• -YESCARTA est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigées contre le CD19 et il est utilisé chez les patients adultes pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, et du lymphome médiastinal primitif à grande cellules B (LMPGB) après deux lignes ou plus de traitement systémique.
• -YESCARTA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire après au moins trois lignes de traitement systémique.
• +YESCARTA est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigées contre le CD19 et il est utilisé chez les patients adultes pour le traitement
• +·du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), ou du lymphome B de haut grade (LBHG) qui est réfractaire à la chimio-immunothérapie de première ligne ou ayant récidivé dans les 12 mois après la chimio-immunothérapie de première ligne.
• +·du LDGCB récidivant ou réfractaire (r/r) ou du lymphome médiastinal primitif à grande cellules B (LMPGB) après au moins deux lignes de traitement systémique.
• +·du lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire après au moins trois lignes de traitement systémique.
• -Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de CRS, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement de santé qualifié. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques.
• +Les signes et symptômes d'un potentiel CRS, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement de santé qualifié. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques.
• -Les 25% de la population de l'étude étaient des patients âgés de 65 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité étaient comparables dans tous les groupes d'âge. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.
• +Les 28% de la population de l'étude étaient des patients âgés de 65 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité étaient comparables dans tous les groupes d'âge. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.
• -Syndrome de relargage cytokinique
• -Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un CRS. Un CRS sévère, y compris mettant en jeu le pronostic vital et des réactions fatales ont été très fréquemment observés avec YESCARTA, et le délai d'apparition du syndrome se situait entre 1 et 12 jours dans ZUMA-1 et entre 1 et 15 jours dans ZUMA-5 (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome de relargage des cytokines
• +Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un CRS. Un CRS sévère, y compris mettant en jeu le pronostic vital et des réactions fatales ont été très fréquemment observés avec YESCARTA, et le délai d'apparition du syndrome se situait entre 1 et 12 jours dans ZUMA-1 et ZUMA-7 et entre 1 et 15 jours dans ZUMA-5 (voir «Effets indésirables»).
• -Recommandez au patient de rester pendant au moins 4 semaines après la perfusion à proximité d'un établissement clinique qualifié (à 2 heures au maximum) et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de CRS ou de symptômes neurologiques à quelque moment que ce soit. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que, bien que la plupart des CRS et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, des effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• +Recommandez au patient de rester pendant au moins 4 semaines après la perfusion à proximité d'un établissement clinique qualifié (à 2 heures au maximum) et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de CRS ou de symptômes neurologiques à quelque moment que ce soit. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que, bien que la plupart des CRS et des symptômes neurologiques surviennent pendant les 4 premières semaines suivant la perfusion, des effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• -Grade 4 Symptômes mettant en jeu le pronostic vital. Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veinoveineuse continue (CVVHD) ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de l'élévation des transaminases). Identique au Grade 2. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué cidessus. Si aucune amélioration, envisager 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux à trois fois par jour ou un autre traitementd.
• +Grade 4 Symptômes mettant en jeu le pronostic vital. Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veinoveineuse continue (CVVHD) ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de l'élévation des transaminases). Identique au Grade 2. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué cidessus. Si aucune amélioration, envisager 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux à trois fois par jour ou un autre traitement.d.
• -Le lévétiracétam peut être envisagée pour la prévention des convulsions associées à des effets indésirables neurologiques. Des algorithmes de traitements ont été développés pour prendre en charge les patients traités par YESCARTA afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques légers, modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2 ci-dessous).
• +Le lévétiracétam peut être envisagé pour la prévention des convulsions associées à des effets indésirables neurologiques. Des algorithmes de traitements ont été développés pour prendre en charge les patients traités par YESCARTA afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques légers, modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2 ci-dessous).
• -Evaluation du gradea CRS associé Pas de CRS associé
• +Evaluation du grade a CRS associé Pas de CRS associé
• -Grade 4 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. En l'absence d'amélioration, envisager 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux à trois fois par jour ou un traitement alternatifb.
• +Grade 4 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. En l'absence d'amélioration, envisager 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux à trois fois par jour ou un traitement alternatifb.
• -Chez des patients immunosupprimés, des cas d'infections opportunistes à évolution létale et mettant en jeu le pronostic vital, y compris des infections fongiques disséminées et une réactivation virale (p.ex. VHH-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) ont été rapportés. Chez les patients présentant des évènements neurologiques, il convient de prendre en compte de telles infections et de procéder aux examens diagnostiques adéquats.
• +Chez des patients immunosupprimés, y compris des patients traités par YESCARTA, des cas d'infections opportunistes à évolution létale et mettant en jeu le pronostic vital, y compris des infections fongiques disséminées et une réactivation virale (p.ex. VHH-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) ont été rapportés. Chez les patients présentant des évènements neurologiques, il convient de prendre en compte de telles infections et de procéder aux examens diagnostiques adéquats.
• -Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B. Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer le produit, conformément aux recommandations cliniques. On ne dispose d'aucune donnée issue d'essais cliniques effectués chez des patients présentant une infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.
• +Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B. Les patients présentant une infection par le VHB, le VHC ou le VIH ont été exclus des études cliniques, on ne dispose donc d'aucune donnée issue d'études cliniques chez ces patients. Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer le produit, conformément aux recommandations cliniques.
• +Chez les patients dont l'anamnèse comporte une infection par le VHB ou le VHC ou chez les patients qui ont été traités contre le VHB ou le VHC, le virus doit être non détectable par un test sensible de détection convenable, avant le traitement par YESCARTA.
• -Les données de sécurité décrites dans cette section proviennent d'un total de 232 patients adultes traités par YESCARTA dans deux études cliniques pivots multricentriques (ZUMA-1 et ZUMA-5), dans lesquelles 108 patients atteints de LDGCB et de LMPGB ainsi que 124 patients atteints de LF ont été traités.
• -Expériences issues d'études cliniques
• +Les données de sécurité décrites dans cette section proviennent d'un total de 402 patients adultes qui ont été traités par YESCARTA dans le cadre de trois études cliniques pivots multicentriques (ZUMA-1, ZUMA-7 et ZUMA-5), dont 214 patients atteints de LDGCB, 8 patients atteints de LMPGB, 28 patients atteints de LBHG et 124 patients atteints de LF, et en outre 28 patients chez lesquels la classification était absente, n'avait pas été confirmée ou d'autres informations avaient été fournies, ainsi que de données rapportées après commercialisation.
• +Expériences issues des études cliniques ZUMA-1, ZUMA-7 et ZUMA-5
• -Dans une étude à un bras, les patients atteints de lymphome B non Hodgkinien à cellules B agressif récidivants ou réfractaire ont été traités par YESCARTA. Sept patients ont été traités en phase 1 et 101 patients en phase 2 (N = 108). Les données décrites proviennent de l'analyse du suivi à 54 mois, dans laquelle la durée médiane réelle du suivi était de 23.5 mois (intervalle: 0.3 à 67.8 mois).
• +Dans une étude à un bras, les patients atteints de lymphome B non Hodgkinien à cellules B agressif récidivants ou réfractaire ont été traités par YESCARTA. Sept patients ont été traités en phase 1 et 101 patients en phase 2 (N = 108).
• +Les données de sécurité provenant de l'étude ZUMA-1 reflètent l'exposition à une dose unique de YESCARTA dans une étude de phase 1/2, dans laquelle 108 patients atteints de LDGCB ou LMPGB récidivant ou réfractaire ont été traités par YESCARTA après au moins deux lignes de traitement systémique. Les données décrites proviennent de l'analyse du suivi à 54 mois, dans laquelle la durée médiane réelle du suivi était de 23.5 mois (intervalle: 0,3 à 67,8 mois).
• -Des effets indésirables sévères sont survenus chez 51% des patients. Les effets indésirables sévères les plus fréquents sont, entre autres l'encéphalopathie (22%), des infections par agent pathogène non spécifié (15%), des infections bactériennes (6%), des infections virales (6%), une neutropénie fébrile (5%) et de la fièvre (5%).
• -Les effets indésirables de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents sont, entre autres, l'encéphalopathie (31%), des infections par agent pathogène non spécifié (19%), un CRS (11%), des infections bactériennes (9%), une aphasie (8%), des infections virales (6%), un délire (6%), une hypotension (6%) et une hypertension (6%).
• +Des effets indésirables sévères sont survenus chez 51% des patients. Les effets indésirables sévères les plus fréquents (≥5%) sont, entre autres l'encéphalopathie (22%), des infections par agent pathogène non spécifié (15%), des infections bactériennes (6%), des infections virales (6%), une neutropénie fébrile (5%) et de la fièvre (5%).
• +Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents (≥5%) sont, entre autres, l'encéphalopathie (31%), des infections par agent pathogène non spécifié (19%), un CRS (11%), des infections bactériennes (9%), des infections virales (6%), un délire (6%), une hypotension (6%), une augmentation des transaminases (6%) et une hypertension (6%).
• +Lymphome diffus à grandes cellules B et lymphome B de haut grade
• +Les données de sécurité provenant de l'étude ZUMA-7 reflètent l'exposition à une dose unique de YESCARTA dans une étude de phase 3, dans laquelle 170 patients atteints principalement de LDGCB ou LBHG, récidivants ou réfractaires après une première ligne de traitement, ont été traités par YESCARTA. Les données décrites ci-dessous proviennent de l'analyse principale, avec une durée du suivi de 19,6 mois (intervalle: 1,5 à 36,9 mois).
• +Les effets indésirables les plus importants et les plus fréquents étaient le CRS (92%), les encéphalopathies (49%) et les infections (44%). Une neutropénie, thrombopénie et anémie de grade 3 ou supérieur, encore présentes au jour 30 ou ultérieurement, sont survenues chez, respectivement, 26%, 6% et 3% des patients.
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 51% des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5%) étaient entre autres un CRS (17 %), une encéphalopathie (16%), des infections par des agents pathogènes non spécifiés (7%) et de la fièvre (6%).
• +Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou supérieur les plus fréquents (≥5%) étaient entre autres une encéphalopathie (19%), des infections par des agents pathogènes non spécifiés (8%), un CRS (6%) et des infections bactériennes (5%).
• +Dans l'étude ZUMA-7, les patients ont reçu après randomisation soit une perfusion unique de YESCARTA, soit le traitement standard (défini comme une chimio-immunothérapie standard à 2 ou 3 cycles [R-ICE, R-DHAP, R-DHAX, R-ESHAP ou R-GDP] suivie d'un traitement à haute dose (THD) et d'une greffe de cellules souches [GCS] autologue chez des patients dont la maladie répondait au traitement). Une sélection d'effets indésirables identifiés en relation avec YESCARTA en comparaison avec le traitement standard, est présentée dans le tableau 3.
• -Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à YESCARTA dans ZUMA-5, une étude de phase 2 dans laquelle 124 patients atteints de LF récidivant//réfractaire ont reçu des cellules CAR T-positives, sur la base d'une dose recommandée en fonction du poids. Les données décrites proviennent d'une analyse de suivi à 24 mois dans laquelle la durée médiane de suivi réel était de 26.55 mois (intervalle: 0.3 à 44.3 mois).
• +Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à YESCARTA dans ZUMA-5, une étude de phase 2 dans laquelle 124 patients atteints de LF récidivant//réfractaire ont reçu des cellules CAR T-positives, sur la base d'une dose recommandée en fonction du poids. Les données décrites proviennent d'une analyse de suivi à 24 mois dans laquelle la durée médiane de suivi réel était de 26.6 mois (intervalle: 0,3 à 44,3 mois).
• -Les effets indésirables décrits dans cette section ont été identifiés chez des patients exposés à YESCARTA, atteints de LDGCB ou de LMPGB dans ZUMA-1 (n=108) et atteints de LF dans ZUMA-5 (n=124) ainsi que dans les rapports post marketing et sont présentés ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1000, < 1/100); rare (≥1/10'000, < 1000); très rare (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables décrits dans cette section ont été identifiés chez des patients exposés à YESCARTA, atteints de LDGCB ou de LMPGB dans ZUMA-1 (n=108), de LDGCB ou LBHG dans ZUMA-7 (n=170) et atteints de LF dans ZUMA-5 (n=124) ainsi que dans les rapports post marketing. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1000, < 1/100); rare (≥1/10'000, < 1000); très rare (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.
• -Très fréquent: infections par des agents pathogènes non spécifiés (37%), infections virales (22%), infections bactériennes (13%).
• +Très fréquent: infections par des agents pathogènes non spécifiés (32%), infections virales (19%), infections bactériennes (12%).
• -Très fréquent: neutropénie fébrile (16%), neutropénie (93%), anémie (48%), thrombocytopénie (45%), lymphopénie (99%), leucopénie (95%).
• -Fréquent: coagulopathie.
• +Très fréquent: neutropénie fébrile (10%), neutropénie (93%)*, lymphopénie (99%)*, leucopénie (95%)*, anémie (45%)*, thrombopénie (37%)*.
• +Fréquent: coagulopathiea.
• -Très fréquent: CRS (85%), hypogammaglobulinémie (18%).
• -Fréquent: hypersensibilité.
• -Occasionnel: histiocytose hémophagocytaire.
• +Très fréquent: CRS (88%), immunoglobulines diminuées (15%)b.
• +Occasionnel: hypersensibilité, histiocytose hémophagocytaire.
• -Très fréquent: hyponatrémie (16%), hypophosphatémie (36%), hyperuricémie (14%) appétit diminué (31%),poids diminué (10%).
• -Fréquent: hypokaliémie, hypocalcémie, hypoalbuminémie, déshydratation.
• +Très fréquent: hyponatrémie (14%)*, hypophosphatémie (23%)*, hyperuricémie (14%)*, #, appétit diminué (27%)c.
• +Fréquent: hyperglycémie*, hypokaliémie*, hypocalcémie*, hypoalbuminémie*, déshydratationd, perte de poids.
• -Très fréquent: délire (16%), insomnie (13%),
• -Fréquent: troubles affectifs.
• +Très fréquent: délire (13%)e, insomnie (13%),
• +Fréquent: Anxiété, troubles affectifsf.
• -Très fréquent: encéphalopathie (53%), céphalées (36%), tremblements (30%), sensation vertigineuse (19%).
• -Fréquent: convulsions, hémiparésie, ataxie, neuropathie périphérique.
• -Occasionnel: quadriplégie, oedème de la moelle épinière, myélite, dyscalculie, myoclonie, état de mal épileptique.
• +Très fréquent: encéphalopathie (51%)g, tremblements (28%)h, céphalées (33%)i, sensation vertigineuse (22%)j.
• +Fréquent: ataxiek, convulsions, hémiparésie, neuropathie périphériquel, myoclonie.
• +Occasionnel: état de mal épileptique, quadriplégie, oedème de la moelle épinière, myélite, paralysie facialem, dyscalculie.
• -Très fréquent: tachycardie (25%), arythmie (19%).
• -Fréquent: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.
• +Très fréquent: tachycardie (21%)n, arythmie (19%)o.
• +Fréquent: insuffisance cardiaquep.
• +Occasionnel: arrêt cardiaque.
• -Très fréquent: hypotension (27%), hypertension (13%).
• -Fréquent: thrombose, syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
• +Très fréquent: hypotension (21%)g, hypertension (10%).
• +Fréquent: thromboser.
• +Occasionnel: syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
• -Très fréquent: dyspnée (11%), toux (25%),.
• -Fréquent: hypoxie, inflammation nasale, épanchement pleural, œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire.
• +Très fréquent: toux (26%).
• +Fréquent: hypoxiet, épanchement pleural, œdème pulmonaire, dyspnéeu, rhinorrhée (y compris rhinite allergique).
• +Occasionnel: défaillance pulmonairev.
• -Très fréquent: vomissement (20%), diarrhée (32%), constipation (25%), douleur abdominale (17%), nausée (32%).
• -Fréquent: dysphagie, bouche sèche.
• +Très fréquent: vomissement (18%), diarrhée (34%)w, constipation (23%), douleur abdominale (18%)x, nausée (33%).
• +Fréquent: dysphagie, bouche sèchey.
• -Très fréquent: transaminases augmentées (16%).
• -Fréquent: bilirubine augmentée.
• +Très fréquent: transaminases augmentées (18%)z.
• +Fréquent: hyperbilirubinémieaa.
• -Très fréquent: rash (y compris rash, dermite bulleuse, érythème, prurit, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire) (16%).
• +Très fréquent: rash (y compris rash, rash au site d'administration, dermatite, dermatite allergique, dermite bulleuse, érythème, prurit, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire) (15%).
• -Très fréquent: dysfonction motrice (16%), douleur musculosquelettique (40%).
• +Très fréquent: dysfonction motrice (16%)bb, douleur musculosquelettique (38%)cc.
• -Fréquent: insuffisance rénale.
• +Fréquent: atteinte de la fonction rénaledd.
• -Très fréquent: fièvre (28%), oedème (14%), fatigue (44%), frissons (15%).
• +Très fréquent: fièvre (23%)ee, oedème (16%)ff, fatigue (44%)gg, frissons (12%).
• -Fréquent: défauts visuels
• -Description de certains effets indésirables issus des essais ZUMA-1 et ZUMA-5
• +Fréquent: défauts visuelshh.
• +Notes:
• +* Fréquence basée sur des anomalies biologiques de grade 3 ou plus
• +# L'hyperuricémie a été constatée à l'aide d'une analyse combinée de 232 patients adultes dans ZUMA-1 et ZUMA-5
• +a. La coagulopathie inclut coagulopathie, fibrinogène sanguin diminué, fibrinogène sanguin augmenté, coagulation intravasculaire disséminée, hypofibrinogénémie, INR (international normalised ratio) augmenté, prothrombine diminuée, temps de prothrombine allongé
• +b. Immunoglobuline G sanguine diminuée, immunoglobulines diminuées incluent hypogammaglobulinémie
• +c. La diminution de l'appétit inclut appétit diminué, hypophagie
• +d. La déshydratation inclut déshydratation, hypovolémie,
• +e. Le délire inclut délire, agitation, idée délirante, désorientation, hallucination, instabilité psychomotrice
• +f. Les troubles affectifs incluent comportement impulsif, manie, humeur modifiée, attaques de panique
• +g. L'encéphalopathie inclut encéphalopathie, agraphie, état modifié de conscience, amnésie, aphasie, aphonie, apraxie, trouble cognitif, état confusionnel, diminution du niveau de conscience, perturbations de l'attention, dysarthrie, dysgraphie, dyskinésie, dyspraxie, hypersomnie, syndrome de neurotoxicité liée aux cellules effectrices de l'immunité, léthargie, leucoencéphalopathie, perte de conscience, atteinte de la mémoire, détérioration mentale, modifications de l'état mental, encéphalopathie métabolique, neurotoxicité, élocution lente, somnolence, trouble de la parole, stupeur, encéphalopathie toxique
• +h. Le tremblement inclut tremblement, titubation de la tête
• +i. Les céphalées incluent céphalées, gêne de la tête, céphalée de tension
• +j. Les sensations vertigineuses incluent sensations vertigineuses, sensation vertigineuse posturale, présyncope, syncope, vertige
• +k. L'ataxie inclut ataxie, trouble de l'équilibre, troubles de la démarche
• +l. La neuropathie périphérique inclut neuropathie périphérique, allodynie, radiculopathie cervicale, hyperesthésie, hypoesthésie, radiculopathie lombaire, paresthésie, parosmie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe
• +m. La paralysie faciale inclut paralysie faciale
• +n. La tachycardie inclut tachycardie, syndrome de tachycardie en posture orthostatique, tachycardie sinusale
• +o. L'arythmie inclut arythmie, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bloc auriculoventriculaire, bloc auriculoventriculaire de premier grade, bradycardie, bloc de branche droit, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, inversion de l'onde T dans l'électrocardiogramme, extrasystoles, fréquence cardiaque augmentée, fréquence cardiaque irrégulière, bradycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie supraventriculaire, arythmie ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire
• +p. L'insuffisance cardiaque inclut insuffisance cardiaque, insuffisance ventriculaire gauche aiguë, fraction d'éjection diminuée, cardiomyopathie provoquée par le stress
• +q. L'hypotension inclut hypotension, hypotension diastolique, hypoperfusion, hypotension orthostatique
• +r. La thrombose inclut thrombose, thrombose de la veine axillaire, thrombose de la veine brachiocéphalique, thrombose veineuse profonde, occlusion d'un dispositif médical, embolie, thrombose de la veine jugulaire, embolie artérielle périphérique, ischémie périphérique, embolie pulmonaire, thrombose de la veine splénique, thrombose de la veine sous-clavière, thrombose dans un dispositif médical, occlusion vasculaire
• +s. La toux inclut toux, toux productive, syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures
• +t. L'hypoxie inclut hypoxie, saturation en oxygène diminuée
• +u. La dyspnée inclut dyspnée, dyspnée d'effort
• +v. L'insuffisance respiratoire inclut insuffisance respiratoire, insuffisance respiratoire aiguë
• +w. La diarrhée inclut diarrhée, colite, entérite
• +x. Les douleurs abdominales incluent douleurs abdominales, gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible (à la pression), dyspepsie, gêne épigastrique
• +y. La bouche sèche inclut bouche sèche, lèvres sèches
• +z. L'élévation des transaminases inclut élévation des transaminases, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées,aa. L'hyperbilirubinémie augmentée inclut hyperbilirubinémie, bilirubine sanguine augmentée
• +bb. La dysfonction motrice inclut dysfonction motrice, contractions musculaires involontaires, rigidité musculaire, contractures musculaires, spasticité musculaire, claquage de muscle, tensions musculaires, contractions musculaires, faiblesse musculaire
• +cc. Les douleurs musculosquelettiques incluent douleurs musculosquelettiques, arthralgie, arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, douleurs du flanc, douleurs inguinales, douleurs musculosquelettiques du thorax, myalgie, cervicalgies, arthrose, extrémités douloureusesdd. L'atteinte de la fonction rénale inclut atteinte aiguë de la fonction rénale, créatinine sanguine augmentée, insuffisance rénale
• +ee. La fièvre inclut hyperthermie, fièvre
• +ff. L'œdème inclut œdème, œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème génital, œdème périphérique, gonflement périphérique, gonflement
• +gg. La fatigue inclut fatigue, asthénie, diminution de l'activité, malaise
• +hh. Les défauts visuels incluent défauts visuels, hémianopsie, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle
• +Tableau 3: Effets médicamenteux indésirables dans ZUMA-7 avec une différence de fréquence entre les bras de traitement de ≥10%
• +Classe de systèmes d'organes (SOC) Effet indésirable YESCARTA (n = 170) Traitement standard (n = 168)
• +Infections et infestations
• +Infections virales 15% 5%
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Leucopénie de grade ≥3# 95% 56%
• +Lymphopénie de grade ≥3# 99% 68%
• +Neutropénie de grade ≥3# 94% 51%
• +Thrombopénie de grade ≥3# 26% 63%
• +Affections du système immunitaire
• +Syndrome de relargage des cytokines 92% 0%
• +Immunoglobulines diminuéesa 11% 1%
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hyponatrémie de grade ≥3 12% 2%
• +Affections du système nerveux
• +Encéphalopathieb 49% 8%
• +Tremblementc 25% 1%
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Touxd 27% 11%
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausée 34% 69%
• +Vomissement 15% 33%
• +Constipation 20% 35%
• +Affections hépatobiliaires
• +Transaminases augmentéese 21% 11%
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Atteinte de la fonction rénalef 9% 19%
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fatigueg 44% 57%
• +Fièvreh 16% 26%
• +
• +Dans le tableau 3 ne figurent que les cytopénies qui (i) ont entraîné des atteintes cliniques secondaires nouvelles ou aggravées ou (ii) ont nécessité un traitement ou (iii) ont conduit à un ajustement du traitement en cours.
• +# Fréquence basée sur les paramètres biologiques
• +a. Les immunoglobulines diminuées incluent hypogammaglobulinémie, immunoglobulines G sanguines diminuées
• +b. L'encéphalopathie inclut encéphalopathie, état modifié de conscience, amnésie, aphasie, apraxie, trouble cognitif, état confusionnel, diminution du niveau de conscience, perturbations de l'attention, dysarthrie, dysgraphie, dyskinésie, dyspraxie, hypersomnie, léthargie, leucoencéphalopathie, perte de conscience, atteinte de la mémoire, détérioration mentale, modifications de l'état mental, encéphalopathie métabolique, élocution lente, somnolence, stupeur, encéphalopathie toxique.
• +c. Le tremblement inclut tremblement, titubation de la tête
• +d. La toux inclut toux, toux productive, syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.
• +e. Les transaminases augmentées incluent transaminases augmentées, enzyme hépatique augmentée, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée
• +f. L'atteinte de la fonction rénale inclut créatinine sanguine augmentée, atteinte aiguë de la fonction rénale
• +g. La fatigue inclut fatigue, asthénie, malaise
• +h. La fièvre inclut la pyrexie
• +Description de certains effets indésirables issus des essais ZUMA-1, ZUMA-7 et ZUMA-5
• -Un CRS est survenu chez 93% des patients dans ZUMA-1 et 78% des patients dans ZUMA-5. Onze pourcent (11%) des patients dans ZUMA-1 et 6% des patients dans ZUMA-5 ont présenté un CRS de Grade 3 ou supérieur (sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatal). Le délai médian de survenue était de 2 jours (intervalle: de 1 à 12 jours) pour les patients dans ZUMA-1 et de 4 jours (intervalle 1 à 15 jours) pour les patients dans ZUMA-5 et la durée médiane était de 7.5 jours (avec un intervalle de 2 à 29 jours, à l'exception d'une observation aberrante de 58 jours) pour les patients dans ZUMA-1 et 6 jours (intervalle: 1 à 27 jours) pour les patients dans ZUMA-5. Nonante huit pour cent (98%) des patients dans ZUMA-1 et 99% des patients dans ZUMA-5 ont eu une résolution de leur CRS. 1 cas fatal de CRS est survenu dans ZUMA-5.
• -Les signes ou symptômes le plus fréquemment associés au CRS étaient la fièvre (90%), l'hypotension (42%), l'hypoxie (23%), les frissons (23%), la tachycardie sinusale (17%), la tachycardie (17%) et les céphalées (12%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS sont les suivants: fièvre (5%), hypoxie (3%), hypotension (1%), atteinte rénale aiguë (1%), fibrillation auriculaire (1%), flutter auriculaire (1%) et fraction d'éjection diminuée (1%),
• -Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Un CRS est survenu chez 92% des patients dans ZUMA-1 et ZUMA-7. Un CRS de grade 3 ou supérieur (sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatal) est survenu chez huit pour cent (8%) des patients. Le délai médian de survenue était de 3 jours (intervalle: de 1 à 12 jours) et la durée médiane était de 7 jours (avec un intervalle de 2 à 29 jours, à l'exception d'une observation aberrante de 58 jours). 99% des patients ont eu une résolution de leur CRS.
• +Un CRS est survenu chez 78% des patients dans ZUMA-5. Un CRS de grade 3 ou supérieur (sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatal) est survenu chez six pour cent (6%) des patients. Le délai médian de survenue était de 4 jours (intervalle: de 1 à 15 jours) et la durée médiane était de 6 jours (avec un intervalle de 1 à 27 jours). Nonante-neuf pour cent (99%) des patients ont eu une résolution de leur CRS. Un cas fatal de CRS est survenu dans ZUMA-5.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) pouvant être associés au CRS étaient la fièvre (89%), l'hypotension (50%), la fatigue (50%), la tachycardie (47%), les céphalées (43%), la diarrhée (37%), les nausées (37%), les frissons (30%), l'hypoxie (25%) et les vomissements (23%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS sont les suivants: fièvre (12%), hypotension (5%), hypoxie (2%), arythmie (3%), insuffisance cardiaque (2%), fatigue (2%), céphalées (2%), tachycardie (2%), arrêt cardiaque (1%) et dyspnée (1%). Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• -Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 66% des patients dans ZUMA-1 et 56% des patients dans ZUMA-5. Trente et un pourcent (31%) des patients dans ZUMA-1 et 15% des patients dans ZUMA-5 ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). Les effets indésirables neurologiques sont survenus dans les 7 premiers jours de la perfusion pour 93% des patients dans ZUMA-1 et pour 66% des patients dans ZUMA-5. Le délai de survenue médian était de 5 jours (intervalle de 1 à 17 jours) pour les patients dans ZUMA-1 et de 7 jours (intervalle de 1 à 177 jours) pour les patients dans ZUMA-5. La durée médiane était de 13 jours pour les patients dans ZUMA-1 et de 14 jours pour les patients dans ZUMA-5, et une résolution est survenue dans les 3 semaines après la perfusion pour 61% des patients dans ZUMA-1 et pour 60% des patients dans ZUMA-5.
• -Les signes ou symptômes le plus fréquemment associés aux effets indésirables neurologiques sont les tremblements (30%), l'encéphalopathie (27%), l'état confusionnel (25%), l'aphasie (16%) et la somnolence (12%). Des effets indésirables sévères dont des encéphalopathies (12%), un état confusionnel (5%), une aphasie (3%), de l'agitation (2%), une somnolence (2%) et un délire (1%) ont été rapportés chez les patients traités par YESCARTA.
• -D'autres effets indésirables neurologiques ont été rapportés moins fréquemment dans les essais cliniques parmi lesquels la dysphagie (5 %), la myélite (0,2 %) et la quadriplégie (0,2 %).
• -Les effets indésirables rapportés après mise sur le marché comprennent l'état de mal épileptique (0,3%), l'œdème de la moelle épinière et l'ICANS, qui ont été associés à une toxicité neurologique. Un patient a présenté un épisode d'hémorragie intracrânienne fatal, qui a coïncidé avec un CRS, une neurotoxicité, une thrombopénie grave, une administration d'héparine pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde (TVP) et une septicémie bactérienne persistante.
• +Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 62% des patients dans ZUMA-1 et ZUMA-7. Des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital) sont survenus chez vingt-cinq (25%) des patients. Chez 75% des patients les effets indésirables neurologiques sont survenus dans les 7 premiers jours après la perfusion. Le délai médian de survenue était de 6 jours (intervalle 1 à 133 jours). La durée médiane était de 10 jours avec un intervalle de 1 à 817 jours, les symptômes s'étant atténués chez 66% des patients dans les 3 semaines après la perfusion. Les effets indésirables neurologiques se sont résolus chez la majorité des patients, à l'exception de 10 patients (3,6% des patients traités par YESCARTA dans ZUMA-1 et ZUMA-7). Les effets indésirables neurologiques n'avaient pas encore disparu au moment du décès, mais les patients sont décédés pour des raisons qui n'étaient pas en rapport avec ces derniers.
• +Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 56% des patients dans ZUMA-5. Des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital) sont survenus chez quinze (15%) des patients. Chez 66% des patients les effets indésirables neurologiques sont survenus dans les 7 premiers jours après la perfusion. Le délai médian de survenue était de 7 jours (intervalle: 1 à 177 jours). La durée médiane était de 14 jours, les symptômes s'étant atténués chez 60% des patients dans les 3 semaines après la perfusion.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) associés aux effets indésirables neurologiques incluaient encéphalopathie (51%), céphalées (33%), tremblements (28%), sensation vertigineuse (22%), délire (13%), insomnie (13%), neuropathie périphérique (9%), anxiété (7%), et ataxie (6%). Les effets indésirables sévères (≥1%), dont encéphalopathie (18%), délire (2%) et tremblements (1%), ont été rapportés chez les patients traités par YESCARTA.
• +D'autres effets indésirables neurologiques ont été rapportés moins fréquemment dans les essais cliniques parmi lesquels la dysphagie (3%), la myélite (0,2%) et la quadriplégie (0,1%).
• +Un patient dans ZUMA-1 a présenté un épisode d'hémorragie intracrânienne fatal, qui a coïncidé avec un CRS, une neurotoxicité, une thrombopénie grave, une administration d'héparine pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde (TVP) et une septicémie bactérienne persistante. La cause du décès était un sepsis attribué à la chimiothérapie de conditionnement.
• +Les effets indésirables rapportés après mise sur le marché comprennent l'état de mal épileptique (0,3%), l'œdème de la moelle épinière et l'ICANS, qui ont été associés à une toxicité neurologique.
• -Des neutropénies fébriles ont été observées chez 16% des patients après la perfusion de YESCARTA. Des infections sont survenues chez 50% des patients. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 22% des patients. Des infections à des agents pathogènes non spécifiés, des infections bactériennes et des infections virales de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 15%, 7% et 5% des patients. Le site d'infection le plus fréquent était les voies respiratoires. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Des neutropénies fébriles ont été observées chez 10% des patients après la perfusion de YESCARTA. Des infections sont survenues chez 48% des patients. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 19% des patients. Des infections à des agents pathogènes non spécifiés, des infections bactériennes et des infections virales de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 12%, 6% et 4% des patients. Le site le plus fréquent d'infections à agents pathogènes non spécifiés était les voies respiratoires. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• -Des neutropénies, des anémies et des thrombopénies de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 93%, 48% et 45% des patients respectivement. Des neutropénies (y compris neutropénie, numération des neutrophiles plasmatiques diminuée et neutropénie fébrile), des thrombopénies et des anémies, de Grade 3 ou supérieur, qui duraient jusqu'au Jour 30 ou plus longtemps, sont survenues chez 27%, 16% et 9% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Des neutropénies, des anémies et des thrombopénies de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 68%, 32% et 24% des patients respectivement. Des neutropénies (y compris neutropénie, numération des neutrophiles plasmatiques diminuée et neutropénie fébrile), des thrombopénies et des anémies, de Grade 3 ou supérieur, qui duraient jusqu'au Jour 30 ou plus longtemps, sont survenues chez 27%, 12% et 6% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• -Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 18% des patients traités par YESCARTA. En cumul, 36 (33%) des 108 sujets dans ZUMA-1 ont reçu un traitement intraveineux par immunoglobulines lors de l'analyse à 54 mois, et 35 (28%) des 124 sujets dans ZUMA-5 ont reçu un traitement intraveineux par immunoglobulines lors de l'analyse de suivi à 24 mois. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 15% des patients traités par YESCARTA. En cumul, 36 (33%) des 108 patients dans ZUMA-1 ont reçu un traitement intraveineux par immunoglobulines jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, et 28 (16%) des 170 patients traités par YESCARTA dans ZUMA-7 ont reçu un traitement intraveineux par immunoglobulines jusqu'au moment de l'analyse principale. Dans ZUMA-5, 35 (28%) des 124 patients ont reçu un traitement intraveineux par immunoglobulines jusqu'au moment de l'analyse de suivi à 24 mois. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• -L'immunogénicité de YESCARTA a été évaluée au moyen d'un test d'immunadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19, suivi d'un test de confirmation basé sur cellules. Les patients ont étés suivis à l'inclusion, avant la perfusion et jusqu'à 1 an après la perfusion. Aucun patient traité par YESCARTA n'avait développé d'anticorps de novo après la perfusion. Dans l'étude ZUMA-1, 3% des patients (3 sur 107) ont présenté de faibles titres d'anticorps anti-FMC63 à l'inclusion et après le traitement. Les résultats du test cellulaire de confirmation ont révélé qu'un patient traité par YESCARTA dans l'étude ZUMA-1 avec un résultat positif au test ELISA était également positif à l'inclusion selon le test de confirmation. Aucune élévation du titre d'anticorps après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel n'a été observée chez ce sujet. Dans ZUMA-5, 14 des 124 patients atteints de FL ont eu un résultat préliminaire positif pour les anticorps dans le test ELISA avant d'être traités par YESCARTA, et 3 sujets ayant eu des résultats négatifs au test ELISA avant le traitement ont eu des résultats positifs après le traitement. Les résultats d'un test cellulaire de confirmation ont démontré que tous les patients dans ZUMA-5 traités par YESCARTA et ayant eu un résultat positif au test ELISA étaient négatifs aux anticorps avant et après le traitement. Aucun impact de ces résultats était détecté par rapport aux anticorps sur la sécurité et l'efficacité clinique.
• +L'immunogénicité de YESCARTA a été évaluée au moyen d'un test d'immunadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19, suivi d'un test de confirmation basé sur cellules. Les patients ont étés suivis à l'inclusion, avant la perfusion et jusqu'à 1 an après la perfusion. Aucun des patients traités par YESCARTA n'avait développé d'anticorps de novo après la perfusion.
• +Onze sur 278 patients (4%) ont eu un résultat positif pour les anticorps anti-FMC63 avant d'être traités par YESCARTA dans ZUMA-1 et ZUMA-7, et un patient (1%) de l'étude ZUMA-7 qui avait eu un résultat négatif au test avant le traitement, a eu un résultat positif au test après le traitement, par dépistage ELISA. Les résultats d'un test cellulaire de confirmation, s'appuyant sur la partie extracellulaire correctement repliée et exprimée de CAR (ScFv, région charnière et espaceur) ont démontré que tous les patients traités par YESCARTA ayant eu un résultat positif au dépistage ELISA étaient négatifs aux anticorps à tous les points d'évaluation testés. Il n'existe aucune donnée probante indiquant que la cinétique de l'expansion initiale et de la persistance de cellules CAR-T ou la sécurité ou l'efficacité de YESCARTA, aient été altérées chez ces patients.
• +Dans ZUMA-5, 14 des 124 patients atteints de FL ont eu un résultat préliminaire positif pour les anticorps dans le test ELISA avant d'être traités par YESCARTA, et 3 sujets ayant eu des résultats négatifs au test ELISA avant le traitement ont eu des résultats positifs après le traitement. Les résultats d'un test cellulaire de confirmation ont démontré que tous les patients dans ZUMA-5 traités par YESCARTA et ayant eu un résultat positif au test ELISA étaient négatifs aux anticorps avant et après le traitement. Aucun impact de ces résultats était détecté par rapport aux anticorps sur la sécurité et l'efficacité clinique.
• -Dans la phase 2 de ZUMA-1 et ZUMA-5, après la perfusion de YESCARTA, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimioquines telles que les interleukines (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, le TNFα, l'IFN-γ et sIL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
• -En raison de l'effet on-target, off-tumour de YESCARTA, une aplasie de cellules B est attendue sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 73 patients atteints de LDGCB et de LMPGB dans ZUMA-1 pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude, 40% présentaient des cellules B détectables; l'aplasie de cellules B observée au début chez la majorité des patients a été attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par YESCARTA, la proportion de patients présentant des cellules B détectables a diminué: 20% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 3 mois et 22% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 6 mois. L'initiation d'une régénération des cellules B a été constatée pour la première fois à 9 mois, alors que 56% des patients présentaient des cellules B détectables. Cette tendance de régénération des cellules B s'est poursuivie sur la durée puisque 64% des patients présentaient des cellules B détectables à 18 mois et 77% des patients présentaient des cellules B détectables à 24 mois. Il est important de noter que les patients n'ont pas eu besoin d'être suivis après la progression; par conséquent, la majorité des patients dont les échantillons étaient évaluables étaient des répondeurs.
• +Après la perfusion de YESCARTA, la réponse pharmacodynamique a été évaluée en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang à 4 semaines d'intervalle. Les taux de cytokines et de chimiokins telles que les interleukines (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, le TNF-α, l'IFN-γ et sIL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
• +En raison de l'effet on-target, off-tumour de YESCARTA, une aplasie de cellules B est attendue sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 73 patients atteints de LDGCB et de LMPGB dans ZUMA-1 pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude, 40% présentaient des cellules B détectables; l'aplasie de cellules B observée au début chez la majorité des patients a été attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par YESCARTA, la proportion de patients présentant des cellules B détectables a diminué: 20% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 3 mois et 22% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 6 mois.
• +L'initiation d'une régénération des cellules B a été constatée pour la première fois à 9 mois, alors que 56% des patients présentaient des cellules B détectables. Cette tendance de régénération des cellules B s'est poursuivie sur la durée puisque 64% des patients présentaient des cellules B détectables à 18 mois et 77% des patients présentaient des cellules B détectables à 24 mois.
• +Parmi les 141 patients dans ZUMA-7 avec des échantillons évaluables au début de l'étude, 57% présentaient des cellules B détectables. Après le traitement par YESCARTA, la proportion des patients présentant des cellules B détectables a diminué: 38% présentaient des cellules B détectables au mois 3 et 41% présentaient des cellules B détectables à 6 mois. L'initiation de la régénération des cellules B a été constatée pour la première fois à 9 mois, alors que 58% des patients présentaient des cellules B détectables. Cette tendance de régénération des cellules B s'est poursuivie sur la durée puisque 64% des patients présentaient des cellules B détectables à 18 mois et 85% des patients présentaient des cellules B détectables à 24 mois.
• +Il est important de noter que les patients n'ont pas eu besoin d'être suivis après la progression de la maladie; par conséquent, la majorité des patients dont les échantillons étaient évaluables étaient des répondeurs.
• -Étude clinique ZUMA, phases 1 et 2 (LDGCB et LMPGB)
• -Un total de 108 patients (7 patients inclus dans la phase 1 et 101 patients inclus dans la phase 2) atteints de lymphome non Hodgkinien (LNH) à cellules B agressif récidivant ou réfractaire ont été traités par YESCARTA dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, mono-bras. D'après la classification OMS de 2008, qui était valide au moment de l'étude, l'efficacité a été évaluée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGB (N = 8) et de LDGCB qui résultaient histologiquement d'un lymphome folliculaire (N = 16). Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB non spécifiés, d'autres sous-types de LDGCB et de lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) d'après la classification de l'OMS de 2016. Ceci est basé sur l'analyse rétrospective, post-hoc d'une partie des patients par «independent pathology review». Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2); 5 patients étaient atteints d'un LHGCB avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (mutation de 2 gènes (double hit) ou de 3 gènes (triple hit)); 2 patients étaient atteints d'un LHBCG non spécifié. En raison du nombre restreint de patients atteints de LHGCB, aucune conclusion ne peut être établie par rapport à l'efficacité clinique au sein de cette population de patients. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules B d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.
• -Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme maladie progressive (progressive disease, PD) ou comme maladie stable (stable disease, SD) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement utilisée ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules autologues (GSCA). Les patients qui sont réfractaires à une chimiothérapie ou en récidive après au moins deux lignes de traitement systémique sont généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GSCH). Les patients devaient avoir reçu au moins un traitement antérieur par des anticorps anti-CD20 ainsi qu'un régime à base d'anthracycline. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant fait l'objet d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'un traitement antérieur par CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients ayant des antécédents de troubles du SNC (p.ex. convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92% ou une maladie autoimmune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique étaient exclus. La durée médiane du suivi était de 27,1 mois (toujours en cours). La population en ITT était définie comme l'ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse, et la population en mITT comme l'ensemble des patients ayant reçu YESCARTA.
• +Étude clinique ZUMA, phases 1 et 2 (LDGCB récidivant ou réfractaire, LMPCB et LDGCB résultant d'un lymphome folliculaire, après au moins deux lignes de traitement systémique)
• +Un total de 108 patients (7 patients inclus dans la phase 1 et 101 patients inclus dans la phase 2) atteints de lymphome non Hodgkinien (LNH) à cellules B agressif r/r ont été traités par YESCARTA dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, mono-bras.
• +D'après la classification OMS de 2008, qui était valide au moment de l'étude, l'efficacité a été évaluée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGB (N = 8) et de LDGCB qui résultaient histologiquement d'un lymphome folliculaire (N = 16). Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB non spécifiés, d'autres sous-types de LDGCB et de LBHG d'après la classification de l'OMS de 2016. Ceci est basé sur l'analyse rétrospective, post-hoc d'une partie des patients par «independent pathology review». Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2); 5 patients étaient atteints d'un LBHG avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (mutation de 2 gènes (double hit) ou de 3 gènes (triple hit)); 2 patients étaient atteints d'un LBHG non spécifié. En raison du nombre restreint de patients atteints de LBHG, aucune conclusion ne peut être établie par rapport à l'efficacité clinique au sein de cette population de patients. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules B d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.
• +Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme maladie progressive (progressive disease, PD) ou comme maladie stable (stable disease, SD) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement utilisée ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules autologues (GSCA). Les patients qui sont réfractaires à une chimiothérapie ou en récidive après au moins deux lignes de traitement systémique sont généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GSCH).
• +Les patients devaient avoir reçu au moins un traitement antérieur par des anticorps anti-CD20 ainsi qu'un régime à base d'anthracycline. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant fait l'objet d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'un traitement antérieur par CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients ayant des antécédents de troubles du SNC (p.ex. convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92% ou une maladie autoimmune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique étaient exclus. La durée médiane du suivi était de 27,1 mois (toujours en cours). La population en ITT était définie comme l'ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse, et la population en mITT comme l'ensemble des patients ayant reçu YESCARTA.
• -Dans l'analyse préliminaire, basée sur la population en intention de traiter modifiée (mITT) (suivi minimum de 6 mois) le ORR a été de 82%, et le taux de réponse complète (Complete Response, CR) était de 54%, selon les médecins-investigateurs (critère de jugement principal). Dans l'analyse actualisée (suivi minimum de 12 mois), le ORR était de 83%, et le taux de CR était de 58% selon les médecins-investigateurs. Dans l'analyse de suivi à 24 mois, le ORR était de 83% et le taux de RC était de 58% selon les médecins-investigateurs. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous, dans le tableau 3. La valeur médiane OS au sein de la population en ITT était de 17,4 mois (IC à 95% de 11,6 NE). Les taux de OS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 59,5% et 47,7%. La valeur médiane de l'OS n'a pas encore été atteinte au sein de la population en mITT parmi les 50 événements/101 patients observés. Les taux de OS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 60,4% et 50,5%. Dans une analyse à 36 mois, la valeur médiane OS au sein de la population en mITT (101 patients) était de 25,8 mois. Dans une analyse à 60 mois, les estimations de Kaplan-Meier des taux de OS à 3 ans, 4 ans et 5 ans étaient de 47%, 44% et 43% respectivement.
• -Tableau 3: Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de ZUMA-1 (analyse à 24 mois)
• +Dans l'analyse préliminaire, basée sur la population en intention de traiter modifiée (mITT) (suivi minimum de 6 mois) le ORR a été de 82%, et le taux de réponse complète (Complete Response, CR) était de 54%, selon les médecins-investigateurs (critère de jugement principal). Dans l'analyse actualisée (suivi minimum de 12 mois), le ORR était de 83%, et le taux de CR était de 58% selon les médecins-investigateurs. Dans l'analyse de suivi à 24 mois, le ORR était de 83% et le taux de RC était de 58% selon les médecins-investigateurs. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous, dans le tableau 4. La valeur médiane OS au sein de la population en ITT était de 17,4 mois (IC à 95% de 11,6 NE). Les taux de OS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 59,5% et 47,7%. La valeur médiane de l'OS n'a pas encore été atteinte au sein de la population en mITT parmi les 50 événements/101 patients observés. Les taux de OS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 60,4% et 50,5%. Dans une analyse à 36 mois, la valeur médiane OS au sein de la population en mITT (101 patients) était de 25,8 mois. Dans une analyse à 60 mois, les estimations de Kaplan-Meier des taux de OS à 3 ans, 4 ans et 5 ans étaient de 47%, 44% et 43% respectivement.
• +Tableau 4: Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de ZUMA-1 (analyse à 24 mois)
• +Étude clinique ZUMA-7, phase 3, (LDGCB r/r et LBHG r/r)
• +L'efficacité et la sécurité de YESCARTA chez les patients adultes atteints de LDGCB r/r et LBHG r/r ont été démontrées dans une étude de phase 3 randomisée, en ouvert et multicentrique (ZUMA-7). La plupart des patients inclus avaient reçu le diagnostic d'un LDGCB non autrement spécifié/non classifiable davantage (69%) et d'un lymphome B de haut grade (LBHG) (0% à LBHG non autrement spécifié et 16% à réarrangement des gènes MYC / BCL-2 / BCL-6 (y compris double hit ou triple hit)) selon l'évaluation du laboratoire central. 46 patients (13%) ont été catégorisés en tant que «non confirmés» ou «manquants», et 10 patients (3%) ont été catégorisés en tant que «lymphome autre que LDGCB ou LBHG». Les patients ont été encore catégorisés selon les sous-groupes moléculaires (type cellule B de centre germinatif (58%) et type cellule B activée (7%) ainsi que «non classés» (9%)) et le statut d'expression de CD19 «oui» (77%) et «non» (7%) selon l'évaluation du laboratoire central. Tous les patients avaient reçu au préalable un traitement de première ligne avec une thérapie à base d'anthracycline et des anticorps monoclonaux anti-CD20, à moins que la tumeur ait été CD-20-négative. Au total, 359 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une perfusion unique de YESCARTA ou recevoir le traitement standard (défini par 2 à 3 cycles de chimio-immunothérapie standard [R-ICE, R-DHAP ou R-DHAX, R-ESHAP ou R-GDP] suivie d'un traitement à haute dose [THD] et de greffe de cellules souches [GCS] autologue chez des patients dont la maladie répondait au traitement). La randomisation a été stratifiée 1) selon la réponse au traitement de première ligne (réfractaire primaire vs récidive ≤6 mois vs récidive > 6 et ≤12 mois) et selon l'aaIPP («age-adjusted international prognostic index») 0 / 1 vs 2 / 3. Les raisons de l'exclusion de l'étude étaient le traitement antécédent par greffe de cellules souches autologue hématopoïétiques (GCSAH), le lymphome primaire au niveau du SNC ou les métastases cérébrales, les cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus. Les patients présentant des infections actives ou graves ont été exclus, toutefois les patients présentant des infections des voies urinaires simples et une pharyngite bactérienne non compliquée ont été autorisés s'ils répondaient à un traitement actif. Les patients atteints d'infections connues par le virus VIH, de l'hépatite B (HBsAG-positifs) ou de l'hépatite C (anti-VHC-positifs) ont été exclus. L'inclusion de patients après un traitement avec succès de l'hépatite B ou de l'hépatite C dans l'anamnèse était autorisée, si aucune charge virale n'était détectable dans la PCR quantitative et/ou le test d'acide nucléique.
• +Après une chimiothérapie lymphodéplétive, YESCARTA a été administré en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg (dose maximale: 2 x 108 cellules). Le schéma thérapeutique pour lymphodéplétion consistait en 500 mg/m² de cyclophosphamide par voie intraveineuse et 30 mg/m² de fludarabine par voie intraveineuse, tous deux administrés les 5e, 4e et 3e jours avant YESCARTA. Un traitement de transition d'attente non modificateur de la maladie, qui était limité aux corticostéroïdes, pouvait être administré entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive chez les patients ayant une charge tumorale élevée lors de la sélection.
• +Sur les 180 patients qui avaient été randomisés pour le traitement par YESCARTA, 178 ont été soumis à la leucaphérèse et 170 ont été traités par YESCARTA. Huit patients (4%) n'ont pas été traités après la leucaphérèse, notamment en raison de progression de la maladie, d'évènements indésirables graves ou de décès. Étant donné qu'une nouvelle administration pour un patient de l'étude clinique a nécessité un deuxième processus de fabrication, 171 charges ont été fabriquées au total. Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle: 10 à 24 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de YESCARTA était de 26 jours (intervalle: 16 à 52 jours). La dose médiane était de 2,0 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg pour les patients ayant un poids corporel de < 100 kg (min: 1,0 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg; max: 2,1 x 106 cellules CAR-T anti-CD19/kg). Pour les patients ayant un poids corporel de > 100 kg, la dose médiane était de 200 x 106 cellules CAR-T anti-CD19. 60 (33%) des patients traités ont reçu un traitement de transition d'attente par corticostéroïdes. Les 170 patients qui ont reçu YESCARTA ont tous été surveillés dans un établissement de santé pendant au moins 7 jours. Sur les 179 patients qui avaient été randomisés dans le bras de traitement standard de l'étude, 64 patients (36%) ont reçu une THD-GSCA, y compris 2 patients qui ont reçu une GSCA en dehors des spécifications du protocole. Cinquante-six pour cent des patients ont reçu une immunothérapie cellulaire après une absence de réponse au traitement standard ou après avoir rechuté après la randomisation au traitement standard.
• +Dans le groupe traitement standard 49 patients (41%) atteints de LDGCB et 9 patients (35%) atteints de LBHG ont reçu une GCSA-HD.
• +Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 21 à 81 ans); 66% étaient de sexe masculin et 83% étaient blancs. Septante-quatre pour cent des patients étaient atteints de LGCB réfractaire primaire, et 26% des patients étaient en récidive dans les 12 mois du traitement de première ligne. Les patients avaient un score IPI ajusté selon l'âge de 0-1 (55%) ou de 2-3 (45%) et un indice de performance ECOG de 0 (54%) ou de 1 (46%). La durée médiane de l'étude était de 24,9 mois.
• +La durée réelle médiane de suivi était de 20,07 mois (intervalle: 0,59 à 37,75 mois) dans le groupe YESCARTA et de 18,23 mois (intervalle: 0,03 à 37,26 mois) dans le groupe de traitement standard.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (event-free survival, EFS), déterminée par une évaluation centralisée en aveugle. L'EFS était définie comme le temps entre la randomisation et la progression de la maladie selon la classification de Lugano (Cheson et al., 2014), le début d'un nouveau traitement du lymphome ou le décès de cause quelconque, en fonction de ce qui se produisait en premier. L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'EFS chez les patients randomisés à YESCARTA en comparaison du traitement standard (HR: 0,398 [IC à 95%: 0,308, 0,514]). La survie à 24 mois sans évènement était de 40,5% [IC à 95%: 33,2, 47,7] dans le bras YESCARTA et de 16,3% [IC à 95%: 11,1, 22,2] dans le bras de traitement standard.
• +Les critères secondaires ORR et CR étaient significativement plus élevés chez les patients traités par YESCARTA, avec une différence d'OR de 33,1% [IC à 95%: 23,2, 42,1) et une différence de CR de 33% dans le bras YESCARTA (Tableau 5). La durée médiane de réponse était de 26,9 mois (intervalle: 0 à 29 mois) dans le bras YESCARTA, comparée à 8,9 mois (intervalle: 0 à 32 mois) dans le bras de traitement standard (HR: 0,736 [IC à 95%: 0,488, 1,108]). Le résumé des résultats de l'efficacité dans la population globale est indiqué dans le tableau 5. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie au moment de l'analyse principale de l'EFS, les données de survie globale n'étaient pas encore matures et n'avaient pas rempli les critères de la signification statistique (voir Figure 1).
• +Tableau 5: Résumé des résultats de l'efficacité pour ZUMA-7 (analyse principale)
• + YESCARTA N = 180 Traitement standard N = 179
• +Survie sans évènement
• +Nombre des évènements (%) 108 (60) 144 (80)
• +Médiane, mois [IC à 95%]a 8,3 [4,5, 15,8] 2,0 [1,6, 2,8]
• +Hazard Ratio stratifié [IC à 95%] 0,398 [0,308, 0,514]
• +Valeur p du log-rank stratifiée < 0,0001
• +Taux de réponse objective (%) [IC à 95%] 83 [77,1, 88,5] 50 [42,7, 57,8]
• +Odds Ratio [IC à 95%] 5,31 [3,08, 8,90]
• +Valeur p du test CMH stratifiée < 0,0001
• +Taux de la réponse complète (%) 65 [57,6, 71,9] 32 [25,6, 39,8]
• +Taux de la réponse partielle (%) 18 [13,0, 24,8] 18 [12,6, 24,3]
• +Survie sans progressionb
• +Nombre des évènements (%) 96 (53) 103 (58)
• +Médiane, mois [IC à 95%]a 14,7 [5,4, n. e.] 3,7 [2,9, 5,3]
• +Hazard Ratio stratifié [IC à 95%] 0,490 [0,368, 0,652]
• +
• +IC, intervalle de confiance; n. e., non estimable; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel.
• +a. Méthode de Kaplan-Meier.
• +b. Selon estimation de l'investigateur
• +Une efficacité constante a été observée dans les sous-groupes, y compris réponse au traitement de première ligne, score IPI ajusté selon l'âge dans le traitement de deuxième ligne, indice de performance ECOG, âge, statut à double expression du lymphome, sous-type de maladie LBHG, statut CD19, symptômes B, implication de la rate, charge tumorale élevée et implication de la moelle osseuse.
• +Figure 1a. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude ZUMA-7 (ensemble complet d'analyses)
• +(image)
• +aLes patients qui ne répondaient pas au traitement standard ont pu recevoir, en dehors des spécifications du protocole, un traitement subséquent du lymphome, y compris un traitement par cellules CAR-T anti-CD19.
• +Traitement répété par YESCARTA
• +Au total 9 patients ont reçu un traitement répété par YESCARTA. En raison du nombre restreint, il n'est pas possible d'en tirer de conclusion en ce qui concerne l'efficacité.
• +
• -Les patients éligibles étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une maladie récidivante ou réfractaire après au moins 2 lignes de traitement précédentes. Le traitement précédent devait avoir inclus un anticorps monoclonal anti-CD20 associé à un agent alkylant (l'anticorps anti-CD20 en monothérapie ne comptait pas comme ligne de traitement). Les patients présentant une maladie stable (MS) (sans récidive) > 1 an après la fin du dernier traitement étaient exclus. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant déjà fait l'objet de greffe de cellules souches (GCS) allogénique ou ayant reçu un traitement antérieur par cellules CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients présentant des antécédents de troubles du SNC (tels que convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92%, ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique n'étaient pas éligibles. L'étude excluait les patients présentant des infections actives ou sévères, un lymphome transformé ou une localisation au niveau du SNC.
• -Au moment de l'analyse préliminaire, un total de 127 patients atteints de LF avaient été inclus dans l'étude, y compris 80 patients qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes, et tous présentaient une leucaphérèse. Au cours de la période comprise entre la date de clôture des données de l'analyse principale et la date de clôture des données de l'analyse de suivi à 24 mois, aucun autre patient atteint de LF n'a été inclus ou traité par YESCARTA. La durée réelle du suivi a été de 26,55 mois (intervalle: 0,3 à 44,3 mois, étude toujours en cours). Parmi les 127 patients atteints de FL recrutés, 80 patients avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes. Les données démographiques de la population ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes étaient conformes à celles de la population globale. Un résumé des données démographiques des patients est fourni dans le Tableau 4.
• -Tableau 4: Résumé des caractéristiques de la population pour les patients atteints de LF de l'étude ZUMA-5 (analyse à 24 mois)
• -Paramètres Patients ayant eu une leucaphérèse ≥2 lignes de traitement précédentes (N = 127 ) Patients ayant eu une leucaphérèse ≥3 lignes de traitement précédentes (N = 80)
• +Les patients éligibles étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une maladie récidivante ou réfractaire après au moins 2 lignes de traitement précédentes.Le traitement précédent devait avoir inclus un anticorps monoclonal anti-CD20 associé à un agent alkylant (l'anticorps anti-CD20 en monothérapie ne comptait pas comme ligne de traitement). Les patients présentant une maladie stable (MS) (sans récidive) > 1 an après la fin du dernier traitement étaient exclus. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant déjà fait l'objet de greffe de cellules souches (GCS) allogénique ou ayant reçu un traitement antérieur par cellules CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients présentant des antécédents de troubles du SNC (tels que convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92%, ou une maladie autoimmune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique n'étaient pas éligibles. L'étude excluait les patients présentant des infections actives ou sévères, un lymphome transformé ou une localisation au niveau du SNC.
• +Au moment de l'analyse préliminaire, un total de 127 patients atteints de LF avaient été inclus dans l'étude, y compris 80 patients qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes, et tous présentaient une leucaphérèse. Au cours de la période comprise entre la date de clôture des données de l'analyse principale et la date de clôture des données de l'analyse de suivi à 24 mois, aucun autre patient atteint de LF n'a été inclus ou traité par YESCARTA.
• +La durée réelle du suivi a été de 26,55 mois (intervalle: 0,3 à 44,3 mois, étude toujours en cours). Parmi les 127 patients atteints de FL recrutés, 80 patients avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes. Les données démographiques de la population ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes étaient conformes à celles de la population globale. Un résumé des données démographiques des patients est fourni dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: Résumé des caractéristiques de la population pour les patients atteints de LF de l'étude ZUMA-5 (analyse à 24 mois)
• +Paramètres Patients ayant eu une leucaphérèse ≥2 lignes de traitement précédentes (N = 127) Patients ayant eu une leucaphérèse ≥3 lignes de traitement précédentes (N = 80)
• -Parmi les 127 patients atteints de LF inclus, 80 avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes. Le ORR était de 91% et le taux de CR était de 79%. Le délai médian de réponse était de 0,99 mois (intervalle: 0,8 à 3,1 mois), la DOR médiane était de 38,6 mois et la proportion de répondeurs toujours en réponse était de 55% jusqu'au mois 24. L'analyse des sous-groupes comprenait le ORR chez les patients réfractaires (89%) ainsi que les patients présentant un score FLIPI ≥3 (95%), une charge tumorale élevée (91%), une progression de la maladie dans les 24 mois suivant la première immunothérapie (91%) et un traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K (91%). Les principaux résultats d'efficacité pour les patients atteints de LF ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes sont résumés dans le Tableau 5. Vingt-neuf des 80 patients atteints de LF qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes ont initialement obtenu une PR, dont 19 ont ensuite obtenu une CR.
• -Tableau 5. Résumé des résultats d'efficacité pour l'ensemble des patients atteints de LF inclus dans ZUMA-5 ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes (analyse à 24 mois)
• +Parmi les 127 patients atteints de LF inclus, 80 avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes. Le ORR était de 91% et le taux de CR était de 79%. Le délai médian de réponse était de 0,99 mois (intervalle: 0,8 à 3,1 mois), la DOR médiane était de 38,6 mois et la proportion de répondeurs toujours en réponse était de 55% jusqu'au mois 24. L'analyse des sous-groupes comprenait le ORR chez les patients réfractaires (89%) ainsi que les patients présentant un score FLIPI ≥3 (95%), une charge tumorale élevée (91%), une progression de la maladie dans les 24 mois suivant la première immunothérapie (91%) et un traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K (91%). Les principaux résultats d'efficacité pour les patients atteints de LF ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes sont résumés dans le Tableau 7. Vingt-neuf des 80 patients atteints de LF qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes ont initialement obtenu une PR, dont 19 ont ensuite obtenu une CR.
• +Tableau 7: Résumé des résultats d'efficacité pour l'ensemble des patients atteints de LF inclus dans ZUMA-5 ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes (analyse à 24 mois)
• -Durée de la réponseb, médiane en mois [IC à 95%] (intervalle) DOR min, max (mois) 38.6 (24.7, NE) (0.0, 38,6)
• +Durée de la réponseb, médiane en mois [IC à 95%] 38.6
• +(intervalle) (24.7, NE)
• +DOR min, max (mois) (0.0, 38,6)
• -12 mois 18 mois 24 mois 78,1 (66,2, 86,2) 72,8 (60,2, 82,0) 65,4 (51,2, 76,4)
• +12 mois 78,1 (66,2, 86,2)
• +18 mois 72,8 (60,2, 82,0)
• +24 mois 65,4 (51,2, 76,4)
• -Taux de survie globale % [IC à 95%]
• -12 mois 18 mois 24 mois 96,2 (88,7, 98,8) 91,1 (82,2, 95,7) 85,2 (74,7, 91,5)
• +12 mois 96,2 (88,7, 98,8)
• +18 mois 91,1 (82,2, 95,7)
• +24 mois 85,2 (74,7, 91,5)
• -a Selon la classification de Lugano du groupe de travail international (Cheson 2014), évalué par le comité indépendant d'examen radiologique.
• -b Parmi tous les répondeurs, la DOR est mesurée à partir de la date de la première réponse objective jusqu'à la date de la progression ou du décès.
• -c Mesuré à partir de la date de la première réponse objective jusqu'à la date de la progression ou du décès.
• +a. Selon la classification de Lugano du groupe de travail international (Cheson 2014), évalué par le comité indépendant d'examen radiologique.
• +b. Parmi tous les répondeurs, la DOR est mesurée à partir de la date de la première réponse objective jusqu'à la date de la progression ou du décès.
• +c. Mesuré à partir de la date de la première réponse objective jusqu'à la date de la progression ou du décès.
• -Les pics de concentration des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 7 à 14 premiers jours après la perfusion de YESCARTA. Parmi les patients atteints de LDGCB, le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 38,3 cellules/µl (intervalle: 0,8-1513,7 cellules/μl); ce taux a diminué à 1 mois après la perfusion de YESCARTA jusqu'à une médiane de 2,1 cellules/µl (intervalle: 0-167,4 cellules/μl) et à une médiane de 0,4 cellules/µl (intervalle: 0-28,4 cellules/μl) à 3 mois après la perfusion de YESCARTA. Parmi les patients atteints de LF, le pic médian des taux de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 39,4 cellules/µl (intervalle: 0,5-1415,4 cellules/μl). Le délai médian jusqu'au pic des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang était de 8 jours après la perfusion (intervalle: 8 à 371 jours). Au bout de 3 mois, les taux de cellules CAR T anti-CD19 ont diminué jusqu'à atteindre des taux proches des valeurs enregistrées à l'inclusion, avec une médiane de 0.4 cellules/μl à 3 mois (intervalle: 0 à 15,8 cellules/μl).
• -Parmi les patients atteints de LDGCB et de LMPGB, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR). Les pics médians de concentration des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n=73) étaient 205% plus élevées que les concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n=23) (43,6 cellules/μl vs 21,2 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs (n=73) était supérieure de 251% à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n=23) (557,1 jours × cellules/μl vs 222,0 jours × cellules/μl). Le délai médian jusqu'au pic (Tmax) médian était de 8 jours chez les répondeurs et les nonrépondeurs.
• -Parmi les patients atteints de LF, le pic médian des taux de cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 79) par rapport aux non-répondeurs (n = 3) était de 37,62 cellules/μl et 35,31 cellules/μl, respectivement. L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs était de 451,17 cellules/μl•jours et 247,14 cellules/μl•jours, respectivement.
• +YESCARTA consiste en des cellules T autologues humaines. Les produits métaboliques attendus sont des produits de dégradation cellulaire typiques qui résultent des mécanismes normaux de clairance cellulaire. Les cellules CAR T perfusées devraient donc être éliminées avec le temps.
• +Après la perfusion de YESCARTA, les cellules CAR T anti-CD19 ont présenté une expansion initiale rapide suivie d'une diminution jusqu'à atteindre des taux proches des taux initiaux en 3 mois.
• +Les pics de concentration des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 7 à 14 premiers jours après la perfusion de YESCARTA. L'âge (intervalle: 21 à 80 ans) et le sexe n'ont eu aucun impact significatif sur l'ASC et les pics de concentration de YESCARTA.
• +Parmi les patients atteints de LDGCB dans ZUMA-1, le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 38,3 cellules/µl (intervalle: 0,8-1513,7 cellules/μl); ce taux a diminué à 1 mois après la perfusion de YESCARTA jusqu'à une médiane de 2,1 cellules/µl (intervalle: 0-167,4 cellules/μl) et à une médiane de 0,4 cellules/µl (intervalle: 0-28,4 cellules/μl) à 3 mois après la perfusion de YESCARTA.
• +Parmi les patients dans ZUMA-7, le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang était de 25,84 cellules/µl (intervalle: 0,04 à 1173,25 cellules/μl); chez les patients évaluables ce taux a baissé jusqu'au taux initial au bout de 3 mois (0,35 cellule/µl; intervalle: 0,00 à 28,44 cellules/µl), mais chez 12 des 20 patients évaluables les cellules étaient encore détectables jusqu'à 24 mois après le traitement.
• +Parmi les patients atteints de LF, le pic médian des taux de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 39,4 cellules/µl (intervalle: 0,5-1415,4 cellules/μl). Le délai médian jusqu'au pic des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang était de 8 jours après la perfusion (intervalle: 8 à 371 jours). Au bout de 3 mois, les taux de cellules CAR T anti-CD19 ont diminué jusqu'à atteindre des taux proches des valeurs enregistrées à l'inclusion, avec une médiane de 0.4 cellules/μl à 3 mois (intervalle: 0 à 15,8 cellules/μl).
• +Parmi les patients atteints de LDGCB et de LMPGB dans ZUMA-1, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR). Les pics médians de concentration des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 73) étaient 205% plus élevées que les concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n = 23) (43,6 cellules/μl vs 21,2 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs (n = 73) était supérieure de 251% à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n = 23) (557,1 jours x cellules/μl vs 222,0 jours x cellules/μl). Le délai jusqu'à ce que le pic de concentration soit atteint était de 8 jours (7 jours après le jour de la perfusion de YESCARTA).
• -Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités/d'ICANS. Les patients traités par tocilizumab (n=44) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 262% et 232%, mesurés respectivement par l'ASCjour 0-28 et le pic, par rapport aux patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n=57). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n=26) présentaient un ASCjour 0-28 et un pic plus élevés de 217% et de 155% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 75).
• +Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités/d'ICANS. Les patients traités par tocilizumab (n=44) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 262% et 232%, mesurés respectivement par l'ASCjour 0-28 et le pic de concentration, par rapport aux patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n=57). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n=26) présentaient une ASCjour 0-28 et un pic de concentration plus élevés de 217% et de 155% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 75).
• +Parmi les patients dans ZUMA-7, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (RC ou RP). Les pics médians de concentration des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 142) étaient supérieurs de 275% environ aux concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n = 20) (28,9 cellules/μl contre 10,5 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les patients répondeurs (n = 142) a été supérieure de 417% environ à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n = 20) (292,9 jours x cellules/μl contre 70,1 jours x cellules/μl). Le délai jusqu'à ce que soit atteints les pics de concentration était de 8 jours (7 jours après le jour de la perfusion de YESCARTA).
• +Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 18 patients sur 28 présentant une poursuite de la réponse et des taux évaluables de cellules CAR T après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T génétiquement modifiées chez 10 patients sur 28. Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de toxicités neurologiques. Les patients traités par tocilizumab (n = 112) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 215% et 274%, mesurés respectivement par l'ASCjour 0-28 et le pic de concentration, en comparaison des patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n = 58). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n = 77) présentaient une ASCjour 0-28 et un pic de concentration plus élevés de 272% et de 176% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 93).
• +Parmi les patients atteints de LF, le pic médian des taux de cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 79) par rapport aux non-répondeurs (n = 3) était de 37,62 cellules/μl et 35,31 cellules/μl, respectivement. L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs était de 451,17 cellules/μl•jours et 247,14 cellules/μl•jours, respectivement.
• +
• -YESCARTA est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc attendu que les cellules CAR T perfusées soient détruites au fil du temps. Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 a chuté au plus bas niveau jusqu'à 3 mois suivant la perfusion (intervalle: 0,000 à 28,410 cellules/μl). Aucune expansion secondaire des cellules CAR T n'a été observée dans ZUMA-1. Une expansion secondaire a été observée chez 2 patients dans ZUMA-5.
• +YESCARTA est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc attendu que les cellules CAR T perfusées soient détruites au fil du temps. Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 a chuté au plus bas niveau jusqu'à 3 mois suivant la perfusion (intervalle: 0,000 à 28,410 cellules/μl dans ZUMA-1 et intervalle: 0,000 à 28,440 cellules/μl dans ZUMA-7). Aucune expansion secondaire des cellules CAR T n'a été observée dans ZUMA-1. Une expansion secondaire a été observée chez 2 patients dans ZUMA-5.
• -L'âge (intervalle: 23 à 76 ans) et le sexe n'avaient aucun effet significatif sur l'ASCjour 0-28 ni sur le pic de YESCARTA.
• +L'âge (intervalle: 21 à 81 ans) et le sexe n'avaient aucun effet significatif sur l'ASCjour 0-28 ni sur le pic de concentration de YESCARTA.
• -Novembre 2022
• +Décembre 2022