• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff:
• -YESCARTA (Axicabtagen-Ciloleucel) ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie. Zur Herstellung von YESCARTA werden körpereigene T-Zellen des Patienten entnommen und anschliessend ex vivo mittels retroviraler Transduktion modifiziert, um einen chimären Antigenrezeptor (CAR) zu exprimieren, der ein variables Maus-Anti-CD-19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit den CD28- und CD3-zeta-kostimulatorischen Domänen verbunden ist.
• -Hilfsstoff(e):
• -Cryostor CS10 (5% DMSO; Dextran 40).
• -Natriumchlorid
• -Humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, N-acetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionsdispersion.
• -Eine klare bis opake, weisse bis rote Zelldispersion in einem Einzel-Infusionsbeutel.
• -Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA enthält eine Dispersion von 0.4–2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1× 106–2× 106 Zellen/kg), mit maximal 2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -YESCARTA ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie und wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die YESCARTA-Therapie ist unter der Anleitung von Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren sind und die im Management von Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult sind. Die Gabe von YESCARTA muss in einer qualifizierten klinischen Einrichtung mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten Intensivstationen durch medizinisches Fachpersonal erfolgen, welches für die Gabe von YESCARTA geschult wurde. Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Anwendung verfügbar sein.
• -Dosierung
• -YESCARTA ist ein Arzneimittel zur einmaligen Infusion und nur für die autologe und intravenöse Anwendung vorgesehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Verfügbarkeit von YESCARTA muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird. Die Herstellung und Freigabe von YESCARTA dauert üblicherweise etwa 3-4 Wochen. Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit YESCARTA behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Vorbehandlung
• -·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von YESCARTA verabreicht werden. Es wird eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL und eine Thrombozytenzahl ≥75000/µL vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion empfohlen.
• -Klinische Beurteilung vor der YESCARTA Infusion
• -Die Behandlung mit YESCARTA sollte bei bestimmten Risikopatienten aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Prämedikation
• -·Es werden orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5 mg ca. 1 Stunde vor der YESCARTA-Infusion empfohlen.
• -·Die prophylaktische Anwendung systemischer Steroide wird nicht empfohlen, da diese die Aktivität von YESCARTA beeinflussen können.
• -Dosierung
• -Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1× 106-2× 106 Zellen/kg), mit maximal 2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• -Ãœberwachung
• -Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS), auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten in der qualifizierten klinischen Einrichtung zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.
• -Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
• -Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten.
• -Art der Anwendung
• -Intravenöse Anwendung.
• -YESCARTA ist ausschliesslich zur autologen Anwendung mittels intravenöser Infusion vorgesehen.
• -YESCARTA darf nicht bestrahlt werden. Es darf kein Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
• -Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte Zellen. Die Standard-Sicherheitsvorkehrungen zur Handhabung dieser Art von Arzneimitteln sind einzuhalten. Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise».
• -YESCARTA enthält humane Blutzellen. Medizinische Fachkräfte, die YESCARTA handhaben, müssen daher geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Ãœbertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• -Vorbereitung von YESCARTA
• -·Es ist zu verifizieren, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf der YESCARTA-Kassette übereinstimmt.
• -·Der YESCARTA-Produktbeutel darf nicht aus der Kassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• -·Nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, ist der YESCARTA-Produktbeutel aus der Kassette zu nehmen.
• -·Es ist sicherzustellen, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Kassette mit den Informationen auf dem Etikett des Beutels übereinstimmen.
• -·Vor dem Auftauen ist der Produktbeutel auf Unversehrtheit des Behälters zu untersuchen. Wenn der Beutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Bestimmungen einzuhalten (alternativ kann direkt Kontakt mit Kite Konnect aufgenommen werden).
• -·Der Infusionsbeutel ist gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen in einen zweiten sterilen Beutel zu geben.
• -·YESCARTA ist bei ca. 37 °C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Beutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Beutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. YESCARTA darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• -·Nach dem Auftauen kann YESCARTA bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden.
• -Verabreichung
• -·Nur zur autologen Anwendung.
• -·Vor der Infusion und während der Erholungsphase müssenTocilizumab und Notfallausrüstung zur Verfügung stehen.
• -·Es dürfen keine Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
• -·Für die Gabe von YESCARTA wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.
• -·Die Identität des Patienten muss erneut verifiziert werden, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem YESCARTA-Produktbeutel abzugleichen.
• -·Die Schläuche sind vor der Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen.
• -·Es ist der gesamte Inhalt des YESCARTA-Beutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe. YESCARTA ist nach dem Auftauen bei Raumtemperatur bis zu 3 Stunden stabil.
• -·Der Produktbeutel ist während der YESCARTA-Infusion sanft zu schütteln, um ein Verklumpen der Zellen zu vermeiden.
• -·Nachdem der gesamte Inhalt des Produktbeutels infundiert wurde, sind die Schläuche mit derselben Infusionsrate mit physiologischer Kochsalzlösung durchzuspülen, um sicherzustellen, dass die gesamte YESCARTA-Dosis appliziert wurde.
• -Patienten mit HIV-, HBV- und HCV-Infektion
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.
• -Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von YESCARTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -25% der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter. Wirksamkeit und Sicherheit waren in allen Altersgruppen vergleichbar. Basierend auf diesen Daten ist für ältere Patienten keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• -Leberfunktionsstörung
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung») oder gegen einer der Substanzen, die als Gegenanzeigen in der Fachinformation für Fludarabin oder Cyclophosphamid aufgeführt sind.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Aufgrund der Risiken, die mit der YESCARTA-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
• -·Bestehende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschliesslich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.
• -·Aktive Entzündung oder unkontrollierte Infektion.
• -·Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD).
• -·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des Lymphoms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung oder klinischer Verschlechterung führt, nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion.
• -Mit YESCARTA behandelte Patienten sollen kein Blut und keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
• -YESCARTA ist ausschliesslich zur autologen Anwendung vorgesehen und darf unter keinen Umständen anderen Patienten verabreicht werden. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Infusionsbeutel und der Kassette von YESCARTA abgeglichen werden. Infundieren Sie YESCARTA nicht, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Es können allergische Reaktionen unter YESCARTA-Infusion auftreten. Schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in YESCARTA zurückzuführen sein.
• -Begleiterkrankungen
• -Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder mitvorbestehender Einschränkung der Organfunktionen, insbesondere der Lunge, des Herzens, der Nieren oder der Leber aufgrund vorbestehender Erkrankungen, sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel, sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom
• -Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms 1 bis 12 Tage betrug (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten innerhalb von 2 Stunden nach der YESCARTA-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, (ein IL-6-Rezeptor-Blocker), verfügbar sind.
• -Ãœberwachen Sie die Patienten nach der Infusion täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung mindestens 10 Tage lang auf Anzeichen und Symptome eines CRS. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
• -Empfehlen Sie den Patienten, sich für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, Nebenwirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
• -Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter YESCARTA aufgetreten sind, zu lindern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden für mittelgradiges, schweres oder lebensbedrohliches CRS ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• -YESCARTA darf nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen angewendet werden, bis diese Erkrankungen unter Kontrolle sind.
• -CRS ist bekanntermassen mit Endorgan-Dysfunktion (z.B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Ein niedriger Fibrinogenspiegel kann, insbesondere im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie, das Risiko für Blutungen erhöhen. Patienten mit medizinisch signifikanter Funktionsstörung des Herzens sollten gemäss den intensiv-medizinischen Standards behandelt werden, und es sind Massnahmen wie eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen.
• -Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschliesslich Infektion, ausgeschlossen werden. Führen Sie bei febriler Neutropenie eine Untersuchung auf eine Infektion durch und behandeln Sie die Erkrankung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Behandlungen.
• -Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen.
• -Tabelle 1. Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
• -CRS-Schweregrad (a) Tocilizumab Steroide
• -Schweregrad 1 Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Ãœbelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). n.v./n.z. n.v./n.z.
• -Schweregrad 2 Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf <40% FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder einen Vasopressor in geringer Dosis anspricht, oder Organtoxizität 2. Grades (b). Tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden erneut verabreichen, wenn kein Ansprechen auf intravenöse Flüssigkeitsgabe oder auf eine Erhöhung der zusätzlichen Sauerstoffgabe erfolgt. Maximal 3 Dosen über 24-Stunden; maximal 4 Dosen verabreichen, wenn keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt. Gemäss Schweregrad 3 behandeln, wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt.
• -Schweregrad 3 Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf ≥40% FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminitis 4. Grades. Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason-Dosis (z.B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen. Anwendung von Kortikosteroiden fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 (siehe unten) behandeln.
• -Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt oder sich der Zustand verschlechtert, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen.
• +Composition
• +Principe actif:
• +YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigée contre le CD19. Pour préparer YESCARTA, les cellules T du patient sont prélevées puis génétiquement modifiées ex vivo par transduction rétrovirale pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (CAR) comprenant un fragment variable à chaîne simple murin (scFv) anti-CD19 relié aux domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zéta.
• +Excipient(s):
• +Cryostor CS10 (5% DMSO; dextran 40).
• +Chlorure de sodium
• +Albumine sérique humaine (chlorure de sodium, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique, eau)
• -n.v./n.z. = nicht verfügbar/nicht zutreffend
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +YESCARTA est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigées contre le CD19 et il est utilisé chez les patients adultes pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, et du lymphome médiastinal primitif à grande cellules B (LMPGB) après deux lignes ou plus de traitement systémique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par YESCARTA doit être instauré et surveillé sous la responsabilité de médecins expérimentés dans le traitement des néoplasies hématologiques et formés pour la prise en charge de patients ayant été traités par YESCARTA, y compris pour le traitement du syndrome de relargage des cytokines (CRS) et de la neurotoxicité. La prise de YESCARTA doit avoir lieu dans un établissement de santé qualifié disposant d'un accès immédiat aux unités de soins intensifs appropriées par le personnel médical qui a été formé pour l'administration de YESCARTA. Il est indispensable de disposer d'au moins 4 doses de tocilizumab prêtes à l'emploi avant la perfusion.
• +Posologie
• +YESCARTA est un médicament destiné à une perfusion unique et exclusivement destiné à une utilisation autologue et intraveineuse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La disponibilité de YESCARTA doit être confirmée avant de commencer le schéma de traitement de lymphodéplétion. La fabrication et la libération de YESCARTA nécessitent habituellement environ 3 à 4 semaines. Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par YESCARTA (pour plus de détails, voir «Propriétés/Effets»).
• +Prétraitement
• +·Un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive consistant en l'administration de cyclophosphamide 500 mg/m2 par voie intraveineuse et de fludarabine 30 mg/m2 par voie intraveineuse doit être administré les 5e, 4e et 3e jours avant la perfusion de YESCARTA. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/μl et un nombre de plaquettes ≥75000/μl sont recommandés avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Évaluation clinique avant la perfusion YESCARTA
• +Le traitement par YESCARTA doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Prémédication
• +·L'administration de 500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale et de 12,5 mg de diphénhydramine par voie intraveineuse ou orale environ 1 heure avant la perfusion de YESCARTA est recommandée.
• +·L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif est déconseillée car elle pourrait altérer l'activité de YESCARTA.
• +Posologie
• +Une poche pour perfusion unique de YESCARTA spécifique à chaque patient avec une dispersion de cellules CAR T anti-CD19 dans env. 68 ml pour une dose cible de 2× 106 cellules CAR T anti-CD19 par kg de poids corporel (intervalle: 1× 106–2× 106 cellules/kg), avec au maximum 2× 108 cellules CAR T anti-CD19 pour les patients dont le poids corporel est égal ou supérieur à 100 kg.
• +Surveillance
• +Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines (CRS), des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement de santé qualifié. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques.
• +Au terme des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.
• +Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié (situé au maximum à 2 heures) pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
• +Mode d'administration
• +Administration intraveineuse.
• +YESCARTA est exclusivement destiné à une utilisation autologue par perfusion intraveineuse.
• +YESCARTA ne doit pas être irradié. Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
• +Précautions à prendre avant/pendant la manipulation ou avant/pendant l'administration du médicament
• +Ce médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les mesures habituelles de sécurité concernant la manipulation de ce type de médicament doivent être respectées. Pour les précautions particulières destinées à l'élimination et les remarques particulières concernant la manipulation, voir «Remarques particulières».
• +YESCARTA contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de la santé qui manipulent YESCARTA doivent donc prendre les mesures de précautions appropriées (porter des gants et des lunettes de protection), pour prévenir toute transmission potentielle de maladies infectieuses.
• +Préparation de YESCARTA
• +·Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette de YESCARTA.
• +·La poche de YESCARTA ne doit pas être retirée de la cassette si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
• +·Une fois que l'ID du patient a été confirmée, la poche de YESCARTA doit être retirée de la cassette.
• +·Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette correspondent à l'étiquette de la poche.
• +·Avant la décongélation, la poche doit être inspectée pour détecter toute atteinte à l'intégrité de celle-ci. Si la poche est abîmée, suivre les directives locales (ou prendre directement contact avec Kite Konnect).
• +·La poche de perfusion doit être placée à l'intérieur d'une deuxième poche stérile, selon les directives en vigueur localement.
• +·YESCARTA doit être décongelé à environ 37 °C dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Le contenu de la poche doit être mélangé délicatement pour disperser les amas de matériel cellulaire. Si des amas de cellules demeurent, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche. Les petits amas de matériel cellulaire doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. YESCARTA ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.
• +·Une fois décongelé, YESCARTA peut être conservé jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C).
• +Administration
• +·Uniquement destiné à un usage autologue.
• +·Avant la perfusion et pendant la période de surveillance, on doit disposer de tocilizumab et d'un équipement d'urgence.
• +·Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
• +·Un accès veineux central est recommandé pour l'administration de YESCARTA.
• +·L'identité du patient doit à nouveau être vérifiée, afin de la comparer aux identifiants du patient figurant sur la poche de YESCARTA.
• +·Rincer la tubulure avec une solution physiologique de chlorure de sodium avant la perfusion.
• +·La totalité du contenu de la poche de YESCARTA doit être perfusée en 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique. YESCARTA est stable à température ambiante jusqu'à 3 heures après décongélation.
• +·La poche doit être délicatement agitée pendant la perfusion de YESCARTA pour éviter l'agglutination des cellules.
• +·Une fois que la totalité du contenu de la poche a été perfusée, la tubulure doit être rincée en gardant le même débit de perfusion, avec une solution physiologique de chlorure de sodium, afin de s'assurer que la totalité de dose de YESCARTA a été administrée.
• +Patients présentant une infection par le VIH, le VHB et le VHC
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.
• +Atteinte cérébrale du lymphome, lymphome du système nerveux central et implication du cÅ“ur
• +Il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients ayant des antécédents ou présentant un lymphome primaire du SNC en phase aiguë, chez les patients présentant des cellules malignes dans le liquide cérébro-spinal, chez les patients atteints de métastases cérébrales, ou chez les patients présentant une implication du cÅ“ur.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de YESCARTA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.
• +Patients âgés
• +Les 25% de la population de l'étude étaient des patients âgés de 65 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité étaient comparables dans tous les groupes d'âge. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance rénale, permettant de tirer des conclusions pour cette population.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance hépatique, permettant de tirer des conclusions pour cette population.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients (voir «Composition») ou à l'une des substances figurant dans les contre-indications de l'information professionnelle de la fludarabine ou du cyclophosphamide.
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +En raison des risques associés au traitement par YESCARTA, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes:
• +·Effets indésirables sévères non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
• +·Inflammation active ou infection non contrôlée.
• +·Graft-versus host disease (GVHD) active.
• +·Développement d'une aggravation clinique importante du lymphome entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif ou une aggravation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Les patients traités par YESCARTA ne devraient pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour une greffe.
• +YESCARTA est exclusivement destiné à une utilisation autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de YESCARTA. Ne perfusez pas YESCARTA, si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de YESCARTA. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présente dans YESCARTA.
• +Maladies concomitantes
• +Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou présentant des troubles préexistants des fonctions organiques, notamment une fonction pulmonaire, cardiaque, rénale ou hépatique amoindrie en raison de maladies préexistantes, ainsi que les patients atteints de thrombocytopénie ou présentant un faible taux de fibrinogène sont probablement susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. En outre, il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients présentant une dysfonction modérée ou sévère des fonctions organiques.
• +Syndrome de relargage cytokinique
• +Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un CRS. Un CRS sévère, y compris mettant en jeu le pronostic vital et des réactions fatales ont été très fréquemment observés avec YESCARTA, et le délai d'apparition du syndrome se situait entre 1 et 12 jours (voir «Effets indésirables»).
• +Assurez-vous qu'au moins 4 doses de tocilizumab (un inhibiteur du récepteur de l'IL-6), sont disponibles pour chaque patient perfusé dans les deux heures suivant la perfusion de YESCARTA.
• +Surveillez les patients après la perfusion quotidiennement pendant au moins 10 jours dans l'établissement clinique qualifié à la recherche de signes et de symptômes d'un CRS. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.
• +Recommandez au patient de rester pendant au moins 4 semaines après la perfusion à proximité d'un établissement clinique qualifié (à 2 heures au maximum) et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de CRS ou de symptômes neurologiques à quelque moment que ce soit. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que, bien que la plupart des CRS et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, des effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• +Des algorithmes de traitements ont été développés, pour atténuer certains symptômes de CRS ressentis par les patients traités par YESCARTA. Cela inclut l'utilisation de tocilizumab ou de tocilizumab associé à des corticoïdes, pour un CRS modéré, sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 1 ci-dessous). Les patients présentant un CRS de Grade 2 ou supérieur (p.ex. une hypotension ne répondant pas à un remplissage liquidien, ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un CRS sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de CRS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement médical symptomatique intensif.
• +YESCARTA ne doit pas être administré à des patients atteints d'infections actives ou de maladies inflammatoires tant que ces maladies ne sont pas sous contrôle.
• +Le CRS est notamment associé à des défaillances d'organes (par exemple foie, rein, cÅ“ur et poumon). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un CRS. Un taux de fibrinogène abaissé peut, en particulier dans un contexte de thrombocytopénie, accroître le risque d'hémorragies. Les patients présentant des troubles médicalement significatifs de la fonction cardiaque doivent être traités selon les standards de médecine intensive et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.
• +Le diagnostic de CRS requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, notamment une infection. En cas de neutropénie fébrile, recherchez une infection, traitez le patient avec des antibiotiques à large spectre, une hydratation et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.
• +Il convient de chercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) chez les patients atteints de CRS sévère ou d'un CRS ne répondant pas au traitement.
• +Tableau 1. Détermination du grade et recommandations de prise en charge du CRS
• +Grade du CRS (a) Tocilizumab Stéroïdes
• +Grade 1 Symptômes nécessitant uniquement un traitement symptomatique (p.ex. fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, malaise). n.d./n.a. n.d./n.a.
• +Grade 2 Symptômes nécessitants et répondants à une intervention modérée. Besoin en oxygène FiO2 <40% ou hypotension répondant à un remplissage vasculaire ou à un vasopresseur à faible dose ou toxicité d'organe de Grade 2 (b). Administrer le tocilizumab (c) 8 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure (maximum 800 mg). Répéter l'administration du tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire en cas d'absence de réponse à un remplissage vasculaire ou à l'augmentation de l'oxygénothérapie. Se limiter à un maximal de 3 doses par 24 heures; un total de 4 doses maximum en cas d'absence d'amélioration clinique des signes et des symptômes de CRS. Prendre en charge comme un Grade 3 si aucune amélioration dans les 24 heures suivant le début du traitement par tocilizumab.
• +Grade 3 Symptômes nécessitants et répondants à une intervention agressive. Besoin en oxygène FiO2 ≥40% ou hypotension nécessitant un vasopresseur à haute dose ou de multiples vasopresseurs ou toxicité d'organe de Grade 3 ou élévation des transaminases de Grade 4. Identique au Grade 2 Administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou une dose équivalente de dexaméthasone (par ex. 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures). Continuer les corticoïdes jusqu'à ce que l'effet soit de Grade ≤1, puis diminuer progressivement sur 3 jours. En l'absence d'amélioration, la prise en charge est identique au Grade 4 (voir ci-dessous).
• +Grade 4 Symptômes mettant en jeu le pronostic vital. Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veinoveineuse continue (CVVHD) ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de l'élévation des transaminases). Identique au Grade 2 Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué cidessus. Envisager d'autres immunosuppresseurs en l'absence d'amélioration ou si l'état s'aggrave.
• +
• +n.d./n.a. = non disponible/non applicable
• -(b) Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
• -(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab
• -Neurologische Unerwünschte Wirkungen
• -Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen zu überwachen (Tabelle 2). Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion zumindest einmal täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizität überwacht werden. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten. Eine Ãœberwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der unerwünschten Wirkung, in Erwägung zu ziehen.
• -Patienten mit neurologischen Toxizitäten vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden.
• -Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit YESCARTA behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2 unten).
• -Tabelle 2. Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen
• -Einstufung Bewertung Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• -Schweregrad 2 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt, Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen, wenn nicht bereits andere Kortikosteroide gegeben werden. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• -Schweregrad 3 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Zusätzlich Dexamethason 10 mg intravenös mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Dosis alle 6 Stunden wiederholen. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös applizieren. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• -Schweregrad 4 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös zusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös über 2 weitere Tage fortführen; wenn eine Besserung eintritt, wie oben beschrieben behandeln. Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• +(b) Voir le Tableau 2 pour le traitement des effets indésirables neurologiques
• +(c) Voir l'information professionnelle du tocilizumab pour de plus amples informations
• +Effets indésirables neurologiques
• +Des effets indésirables neurologiques sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals ont été très fréquemment observés chez les patients traités par YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'Å“dème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par YESCARTA. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques (Tableau 2). Les patients doivent être suivis au moins une fois par jour pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement clinique qualifié pour détecter des signes et des symptômes d'une toxicité neurologique. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin. Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition de signes ou de symptômes de toxicité neurologique quel que soit le moment. La surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet indésirable.
• +Les patients présentant des toxicités neurologiques de Grade 2 ou supérieur doivent être surveillés en continu par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls. Administrer un traitement symptomatique médical intensif en cas de toxicités neurologiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.
• +En fonction de l'indication clinique, des anticonvulsivants non sédatifs peuvent être envisagés en cas d'effets indésirables de Grade supérieur ou égal à 2. Des algorithmes de traitements ont été développés pour prendre en charge les patients traités par YESCARTA afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2 ci-dessous).
• +Tableau 2. Détermination du grade et recommandations de prise en charge des effets indésirables neurologiques
• +Détermination du grade CRS associé Pas de CRS associé
• +Grade 2 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. En l'absence d'amélioration dans les 24 heures après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient ne reçoit pas déjà un autre corticoïde. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours. Administrer 10 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures par voie intraveineuse. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.
• +Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions.
• +Grade 3 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. De plus, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter l'administration toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours. Administrer 10 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures par voie intraveineuse. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.
• +Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions.
• +Grade 4 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus.
• +Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions.
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• -Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit YESCARTA beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind vor, während und nach der YESCARTA-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung sind antimikrobielle Wirkstoffe prophylaktisch anzuwenden. Nach der YESCARTA-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet. Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen, einzuleiten.
• -Virusreaktivierung
• -Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichtete Arzneimitteln behandelt werden. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und YESCARTA-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln. Nach YESCARTA-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Ãœberwachen Sie das Blutbild nach der YESCARTA-Infusion.
• -Hypogammaglobulinämie
• -Da YESCARTA einen Anti-CD19 chimären Antigenrezeptor enthält, kann bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt werden, eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit YESCARTA behandelten Patienten sehr häufig beobachtet. Ãœberwachen Sie die Immunglobulinkonzentrationen nach der Behandlung mit YESCARTA und handhaben Sie diese durch vorbeugende Massnahmen gegen Infektionen, antibiotische Prophylaxe und Immunglobulinersatztherapie.
• -Lebendimpfstoffe:
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der YESCARTA-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der YESCARTA-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit YESCARTA nicht empfohlen.
• -Sekundäre Malignome
• -Patienten, die mit YESCARTA behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv des behandelten Malignoms entwickeln. Es ist eine lebenslange Ãœberwachung auf sekundäre Malignome durchzuführen. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, ist das Unternehmen zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
• -Tumorlysesyndrom (TLS)
• -TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der YESCARTA-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.
• -Frühere Anti-CD19-Therapie
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten vor, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. YESCARTA wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO empfohlenen Tageshöchstmenge von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien zur Erfassung von Interaktionen mit YESCARTA durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Verhütung
• -Auf der Grundlage der Fachinformation für Fludarabin und Cyclophosphamid sind gebärfähige Frauen anzuweisen, während der Vorbereitung auf die Chemotherapie sowie mindestens 6 Monate lang nach der YESCARTA-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten, können Sie den Fachinformationen zu Fludarabin und Cyclophosphamid entnehmen.
• -Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung über 6 Monate hinaus nach einer Behandlung mit YESCARTA auszusprechen.
• -Männer sind anzuweisen, während der Vorbereitung auf die Chemotherapie sowie mindestens 6 Monate lang nach der YESCARTA-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit YESCARTA durchgeführt, um zu beurteilen, ob es bei Gabe an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen muss vor Beginn der YESCARTA-Therapie ermittelt werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob YESCARTA potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird YESCARTA bei Schwangeren nicht empfohlen, und eine Schwangerschaft nach der YESCARTA-Infusion ist mit dem behandelnden Arzt bzw. Ärztin zu besprechen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob YESCARTA in die Muttermilch übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für den gestillten Säugling informiert werden.
• -Fertilität
• -Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von YESCARTA auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -YESCARTA hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Nach der YESCARTA-Infusion ist mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen abzusehen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (58%) und Infektionen (39%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 31%, 27% bzw. 17% der Patienten auf.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien
• -In einer einarmigen Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit YESCARTA behandelt. Es wurden sieben Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2 behandelt (N = 108).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 56% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind unter anderem Enzephalopathie (22%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (16%), bakterielle Infektionen (6%), febrile Neutropenie (6%), Virusinfektionen (5%) und Pyrexie (5%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), Zytokin-Freisetzungssyndrom (11%), bakterielle Infektionen (9%), Aphasie (7%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%) und Hypertonie (6%).
• -Zusammenfassung der Unerwünschten Wirkungen
• -Die berichteten unerwünschten Wirkungen sind nachstehend aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (28%), Virusinfektionen (21%), Bakterielle Infektionen (15%).
• -Häufig: Pilzinfektionen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Sehr häufig: Leukopenie (96%), Neutropenie (94%), Anämie (65%), Thrombozytopenie (56%).
• -Häufig: Koagulopathie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndrom (93%), Hypogammaglobulinämie (16%).
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeit, Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie (91%), Appetit vermindert (41%), Hyponatriämie (23%), Gewichtsverminderung (15%), Dehydration (11%).
• -Häufig: Hypokalzämie, Hypoalbuminämie
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Sehr häufig: Delirium (17%), Angst (11%).
• -Häufig: Insomnie.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig: Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%).
• -Häufig: Ataxie, Neuropathie, Krampfanfall, Dyskalkulie, Myoklonus.
• -Herzerkrankungen:
• -Sehr häufig: Tachykardie (29%), Arrhythmie (18%).
• -Häufig: Herzstillstand, Herzinsuffizienz.
• -Gefässerkrankungen:
• -Sehr häufig: Hypotonie (27%), Hypertonie (15%).
• -Häufig: Thrombose, Capillary leak syndrome.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Sehr häufig: Husten (29%), Dyspnoe (17%), Hypoxie (14%), Pleuraerguss (13%).
• -Häufig: Lungenödem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig: Durchfall (35%), Ãœbelkeit (31%), Erbrechen (24%), Verstopfung (20%), Abdominalschmerz (15%), Mundtrockenheit (11%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Häufig: Ausschlag.
• -Hepatobiliäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht (12%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (10%).
• -Häufig: Bilirubin erhöht.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Sehr häufig: Motorische Funktionsstörung (17%), Schmerz in einer Extremität (17%), Rückenschmerz (14%), Arthralgie (10%), Muskelschmerz (10%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Häufig: Niereninsuffizienz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Müdigkeit (43%), Pyrexie (39%), Ödem (20%), Schüttelfrost (19%).
• -Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom
• -CRS trat bei 93% der Patienten auf; bei 11% davon trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 2 Tage (Spanne 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage, mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen. Achtundneunzig Prozent (98%) der Patienten erholten sich vom CRS.
• -Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS sind Pyrexie (83%), Hypotonie (44%), Hypoxie (23%), Tachykardie (24%) und Schüttelfrost (20%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schliessen akute Nierenschädigung, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Capillary leak syndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Ãœberwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 67% der Patienten auf; bei 32% davon traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 5 Tage (Spanne 1 bis 17 Tage). Die mediane Dauer betrug 13Tage, mit einer Spanne von 1 bis 191 Tagen. Alle Patienten erholten sich von den neurologischen unerwünschten Wirkungen, mit Aussnahme von 4 Patienten, die zum Zeitpunkt des Todes fortlaufende neurologische Ereignisse hatten; die Todesfälle waren auf andere Ursachen zurückzuführen.
• -Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%) und Delirium (17%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (22%), Aphasie (4%), Delirium (4%) und Krampfanfälle (1%), berichtet. Bei einem Patient trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, prophylaktischer DVT-Verabreichung von Heparin und anhaltender bakterieller Sepsis auftrat.
• -Hinsichtlich eines Leitfadens zur Ãœberwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• -Febrile Neutropenie wurde bei 36% der Patienten nach Infusion von YESCARTA beobachtet. In ZUMA-1 traten Infektionen bei 39% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 26% der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 19%, 9% bzw. 6% der Patienten auf. Der häufigste Infektionsort waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Ãœberwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Neutropenie (einschliesslich febriler Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 80%, 45% bzw. 40% der Patienten auf. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 26%, 24% bzw. 10% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hypogammaglobulinämie
• -In ZUMA-1 trat eine Hypogammaglobulinämie bei 16% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Immunogenität
• -Die Immunogenität von YESCARTA wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Keiner der mit YESCARTA behandelten Patienten entwickelte nach der Infusion de-novo Antikörper.
• -In ZUMA-1 zeigten 3% der Patienten (3 von 101) initiale und anhaltende niedrige Werte an Anti-FMC 63-Antikörpern. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von YESCARTA oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von YESCARTA bei solchen Patienten beinflusst wurde.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Ãœberdosierung mit YESCARTA vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: noch nicht zugewiesen
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkungsmechanismus
• -YESCARTA, ein Arzneimittel zur Immuntherapie mit genetisch modifizierten autologen T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zur Apoptose und Nekrose der CD19 exprimierenden Zielzellen.
• -Pharmakodynamik
• -In Phase 2 von ZUMA-1 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der YESCARTA-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von YESCARTA ist nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Unter 73 Patienten mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 40% nachweisbare B-Zellen; die bei einer Mehrheit der Patienten zu Studienbeginn beobachtete B-Zell-Aplasie wurde auf frühere Therapien zurückgeführt. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 20% hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3 und 22% nachweisbare B-Zellen im Monat 6.
• -Die Initiierung der B-Zell-Wiederherstellung wurde erstmals im Monat 9 festgestellt, als 56% der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Dieser Trend der B-Zell-Wiederherstellung setzte sich im Laufe der Zeit fort, da 64% der Patienten im Monat 18 nachweisbare B-Zellen hatten und 77% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten. Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten nach dem Fortschreiten nicht weiterverfolgt werden mussten; daher waren die Mehrzahl der Patienten mit auswertbaren Proben Responder.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Klinische Studie ZUMA-1, Phase 1 und 2
• -Insgesamt wurden 108 Patienten (7 Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2) mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-1/2-Studie mit YESCARTA behandelt.
• -Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016: Patienten mit DLBCL in der ZUMA-1 Studie schlossen Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL, Patienten mit anderen DLBCL-Subtypen sowie Patienten mit high-grade-B-Zell-Lymphom (HGBCL) ein. Dies beruht auf einer retrospektiven, post-hoc Analyse eines Teils der Patienten per «independent pathology review». 47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2- und BCL-6-Status evaluiert werden. Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Ãœberexpression von sowohl MYC- als auch BCL-2-Protein) festgestellt; 5 Patienten hatten ein HGBCL mit MYC-, BCL-2- oder BCL-6-Gen-Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit) oder 3 Genen (triple hit)); bei 2 Patienten wurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBCL festgestellt. Aufgrund der kleinen Anzahl von HGBCL Patienten kann keine Schlussfolgerung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Patientenpolulation gezogen werden. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar. 49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.
• -Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und wiesen eine refraktäre Erkrankung auf; diese war definiert als progrediente Erkrankung (progressive disease, PD) oder stabile Erkrankung (stable disease, SD) als bestes Ansprechen auf die zuletzt angewendete Therapielinie, oder aber Progression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT). Patienten, die gegenüber einer Chemotherapie refraktär sind oder nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien ein Rezidiv aufweisen, sind im Allgemeinen nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) geeignet.
• -Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-Antikörper sowie einem Anthracyclin enthaltenden Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem ZNS-Lymphom, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer Ejektionsfraktion des Herzens von weniger als 50%, Sauerstoffsättigung von weniger als 92% bei Raumluft oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, warenausgeschlossen.. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 27,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapharese unterzogen wurden, mITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die YESCARTA erhielten.
• -Demographische Daten der modifizierten intent-to-treat (mITT) Population
• -Das mediane Alter der mITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre); 67% waren Männer, 86% waren weiss, 3% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 42% ECOG 0 und bei 58% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 76% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 21% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
• -Demographische Daten der intent-to-treat (ITT) Population
• -Das mediane Alter der ITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre), 69% waren Männer, 85% waren weiss, 4% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 41% ECOG 0 und bei 59% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 77% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 20% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
• -YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörpcherchen von ≥1× 103/μL (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μL, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µL und einem Thrombozytenwert von ≥75,000/μL zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
• -ZUMA-1 Phase 2
• -Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch die Prüfärzte. Die sekundären Endpunkte beinhalteten objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), progressionsfreies Ãœberleben (PFS), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurde vorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 Patienten getestet wird; diese war signifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20% (p <0,0001).
• -In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärtze (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17.4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5 und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4 und 50,5%.
• -Eine kleine explorative Kohorte von ZUMA-1 untersuchte die Auswirkungen einer prophylaktischen Behandlung mit Tocilizumab und Levetiracetam. Diese prophylaktische Massnahme hat das Nutzen-Risiko-Verhältnis von YESCARTA nicht verbessert und wird daher nicht empfohlen.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-1 (24-Monats-Analyse)
• - Alle Leukapheresierten (ITT) Cohort 1 + 2 (N = 111) Alle Behandelten mITT Cohort 1 + 2 (N = 101)
• - Bewertung unabhängige Prüfungskommision Bewertung Prüfarzt Bewertung unabhängige Prüfungskommision Bewertung Prüfarzt
• -ORR (%) [95% KI] 68 (58, 76) 77 (69, 85) 74 (65, 82) 83 (74, 90)
• +Infections et neutropénies fébriles
• +Des infections sévères ont très fréquemment été observées en lien avec YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion de YESCARTA et traités en conséquence. Un principe actif antibactérien doit être administré de manière préventive selon les recommandations habituelles locales. Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de YESCARTA et peut être concomitante avec un CRS. En cas de neutropénie fébrile, rechercher une infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquids et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.
• +Réactivation virale
• +Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B. Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer le produit, conformément aux recommandations cliniques.
• +Cytopénies prolongées
• +Les patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de YESCARTA. Des cytopénies prolongées de Grade 3 ou supérieur, y compris thrombopénie, neutropénie et anémie, ont très fréquemment été observées après la perfusion de YESCARTA. Surveillez l'hémogramme après la perfusion de YESCARTA.
• +Hypogammaglobulinémie
• +Comme YESCARTA contient un récepteur antigénique chimérique anti-CD19, une aplasie des cellules B peut survenir chez les patients traités par YESCARTA, , ce qui conduit à une hypogammaglobulinémie. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par YESCARTA. Surveillez les taux d'immunoglobulines après le traitement par YESCARTA et prenez les anomalies en charge avec des précautions contre les infections, administrez une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines.
• +Vaccins vivants:
• +La sécurité d'une immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par YESCARTA n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par YESCARTA et jusqu'à la réstauration du système immunitaire après le traitement par YESCARTA.
• +Tumeurs malignes secondaires
• +Des tumeurs malignes secondaires ou une récidive de la tumeur maligne traitée peuvent se développer chez les patients traités par YESCARTA. Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées tout au long de la vie. Si une tumeur maligne secondaire est détectée, contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions pour le prélèvement d'échantillons du patient à des fins d'analyse.
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de YESCARTA. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les événements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.
• +Traitement antérieur par anti-CD19
• +L'expérience de YESCARTA chez les patients exposés à un traitement préalable dirigé contre le CD19 est limitée. YESCARTA n'est pas recommandé chez les patients ayant présenté une rechute avec une maladie CD19-négative suite à un traitement antérieur par anti-CD19.
• +Excipients
• +Ce médicament contient 300 mg de sodium par perfusion, équivalent à 15% des apports maximaux journaliers recommandés par l'OMS fixés à 2 g de sodium chez l'adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée pour l'enregistrement d'interactions avec YESCARTA.
• +Grossesse/Allaitement
• +Contraception
• +Sur la base de l'information professionnelle de la fludarabine et du cyclophosphamide, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la préparation à la chimiothérapie ainsi qu'au moins 6 mois après la perfusion de YESCARTA. Vous trouverez des informations concernant la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pour les patientes qui reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive dans les informations professionnelles de la fludarabine et du cyclophosphamide.
• +Il n'existe aucune donnée suffisante concernant l'exposition pour établir des recommandations d'utilisation d'une contraception au-delà de 6 mois après le traitement par YESCARTA.
• +Il faut enjoindre les hommes à utiliser une méthode de contraception efficace pendant la préparation de la chimiothérapie ainsi qu'au moins 6 mois après la perfusion de YESCARTA.
• +Grossesse
• +Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal avec YESCARTA, afin de déterminer si la prise chez une femme enceinte est susceptible de porter atteinte au fÅ“tus (voir «Données précliniques»).
• +Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être communiqué avant le début du traitement par YESCARTA.
• +On ignore si YESCARTA peut potentiellement être transmis au fÅ“tus. Sur la base du mécanisme d'action, si elles passent la barrière placentaire, les cellules transduites peuvent avoir un effet toxique sur le fÅ“tus, y compris une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, YESCARTA n'est pas recommandé chez les femmes enceintes et toute grossesse après perfusion de YESCARTA doit être discutée avec le médecin traitant.
• +Allaitement
• +On ignore si YESCARTA passe dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de YESCARTA sur la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été évalués dans des études effectuées chez l'animal.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +YESCARTA a une influence modérée sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines. Après la perfusion de YESCARTA, il faut s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus significatifs et les plus fréquents sont le CRS (93%), l'encéphalopathie (58%) et les infections (39%). Des neutropénies, thrombocytopénies et des anémies de Grade 3 ou supérieur, et toujours présentes au Jour 30 ou plus, sont survenus chez 31%, 27% et 17% des patients respectivement.
• +Expériences issues d'études cliniques
• +Dans une étude à un bras, les patients atteints de lymphome B non Hodgkinien à cellules B agressif récidivants ou réfractaire ont été traités par YESCARTA. Sept patients ont été traités en phase 1 et 101 patients en phase 2 (N = 108).
• +Des effets indésirables sévères sont survenus chez 56% des patients. Les effets indésirables sévères les plus fréquents sont, entre autres l'encéphalopathie (22%), des infections par agent pathogène non spécifié (16%), des infections bactériennes (6%), une neutropénie fébrile (6%), des infections virales (5%) et de la fièvre (5%).
• +Les effets indésirables de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents sont, entre autres, l'encéphalopathie (31%), des infections par agent pathogène non spécifié (19%), le syndrome de relargage cytokinique (11%), des infections bactériennes (9%), une aphasie (7%), des infections virales (6%), un délire (6%), une hypotension (6%) et une hypertension (6%).
• +Résumé des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés sont présentés ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1'000); rare (<1/1'000, ≥1/10'000,); très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.
• +Infections et infestations:
• +Très fréquent: infections par agent pathogène non spécifié (28%), infections virales (21%), infections bactériennes (15%).
• +Fréquent: infections fongiques.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Très fréquent: leucopénie (96%), neutropénie (94%), anémie (65%), thrombocytopénie (56%).
• +Fréquent: coagulopathie.
• +Affections du système immunitaire:
• +Très fréquent: syndrome de relargage cytokinique (93%), hypogammaglobulinémie (16%).
• +Fréquent: hypersensibilité, lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Très fréquent: hypophosphatémie (91%), appétit diminué (41%), hyponatrémie (23%), poids diminué (15%), déshydratation (11%).
• +Fréquent: hypocalcémie, hypoalbuminémie.
• +Troubles psychiatriques:
• +Très fréquent: délire (17%), anxiété (11%).
• +Fréquent: insomnie.
• +Affections du système nerveux:
• +Très fréquent: encéphalopathie (58%), céphalées (40%), tremblements (31%), sensation vertigineuse (21%), aphasie (18%).
• +Fréquent: ataxie, neuropathie, convulsions, dyscalculie, myoclonie.
• +Affections cardiaques:
• +Très fréquent: tachycardie (29%), arythmie (18%).
• +Fréquent: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.
• +Affections vasculaires:
• +Très fréquent: hypotension (27%), hypertension (15%).
• +Fréquent: thrombose, syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Très fréquent: toux (29%), dyspnée (17%), hypoxie (14%), épanchement pleural (13%).
• +Fréquent: Å“dème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Très fréquent: diarrhée (35%), nausée (31%), vomissement (24%), constipation (20%), douleur abdominale (15%), bouche sèche (11%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Fréquent: rash.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: alanine aminotransférase augmentée (12%), aspartate aminotransférase augmentée (10%).
• +Fréquent: bilirubine augmentée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +Très fréquent: dysfonction motrice (17%), douleur d'une extrémité (17%), mal de dos (14%), arthralgie (10%), douleur musculaire (10%).
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Fréquent: insuffisance rénale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquent: fatigue (43%), fièvre (39%), oedème (20%), frissons (19%).
• +Description d'effets indésirables particuliers
• +Syndrome de relargage cytokinique
• +Un CRS est survenu chez 93% des patients, 11% d'entre eux ont présenté un CRS de Grade 3 ou supérieur (sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatal). Le délai médian de survenue était de 2 jours (intervalle: de 1 à 12 jours) et la durée médiane était de 7 jours avec un intervalle de 2 à 29 jours. Nonante huit pour cent (98%) des patients ont eu une résolution de leur CRS.
• +Les signes ou symptômes le plus fréquemment associés au CRS étaient la fièvre (83%), l'hypotension (44%), l'hypoxie (23%), la tachycardie (24%) et les frissons (20%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS sont les suivants: atteinte rénale aiguë, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, syndrome d'hyperperméabilité capillaire, hypotension, hypoxie et lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM). Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables neurologiques
• +Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 67% des patients; 32% d'entre eux ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai de survenue médian était de 5 jours (intervalle de 1 à 17 jours). La durée médiane était de 13 jours, avec un intervalle de 1 à 191 jours. Pour tous les patients, les effets indésirables neurologiques ont été résolus, à l'exception de 4 patients qui présentaient une poursuite des événements neurologiques au moment du décès; les décès étaient dus à d'autres causes.
• +Les signes ou symptômes le plus fréquemment associés aux effets indésirables neurologiques sont l'encéphalopathie (58%), les céphalées (40%), les tremblements (31%), la sensation vertigineuse (21%), l'aphasie (18%) et le délire (17%). Des effets indésirables sévères dont des encéphalopathies (22%), une aphasie (4%), un délire (4%) et des convulsions (1%), ont été rapportés chez les patients traités par YESCARTA. Un patient a présenté un épisode d'hémorragie intracrânienne fatal, qui a coïncidé avec un CRS, une neurotoxicité, une thrombocytopénie grave, un traitement prophylactique de TVP par héparine et une septicémie bactérienne persistante.
• +Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Infections et neutropénie fébrile
• +Des neutropénies fébriles ont été observées chez 36% des patients après la perfusion de YESCARTA. Des infections sont survenues chez 39% des patients de l'étude ZUMA-1. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 26% des patients. Des infections à agent pathogène non spécifié, des infections bactériennes et des infections virales de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 19%, 9% et 6% des patients. Le site d'infection le plus fréquent était les voies respiratoires. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Cytopénies prolongées
• +Des neutropénies (y compris des neutropénies fébriles), des anémies et des thrombocytopénies de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 80%, 45% et 40% des patients. Des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies, de Grade 3 ou supérieur, qui duraient jusqu'au Jour 30 ou plus longtemps, sont survenues chez 26%, 24% et 10% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Hypogammaglobulinémie
• +Dans l'étude ZUMA-1, une hypogammaglobulinémie est survenue chez 16% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Immunogénicité
• +L'immunogénicité de YESCARTA a été évaluée au moyen d'un test d'immunadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19. Aucun patient traité par YESCARTA n'avait développé d'anticorps de novo après la perfusion.
• +Dans l'étude ZUMA-1, 3% des patients (3 sur 101) ont présenté de faibles valeurs initiales et persistantes aux anticorps anti-FMC 63. Rien n'indique que la cinétique de l'expansion et de la persistance initiales de YESCARTA ou l'innocuité ou l'efficacité de YESCARTA aient été affectées chez ces patients.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune donnée concernant les signes de surdosage avec YESCARTA.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: non encore attribué
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +YESCARTA, un médicament d'immunothérapie constitué de cellules T d'immunothérapie autologues génétiquement modifiées, se lie aux cellules cancéreuses et aux cellules B normales exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, les domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zéta activent la cascade de signalisation qui conduit dans les cellules T, à l'activation, la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à l'apoptose et à la nécrose des cellules cibles exprimant le CD19.
• +Pharmacodynamique
• +Dans la phase 2 de l'étude ZUMA-1, après la perfusion de YESCARTA, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimioquines telles que les interleukines (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, le TNF-α, l'IFN-γ et sIL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
• +En raison de l'effet on-target, off-tumour de YESCARTA , une aplasie de cellules B est attendue sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 73 patients pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude, 40% présentaient des cellules B détectables; l'aplasie de cellules B observée au début chez la majorité des patients a été attribuée à des traitement antérieurs. Après le traitement par YESCARTA, la proportion de patients présentant des cellules B détectables a diminué: 20% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 3 mois et 22% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 6 mois.
• +L'initiation d'une régénération des cellules B a été constatée pour la première fois à 9 mois, alors que 56% des patients présentaient des cellules B détectables. Cette tendance de régénération des cellules B s'est poursuivie sur la durée puisque 64% des patients présentaient des cellules B détectables à 18 mois et 77% des patients présentaient des cellules B détectables à 24 mois. Il est important de noter que les patients n'ont pas eu besoin d'être suivis après la progression; par conséquent, la majorité des patients dont les échantillons étaient évaluables étaient des répondeurs.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Étude clinique ZUMA, phases 1 et 2
• +Un total de 108 patients (7 patients inclus dans la phase 1 et 101 patients inclus dans la phase 2) atteints de lymphome non Hodgkinien (LNH) à cellules B agressif récidivant ou réfractaire ont été traités par YESCARTA dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, mono-bras.
• +D'après la classification OMS de 2008, qui était valide au moment de l'étude, l'efficacité a été évaluée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGB (N = 8) et de LDGCB qui résultaient histologiquement d'un lymphome folliculaire (N = 16). Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB non spécifiés, d'autres sous-types de LDGCB et de lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) d'après la classification de l'OMS de 2016. Ceci est basé sur l'analyse rétrospective, post-hoc d'une partie des patients par «independent pathology review». Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2); 5 patients étaient atteints d'un LHGCB avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (mutation de 2 gènes (double hit) ou de 3 gènes (triple hit)); 2 patients étaient atteints d'un LHBCG non spécifié. En raison du nombre restreint de patients atteints de LHGCB, aucune conclusion ne peut être établie par rapport à l'efficacité clinique au sein de cette population de patients. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules B d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.
• +Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme maladie progressive (progressive disease, PD) ou comme maladie stable (stable disease, SD) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement utilisée ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules autologues (GSCA). Les patients qui sont réfractaires à une chimiothérapie ou en récidive après au moins deux lignes de traitement systémique sont généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GSCH).
• +Les patients devaient avoir reçu au moins un traitement antérieur par des anticorps anti-CD20 ainsi qu'un régime à base d'anthracycline. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant fait l'objet d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'un traitement antérieur par CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients ayant des antécédents de troubles du SNC (p.ex. convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92% ou une maladie autoimmune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique étaient exclus. La durée médiane du suivi était de 27,1 mois (toujours en cours). La population en ITT était définie comme l'ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse, et la population en mITT comme l'ensemble des patients ayant reçu YESCARTA.
• +Données démographiques de la population intent-to-treat (mITT) modifiée
• +L'âge médian de la population de l'étude mITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 67% étaient des hommes, 86% étaient caucasiens, 3% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 42% à ECOG 0 et pour 58% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 76% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 21% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/IV.
• +Données démographiques de la population intent-to-treat (ITT)
• +L'âge médian de la population de l'étude ITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 69% étaient des hommes, 85% étaient caucasiens, 4% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 41% à ECOG 0 et pour 59% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 77% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 20% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/IV.
• +YESCARTA a été administré en une perfusion unique à une dose cible de 2× 106 cellules CAR T anti-CD19/kg à l'issue d'un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive par 500 mg/m2 de cyclophosphamide par voie intraveineuse et 30 mg/m2 de fludarabine par voie intraveineuse; la lymphodéplétion a eu lieu les 5ème, 4ème et 3ème jours avant le traitement par YESCARTA. L'ensemble des 108 patients traités par YESCARTA dans l'étude ZUMA-1 (phases 1 et 2) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Tous les patients avaient un nombre initial de globules blancs ≥1× 103/μL (à savoir avant la chimiothérapie lymphodéplétive). Seuls les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/μL, un nombre absolu de lymphocytes ≥100/μL et un taux de plaquettes ≥75,000/μl au départ ont été inclus dans l'étude. Une chimiothérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive n'était pas autorisée. Tous les patients ont été hospitalisés dans le but de surveiller et prendre en charge des effets indésirables survenant pendant au moins 7 jours après la perfusion de YESCARTA.
• +Phase 2 de ZUMA-1
• +Parmi les 111 patients qui ont eu une leucaphérèse, 101 ont reçu YESCARTA. Neuf patients n'ont pas été traités, en raison, principalement, de progression de la maladie ou d'événements indésirables sévères après le recrutement et avant l'administration des cellules. Sur les 111 patients, un patient n'a pas reçu le médicament en raison d'un problème de fabrication. Le délai médian entre la leucaphérèse et la réception du médicament était de 17 jours (intervalle: 14 à 51 jours), et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 24 jours (intervalle: 16 à 73 jours). La dose médiane était de 2,0 x 106 cellules CAR T anti-CD19/kg.
• +Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) évalué par les médecins-investigateurs. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse objective (ORR) évalué par un comité d'évaluation indépendant, la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (Overall Survival, OS) et la sévérité des effets indésirables. Il était attendu que le ORR devait être testé chez les 92 premiers patients traités et être significativement plus élevé que le taux préspécifié de 20% (p <0,0001).
• +Dans l'analyse préliminaire, basée sur la population en intention de traiter modifiée (mITT) (suivi minimum de 6 mois) le ORR a été de 82%, et le taux de réponse complète (Complete Response, CR) était de 54%, selon les médecins-investigateurs (critère de jugement principal). Dans l'analyse actualisée (suivi minimum de 12 mois), le ORR était de 83%, et le taux de CR était de 58% selon les médecins-investigateurs. Dans l'analyse de suivi à 24 mois, le ORR était de 83% et le taux de RC était de 58% selon les médecins-investigateurs. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous, dans le tableau 3. La valeur médiane OS au sein de la population en ITT était de 17,4 mois (IC à 95% de 11,6 NE). Les taux de SG à 12 et 24 mois étaient respectivement de 59,5 et 47,7%. La valeur médiane de l'OS n'a pas encore été atteinte au sein de la population en mITT parmi les 50 événements/101 patients observés. Les taux de SG à 12 et 24 mois étaient respectivement de 60,4 et 50,5%.
• +Une petite cohorte exploratoire de l'étude ZUMA-1 a étudié les effets d'un traitement préventif par tocilizumab et lévétiracétam. Cette mesure préventive n'a pas amélioré le rapport bénéfice/risque de YESCARTA et n'est donc pas recommandée.
• +Tableau 3: Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de ZUMA-1 (analyse à 24 mois)
• + Tous les patients ayant eu une leucaphérèse (ITT) Cohorte 1 + 2 (N = 111) Tous les patients traités mITT Cohorte 1 + 2 (N = 101)
• + Évaluation d'une commission d'examen indépendante Évaluation de médecins-investigateurs Évaluation d'une commission d'examen indépendante Évaluation de médecins-investigateurs
• +ORR (%) [IC à 95%] 68 (58, 76) 77 (69, 85) 74 (65, 82) 83 (74, 90)
• -PFS (Monate) [95% KI] 9.5 (6.1, 15.4) 6.2 (4.0, 12.4) 9.1 (5.7, n.a.) 5.9 (3.3, 15.0)
• -Dauer des Ansprechensa, Median (95% KI) in Monaten n.a. (10.9, n.a.) 9.0 (3.9, n.a.) n.a. (10.9, n.a.) 9.0 (3.9, n.a.)
• -Dauer des Ansprechens, CR, Median (95% KI) in Monaten n.a. (n.a., n.a.) Nicht verfügbar n.a. (n.a., n.a.) n.a. (12.9, n.a.)
• -Dauer des Ansprechens, PR, Median (95% KI) in Monten 2.1 (1.3, 11.1) Nicht verfügbar 2.1 (1.3, 11.1) 1.9 (1.3, 2.1)
• -Mediane Nachbeobachtungszeit (Monate) 27.1
• -Minimale Nachbeobachtungszeit (Monate) 22.9
• -Gesamtüberleben (OS), Median (Monate) [95% KI] 17.4 (11.6, NE) NE (12.8, NE)
• -6 Monate OS (%) [95% KI] 81.1 (72.5, 87.2) 79.2 (69.9, 85.9)
• -12 Monate OS (%) [95% KI] 59.5 (49.7, 67.9) 60.4 (50.2, 69.2)
• -24 Monate OS (%) [95% KI] 47.7 (38.2, 56.7) 50.5 (40.4, 59.7)
• +PFS (mois) [IC à 95%] 9,5 (6,1, 15,4) 6,2 (4,0, 12,4) 9,1 (5,7, n.a.) 5,9 (3,3, 15,0)
• +Durée de la réponsea, médiane (IC à 95%) en mois n.a. (10,9, n.a.) 9,0 (3,9, n.a.) n.a. (10,9, n.a.) 9,0 (3,9, n.a.)
• +Durée de la réponse, CR, médiane (IC à 95%) en mois n.a. (n.a., n.a.) non disponible n.a. (n.a., n.a.) n.a. (12,9, n.a.)
• +Durée de la réponse, PR, médiane (IC à 95%) en mois 2,1 (1,3, 11,1) non disponible 2,1 (1,3, 11,1) 1,9 (1,3, 2,1)
• +Suivi médian (mois) 27,1
• +Suivi minimal (mois) 22,9
• +Survie globale (SG), médiane (mois) [IC à 95%] 17,4 (11,6, non évaluable) Non évaluable [12,8, non évaluable]
• +SG à 6 mois (%) [IC à 95%] 81,1 (72,5, 87,2) 79,2 [69,9; 85,9]
• +SG à 12 mois (%) [IC à 95%] 59,5 (49,7, 67,9) 60,4 (50,2, 69,2)
• +SG à 24 mois (%) [IC à 95%] 47,7 (38,2, 56,7) 50,5 (40,4, 59,7)
• -n.a.=Nicht abschätzbar
• -a Die Dauer des Ansprechens und PFS waren zum Zeitpunkt der SZT für Teilnehmer zensiert, die die SZT während des Ansprechens erhielten
• -Hinweis: mITT war definiert als alle Patienten, die YESCARTA in einer Mindestdosis von 1× 106 CAR-T-Zellen/kg erhielten
• -Pharmakokinetik
• +n.a. = non estimable
• +a La durée de la réponse et la PFS ont été censurées au moment de la GCSH pour les patients ayant reçu une GCSH alors qu'ils continuaient à répondre
• +Note: la mITT était définie par tous les patients qui recevaient au moins une dose de YESCARTA de 1× 106 cellules CAR-T/kg
• +Pharmacocinétique
• -Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 8-15 Tage nach der YESCARTA-Infusion auf. Die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) lag bei 38.3 Zellen/µl (Spanne: 0,8–1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0–167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
• -Die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut stand in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Cmax-Konzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n=73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n=23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n=73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n=23) (557,1 Tage × Zellen/μl vs. 222,0 Tage × Zellen/μl). Der mediane Tmax betrug 8 Tage für Responder und Non-Responder.
• -Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 13 von 34 Patienten im fortlaufenden Ansprechen nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 21 von 34 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten.
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n=44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUC(0-28d) bzw. Cmax, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n=57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n=26), 217% und 155% mehr AUC(0-28d) und Cmax als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n=75).
• +Les pics de concentration des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 8 à 15 premiers jours après la perfusion de YESCARTA. Le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 38,3 cellules/µl (intervalle: 0,8–1513,7 cellules/μl); ce taux a diminué à 1 mois après la perfusion de YESCARTA jusqu'à une médiane de 2,1 cellules/µl (intervalle: 0–167,4 cellules/μl) et à une médiane de 0,4 cellules/µl (intervalle 0-28,4 cellules/μl) à 3 mois après la perfusion de YESCARTA.
• +Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR). Les concentrations Cmax médianes des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n=73) étaient 205% plus élevées que les concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n=23) (43,6 cellules/μl vs 21,2 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs (n=73) était supérieure de 251% à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n=23) (557,1 jours × cellules/μl vs 222,0 jours × cellules/μl). Le Tmax médian était de 8 jours chez les répondeurs et les nonrépondeurs.
• +Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 13 patients sur 34 présentant une poursuite de la réponse après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T anti-CD19 génétiquement modifiées chez 21 patients sur 34.
• +Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités. Les patients traités par tocilizumab (n=44) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 262% et 232%, mesurés respectivement par l'ASC (0-28 j) et la Cmax, par rapport aux patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n=57). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n=26) présentaient un ASC (0-28 j) et une Cmax plus élevés de 217% et de 155% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 75).
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Metabolismus
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Elimination
• -YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Bereich: 0.000 to 28.410 Zellen/μL). Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet.
• -Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 13 von 34 Patienten im fortlaufenden Ansprechen nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 21 von 34 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter (Spanne: 23–76 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0–28 sowie auf die Cmax von YESCARTA. Untersuchungen zu Leber- und Nierenfunktionsstörung mit YESCARTA wurden nicht durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -YESCARTA enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen, welche spezifisch mit dem humanen CD19 reagieren; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die den toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts präzise Rechnung tragen können. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien in der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität mit YESCARTA durchgeführt.
• -Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen von YESCARTA auf die Fertilität, Fortpflanzung und Entwicklung durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -YESCARTA ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (<-150 °C) aufbewahrt wird.
• -YESCARTA ist nach vollständigem Auftauen bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zu 3 Stunden stabil. Um sicherzustellen, dass die Stabilität nach dem Auftauen aufrechterhalten wird, muss die YESCARTA-Infusion innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der YESCARTA-Infusion soll 30 Minuten nicht überschreiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das aufgetaute Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -YESCARTA-Beutel müssen in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (<-150 °C) aufbewahrt werden und gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass dem Patienten teilungsfähige, lebende autologe Zellen verabreicht werden.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung
• -Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte Zellen. Die für diese Arzneimittel lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit sind für nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien zu beachten. Dieses Arzneimittel kann potenziell infektiös sein (z.B. HIV, HBV oder HCV). Das medizinische Fachpersonal muss Sicherheitsvorkehrungen für die Handhabung und Entsorgung des Arzneimittels treffen. Handschuhe sind erforderliche persönliche Schutzausrüstung für die Verabreichung von YESCARTA. Bei der Dekontamination von Oberflächen und der Beseitigung von ausgelaufenem Produkt im Zusammenhang mit YESCARTA sind die vor Ort geltenden Bestimmungen für die biologische Sicherheit einzuhalten.
• -Zulassungsnummer
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Élimination
• +YESCARTA est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc attendu que les cellules CAR T perfusées soient détruites au fil du temps. Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 a chuté au plus bas niveau jusqu'à 3 mois suivant la perfusion (intervalle: 0,000 à 28,410 cellules/μL). Aucune expansion secondaire des cellules CAR T n'a été observée.
• +Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 13 patients sur 34 présentant une poursuite de la réponse après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T anti-CD19 génétiquement modifiées chez 21 patients sur 34.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'âge (intervalle: 23 à 76 ans) et le sexe n'avaient aucun effet significatif sur l'ASCjour 0–28 ni sur la Cmax de YESCARTA. Aucune étude n'a été effectuée en cas d'insuffisance hépatique et rénale avec YESCARTA.
• +Données précliniques
• +YESCARTA contient des cellules T humaines génétiquement modifiées, qui réagissent particulièrement au CD19 d'origine humaine; par conséquent il n'existe pas de test représentatif in vitro, de modèles ex vivo ou de modèles in vivo, permettant d'analyser rigoureusement les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, au cours du développement du médicament, aucune étude toxicologique traditionnelle n'a été réalisée.
• +Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité n'a été réalisée avec YESCARTA.
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de YESCARTA sur la fertilité, la reproduction et le développement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +YESCARTA est stable pendant 1 an quand il est conservé congelé dans la phase vapeur de l'azote liquide (<-150 °C).
• +YESCARTA est stable à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à 3 heures après décongélation complète. Afin de garantir que la stabilité est conservée après décongélation, la perfusion de YESCARTA doit commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation complète et la durée totale de la perfusion de YESCARTA ne doit pas dépasser 30 minutes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conservation
• +Les poches de YESCARTA doivent être conservées dans la phase vapeur de l'azote liquide (<-150 °C) et elles doivent rester congelées jusqu'à ce que le patient soit prêt pour le traitement, afin de garantir que le patient reçoive des cellules autologues viables, capables de division cellulaire.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation
• +Une irradiation pourrait entraîner l'inactivation du médicament.
• +Ce médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les recommandations de biosécurité en vigueur localement pour ce médicament doivent être suivies pour les médicaments non utilisés ainsi que pour les déchets. Ce médicament peut avoir un pouvoir infectieux (p. ex VIH, VHB ou VHC). Le personnel médical doit respecter précautions de sécurité pour la manipulation et l'élimination du médicament. Les gants constituent un équipment de protection personnelle obligatoire pour l'administration de YESCARTA. Lors de la décontamination des surfaces et l'élimination du produit utilisé ayant été en contact avec YESCARTA, les recommandations de biosécurité en vigueur localement doivent être respectées.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2× 108 Zellen/68 ml [A]
• -YESCARTA wird in einem Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung geliefert.
• -Es wird jeweils ein Beutel für die Kryolagerung einzeln in einer Versandkassette verpackt.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +YESCARTA, une dispersion pour perfusion contenant 2× 108 cellules/68 ml au maximum [A]
• +YESCARTA est livré en poche de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle.
• +Chaque poche de cryoconservation est emballée individuellement dans une cassette de transport.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2019.