• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Methylphenidati hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principe actif: Methylphenidati hydrochloridum.
• +Excipients
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -LA (Long Acting = langwirksame) Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreigabe für eine orale, 1× tägliche Verabreichung zu 10 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg Methylphenidati hydrochloridum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
• -Methylphenidat-Mepha LA ist indiziert zur Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen bis 18 Jahren im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.
• -Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.
• -Die Wirksamkeit von Methylphenidat LA bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.
• -Die Anwendung von Methylphenidat-Mepha LA sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.
• -Methylphenidat-Mepha LA sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten.
• -Die Diagnose sollte entsprechend den DSM-IV-Kriterien oder der ICD-10-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.
• -Spezielle diagnostische Ãœberlegungen bei Kindern mit hyperkinetischen Verhaltensstörungen
• -Eine Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA ist nicht bei allen Kindern und Jugendlichen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.
• -Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein.
• -Durch die Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die Dosierung von Methylphenidat-Mepha LA soll individuell, den Bedürfnissen bzw. dem Ansprechen des einzelnen Patienten entsprechend, erfolgen.
• -Der Zeitpunkt der Einnahme bei der Behandlung von ADHS sollte so gewählt werden, dass er mit den Perioden grössten schulischen, verhaltensmässigen und sozialen Schwierigkeiten des Patienten bzw. der Patientin zusammenfällt.
• -Die Verabreichung von Methylphenidat-Mepha LA sollte mit einer tiefen Dosis begonnen und wöchentlich erhöht werden. Die maximale tägliche Dosis beträgt 60 mg.
• -Kinder ab 6 Jahren: Methylphenidat-Mepha LA (lang wirksame Methylphenidathydrochlorid-Kapseln) ist für die orale einmal tägliche Verabreichung am Morgen vorgesehen.
• -Die empfohlene Dosis Methylphenidat-Mepha LA für Patienten, die gegenwärtig 2×/d Ritalin oder Ritalin SR erhalten, ist unten angegeben.
• -Frühere Ritalindosis Empfohlene Methylphenidat-Mepha LA Dosis
• -5 mg Ritalin 2×/d oder 10 mg Ritalin 2×/d oder 20 mg Ritalin SR 1×/d 10 mg 1×/d oder 20 mg 1×/d
• -15 mg Ritalin 2×/d 30 mg 1×/d
• -20 mg Ritalin 2×/d oder 40 mg Ritalin SR 1×/d 40 mg 1×/d
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules LA (LA=Long Acting) avec libération modifiée de la substance active pour administration orale 1× par jour à 10 mg, 20 mg, 30 mg et 40 mg Methylphenidati hydrochloridum.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH)
• +Methylphenidat-Mepha LA est indiqué pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) des enfants à partir de 6 ans et des adolescents jusqu'à 18 ans dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.
• +Le traitement doit être initié et surveillé exclusivement par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement des enfants et des adolescents.
• +L'efficacité de Methylphenidat-Mepha LA lors du traitement du TDAH a été documentée dans des essais cliniques contrôlés sur des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui remplissaient les critères selon le DSM-IV pour le TDAH.
• +L'utilisation de Methylphenidat-Mepha LA doit être limitée aux patients ayant besoin d'un médicament dont l'effet se prolonge de la prise matinale jusqu'au soir.
• +Methylphenidat-Mepha LA doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales à elles seules n'ont pas suffi. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
• +Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• +Considérations particulières concernant le diagnostic chez des enfants avec des troubles d'hyperactivité
• +Un traitement par Methylphenidat-Mepha LA n'est pas indiqué chez tous les enfants et adolescents atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité des symptômes du patient. Les stimulants ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui montrent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique.
• +L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé par un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales, psychologiques, pédagogiques et sociales spéciales. L'apprentissage peut être entravé, mais pas obligatoirement.
• +Le traitement par Methylphenidat-Mepha LA peut atténuer les principales manifestations du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, une activité motrice accrue et un comportement perturbé en société.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie habituelle
• +La posologie de Methylphenidat-Mepha LA doit être individualisée en fonction des besoins ou des réactions du patient.
• +Le moment de la prise pour le traitement du TDAH doit être choisi de sorte qu'il coïncide avec les périodes de difficultés scolaires, comportementales et sociales les plus importantes du patient ou de la patiente.
• +L'administration de Methylphenidat-Mepha LA devrait commencer avec des doses faibles, qui doivent ensuite être augmentées hebdomadairement. La dose journalière maximale s'élève à 60 mg.
• +Enfants dès 6 ans: Methylphenidat-Mepha LA (capsules de méthylphénidate à longue durée d'action) est prévu pour une administration orale journalière le matin.
• +La dose recommandée de Methylphenidat-Mepha LA aux patients précédemment traités par Ritaline 2×/d ou avec Ritaline SR est donnée ci-après.
• +Dose précédente de Ritaline Dose recommandée de Methylphenidat LA
• +Ritaline 5 mg 2×/d ou Ritaline 10 mg 2×/d ou Ritaline SR 20 mg 1×/d 10 mg 1×/d ou 20 mg 1×/d
• +Ritaline 15 mg 2×/d 30 mg 1×/d
• +Ritaline 20 mg 2×/d ou Ritaline SR 40 mg 1×/d 40 mg 1×/d
• -Für andere Dosierungsschemen von Methylphenidat sollte die Startdosis je nach klinischer Situation gewählt werden. Die Methylphenidat-Mepha LA-Dosis kann in wöchentlichen Intervallen in Schritten von 10 mg bis zu einer maximalen Tagesdosis von 60 mg eingestellt werden.
• -Methylphenidat-Mepha LA kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Methylphenidat-Mepha LA kann als ganze Kapsel geschluckt werden oder der Inhalt der Kapseln kann auf etwas Nahrung gestreut werden (s. die folgenden speziellen Anweisungen).
• -Methylphenidat-Mepha LA Kapseln und/oder ihr Inhalt sollten nicht zerdrückt, gekaut oder zerteilt werden.
• -Verabreichung durch Streuen des Kapselinhaltes auf ein Nahrungsmittel:
• -Die Kapseln können sorgfältig geöffnet und die Kügelchen über wenig weiche Nahrung (z.B. Apfelmus) gestreut werden. Die Nahrung sollte nicht warm sein, da dies die Eigenschaften der modifizierten Wirkstofffreigabe dieser Formulierung beeinflussen könnte. Die Mischung aus Nahrung und Arzneimittel sollte sofort und vollständig verzehrt werden. Diese Mischung darf nicht zur späteren Einnahme stehen gelassen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder
• -In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Methylphenidat LA bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Methylphenidat-Mepha LA sollte bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.
• -Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Sollten sich die Symptome verschlechtern oder sollten unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosierung reduziert oder - wenn nötig - das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Wenn die Wirkung des Arzneimittels am Abend zu früh nachlässt, können hyperaktives Verhalten und/oder Unfähigkeit einzuschlafen wiederkehren. Nach Rücksprache mit dem Arzt bzw. der Ärztin kann abends eine weitere geringe Dosis an Methylphenidat als schnellfreisetzende Darreichungsform oder nachmittags Methylphenidat als verzögert freisetzende Retardformulierung gegeben werden.
• -Methylphenidat-Mepha LA sollte von Zeit zu Zeit (mindestens einmal jährlich) abgesetzt werden, um den Nutzen der Therapie neu zu bewerten. Es ist möglich, dass die symptomatische Besserung auch dann bestehen bleibt, wenn das Arzneimittel vorübergehend oder permanent abgesetzt wird. Die medikamentöse Behandlung soll und muss nicht auf unbestimmte Zeit ausgedehnt werden. Sie kann in der Regel während oder nach der Pubertät beendet werden.
• -Untersuchung vor der Behandlung
• -Vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen. Ebenfalls sollten bereits vor Behandlungsbeginn Grösse und Gewicht zur Dokumentation in einer Wachstumskurve gemessen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weiterhin ist vor Beginn der Behandlung das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA sollten die Patienten auf vorbestehende kardiovaskuläre und psychiatrische Erkrankungen untersucht werden, und es sollte eine Familienanamnese hinsichtlich plötzlichen Tod, ventrikulärer Arrhythmien und psychiatrischer Erkrankungen erstellt werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (s. «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Studiendaten zu Patienten über 60 Jahre vor.
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Methylphenidat oder einem der anderen Inhaltsstoffe von Methylphenidat-Mepha LA gemäss Zusammensetzung.
• -·Ausgeprägte Angst- und Spannungszustände sowie ausgeprägte Agitiertheit, da Methylphenidat-Mepha LA diese Symptome verstärken kann.
• -·Hyperthyreose.
• -·Herzrhythmusstörungen.
• -·Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen einschliesslich schwerer Hypertonie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzversagen, hämodynamisch signifikanter kongenitaler Herzerkrankung, Kardiomyopathien, Myokardinfarkt, potenziell lebensbedrohlicher Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die durch Funktionsstörungen von Ionenkanälen verursacht werden).
• -·Glaukom.
• -·Phäochromozytom.
• -·Tourette-Syndrom bzw. Veranlagung aufgrund familiärer Belastung.
• -·Behandlung mit MAO-Hemmstoffen und während mindestens 14 Tagen im Anschluss an die Absetzung eines MAO Hemmers (es kann dabei zu einer akuten arteriellen Hypertonie kommen) (s. «Interaktionen»).
• -·Diagnose oder Anamnese von schwerer Depressionen, Anorexia nervosa, psychotischen Symptomen, Suizidneigung, Manie, Schizophrenie, Borderline-Persönlichkeitsstörung, da das Arzneimittel diese Zustände verschlechtern könnte.
• -·Arterielle Verschlusskrankheiten.
• -·Vorbestehende zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebrale Aneurysmen, Gefässabnormalitäten einschliesslich Vaskulitis oder Schlaganfall.
• -·Alkohol- und Drogenabusus.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei Kindern mit strukturellen Herzanomalien, die mit Stimulantien, einschliesslich Methylphenidat, behandelt wurden, wurde über plötzliche Todesfälle berichtet. Bei Kindern mit strukturellen kardialen Anomalien oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte Methylphenidat deshalb nicht angewendet werden.
• -Um auch bestehende Herzkrankheiten zu erkennen, sollte bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA vorgesehen ist, eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Abklärung der Familiengeschichte in Bezug auf plötzliche Todesfälle oder ventrikuläre Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Falls erste Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollten weitere kardiologische Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm).
• -Der kardiovaskuläre Status sollte beobachtet werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überprüft und dokumentiert werden und anschliessend, wann immer klinisch indiziert.
• -Bei Kindern, bei denen während einer Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen bei körperlicher Anstrengung, Synkopen oder andere Symptome auftreten, welche auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.
• -Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem einschliesslich Methylphenidat sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics oder Tourette's Syndrom in Verbindung gebracht worden. Vor der Behandlung mit Stimulanzien sollte deshalb eine klinische Beurteilung der Patienten hinsichtlich Tics oder Tourette's Syndrom durchgeführt werden. Dabei ist auch die Familienanamnese bei zu ziehen. Methylphenidat-Mepha LA ist im Fall einer Diagnose oder Familienhistorie mit Tourettes Syndrom kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Bei Ãœberdosierungen, also Ãœberschreitung der therapeutischen Dosierungen, kann es bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren zu einer Myopathie/Rhabdomyolyse kommen. (s. «Überdosierungen»).
• -Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2.7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Patienten, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Es gibt klinische Hinweise darauf, dass während der Verabreichung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Methylphenidat vermehrt psychiatrische Störungen (einschliesslich Suchtverhalten und suizidales Verhalten) sowie Gewichts- und Appetitverlust auftreten. Eine sorgfältige Erfassung solcher Veränderungen oder aber von Anzeichen für Fehlgebrauch und Missbrauch des Medikaments muss bei jedem Besuch und jeder Dosisanpassung vorgenommen werden.
• -Methylphenidat-Mepha LA soll nicht zur Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden.
• -Bei Patienten, die eine Therapie mit Methylphenidat beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verstärkung von aggressivem Verhalten geachtet werden. Eine sorgfältige Ãœberwachung ist nötig. Aggression ist häufig mit ADHS assoziiert; dennoch wurde von unerwartetem Auftreten oder einer Verstärkung von Aggression während der Therapie mit Methylphenidat berichtet. Ein Therapieabbruch kann in Betracht gezogen werden. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wird das Arzneimittel abgesetzt, ist eine sorgfältige Ãœberwachung erforderlich, da es zu Entzugserscheinungen sowie zur Demaskierung von Depressionen oder von Effekten chronischer Ãœberaktivität kommen kann. Gewisse Patienten müssen daher möglicherweise während längerer Zeit beobachtet werden.
• -Für Wechselwirkungen mit zentral wirksamen Alpha-2-Agonisten wie Clonidin siehe «Interaktion».
• -In seltenen Fällen sind Symptome von Sehstörungen vorgekommen. Dabei ist über Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen berichtet worden.
• -Zu Wirksamkeit und Sicherheit und zur Dosierung bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Serotoninsyndrom: Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom, eine potentiell lebensbedrohliche Situation, auftreten, insbesondere dann, wenn Methylphenidat gleichzeitig verabreicht wird mit anderen serotonergen Arzneimitteln. Dazu gehören selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Triptane, Lithium, Fentanyl, Dextromethorphan, Tramadol, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin, Johanneskraut (Hypericum) oder Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinflussen, wie der antibiotische Wirkstoff Linezolid und der nicht-selektive MAO-Inhibitor Methylenblau, mit reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmung oder Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und serotonergen Arzneimitteln wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann. Die Symptome des Serotoninsyndroms können umfassen: Veränderungen des mentalen Status (z.B. Agitation, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z.B. Tremor, Rigidität, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Krampfanfälle und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö). Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Ausprägung kann einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln, das Symptome umfasst wie Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität mit möglicher schneller Fluktuation der Vitalzeichen und Veränderungen des mentalen Zustands. Rasches Erkennen dieser Symptome ist wichtig.
• -Methylphenidat und serotonerge Arzneimittel müssen unverzüglich abgesetzt werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Priapismus
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidat-haltigen Produkten wurden sehr selten sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen lang anhaltende und schmerzhafte Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche, gelegentlich eine chirurgische Intervention erforderten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidat-freien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die ungewöhnlich lang anhaltende oder häufige und schmerzhafte Erektionen entwickeln, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen.
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Anästhetika: Im Verlauf einer Operation besteht das Risiko eines plötzlichen Anstiegs des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Wenn ein chirurgischer Eingriff geplant ist, sollte Methylphenidat am Tag des Eingriffs nicht eingenommen werden.
• -Antihypertensiva: Methylphenidat kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva vermindern.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Blutdruck erhöhenden Substanzen
• -Auf Grund der möglichen Erhöhung des Blutdrucks sollte in Kombination mit vasopressorischen Substanzen Methylphenidat-Mepha LA vorsichtig angewendet werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wegen der Möglichkeit einer hypertensiven Krise ist Methylphenidat kontraindiziert bei Patienten, die (derzeit oder innerhalb der vorausgegangenen 2 Wochen) mit MAO-Inhibitoren behandelt werden bzw. worden sind (s. «Kontraindikationen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten (z.B. Clonidin)
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clonidin wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich des plötzlichen Todes gemeldet. Die Sicherheit der Anwendung von Methylphenidat in Kombination mit Clonidin oder anderen zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten wurde bisher nicht systematisch untersucht.
• -Gleichzeitige Anwendung mit dopaminergen Arzneimitteln
• -Als Dopamin – Wiederaufnahmehemmer kann Methylphenidat mit pharmakodynamischer Interaktion mit direkten und indirekten Dopaminagonisten (inkl. DOPA und trizyklischen Antidepressiva) und Dopaminantagonisten (Antipsychotika z.B. Haloperidol) einhergehen, wenn diese gleichzeitig verabreicht werden. Die gleichzeitige Einnahme von Methylphenidat mit Antipsychotika wird wegen der entgegengesetzten Wirkmechanismen nicht empfohlen.
• -Gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimitteln
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschliesslich Triptane, SSRIs, SNRIs, Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut (Hypericum)), von Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), oder von Serotonin-Vorstufen (z.B. Tryptophan) wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurde gezeigt, dass Methylphenidat die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin erhöht und dass es eine schwache Fähigkeit zur Bindung an den Serotonintransporter zu haben scheint.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Alkohol
• -Alkohol kann unerwünschte zentralnervöse Effekte von Psychopharmaka, Methylphenidat-Mepha LA eingeschlossen, verstärken. Es ist deshalb ratsam, während der Behandlung auf Alkohol zu verzichten.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Methylphenidat wird nicht in einem klinisch relevanten Ausmass von Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist nicht zu erwarten, dass Cytochrom P450 Induktoren oder Hemmer einen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat haben. Umgekehrt hemmen die d- und l-Enantiomere von Methylphenidat die Cytochrome P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A nicht.
• -Die Coadministration von Methylphenidat erhöht die Plasmakonzentrationen des CYP2D6 Substrates Desipramin nicht.
• -Fallberichte weisen auf eine mögliche Interaktion von Methylphenidat mit Coumarin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Phenylbutazon sowie trizyklischen Antidepressiva hin, aber pharmakokinetische Interaktionen wurden bei Untersuchungen mit höheren Fallzahlen nicht bestätigt. Möglicherweise muss die Dosierung dieser Arzneimittel reduziert werden, wenn sie zusammen mit Methylphenidat verabreicht werden.
• -Eine Interaktion mit dem Antikoagulans Ethylbiscoumacetat bei 4 Patienten konnte mit einer grösseren Fallzahl (n=12) nicht bestätigt werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Für Frauen im gebärfähigen Alter gibt es keine besonderen Empfehlungen. Bezüglich Frauen, die eine Schwangerschaft planen, siehe folgenden Unterabschnitt «Schwangerschaft».
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Methylphenidat bei schwangeren Frauen vor.
• -Methylphenidat gilt in tierexperimentellen Untersuchungen als möglicherweise teratogen bei Kaninchen (s. «Präklinische Daten»).
• -Methylphenidat-Mepha LA darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• -Stillzeit
• -Fallberichte zeigten, dass Methylphenidat in die Muttermilch übertrat und ein Milch-Plasma-Verhältnis von ungefähr 2.5 erreichte (s. «Pharmakokinetik»).
• -Unter Berücksichtigung des Nutzens für den Säugling gestillt zu werden und des Vorteils der Behandlung für die Mutter sollte entschieden werden, entweder vom Stillen oder von der Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA abzusehen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Methylphenidat auf die Fertilität des Menschen vor. Methylphenidat beeinträchtigte die Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse nicht (s. «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Methylphenidat-Mepha LA kann Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen, Halluzinationen oder andere Nebenwirkungen des ZNS (s. «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Patienten, die solche Nebenwirkungen entwickeln, sollten das Lenken von Fahrzeugen, Bedienen von Maschinen oder andere potentiell gefährliche Aktivitäten unterlassen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Häufigkeitsdefinition: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Bei der Anwendung von methylphenidathaltigen Arzneimitteln sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet worden, die als Klasseneffekte zu deuten sind.
• -Die dabei am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind:
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, verminderter Appetit, mässig verringerte Gewichts-und Grössenzunahme bei längerer Anwendung bei Kindern.
• -Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Nervosität, Anorexie, Affektlabilität, Aggression, Unruhe, Angst, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten.
• -Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz.
• -Herzerkrankungen: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.
• -Gefässerkrankungen: Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen, Durchfall, Ãœbelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen, Mundtrockenheit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Pruritus, Hautausschläge, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie, Wachstumsverzögerung unter längerer Anwendung bei Kindern.
• -Untersuchungen: Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz (meist eine Erhöhung), Gewichtsabnahme.
• -Unabhängig von ihrer Häufigkeit muss auch auf die folgenden klinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen bei methylphenidathaltigen Arzneimitteln hingewiesen werden:
• -Psychiatrische Erkrankungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, stereotype (krankhaft häufig wiederholte) Verhaltensweisen, taktile Halluzinationen.
• -Erkrankungen des Nervensystems: Choreatische Bewegungsstörungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics, reversible Nervenausfälle, Migräne, malignes neuroleptisches Syndrom.
• -Augenerkrankungen: Akkomodationsstörungen.
• -Herzerkrankungen: Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt.
• -Gefässerkrankungen: Zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühl (kalte Hände oder Füsse).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Leberfunktionsstörung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Hämaturie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie, Priapismus.
• -Daneben wurde über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Methylphenidat berichtet:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis*.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit**.
• -Gelegentlich: Anorexie, mässig verminderte Gewichts- und Grössenzunahme bei der Langzeittherapie von Kindern.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Hypersensibilitätsreaktionen, einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit, Nervosität.
• -Häufig: Abnormales Verhalten; Aggression, Erregung, Ängstlichkeit, Depression, Reizbarkeit, Rastlosigkeit*, Schlafstörungen*.
• -Sehr selten: Hyperaktivität, visuelle und taktile Halluzinationen, vorübergehende depressive Verstimmungen (Traurigkeit, Ängstlichkeit, Weinerlichkeit), psychotische Störungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics.
• -Es sind Fälle von suizidalem Verhalten, inkl. vollendetem Suizid bekannt von Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden. Die Rolle von Methylphenidat in diesen Fällen ist jedoch unklar.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Nervosität und Schlaflosigkeit. Sie treten zu Beginn der Behandlung auf und können jedoch in der Regel durch Reduktion der Dosis und/oder durch Auslassen der Nachmittags- oder Abenddosis kontrolliert werden.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, Dyskinesie, Tremor*.
• -Sehr selten: Konvulsionen, Choreoathetose, Tics bzw. deren Verstärkung und Tourette-Syndrom, vorübergehende depressive Verstimmung, zerebrale Arteritis und/oder Okklusion, zerebrovaskuläre Störungen, zerebrale Blutungen und zerebrovaskuläre Ereignisse. Sehr selten wurden schlecht dokumentierte Fälle von bösartigem neuroleptischem Syndrom (malignem neuroleptischem Syndrom, MNS) gemeldet, wobei die Patienten in den meisten dieser Fälle auch noch andere Arzneimittel erhalten haben. Es ist ungewiss, welche Rolle Methylphenidat in diesen Fällen gespielt hat.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz (meist Erhöhung).
• -Selten: Angina pectoris.
• -Sehr selten: Herzstillstand.
• -Gefässerkankungen
• -Sehr selten: zerebrovaskuläre Störungen, Vasculitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit**, Mundtrockenheit**.
• -Häufig: Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen. Diese treten meist zu Beginn der Behandlung auf und können durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme gelindert werden. Mundtrockenheit. Rückgang des Appetites, in der Regel jedoch vorübergehend. Dyspepsie*, Zahnschmerzen*.
• -Sehr selten: Durchfall, Verstopfung.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr selten: Leberfunktionsstörungen, von Erhöhung der Transaminase bis hin zu hepatischem Koma.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Rash, Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Fieber, Haarausfall (Kopf).
• -Sehr selten: Thrombozytopenische Purpura, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, angioneurotische Ödeme, Entzündungen der Mundschleimhaut (bei Erwachsenen mit Narkolepsie).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie.
• -Sehr selten: Muskelkrämpfe.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fieber, Unruhegefühl*.
• -Gelegentlich: Hyperhidrosis
• -Selten: Bei Langzeitanwendung bei Kindern kann es zu mässig reduzierter Gewichtszunahme und geringfügiger Wachstumshemmung kommen.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtsabnahme*.
• -* Unerwünschte Wirkungen, die in der klinischen Studie mit Methylphenidat LA bei erwachsenen ADHS-Patienten beobachtet wurden.
• -** Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war in der klinischen Studie bei erwachsenen ADHS-Patienten höher als diejenige, die früher bei Kindern beobachtet wurde.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Zu den Anzeichen und Symptomen einer Methylphenidat-Mepha LA Ãœberdosierung, welche hauptsächlich von einer Ãœberstimulierung des ZNS und überschiessenden sympathikomimetischen Wirkungen resultieren, gehören: Erbrechen, Agitiertheit, Tremor, Hyperreflexie, Muskelzuckungen, Konvulsionen (möglicherweise mit anschliessendem Koma), Euphorie, Konfusion, Halluzinationen (akustisch und/oder visuell), Delirium, Schweissausbrüche, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Pyrexie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz, Sinusarrhythmie, Hypertonie, Mydriasis, Schleimhauttrockenheit und Rhabdomyolyse.
• -Behandlung
• -Bei der Behandlung von Ãœberdosen ist zu beachten, dass es ca. 4-6 h nach Verabreichung zu einer zweiten Freisetzung von Methylphenidat aus Methylphenidat-Mepha LA kommt.
• -Das Management besteht aus unterstützenden Massnahmen sowie der symptomatischen Behandlung von lebensbedrohlichen Ereignissen (z.B. Nierenversagen, hypertensive Krise, kardiale Arrhythmien, Konvulsionen).
• -Unterstützende Massnahmen sollen den Patienten vor Selbstverletzung bewahren und ihn gegen äussere Reize abschirmen, welche die bereits vorhandene Ãœbererregung verstärken könnten.
• -Falls der Patient bei Bewusstsein ist, kann Erbrechen ausgelöst werden, um den Mageninhalt zu entfernen gefolgt von einer Verabreichung von Aktivkohle. Bei hyperaktiven oder bewusstlosen Patienten, oder bei Patienten mit reduzierter Atmungsfunktion ist eine Magenspülung notwendig.
• -Zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation und der Atmung sind intensivmedizinische Massnahmen zu ergreifen. Zur Reduktion einer allfälligen Hyperpyrexie können kühlende Massnahmen von aussen erforderlich sein.
• -Ãœber die Wirksamkeit von Peritonealdialyse und extrakorporaler Hämodialyse bei Methylphenidat-Mepha LA Ãœberdosierungen liegen keine Informationen vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N06BA04
• -Wirkungsmechanismus
• -Methylphenidat ist ein zentralnervöses Stimulans mit ausgeprägter Wirkung auf die mentalen wie auch auf die motorischen Aktivitäten. Sein Wirkungsmechanismus im Menschen ist noch nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass die stimulierenden Effekte auf eine Hemmung der Dopaminwiederaufnahme im Striatum ohne Triggerung der Dopaminfreisetzung zurückzuführen sind. Der Mechanismus, durch welchen Methylphenidat seine mentalen und verhaltensmässigen Wirkungen bei Kindern ausübt, ist weder genau ergründet noch liegen schlüssige Beweise vor, welche aufzeigen, wie diese Effekte mit dem Zustand des Zentralnervensystems zusammenhängen. Methylphenidat ist ein Razemat einer 1:1 Mischung von D-methylphenidat (d-MPH) und L-methylphenidat (l-MPH). Das l-Enantiomer wird als pharmakologisch inaktiv betrachtet.
• -Pharmakokinetik
• +Pour d'autres schémas posologiques de méthylphénidate, la dose initiale doit être choisie en fonction du tableau clinique. La dose de Methylphenidat-Mepha LA peut être ajustée par paliers de 10 mg jusqu'à une dose journalière maximale de 60 mg à intervalles d'une semaine.
• +Methylphenidat-Mepha LA peut être pris indépendamment des repas. Methylphenidat-Mepha LA peut être absorbé soit en avalant la capsule entière telle quelle, soit le contenu de la capsule peut être dispersé sur un peu de nourriture (cf. les instructions ci-après).
• +Les capsules de Methylphenidat-Mepha LA et/ou leur contenu ne doivent pas être écrasés, croqués ou divisés.
• +Administration par dispersion du contenu des capsules sur un aliment
• +Les capsules peuvent être ouvertes avec précaution et les globules dispersés sur un peu de nourriture molle (par ex. de la purée de pommes). L'aliment ne doit pas être chaud car il pourrait alors influencer les caractéristiques de libération modifiée de la substance active de cette formulation. Le mélange ainsi préparé d'aliment et de médicament doit être absorbé immédiatement et complètement. Ce mélange ne doit pas être conservé.
• +Posologies spéciales
• +Enfants
• +L'utilisation de Methylphenidat-Mepha LA chez les patients de moins de six ans n'a pas été étudiée dans des études contrôlées. Methylphenidat-Mepha LA ne doit donc pas être utilisé chez les patients de moins de six ans.
• +Remarque: si aucune amélioration des symptômes n'est constatée après augmentation de la dose pendant un mois, le traitement doit être interrompu.
• +En cas d'aggravation des symptômes ou d'apparition d'effets indésirables, réduire la posologie ou, si nécessaire, interrompre la médication.
• +Si l'effet du médicament diminue trop rapidement le soir, les troubles du comportement et/ou l'incapacité à s'endormir peuvent réapparaître. Après entretien avec le médecin, une faible dose supplémentaire de méthylphénidate peut être donnée sous forme de méthylphénidate à libération rapide le soir ou sous forme de méthylphénidate à libération prolongée l'après-midi.
• +Methylphenidat-Mepha LA doit être interrompu périodiquement (mais au plus tard au bout de 12 mois) afin de réévaluer le bénéfice du traitement. L'amélioration symptomatique peut se maintenir suite à une interruption temporaire ou définitive. Le traitement médicamenteux ne doit pas être envisagé sans limite; en règle générale, il peut être arrêté pendant ou après la puberté.
• +Examens préconisés avant le début du traitement
• +Avant de commencer le traitement par Methylphenidat-Mepha LA, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque. De même, la taille et le poids doivent déjà être mesurés avant le début du traitement en vue de la documentation sous forme d'une courbe de croissance (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Avant le début du traitement, il faut également relever le poids et la taille et documenter ces données dans une courbe de croissance.
• +Avant de commencer le traitement par Methylphenidat-Mepha LA, il convient d'examiner les patients afin de rechercher de maladies cardiovasculaires et psychiatriques. On recherchera également la présence dans l'anamnèse familiale de cas de mort subite, d'arythmies ventriculaires et d'affections psychiatriques.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance rénale n'est disponible (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance hépatique n'est disponible.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée d'études relatives aux patients de plus de 60 ans n'est disponible.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité connue au méthylphénidate ou à l'un des autres composants de Methylphenidat-Mepha LA selon la composition.
• +·Crises d'angoisse, tension psychique et agitation prononcées, car Methylphenidat-Mepha LA peut renforcer ces symptômes.
• +·Hyperthyroïdie.
• +·Troubles du rythme cardiaque.
• +·Maladies cardiovasculaires préexistantes, y compris hypertension artérielle sévère, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque, cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique, cardiomyopathies, infarctus du myocarde, arythmies potentiellement mortelles et canalopathies (maladies causées par un dysfonctionnement des canaux ioniques).
• +·Glaucome.
• +·Phéochromocytome.
• +·Antécédents familiaux ou diagnostic de syndrome de Tourette.
• +·Traitement par des inhibiteurs de la MAO et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»).
• +·Diagnostic ou anamnèse de dépression grave, anorexie mentale, symptômes psychotiques, tendance suicidaire, manie, schizophrénie, trouble de la personnalité borderline, car le médicament peut aggraver ces états.
• +·Maladie artérielle occlusive périphérique.
• +·Maladies cérébrovasculaires préexistantes comme anévrismes cérébraux, vaisseaux anormaux, y compris vasculite ou accident vasculaire cérébral.
• +·Abus d'alcool et de drogue.
• +Mises en garde et précautions
• +Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate, et ayant des anomalies cardiaques structurelles. En conséquence, le méthylphénidate ne sera pas administré aux enfants ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• +Afin de détecter des maladies cardiaques préexistantes, il faut effectuer, chez les patients que l'on prévoit de traiter avec Methylphenidat-Mepha LA, une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (p.ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits.
• +Le statut cardiovasculaire doit être surveillé. La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées à chaque ajustement de dose ou à intervalles adaptés (mais au moins tous les 6 mois) et après lorsque cela s'avère cliniquement indiqué.
• +Chez les enfants qui montrent pendant un traitement par Methylphenidat-Mepha LA, des symptômes de types palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• +Les stimulants à effet sur le système nerveux central, méthylphénidate compris, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux ou du syndrome de Tourette. Avant de commencer un traitement par des stimulants, le patient doit donc d'abord subir un examen clinique visant à déterminer s'il a des tics ou s'il souffre d'un syndrome de Tourette. L'anamnèse familiale doit être également prise en compte. Methylphenidat-Mepha LA est contre-indiqué en cas de diagnostic ou d'antécédents familiaux de syndrome de Tourette (cf. «Contre-indications»).
• +En cas de surdosage, à savoir de dépassement des dosages thérapeutiques, une myopathie ou une rhabdomyolyse peut se manifester chez des patients ayant des facteurs prédisposants (voir «Surdosage»).
• +Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par Methylphenidat-Mepha LA ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2,7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des patients nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue.
• +Des indices cliniques montrent que des troubles psychiatriques (y compris comportements de dépendance et suicidaires) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. Il faut donc procéder lors de toute visite et adaptation de la posologie à un relevé soigneux de ces changements mais aussi des signes pouvant indiquer une mauvaise utilisation ou un abus du médicament.
• +Methylphenidat-Mepha LA ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux.
• +Chez les patients commençant un traitement par le méthylphénidate, il faut faire attention à l'apparition ou au renforcement de comportements agressifs. Une surveillance étroite est requise. L'agressivité est souvent liée au TDAH; cependant, on a signalé une apparition ou un renforcement inattendu de l'agressivité pendant le traitement par le méthylphénidate. Une interruption de traitement pourra être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Si le traitement est arrêté, une surveillance étroite est nécessaire du fait de possibles manifestations de sevrage et pour détecter des dépressions ou des effets d'une hyperactivité chronique. Un suivi à long terme pourra par conséquent s'avérer nécessaire chez certains sujets.
• +Pour les interactions avec les agonistes alpha-2 d'action centrale, comme la clonidine, voir «Interactions».
• +Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. On a rapporté alors des troubles de l'accommodation et une vision floue.
• +Chez les enfants de moins de 6 ans, il n'y a pas de données suffisantes concernant l'efficacité, la sécurité et la posologie.
• +Syndrome sérotoninergique: comme avec d'autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut survenir au cours du traitement par le méthylphénidate, en particulier lorsque le méthylphénidate est associé à d'autres médicaments sérotoninergiques. Ces médicaments sont notamment les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines, les triptans, le lithium, le fentanyl, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine, le millepertuis (Hypericum) ou les principes actifs influençant le métabolisme de la sérotonine, tels que l'antibiotique linézolide et l'inhibiteur non sélectif de la MAO bleu de méthylène entraînant une inhibition non sélective et réversible de la MAO, ou des précurseurs de la sérotonine (tels le tryptophane).
• +L'administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre: altérations de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome avec éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l'état mental. Il est important d'identifier rapidement ces symptômes.
• +Il convient d'arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et d'instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
• +Priapisme
• +En rapport avec le traitement par des produits contenant du méthylphénidate, des cas d'érections prolongées et douloureuses (priapisme) ont très rarement été rapportés chez des enfants et adolescents ainsi que chez des adultes, nécessitant un traitement médical immédiat voire, occasionnellement, une intervention chirurgicale (cf. «Effets indésirables»). Les cas de priapisme ne sont pas apparus au début du traitement, mais au bout d'un certain laps de temps, souvent à la suite d'une augmentation de la dose. Des cas de priapisme sont également survenus durant une période sans prise de méthylphénidate (pause dans le traitement ou interruption du traitement). Les patients chez qui des érections inhabituellement longues ou fréquentes et douloureuses apparaissent, doivent immédiatement consulter un médecin.
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Anesthésiques: Il existe un risque d'augmentation soudaine de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque au cours d'une opération. Si une intervention chirurgicale est prévue, le méthylphénidate ne doit pas être pris le jour de l'intervention.
• +Antihypertenseurs: le méthylphénidate peut diminuer l'efficacité des antihypertenseurs.
• +Administration concomitante avec des substances hypertensives
• +Du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Methylphenidat-Mepha LA sera administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs (voir sous «Mises en garde et précautions»). Le méthylphénidate est contre-indiqué chez les patients traités (actuellement ou au cours des 2 semaines écoulées) par des inhibiteurs de la MAO (voir chapitre «Contre-indications») en raison d'un risque de crise hypertensive.
• +Administration concomitante d'alpha-2-agonistes à action centrale (par ex. clonidine)
• +Des effets indésirables graves ont été signalés en cas d'utilisation simultanée de clonidine, y compris des cas de mort subite. La sécurité de l'utilisation du méthylphénidate en association à la clonidine ou d'autres agonistes alpha-2 à effet central n'a pas été systématiquement étudiée à ce jour.
• +Administration concomitante de dopaminergiques
• +En tant qu'inhibiteur de la recapture de la dopamine, le méthylphénidate s'accompagne d'interactions pharmacodynamiques avec les agonistes directs et indirects de la dopamine (y compris la DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ainsi qu'avec les antagonistes de la dopamine (antipsychotiques, comme l'halopéridol) si ces médicaments sont administrés simultanément. La prise simultanée de méthylphénidate et d'antipsychotiques est déconseillée en raison de leurs modes d'action opposés.
• +Administration concomitante de médicaments sérotoninergiques
• +L'administration concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques (incluant triptans, ISRS, IRSN, lithium, fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine ou millepertuis (Hypericum), de médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène) ou de précurseurs de la sérotonine (p.ex. tryptophane) n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu'il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
• +Administration concomitante d'alcool
• +Les effets indésirables des médicaments psychoactifs (dont Methylphenidat-Mepha LA) sur le système nerveux central peuvent être exacerbés par l'alcool. C'est pourquoi il est conseillé de renoncer à la consommation d'alcool pendant le traitement.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le méthylphénidate n'est pas métabolisé dans une mesure cliniquement importante par le cytochrome P450. Il ne faut donc pas s'attendre à ce que les inducteurs et les inhibiteurs du cytochrome P450 exercent une influence importante sur la pharmacocinétique du méthylphénidate. Dans le sens inverse, les énantiomères L et D du méthylphénidate n'inhibent pas les isoformes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A du cytochrome P450.
• +L'administration concomitante du méthylphénidate n'augmente pas la concentration plasmatique de désipramine, un substrat du CYP2D6.
• +Des rapports de cas suggèrent la possibilité d'interactions du méthylphénidate avec les anticoagulants de type coumarinique, certains antiépileptiques (par ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone), la phénylbutazone et les antidépresseurs tricycliques, mais les études sur des populations plus importantes n'ont pas confirmé la présence d'interactions pharmacocinétiques. Il est possible que la posologie de ces médicaments doive être réduite en cas d'administration simultanée avec le méthylphénidate.
• +Une interaction avec l'anticoagulant éthylbiscoumacétate chez 4 patients n'a pas pu être confirmée avec un plus grand nombre de cas (n=12).
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Il n'existe aucune recommandation particulière destinée aux femmes en âge de procréer. Pour des informations concernant les femmes prévoyant une grossesse, voir le paragraphe «Grossesse» ci-dessous.
• +Grossesse
• +Aucune donnée suffisante concernant l'utilisation du méthylphénidate chez les femmes enceintes n'est disponible.
• +L'expérimentation animale sur le méthylphénidate suggère la possibilité d'une tératogénicité chez le lapin (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Methylphenidat-Mepha LA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Des rapports de cas ont montré que le méthylphénidate passait dans le lait maternel et atteignait un rapport lait-plasma d'environ 2.5 (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
• +Il convient de décider, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour le nourrisson et des avantages du traitement pour la mère, s'il faut soit arrêter d'allaiter, soit arrêter le traitement par Methylphenidat-Mepha LA.
• +Fertilité
• +Aucune donnée concernant l'effet de l'utilisation du méthylphénidate sur la fertilité n'est disponible. Le méthylphénidate ne limite pas la fertilité chez les souris mâles et femelles (cf. «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Methylphenidat-Mepha LA peut provoquer une somnolence, une vision trouble, des hallucinations et d'autres effets indésirables au niveau du SNC (voir chapitre «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients développant ce type d'effets indésirables devraient renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines, ainsi qu'à toute autre activité potentiellement dangereuse.
• +Effets indésirables
• +Fréquences
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Certains effets indésirables observés lors de l'utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme un effet de classe.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, diminution de l'appétit, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• +Affections psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, faiblesse affective, agressivité, excitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal.
• +Affections du système nerveux: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence.
• +Affections cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
• +Affections vasculaires: hypertension artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, douleurs pharyngées et laryngées.
• +Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, maux d'estomac et vomissements, sécheresse de la bouche.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit, éruptions cutanées, urticaire.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie, ralentissement de la croissance en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• +Investigations: modifications de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque (généralement à la hausse), perte de poids.
• +Indépendamment de leur fréquence, il faut indiquer aussi les effets indésirables suivants cliniquement importants ou graves associés aux médicaments contenant du méthylphénidate:
• +Affections psychiatriques: suicide, tentatives de suicide, pensées suicidaires, comportements stéréotypés (souvent répétés de façon pathologique), hallucinations tactiles.
• +Affections du système nerveux: mouvements choréiformes, tics ou aggravation des tics existants, troubles nerveux réversibles, migraines, syndrome malin des neuroleptiques.
• +Affections oculaires: troubles de l'accommodation.
• +Affections cardiaques: mort cardiaque subite, infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid dans les extrémités (mains ou pieds froids).
• +Affections gastro-intestinales: trouble de la fonction hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème pigmenté.
• +Affections du rein et des voies urinaires: hématurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein: gynécomastie, priapisme.
• +En outre des effets indésirables ont été mentionnés en rapport avec l'utilisation de méthylphénidate:
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: rhinopharyngite*.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: diminution de l'appétit**.
• +Occasionnels: anorexie, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rares: leucopénie, thrombopénie, anémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réactions d'hypersensibilité, y compris Å“dème de Quincke et anaphylaxie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie, nervosité.
• +Fréquents: comportement anormal, agressivité, excitation, anxiété, dépression, irritabilité, agitation*, troubles du sommeil*.
• +Très rares: hyperactivité, hallucinations visuelles et tactiles, états dépressifs transitoires (tristesse, anxiété, pleurnichements), troubles psychotiques, tics ou aggravation de tics existants.
• +Des cas de comportement suicidaire, y de passage à l'acte suicidaire ont été rapportés chez des patients traités par le méthylphénidate. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est encore mal connu.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: nervosité et insomnie. Ils apparaissent en début de traitement et peuvent cependant céder à une réduction de la dose ou à l'omission de la dose de l'après-midi ou du soir.
• +Fréquents: céphalées, somnolence, vertiges, dyskinésie, tremblements*.
• +Très rares: convulsions, tics ou exacerbation de la symptomatologie chez les patients déjà atteints de tics, maladie de Gilles de la Tourette, état dépressif passager, artérite cérébrale et/ou occlusion, troubles cérébrovasculaires, hémorragies cérébrales et accidents vasculaires cérébraux.
• +De très rares cas mal documentés de syndrome malin des neuroleptiques (neuroleptic malignant syndrome, NMS) ont été signalés. Toutefois, les patients avaient pris d'autres médicaments dans la plupart des cas. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est incertain.
• +Affections oculaires
• +Rares: difficultés de l'accommodation et vision floue.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie, palpitations, arythmies, variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (habituellement dans le sens d'une augmentation).
• +Rares: angine de poitrine.
• +Très rares: arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Très rares: troubles cérébrovasculaires, vasculites.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées**, sécheresse de la bouche**.
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées, douleurs gastriques et vomissements. Ceux-ci apparaissent généralement en début de traitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante de nourriture. Sécheresse buccale, diminution de l'appétit, normalement passagère. Dyspepsie*, maux de dents*.
• +Très rares: diarrhée, constipation.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: troubles de la fonction hépatique, pouvant aller de l'augmentation des transaminases jusqu'au coma hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash, éruption cutanée, prurit, urticaire, fièvre, alopécie (tête).
• +Très rares: purpura thrombopénique, dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, Å“dème angioneurotique, inflammations de la muqueuse buccale (chez les adultes présentant une narcolepsie).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgies.
• +Très rares: crampes musculaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fièvre, sentiment d'agitation*.
• +Occasionnels: hyperhidrose
• +Rares: en cas de traitement prolongé chez l'enfant, une réduction modérée de la prise de poids ainsi qu'un léger retard de croissance peuvent survenir.
• +Investigations:
• +Fréquents: perte de poids*.
• +* Effets indésirables ayant été observés chez les patients adultes atteints de TDAH lors d'études cliniques menées avec du méthylphénidate LA.
• +** La fréquence des effets indésirables était plus élevée chez les patients adultes atteints de TDAH que celle observée auparavant lors d'études cliniques menées chez des enfants.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Parmi les signes et les symptômes d'un surdosage de Methylphenidat-Mepha LA, résultant principalement d'une hyperstimulation du SNC et d'effets sympathomimétiques excessifs, on trouve: vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, secousses musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion, hallucinations (auditives et/ou visuelles), délire, transpiration excessive, bouffées de chaleur, céphalées, pyrexie, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, arythmies sinusales, hypertension, mydriase, sécheresse des muqueuses et rhabdomyolyse.
• +Traitement
• +Lors du traitement d'un surdosage, ne pas perdre de vue qu'une deuxième vague de libération de la substance active a lieu env. 4-6 h après l'administration de Methylphenidat-Mepha LA.
• +La prise en charge consiste en des mesures de soutien et un traitement symptomatique des événements menaçant le pronostic vital (p.ex. insuffisance rénale, crise hypertensive, arythmies cardiaques, convulsions).
• +Les mesures de soutien doivent empêcher toute automutilation du patient et le protéger de tout stimulus extérieur qui pourrait aggraver l'hyperstimulation déjà existante.
• +Si le patient est conscient, on peut provoquer des vomissements pour vider l'estomac, puis administrer du charbon activé. Chez les patients hyperactifs ou inconscients, ou chez ceux présentant une diminution de la fonction pulmonaire, un lavage gastrique est nécessaire.
• +Des soins intensifs sont indispensables pour le maintien de la circulation sanguine et de la respiration. Pour réduire une éventuelle hyperpyrexie, des mesures extérieures de refroidissement peuvent s'avérer nécessaires.
• +L'efficacité de la dialyse péritonéale et de l'hémodialyse extracorporelle n'a pas été établie lors de surdosage de Methylphenidat-Mepha LA.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N06BA04
• +Mécanisme d'action
• +Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central avec un effet marqué sur les activités mentales et motrices. Son mode d'action chez l'homme n'est pas complètement élucidé, mais on suppose que l'effet stimulant repose sur une inhibition de la recapture de la dopamine dans le striatum sans déclenchement de la libération de dopamine. Le mécanisme par lequel le méthylphénidate agit au niveau mental et comportemental chez l'enfant n'a pas été élucidé complètement et aucune preuve concluante ne permet de démontrer la relation entre ces effets et l'état du système nerveux central.
• +Le méthylphénidate est un mélange racémique composé à part égale de D-méthylphénidate (d-MPH) et de L-méthylphénidate (l-MPH). On considère que l'énantiomère L est pharmacologiquement inactif.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung von Methylphenidat-Mepha LA (Methylphenidathydrochlorid-Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreigabe für eine orale, 1× tägliche Verabreichung) an Kindern mit diagnostiziertem ADHD und an Erwachsenen wird Methylphenidat rasch resorbiert und bildet eine bimodale Plasmakonzentrationskurve (d.h. zwei getrennte Peaks im Abstand von ca. 4 h).
• -Einfluss der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme: Methylphenidat-Mepha LA kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es bestanden keine relevanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit, wenn Methylphenidat-Mepha LA mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt eingenommen wurde im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand. Es bestehen keine Hinweise auf einen Konzentrationsabfall durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme.
• -Für Patienten, die die Kapseln nicht schlucken können, kann der Inhalt auf weiche Nahrung wie Apfelmus gestreut verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Après administration orale de Methylphenidat-Mepha LA (capsules de hydrochlorure de méthylphénidate avec libération modifiée de la substance active pour administration orale 1×/d) à des enfants avec diagnostic de ADHA ainsi qu'à des adultes, le méthylphénidate est rapidement absorbé et présente une courbe bimodale de concentration plasmatique (i.e. deux pics séparés par une période de 4 h env.).
• +Influence de la nourriture absorbée de manière concomitante: Methylphenidat-Mepha LA peut être pris indépendamment des repas. La biodisponibilité n'a montré aucune différence significative lorsque Methylphenidat-Mepha LA est pris avec un petit déjeuner avec haute teneur en graisses et lorsque Methylphenidat-Mepha LA est pris à jeun. Aucun indice de diminution de la concentration suite à l'administration en même temps que la nourriture n'a été observée.
• +Pour les patients ne pouvant pas avaler les capsules, l'administration peut se faire en répartissant le contenu de la capsule sur de la nourriture molle, comme de la purée de pommes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Im Blut werden Methylphenidat und seine Metaboliten zwischen Plasma (57%) und Erythrozyten (43%) verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Methylphenidat und seinen Metaboliten ist gering (10-33%). Das Verteilungsvolumen beträgt 2.65±1.11 L/kg für d-MPH und 1.80±0.91 L/kg für l-MPH.
• -Eine Ausscheidung von Methylphenidat in die Brustmilch wurde bei zwei Fallberichten festgestellt, bei denen die berechnete relative Kinderdosis gewichtsadaptiert auf die maternale Dosis ≤0.2% betrug. Unerwünschte Wirkungen wurden bei keinem der Säuglinge (6 bzw. 11 Monate alt) festgestellt.
• -Metabolismus
• -Methylphenidat wird rasch und in grossem Umfang durch die Carboxylesterase CES1A1 metabolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen des entesterten Hauptmetaboliten Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure (Ritalinsäure) werden etwa 2 h nach Verabreichung von Methylphenidat erreicht und liegen 30-50× höher als jene des unveränderten Wirkstoffs. Die Halbwertszeit von Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure ist etwa doppelt so lang wie jene von Methylphenidat und die systemische Clearance beträgt durchschnittlich 0.17 l/h/kg. Es sind nur geringe Mengen an hydroxylierten Metaboliten, wie z.B. Hydroxymethylphenidat oder Hydroxyritalinsäure nachweisbar. Für den therapeutischen Effekt scheint in erster Linie der unveränderte Wirkstoff verantwortlich zu sein.
• -Elimination
• -Methylphenidat wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 2 h aus dem Plasma eliminiert und die systemische Clearance beträgt 0.40±0.12 L/h/kg für d-MPH und 0.73±0.28 L/h/kg für l-MPH. Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 48-96 h 78-97% der Dosis im Urin und 1-3% in den Fäzes in Form von Metaboliten ausgeschieden. Unverändertes Methylphenidat erscheint nur in geringen Mengen (<1%) im Urin. Der grösste Teil einer Dosis (60-86%) wird im Urin als Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Hyperaktive Kinder
• -Die Pharmakokinetik von Methylphenidat bei hyperaktiven Kindern zeigt, verglichen mit jener bei gesunden Erwachsenen, keine Unterschiede.
• -Niereninsuffizienz
• -Daten zur Elimination bei Patienten mit normaler Nierenfunktion deuten darauf hin, dass die renale Elimination von unverändertem Methylphenidat durch eine Niereninsuffizienz kaum vermindert wird. Die renale Elimination des Metaboliten Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure kann jedoch vermindert sein.
• -Präklinische Daten
• -Reproduktionstoxizität
• -Methylphenidat gilt als möglicherweise teratogen bei Kaninchen.
• -In einer Reproduktionsstudie an Kaninchen mit Methylphenidat wurden bei zwei Würfen bei einer Dosis von 200 mg/kg/d Spina bifida und malrotierte hintere Extremitäten beobachtet. Die Exposition (AUC) bei dieser Dosis war ungefähr 5.1-fach höher als die extrapolierte Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD). Die Exposition bei der nächst niedrigeren Dosis, bei der keine Spina bifida beobachtet wurde, betrug das 0.7-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
• -Eine zweite Studie wurde mit einer hohen Dosis von 300 mg/kg/d durchgeführt, welche als toxisch für das Muttertier angesehen wurde. Es wurde jedoch keine Spina bifida in 12 überlebenden Würfen (92 Föten) beobachtet. Die Exposition (AUC) bei 300 mg/kg betrug das 7.5-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
• -In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten erwies sich Methylphenidat als nicht teratogen. Eine hohe Dosis von 75 mg/kg/d 20.9-fach höher als die Exposition (AUC) bei der MRHD) führte zur Entwicklung fetaler Toxizität, die sich in einem erhöhten Vorkommen von Föten mit verzögerter Ossifikation des Schädels und des Zungenbeins sowie Föten mit kurzen überzähligen Rippen manifestierte.
• -Methylphenidat führte nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse, die in einer 18-wöchigen kontinuierlichen Reproduktionsstudie mit Futter, dem das Arzneimittel beigefügt war, gefüttert wurden. Die Studie wurde über zwei Generationen von Mäusen durchgeführt, die kontinuierlich Methylphenidat in Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 90-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhielten.
• -Nach Verabreichung von Methylphenidat an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation in Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 26-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) war unter der höchsten Dosierung die Gewichtszunahme der Nachkommen vermindert; es wurden jedoch keine weiteren Wirkungen auf die postnatale Entwicklung beobachtet.
• -Karzinogenität
• -In einer tierexperimentellen Lebenszeit-Studie an Mäusen verursachte Methylphenidat einen Anstieg der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen (gutartiger Lebertumor) und, nur in männlichen Spezies, ein vermehrtes Auftreten von Hepatoblastomen (bösartiger Lebertumor) bei einer Dosis von ca. 60 mg/kg/d (ca. 35× höher als die MRHD auf einer mg/kg-Basis). Das Hepatoblastom ist eine relativ seltene bösartige Tumorart bei Nagetieren. Es wurde kein genereller Anstieg in der Häufigkeit von bösartigen Lebertumoren beobachtet. Die getestete Mäuserasse ist besonders anfällig für die Entwicklung von Lebertumoren.
• -Es wird angenommen, dass Hepatoblastome auf nicht-genotoxische Mechanismen wie z.B. eine gesteigerte Leberzellproliferation zurückzuführen sind. Diese Annahme steht mit der in dieser Karzinogenitätsstudie bei Mäusen beobachteten Zunahme des Lebergewichts im Einklang.
• -In einer Lebenszeit-Karzinogenitätsstudie bei F344-Ratten verursachte Methylphenidat keine Zunahme von Tumoren. Die höchste in dieser Studie angewendete Dosis betrug ungefähr 45 mg/kg/Tag (etwa das 26-Fache der MRHD auf einer mg/kg-Basis).
• -Mutagenität
• -In einer In-vitro-Studie mit Methylphenidat in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) waren der Austausch von Schwesterchromosomen sowie Chromosomenaberrationen erhöht. In mehreren weiteren in vitro Untersuchungen wurden jedoch keine genotoxischen Wirkungen beobachtet; darunter waren drei In-vitro-Tests (Ames-Rückmutationstest, Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest, Chromosomenaberrationstest in Humanlymphozyten). Zwei Mikronukleus-Tests am Knochenmark der Maus in vivo ergaben bei Dosen bis zu 250 mg/kg keine Hinweise auf klastogene oder aneugene Wirkungen. In einer dieser Studien wurden B6C3F1-Mäuse desselben Stammes verwendet, der im Kanzerogenitäts-Bioassay Lebertumoren zeigte. Zudem ergaben Messungen der cII-Mutationen in der Leber und der Mikronuklei in peripheren Retikulozyten der Big-Blue-Maus, der Mikronuklei in Retikulozyten des peripheren Blutes, der HPRT-Mutationen und der Chromosomenaberrationen bei Rhesusaffen, der Pig-A-Locus-Mutationen bei juvenilen Ratten, der Häufigkeit von mikronukleushaltigen Retikulozyten im Blut und DNA-Schädigung in Blut-, Gehirn- und Leberzellen von adulten männlichen Ratten, die während 28 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt worden waren, sowie die Messung der Mikronuklei in Erythrozyten des peripheren Blutes von Mäusen kein genotoxisches Potential.
• -Juvenile Toxizität
• -In einer konventionellen Studie an jungen Ratten wurde Methylphenidat in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag während 9 Wochen, beginnend in der frühen postnatalen Phase (Tag 7 postnatal) bis zur Geschlechtsreife (Woche 10 postnatal), oral verabreicht. Bei der Untersuchung der Tiere im Erwachsenenalter (Wochen 13-14 postnatal) wurde bei männlichen und weiblichen Tieren, die zuvor mit 50 mg/kg/Tag oder mehr behandelt worden waren, eine Verminderung der spontanen lokomotorischen Aktivität und bei weiblichen Tieren, welche die höchste Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 58-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhalten hatten, ein Defizit beim Erlernen einer spezifischen Lernaufgabe beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Methylphenidat kann falsche positive Laborteste für Amphetamine induzieren, insbesondere mit «Immunoassay Screen Tests».
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, dicht verschlossen und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Leur taux de liaison aux protéines est faible (10-33%). Le volume de distribution apparent est de 2.65±1.11 L/kg pour le d-MPH et de 1.80±0.91 L/kg pour le l-MPH.
• +L'excrétion de méthylphénidate dans le lait maternel a été constatée dans deux rapports de cas au cours desquels la dose relative calculée chez l'enfant était ≤0.2% de la dose maternelle ajustée selon le poids. Aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez aucun des deux nourrissons (âgés de 6 resp. 11 mois).
• +Métabolisme
• +La biotransformation du méthylphénidate est rapide et extensive par la carboxylestérase CES1A1. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique (acide ritalinique), sont atteintes environ 2 h après administration de méthylphénidate et sont 30-50× plus élevées que celles de la substance inchangée. La demi-vie de l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique est environ 2× supérieure à celle du méthylphénidate et la clearance systémique moyenne est de 0.17 l/h/kg. Les métabolites hydroxylés, par exemple l'hydroxyméthylphénidate ou l'acide hydroxyritalinique, ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement à la substance inchangée.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 h et la clearance systémique s'élève à 0.40±0.12 L/h/kg pour le d-MPH et à 0.73±0.28 L/h/kg pour le l-MPH. Après administration par voie orale, 78-97% de la dose sont excrétés dans les urines et 1-3% dans les fèces sous forme de métabolites, ceci en l'espace de 48 à 96 h. Le méthylphénidate inchangé ne se retrouve qu'en faibles quantités dans les urines (<1%). La majeure partie d'une dose (60-86%) est excrétée dans les urines sous forme d'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants hyperactifs
• +La pharmacocinétique du méthylphénidate chez l'enfant hyperactif ne présente pas de différence par rapport à celle chez l'adulte sain.
• +Insuffisance rénale
• +Des données relatives à l'élimination chez des patients avec une fonction rénale normale laissent supposer que l'excrétion rénale du méthylphénidate inchangé n'est pratiquement pas diminuée lors d'insuffisance rénale. L'excrétion rénale du métabolite acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique peut toutefois être réduite.
• +Données précliniques
• +Toxicité de reproduction
• +Le méthylphénidate est considéré comme potentiellement tératogène chez le lapin.
• +Une étude de reproduction chez le lapin avec le méthylphénidate a montré dans deux portées sous 200 mg/kg des spina bifida et des rotations des membres postérieurs. L'exposition (AUC) à cette dose était environ 5.1 fois plus élevée que l'exposition extrapolée à la dose maximale (MRHD) chez l'homme. L'exposition sous la dose inférieure la plus proche pour laquelle aucun cas de spina bifida n'a été observé correspondait à 0.7 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• +Une seconde étude a été réalisée sous des doses élevées de 300 mg/kg/j, considérées comme toxiques pour les mères. Aucun spina bifida n'a été trouvé parmi les 12 portées survivantes (92 fÅ“tus). L'exposition (AUC) à 300 mg/kg correspondait à 7.5 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• +Durant l'expérimentation animale chez le rat, le méthylphénidate ne s'est pas avéré tératogène. Une forte dose de 75 mg/kg/j (20.9 fois plus élevée que l'exposition (AUC) à la MRHD) a induit une toxicité fÅ“tale caractérisée par la survenue plus fréquente chez les fÅ“tus de retards d'ossifications du crâne et de l'os hyoïde, ainsi que de côtes surnuméraires courtes.
• +Le méthylphénidate n'a pas nui à la fertilité de souris mâles ou femelles soumises à une étude de reproduction continue de 18 semaines durant laquelle le médicament a été ajouté à leur nourriture. L'étude a été menée sur deux générations de souris ayant reçu des doses de méthylphénidate allant jusqu'à 160 mg/kg/jour (correspond à env 90 fois la MRHD calculée en mg/kg).
• +Après administration de méthylphénidate chez des rattes pendant la gestation et la lactation à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (dose 26 fois supérieure à la MRHD calculée en mg/kg), la prise de poids des petits a diminué à la dose la plus élevée. Aucun autre effet sur le développement post-natal n'a cependant été observé.
• +Carcinogénicité
• +Dans une expérimentation animale sur la durée de vie chez la souris, le méthylphénidate a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeur hépatique bénigne) et, dans les espèces de sexe masculin seulement, une survenue accrue d'hépatoblastomes (tumeur hépatique maligne), à une dose d'environ 60 mg/kg/j (environ 35× supérieure à la MRHD recommandée calculée en mg/kg). L'hépatoblastome est une forme de tumeur maligne relativement rare chez les rongeurs. Aucune augmentation générale de l'incidence des tumeurs hépatiques malignes n'a été observée. La race de souris testée est particulièrement sujette au développement de tumeurs hépatiques.
• +L'on suppose que l'hépatoblastome est causé par des mécanismes non-génotoxiques, tels qu'une augmentation de la prolifération des cellules hépatiques. Cette hypothèse correspond à l'augmentation du poids du foie observée chez les souris durant cette étude sur la carcinogénicité.
• +Durant une étude de carcinogénicité réalisée chez des rats F344 sur toute la durée de vie, le méthylphénidate n'a engendré aucune augmentation des tumeurs. La dose la plus élevée utilisée durant l'étude était d'environ 45 mg/kg/jour (environ 26× supérieure à la MRHD recommandée calculée en mg/kg).
• +Mutagénicité
• +Une étude in vitro avec le méthylphénidate sur des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) a trouvé une augmentation des échanges de chromosomes sÅ“urs et des aberrations chromosomiques. Plusieurs autres études n'ont cependant pas mis en évidence de génotoxicité (test de mutation reverse d'Ames, test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains). Deux tests des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse de souris in vivo n'ont pas révélé d'effets clastogènes ou aneugènes pour des doses allant jusqu'à 250 mg/kg. Dans l'une de ces études, on a utilisé la même souche de souris B6C3F1 que celle ayant présenté des tumeurs hépatiques lors d'un bioessay de carcinogénicité. Des mesures des mutations cII dans le foie et les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique de souris Big-Blue, dans les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique et des mutations HPRT, ainsi que des aberrations chromosomiques chez le macaque Rhésus et des mutations du gène PIG-A chez de jeunes rats, de la fréquence dans le sang de réticulocytes contenant des micronoyaux et des altérations de l'ADN dans les cellules sanguines, cérébrales et hépatiques chez les rats mâles adultes traités en continu durant 28 jours, ainsi que la mesure des micronoyaux des érythrocytes dans le sang périphérique de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.
• +Toxicité juvénile
• +Durant une étude conventionnelle menée chez de jeunes rats, une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/j de méthylphénidate a été administrée par voie orale durant 9 semaines, à partir du début de la phase post-natale (jour 7 après la naissance) jusqu'à la maturité sexuelle (semaine 10 après la naissance). Lors des examens effectués sur les animaux adultes (semaines 13-14 après la naissance), une diminution de l'activité locomotrice spontanée a été observée chez les mâles et les femelles qui avaient reçu une dose de 50 mg/kg/j ou plus élevée. Chez les femelles qui avaient reçu la dose la plus élevée (100 mg/kg/j, environ 58× supérieure à la MRHD calculée en mg/kg), un déficit a été observé lors de l'apprentissage d'une tâche spécifique. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Le méthylphénidate peut induire des résultats de laboratoire faux positifs pour les amphétamines, en particulier avec les «Immunoassay Screen Tests».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant l'entreposage
• +Conserver à température ambiante (15–25°C) dans le récipient d'origine bien fermé.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Kapseln zu 10 mg: 30 und 100 (Dosen) [A+]
• -Kapseln zu 20 mg: 30 und 100 (Dosen) [A+]
• -Kapseln zu 30 mg: 30 und 100 (Dosen) [A+]
• -Kapseln zu 40 mg: 30 und 100 (Dosen) [A+]
• -Zulassungsinhaberin
• +Capsules à 10 mg: (boîtes) 30 et 100 capsules (A+)
• +Capsules à 20 mg: (boîtes) 30 et 100 capsules (A+)
• +Capsules à 30 mg: (boîtes) 30 et 100 capsules (A+)
• +Capsules à 40 mg: (boîtes) 30 et 100 capsules (A+)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.
• +Numéro de version interne: 1.3