait développé d'anticorps de novo après la perfusion.
• +Onze sur 278 patients (4%) ont eu un résultat positif pour les anticorps anti-FMC63 avant d'être traités par YESCARTA dans ZUMA-1 et ZUMA-7, et un patient (1%) de l'étude ZUMA-7 qui avait eu un résultat négatif au test avant le traitement, a eu un résultat positif au test après le traitement, par dépistage ELISA. Les résultats d'un test cellulaire de confirmation, s'appuyant sur la partie extracellulaire correctement repliée et exprimée de CAR (scFv, région charnière et espaceur) ont démontré que tous les patients traités par YESCARTA ayant eu un résultat positif au dépistage ELISA étaient négatifs aux anticorps à tous les points d'évaluation testés. Il n'existe aucune donnée probante indiquant que la cinétique de l'expansion initiale et de la persistance de cellules CAR-T ou la sécurité ou l'efficacité de YESCARTA, aient été altérées chez ces patients.
• +Dans ZUMA-5, 14 des 124 patients atteints de FL ont eu un résultat préliminaire positif pour les anticorps dans le test ELISA avant d'être traités par YESCARTA, et 3 sujets ayant eu des résultats négatifs au test ELISA avant le traitement ont eu des résultats positifs après le traitement. Les résultats d'un test cellulaire de confirmation ont démontré que tous les patients dans ZUMA-5 traités par YESCARTA et ayant eu un résultat positif au test ELISA étaient négatifs aux anticorps avant et après le traitement. Aucun impact de ces résultats n'était détecté par rapport aux anticorps sur la sécurité et l'efficacité clinique.
• -Après la perfusion de YESCARTA, la réponse pharmacodynamique a été évaluée en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang à 4 semaines d'intervalle. Les taux de cytokines et de chimiokins telles que les interleukines (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, le TNF-α, l'IFN-γ et sIL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
• +Après la perfusion de YESCARTA, la réponse pharmacodynamique a été évaluée en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang à 4 semaines d'intervalle. Les taux de cytokines et de chimiokines telles que les interleukines (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, le TNF-α, l'IFN-γ et sIL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
• -Un total de 108 patients (7 patients inclus dans la phase 1 et 101 patients inclus dans la phase 2) atteints de lymphome non Hodgkinien (LNH) à cellules B agressif r/r ont été traités par YESCARTA dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, mono-bras.
• -D'après la classification OMS de 2008, qui était valide au moment de l'étude, l'efficacité a été évaluée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGB (N = 8) et de LDGCB qui résultaient histologiquement d'un lymphome folliculaire (N = 16). Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB non spécifiés, d'autres sous-types de LDGCB et de LBHG d'après la classification de l'OMS de 2016. Ceci est basé sur l'analyse rétrospective, post-hoc d'une partie des patients par «independent pathology review». Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2); 5 patients étaient atteints d'un LBHG avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (mutation de 2 gènes (double hit) ou de 3 gènes (triple hit)); 2 patients étaient atteints d'un LBHG non spécifié. En raison du nombre restreint de patients atteints de LBHG, aucune conclusion ne peut être établie par rapport à l'efficacité clinique au sein de cette population de patients. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules B d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.
• -Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme maladie progressive (progressive disease, PD) ou comme maladie stable (stable disease, SD) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement utilisée ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules autologues (GSCA). Les patients qui sont réfractaires à une chimiothérapie ou en récidive après au moins deux lignes de traitement systémique sont généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GSCH).
• +Un total de 108 patients (7 patients inclus dans la phase 1 et 101 patients inclus dans la phase 2) atteints de lymphome non Hodgkinien (LNH) à cellules B agressif r/r ont été traités par YESCARTA dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, monobras.
• +D'après la classification OMS de 2008, qui était valide au moment de l'étude, l'efficacité a été évaluée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGB (N = 8) et de LDGCB qui résultaient histologiquement d'un lymphome folliculaire (N = 16). D'après la classification actuelle de l'OMS 2016:
• +Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB non spécifiés, d'autres sous-types de LDGCB et de LBHG. Ceci est basé sur l'analyse rétrospective, post-hoc d'une partie des patients par «independent pathology review». Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2); 5 patients étaient atteints d'un LBHG avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (mutation de 2 gènes (double hit) ou de 3 gènes (triple hit)); 2 patients étaient atteints d'un LBHG non spécifié. En raison du nombre restreint de patients atteints de LBHG, aucune conclusion ne peut être établie par rapport à l'efficacité clinique au sein de cette population de patients. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules B d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.
• +Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme maladie progressive (progressive disease, PD) ou comme maladie stable (stable disease, SD) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement utilisée ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules souches [GCS] autologues . Les patients qui sont réfractaires à une chimiothérapie ou en récidive après au moins deux lignes de traitement systémique sont généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GSCH).
• -L'âge médian de la population de l'étude mITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 67% étaient des hommes, 86% étaient caucasiens, 3% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 42% à ECOG 0 et pour 58% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 76% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 21% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/ IV.
• +L'âge médian de la population de l'étude mITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 67% étaient des hommes, 86% étaient caucasiens, 3% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 42% à ECOG 0 et pour 58% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 76% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 21% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la greffe autologue de cellules souches [GCS] autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/ IV.
• -L'âge médian de la population de l'étude ITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 69% étaient des hommes, 85% étaient caucasiens, 4% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 41% à ECOG 0 et pour 59% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 77% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 20% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/ IV.
• +L'âge médian de la population de l'étude ITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 69% étaient des hommes, 85% étaient caucasiens, 4% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 41% à ECOG 0 et pour 59% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 77% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 20% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSA. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/ IV.
• -L'efficacité et la sécurité de YESCARTA chez les patients adultes atteints de LDGCB r/r et LBHG r/r ont été démontrées dans une étude de phase 3 randomisée, en ouvert et multicentrique (ZUMA-7). La plupart des patients inclus avaient reçu le diagnostic d'un LDGCB non autrement spécifié/non classifiable davantage (69%) et d'un lymphome B de haut grade (LBHG) (0% à LBHG non autrement spécifié et 16% à réarrangement des gènes MYC / BCL-2 / BCL-6 (y compris double hit ou triple hit)) selon l'évaluation du laboratoire central. 46 patients (13%) ont été catégorisés en tant que «non confirmés» ou «manquants», et 10 patients (3%) ont été catégorisés en tant que «lymphome autre que LDGCB ou LBHG». Les patients ont été encore catégorisés selon les sous-groupes moléculaires (type cellule B de centre germinatif (58%) et type cellule B activée (7%) ainsi que «non classés» (9%)) et le statut d'expression de CD19 «oui» (77%) et «non» (7%) selon l'évaluation du laboratoire central. Tous les patients avaient reçu au préalable un traitement de première ligne avec une thérapie à base d'anthracycline et des anticorps monoclonaux anti-CD20, à moins que la tumeur ait été CD-20-négative. Au total, 359 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une perfusion unique de YESCARTA ou recevoir le traitement standard (défini par 2 à 3 cycles de chimio-immunothérapie standard [R-ICE, R-DHAP ou R-DHAX, R-ESHAP ou R-GDP] suivie d'un traitement à haute dose [THD] et de greffe de cellules souches [GCS] autologue chez des patients dont la maladie répondait au traitement). La randomisation a été stratifiée 1) selon la réponse au traitement de première ligne (réfractaire primaire vs récidive ≤6 mois vs récidive > 6 et ≤12 mois) et selon l'aaIPP («age-adjusted international prognostic index») 0 / 1 vs 2 / 3. Les raisons de l'exclusion de l'étude étaient le traitement antécédent par greffe de cellules souches autologue hématopoïétiques (GCSAH), le lymphome primaire au niveau du SNC ou les métastases cérébrales, les cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus. Les patients présentant des infections actives ou graves ont été exclus, toutefois les patients présentant des infections des voies urinaires simples et une pharyngite bactérienne non compliquée ont été autorisés s'ils répondaient à un traitement actif. Les patients atteints d'infections connues par le virus VIH, de l'hépatite B (HBsAG-positifs) ou de l'hépatite C (anti-VHC-positifs) ont été exclus. L'inclusion de patients après un traitement avec succès de l'hépatite B ou de l'hépatite C dans l'anamnèse était autorisée, si aucune charge virale n'était détectable dans la PCR quantitative et/ou le test d'acide nucléique.
• +L'efficacité et la sécurité de YESCARTA chez les patients adultes atteints de LDGCB r/r et LBHG r/r ont été démontrées dans une étude de phase 3 randomisée, en ouvert et multicentrique (ZUMA-7). La plupart des patients inclus avaient reçu le diagnostic d'un LDGCB non autrement spécifié/non classifiable davantage (69%) et d'un lymphome B de haut grade (LBHG) (0% à LBHG non autrement spécifié et 16% à réarrangement des gènes MYC / BCL-2 / BCL-6 (y compris double hit ou triple hit)) selon l'évaluation du laboratoire central. 46 patients (13%) ont été catégorisés en tant que «non confirmés» ou «manquants», et 10 patients (3%) ont été catégorisés en tant que «lymphome autre que LDGCB ou LBHG». Les patients ont été encore catégorisés selon les sous-groupes moléculaires (type cellule B de centre germinatif (58%) et type cellule B activée (7%) ainsi que «non classés» (9%)) et le statut d'expression de CD19 «oui» (77%) et «non» (7%) selon l'évaluation du laboratoire central. Tous les patients avaient reçu au préalable un traitement de première ligne avec une thérapie à base d'anthracycline et des anticorps monoclonaux anti-CD20, à moins que la tumeur ait été CD-20-négative. Au total, 359 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une perfusion unique de YESCARTA ou recevoir le traitement standard (défini par 2 à 3 cycles de chimio-immunothérapie standard [R-ICE, R-DHAP ou R-DHAX, R-ESHAP ou R-GDP] suivie d'un traitement à haute dose [THD] et de greffe de cellules souches [GCS] autologue chez des patients dont la maladie répondait au traitement). La randomisation a été stratifiée 1) selon la réponse au traitement de première ligne (réfractaire primaire vs récidive ≤6 mois vs récidive > 6 et ≤12 mois) et selon l'aaIPP («age-adjusted international prognostic index») 0 / 1 vs 2 / 3. Les raisons de l'exclusion de l'étude étaient le traitement antécédent par greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (CSH), le lymphome primaire au niveau du SNC ou les métastases cérébrales, les cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus. Les patients présentant des infections actives ou graves ont été exclus, toutefois les patients présentant des infections des voies urinaires simples et une pharyngite bactérienne non compliquée ont été autorisés s'ils répondaient à un traitement actif. Les patients atteints d'infections connues par le virus VIH, de l'hépatite B (HBsAG-positifs) ou de l'hépatite C (anti-VHC-positifs) ont été exclus. L'inclusion de patients après un traitement avec succès de l'hépatite B ou de l'hépatite C dans l'anamnèse était autorisée, si aucune charge virale n'était détectable dans la PCR quantitative et/ou le test d'acide nucléique.
• -Sur les 180 patients qui avaient été randomisés pour le traitement par YESCARTA, 178 ont été soumis à la leucaphérèse et 170 ont été traités par YESCARTA. Huit patients (4%) n'ont pas été traités après la leucaphérèse, notamment en raison de progression de la maladie, d'évènements indésirables graves ou de décès. Étant donné qu'une nouvelle administration pour un patient de l'étude clinique a nécessité un deuxième processus de fabrication, 171 charges ont été fabriquées au total. Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle: 10 à 24 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de YESCARTA était de 26 jours (intervalle: 16 à 52 jours). La dose médiane était de 2,0 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg pour les patients ayant un poids corporel de < 100 kg (min: 1,0 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg; max: 2,1 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg). Pour les patients ayant un poids corporel de > 100 kg, la dose médiane était de 200 x 106 cellules CAR-T anti-CD19. 60 (33%) des patients traités ont reçu un traitement de transition d'attente par corticostéroïdes. Les 170 patients qui ont reçu YESCARTA ont tous été surveillés dans un établissement de santé pendant au moins 7 jours. Sur les 179 patients qui avaient été randomisés dans le bras de traitement standard de l'étude, 64 patients (36%) ont reçu une THD-GSCA, y compris 2 patients qui ont reçu une GSCA en dehors des spécifications du protocole. Cinquante-six pour cent des patients ont reçu une immunothérapie cellulaire après une absence de réponse au traitement standard ou après avoir rechuté après la randomisation au traitement standard.
• +Sur les 180 patients qui avaient été randomisés pour le traitement par YESCARTA, 178 ont été soumis à la leucaphérèse et 170 ont été traités par YESCARTA. Huit patients (4%) n'ont pas été traités après la leucaphérèse, notamment en raison de progression de la maladie, d'évènements indésirables graves ou de décès. Étant donné qu'une nouvelle administration pour un patient de l'étude clinique a nécessité un deuxième processus de fabrication, 171 charges ont été fabriquées au total. Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle: 10 à 24 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de YESCARTA était de 26 jours (intervalle: 16 à 52 jours). La dose médiane était de 2,0 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg pour les patients ayant un poids corporel de < 100 kg (min: 1,0 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg; max: 2,1 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg). Pour les patients ayant un poids corporel de > 100 kg, la dose médiane était de 200 x 106 cellules CAR-T anti-CD19. 60 (33%) des patients traités ont reçu un traitement de transition d'attente par corticostéroïdes. Les 170 patients qui ont reçu YESCARTA ont tous été surveillés dans un établissement de santé pendant au moins 7 jours. Sur les 179 patients qui avaient été randomisés dans le bras de traitement standard de l'étude, 64 patients (36%) ont reçu une THD-GCSA, y compris 2 patients qui ont reçu une GCSA en dehors des spécifications du protocole.
• -Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 21 à 81 ans); 66% étaient de sexe masculin et 83% étaient blancs. Septante-quatre pour cent des patients étaient atteints de LGCB réfractaire primaire, et 26% des patients étaient en récidive dans les 12 mois du traitement de première ligne. Les patients avaient un score IPI ajusté selon l'âge de 0-1 (55%) ou de 2-3 (45%) et un indice de performance ECOG de 0 (54%) ou de 1 (46%). La durée médiane de l'étude était de 24,9 mois.
• +Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 21 à 81 ans); 66% étaient de sexe masculin et 83% étaient blancs. Septante-quatre pour cent des patients étaient atteints de LGCB réfractaire primaire, et 26% des patients étaient en récidive dans les 12 mois du traitement de première ligne. Les patients avaient un score IPI ajusté selon l'âge de 0-1 (55%) ou de 2-3 (45%) et un indice de performance ECOG de 0 (54%) ou de 1 (46%).
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (event-free survival, EFS), déterminée par une évaluation centralisée en aveugle. L'EFS était définie comme le temps entre la randomisation et la progression de la maladie selon la classification de Lugano (Cheson et al., 2014), le début d'un nouveau traitement du lymphome ou le décès de cause quelconque, en fonction de ce qui se produisait en premier. L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'EFS chez les patients randomisés à YESCARTA en comparaison du traitement standard (HR: 0,398 [IC à 95%: 0,308, 0,514]). La survie à 24 mois sans évènement était de 40,5% [IC à 95%: 33,2, 47,7] dans le bras YESCARTA et de 16,3% [IC à 95%: 11,1, 22,2] dans le bras de traitement standard.
• -Les critères secondaires ORR et CR étaient significativement plus élevés chez les patients traités par YESCARTA, avec une différence d'OR de 33,1% [IC à 95%: 23,2, 42,1) et une différence de CR de 33% dans le bras YESCARTA (Tableau 5). La durée médiane de réponse était de 26,9 mois (intervalle: 0 à 29 mois) dans le bras YESCARTA, comparée à 8,9 mois (intervalle: 0 à 32 mois) dans le bras de traitement standard (HR: 0,736 [IC à 95%: 0,488, 1,108]). Le résumé des résultats de l'efficacité dans la population globale est indiqué dans le tableau 5. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie au moment de l'analyse principale de l'EFS, les données de survie globale n'étaient pas encore matures et n'avaient pas rempli les critères de la signification statistique (voir Figure 1).
• -Tableau 5: Résumé des résultats de l'efficacité pour ZUMA-7 (analyse principale)
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (event-free survival, EFS), déterminée par une évaluation centralisée en aveugle. L'EFS était définie comme le temps entre la randomisation et la progression de la maladie selon la classification de Lugano (Cheson et al., 2014), le début d'un nouveau traitement du lymphome ou le décès de cause quelconque, en fonction de ce qui se produisait en premier. L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'EFS chez les patients randomisés à YESCARTA en comparaison du traitement standard (HR: 0,398 [IC à 95%: 0,308; 0,514]). La survie à 24 mois sans évènement était de 40,5% [IC à 95%: 33,2; 47,7] dans le bras YESCARTA et de 16,3% [IC à 95%: 11,1; 22,2] dans le bras de traitement standard.
• +Les critères secondaires ORR et CR étaient significativement plus élevés chez les patients traités par YESCARTA, avec une différence d'OR de 33,1% [IC à 95%: 23,2; 42,1) et une différence de CR de 33% dans le bras YESCARTA (Tableau 5). La durée médiane de réponse était de 26,9 mois (intervalle: 0 à 29 mois) dans le bras YESCARTA, comparée à 8,9 mois (intervalle: 0 à 32 mois) dans le bras de traitement standard (HR: 0,736 [IC à 95%: 0,488; 1,108]). Au moment de l'analyse principale de l'EFS, la durée médiane de l'étude était de 24,9 mois.
• +L'analyse primairede la survie globale (OS), qui était un critère d'évaluation secondaire important, a été réalisée à la date définie dans le protocole d'étude, à savoir cinq ans à compter de l'inclusion du premier patient. Une amélioration statistiquement significative de l'OS avec YESCARTA par rapport au traitement standard a été démontréepar la réduction du risque de décès de 27,4% (HR: 0,726 [IC à 95%: 0,540; 0,977]). Avec des taux de OS à 48 mois estimés de 54,6% et 46,0% respectivement, l'OS médiane dans le bras YESCARTA n'a pas été atteinte comparée à 31,1 mois dans le bras de traitement standard. La durée médiane de l'étude est de 47,2 mois. Cinquante-sept pour cent (57%) des patients ont reçu une immunothérapie cellulaire après une absence de réponse au traitement standard ou après avoir rechuté après la randomisation au traitement standard.
• +Le résumé des résultats de l'efficacité dans la population globale est indiqué dans le tableau 5. La courbe de Kaplan-Meier de l'OS est illustrée dans la Figure 1.
• +Tableau 5: Résumé des résultats de l'efficacité pour ZUMA-7
• -Survie sans évènement
• +Survie sans évènementa
• -Médiane, mois [IC à 95%]a 8,3 [4,5, 15,8] 2,0 [1,6, 2,8]
• -Hazard Ratio stratifié [IC à 95%] 0,398 [0,308, 0,514]
• -Valeur p du log-rank stratifiée < 0,0001
• -Taux de réponse objective (%) [IC à 95%] 83 [77,1, 88,5] 50 [42,7, 57,8]
• +Médiane, mois [IC à 95%]b 8,3 [4,5; 15,8] 2,0 [1,6; 2,8]
• +Hazard Ratio stratifié [IC à 95%] 0,398 [0,308; 0,514]
• +Valeur p du log-rank stratifiéec < 0,0001
• +Survie globalef
• +Nombre des évènements (%) 82 (46) 94 (53)
• +OS médiane, mois [IC à 95%]b Non atteinte (28,6; n. e.) 31,1 (17,1; n. e.)
• +Hazard Ratio stratifié [IC à 95%] 0,726 (0,540; 0,977)
• +Valeur p du log-rank stratifiéec,d 0,0168
• +Taux de réponse objective (%) [IC à 95%]a 83 [77,1, 88,5] 50 [42,7, 57,8]
• -Valeur p du test CMH stratifiée < 0,0001
• +Valeur p du test CMH stratifiéec < 0,0001
• -Survie sans progressionb
• +Survie sans progressione
• -Médiane, mois [IC à 95%]a 14,7 [5,4, n. e.] 3,7 [2,9, 5,3]
• +Médiane, mois [IC à 95%]b 14,7 [5,4, n. e.] 3,7 [2,9, 5,3]
• -IC, intervalle de confiance; n. e., non estimable; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel.
• -a. Méthode de Kaplan-Meier.
• -b. Selon estimation de l'investigateur
• +IC, intervalle de confiance; n. e., non estimable; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; OS, survie globale.
• +a Définie dans le cadre d'une évaluation centrale au moment de l'analyse principale de l'EFS.
• +b Méthode de Kaplan-Meier.
• +c Valeurs p unilatérales. Test du log-rank stratifié ou test CMH stratifié selon la réponse au traitement de première ligne (réfractaire primaire vs récidivant ≤ 6 mois après le traitement de première ligne vs récidivant > 6 et ≤ 12 mois après le traitement de première ligne) et ajusté à l'indice pronostique international en fonction de l'âge sur la base du traitement de deuxième ligne (0 à 1 vs 2 à 3).
• +d La valeur p est comparée à 0,0249, la limite d'efficacité unilatérale (seuil de signification) pour l'analyse principale de l'OS.
• +e Selon estimation de l'investigateur.
• +f Après évaluation au moment de l'analyse principale de l'OS (cinq ans à compter de l'inclusion du premier participant).
• -Figure 1a. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude ZUMA-7 (ensemble complet d'analyses)
• +Figure 1a. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude ZUMA-7 (ensemble complet d'analyses; analyse principale de la survie globale)
• -Au total 9 patients ont reçu un traitement répété par YESCARTA. En raison du nombre restreint, il n'est pas possible d'en tirer de conclusion en ce qui concerne l'efficacité.
• +Au moment de l'analyse principale de l'OS, 10 patients (6%) au total ont reçu un traitement répété par YESCARTA. En raison du nombre restreint de patients, il n'est pas possible d'en tirer de conclusion en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité.
• +Traitement subséquent du lymphome
• +Cinquante-sept pour cent (57%) des patients dans le bras de traitement standard ont reçu ensuite une immunothérapie cellulaire hors protocole (y compris 55% qui ont reçu une thérapie autologue par cellules CAR anti-CD19) après la randomisation.
• +Huit pour cent (8%) des patients dans le bras YESCARTA ont reçu ensuite une immunothérapie cellulaire hors protocole (y compris 7% qui ont reçu une thérapie autologue par cellules CAR anti-CD19 et y compris les 10 patients (6%) qui ont reçu un traitement répété par YESCARTA).
• +Greffe subséquente de cellules souches
• +Quatre pour cent (4%) des patients dans le bras de traitement standard et 7% dans le bras YESCARTA ont reçu ensuite un traitement à haute dose et une greffe autologue de cellules souches [HDT + GCSA], et 4% des patients dans le bras de traitement standard et 8% des patients dans le bras YESCARTA ont reçu ensuite une allogreffe de cellules souches (GCS).
• -L'efficacité et la sécurité de YESCARTA chez les patients adultes atteints de LF, ayant été traités par YESCARTA, ont été évaluées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, mono-bras chez des patients atteints de LF récidivant ou réfractaire d'après la classification de l'OMS de 2016.
• -Les patients éligibles étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une maladie récidivante ou réfractaire après au moins 2 lignes de traitement précédentes.Le traitement précédent devait avoir inclus un anticorps monoclonal anti-CD20 associé à un agent alkylant (l'anticorps anti-CD20 en monothérapie ne comptait pas comme ligne de traitement). Les patients présentant une maladie stable (MS) (sans récidive) > 1 an après la fin du dernier traitement étaient exclus. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant déjà fait l'objet de greffe de cellules souches (GCS) allogénique ou ayant reçu un traitement antérieur par cellules CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients présentant des antécédents de troubles du SNC (tels que convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92%, ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique n'étaient pas éligibles. L'étude excluait les patients présentant des infections actives ou sévères, un lymphome transformé ou une localisation au niveau du SNC.
• -Au moment de l'analyse préliminaire, un total de 127 patients atteints de LF avaient été inclus dans l'étude, y compris 80 patients qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes, et tous présentaient une leucaphérèse. Au cours de la période comprise entre la date de clôture des données de l'analyse principale et la date de clôture des données de l'analyse de suivi à 24 mois, aucun autre patient atteint de LF n'a été inclus ou traité par YESCARTA.
• +L'efficacité et la sécurité de YESCARTA chez les patients adultes atteints de LF, ayant été traités par YESCARTA, ont été évaluées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, monobras chez des patients atteints de LF récidivant ou réfractaire d'après la classification de l'OMS de 2016.
• +Les patients éligibles étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une maladie récidivante ou réfractaire après au moins 2 lignes de traitement précédentes.
• +Le traitement précédent devait avoir inclus un anticorps monoclonal anti-CD20 associé à un agent alkylant (l'anticorps anti-CD20 en monothérapie ne comptait pas comme ligne de traitement). Les patients présentant une maladie stable (MS) (sans récidive) > 1 an après la fin du dernier traitement étaient exclus. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant déjà fait l'objet de greffe de cellules souches (GCS) allogénique ou ayant reçu un traitement antérieur par cellules CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients présentant des antécédents de troubles du SNC (tels que convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92%, ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique n'étaient pas éligibles. L'étude excluait les patients présentant des infections actives ou sévères, un lymphome transformé ou une localisation au niveau du SNC.
• +Au moment de l'analyse principale, un total de 127 patients atteints de LF avaient été inclus dans l'étude, y compris 80 patients qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes, et tous présentaient une leucaphérèse. Au cours de la période comprise entre la date de clôture des données de l'analyse principale et la date de clôture des données de l'analyse de suivi à 24 mois, aucun autre patient atteint de LF n'a été inclus ou traité par YESCARTA.
• -YESCARTA a été administré en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 x 106 cellules CAR T anti-CD19/kg après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide (500 mg/m² par voie intraveineuse) et fludarabine (30 mg/m2 par voie intraveineuse), tous deux administrés les 5e, 4e et 3e jours avant YESCARTA. Tous les patients ont été hospitalisés dans un but d'observation pendant au moins 7 jours après la perfusion de YESCARTA. L'administration et la surveillance de YESCARTA dans ZUMA-5 est conforme à la procédure appliquée dans ZUMA-1.
• -L'analyse préliminaire a été réalisée lorsque 84 patients atteints de LF recrutés consécutivement ont eu un suivi minimum de 12 mois à partir de la première évaluation de la réponse. Le critère d'évaluation principal était le dORR. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de CR, le ORR et la CR chez les patients ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes, la DOR, la OS, la survie sans progression (PFS) et l'incidence des effets indésirables. Trois des 127 patients atteints de LF inclus au moment de l'analyse principale n'ont pas été traités, principalement en raison du non-respect des critères d'inclusion ou du décès avant le traitement. Une analyse de suivi à 24 mois a été réalisée, lorsque 86 patients atteints de LF avaient un suivi minimum de 24 mois après la perfusion.
• +YESCARTA a été administré en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 x 106 cellules CAR T anti-CD19/kg après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide (500 mg/m² par voie intraveineuse) et fludarabine (30 mg/m2 par voie intraveineuse), tous deux administrés les 5e, 4e et 3e jours avant YESCARTA. Tous les patients ont été hospitalisés dans un but d'observation pendant au moins 7 jours après la perfusion de YESCARTA. L'administration et la surveillance de YESCARTA dans ZUMA-5 sont conformes à la procédure appliquée dans ZUMA-1.
• +L'analyse principale a été réalisée lorsque 84 patients atteints de LF recrutés consécutivement ont eu un suivi minimum de 12 mois à partir de la première évaluation de la réponse. Le critère d'évaluation principal était le dORR. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de CR, le ORR et la CR chez les patients ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes, la DOR, l'OS, la survie sans progression (PFS) et l'incidence des effets indésirables. Trois des 127 patients atteints de LF inclus au moment de l'analyse principale n'ont pas été traités, principalement en raison du non-respect des critères d'inclusion ou du décès avant le traitement. Une analyse de suivi à 24 mois a été réalisée, lorsque 86 patients atteints de LF avaient un suivi minimum de 24 mois après la perfusion.
• +Survie globale, % [IC à 95%]
• +
• -Parmi les patients dans ZUMA-7, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (RC ou RP). Les pics médians de concentration des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 142) étaient supérieurs de 275% environ aux concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n = 20) (28,9 cellules/μl contre 10,5 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les patients répondeurs (n = 142) a été supérieure de 417% environ à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n = 20) (292,9 jours x cellules/μl contre 70,1 jours x cellules/μl). Le délai jusqu'à ce que soit atteints les pics de concentration était de 8 jours (7 jours après le jour de la perfusion de YESCARTA).
• +Parmi les patients dans ZUMA-7, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (RC ou RP). Les pics médians de concentration des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 142) étaient supérieurs de 275% environ aux concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n = 20) (28,9 cellules/μl contre 10,5 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les patients répondeurs (n = 142) a été supérieure de 417% environ à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n = 20) (292,9 jours x cellules/μl contre 70,1 jours x cellules/μl). Le délai jusqu'à ce que soient atteints les pics de concentration était de 8 jours (7 jours après le jour de la perfusion de YESCARTA).
• -Ce médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les recommandations de biosécurité en vigueur localement pour ce médicament doivent être suivies pour les médicaments non utilisés ainsi que pour les déchets. Ce médicament peut avoir un pouvoir infectieux (p.ex. VIH, VHB ou VHC). Le personnel médical doit respecter précautions de sécurité pour la manipulation et l'élimination du médicament. Les gants constituent un équipement de protection personnelle obligatoire pour l'administration de YESCARTA. Lors de la décontamination des surfaces et l'élimination du produit utilisé ayant été en contact avec YESCARTA, les recommandations de biosécurité en vigueur localement doivent être respectées.
• +Ce médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les recommandations de biosécurité en vigueur localement pour ce médicament doivent être suivies pour les médicaments non utilisés ainsi que pour les déchets. Ce médicament peut avoir un pouvoir infectieux (p.ex. VIH, VHB ou VHC). Le personnel médical doit respecter les précautions de sécurité pour la manipulation et l'élimination du médicament. Les gants constituent un équipement de protection personnelle obligatoire pour l'administration de YESCARTA. Lors de la décontamination des surfaces et l'élimination du produit utilisé ayant été en contact avec YESCARTA, les recommandations de biosécurité en vigueur localement doivent être respectées.
• -Novembre 2023
• +Mars 2024