• -Wakix est indiqué chez l’adulte pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir aussi « Propriétés/Effets »).
• +Wakix est indiqué chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 6 ans pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir aussi « Propriétés/Effets »).
• +Adultes
• +
• -La sécurité et l’efficacité du pitolisant chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Wakix doit être utilisé à la dose optimale, en fonction de la réponse individuelle du patient et de sa tolérance, selon un schéma d'augmentation de la dose par palier, sans dépasser la dose de 36 mg/jour (18 mg/jour chez l'enfant de moins de 40 kg).
• +-Semaine 1 : posologie initiale de 4,5 mg (un comprimé à 4,5 mg) par jour.
• +-Semaine 2 : la posologie peut être augmentée à 9 mg (deux comprimés à 4,5 mg) par jour.
• +-Semaine 3 : la posologie peut être augmentée à 18 mg (un comprimé à 18 mg) par jour.
• +-Semaine 4 : chez les enfants pesant 40 kg et plus, la posologie peut être augmentée à 36 mg (deux comprimés à 18 mg) par jour.
• +A tout moment, la posologie peut être diminuée (jusqu'à 4,5 mg par jour) ou augmentée (jusqu'à 36 mg par jour chez l'enfant de 40 kg et plus ou 18 mg par jour chez l'enfant de moins de 40 kg) selon l'évaluation du médecin et la réponse du patient.
• +La posologie quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin au cours du petit-déjeuner.
• -La co-administration du pitolisant avec la paroxétine augmente de manière significative la Cmax moyenne et l’ASC0—72h du pitolisant d’environ 47 % et 105 %, respectivement. Compte tenu du doublement de l'exposition au pitolisant, son administration concomitante avec des bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet) doit être faite avec prudence. Un ajustement de la posologie pendant l'association pourra éventuellement être envisagé.
• +La co-administration du pitolisant avec la paroxétine augmente de manière significative la Cmax moyenne et l’ASC0—72h du pitolisant d’environ 47 % et 105 %, respectivement. Compte tenu du doublement de l'exposition au pitolisant, son administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple paroxétine, fluoxétine, venlafaxine, duloxétine, bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet) doit être faite avec prudence. Un ajustement de la posologie pendant l'association pourra éventuellement être envisagé.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant et ses métabolites peuvent réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubriques « Interactions »).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant et ses métabolites peuvent réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir « Interactions »).
• -Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec le pitolisant sont les suivants : insomnie (8,4 %), céphalées (7,7 %), nausées (4,8 %), anxiété (2,1 %), irritabilité (1,8 %), sensations vertigineuses (1,4 %), dépression (1,3 %), tremblements (1,2 %), troubles du sommeil (1,1 %), fatigue (1,1 %), vomissements (1,0 %), vertiges (1,0 %) dyspepsie (1,0 %), augmentation du poids (0,9 %), douleur abdominale haute (0,9 %). Les effets indésirables les plus graves rapportés avec le pitolisant sont une diminution anormale du poids (0,09 %) et un avortement spontané (0,09 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec le pitolisant chez les patients adultes sont les suivants : insomnie (8,4 %), céphalées (7,7 %), nausées (4,8 %), anxiété (2,1 %), irritabilité (1,8 %), sensations vertigineuses (1,4 %), dépression (1,3 %), tremblements (1,2 %), troubles du sommeil (1,1 %), fatigue (1,1 %), vomissements (1,0 %), vertiges (1,0 %) dyspepsie (1,0 %), augmentation du poids (0,9 %), douleur abdominale haute (0,9 %). Les effets indésirables les plus graves rapportés avec le pitolisant sont une diminution anormale du poids (0,09 %) et un avortement spontané (0,09 %).
• +Population pédiatrique (6 à 17 ans)
• +La population pédiatrique a été étudiée dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle contre placebo ; un total de 73 enfants et adolescents atteints de narcolepsie avec ou sans cataplexie ont été traités par pitolisant pendant 8 semaines.
• +La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux observés chez les adultes. Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment rapportés dans cette population étaient céphalées (11 %), insomnie (5,5 %), hypertension (2,7 %). Aucune donnée n’est disponible à ce jour concernant les éventuels risques liés à une prise prolongée.
• +Population adulte
• +
• -La première étude pivot (Harmony 1) versus placebo et modafinil (400 mg/jour), en groupes parallèles avec adaptation flexible de la dose, a été menée chez 94 patients (31 traités par pitolisant, 30 par placebo et 33 par modafinil). Le traitement a été instauré à 9 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l’efficacité et la tolérance, à 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d’une semaine. La plupart des patients (60 %) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour. Pour évaluer l'efficacité du Pitolisant sur la somnolence diurne excessive, le score sur l'échelle de somnolence d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS) a été utilisé comme critère principal d'efficacité. Les résultats ont été significativement supérieurs dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo (différence moyenne : -3,33 ; IC95 % [-5,83 à -0,83] ; p<0,05), mais n’étaient pas significativement différents de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil (différence moyenne : 0,12 ; IC95 % [-2,5 à 2,7]). L’effet éveillant a été établi avec des valeurs similaires pour les deux médicaments actifs (Figure 1).
• +La première étude pivot (Harmony I) versus placebo et modafinil (400 mg/jour), en groupes parallèles avec adaptation flexible de la dose, a été menée chez 94 patients (31 traités par pitolisant, 30 par placebo et 33 par modafinil). Le traitement a été instauré à 9 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l’efficacité et la tolérance, à 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d’une semaine. La plupart des patients (60 %) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour. Pour évaluer l'efficacité du Pitolisant sur la somnolence diurne excessive, le score sur l'échelle de somnolence d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS) a été utilisé comme critère principal d'efficacité. Les résultats ont été significativement supérieurs dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo (différence moyenne : -3,33 ; IC95 % [-5,83 à -0,83] ; p<0,05), mais n’étaient pas significativement différents de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil (différence moyenne : 0,12 ; IC95 % [-2,5 à 2,7]). L’effet éveillant a été établi avec des valeurs similaires pour les deux médicaments actifs (Figure 1).
• -Harmony CTP, la troisième étude clé en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, pitolisant versus placebo, a été conçue pour établir l'efficacité du pitolisant chez les patients narcoleptiques avec une haute fréquence de cataplexies. Le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'attaques de cataplexie par semaine entre les 2 semaines d’inclusion et les 4 semaines de la période de traitement stable à la fin de l'étude. 105 patients narcoleptiques avec une fréquence initiale élevée de cataplexies hebdomadaires ont été inclus (54 patients traités avec pitolisant et 51 avec placebo). Le traitement a été instauré à 4,5 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l’efficacité et la tolérance,
• -à 9 mg, 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d’une semaine. La plupart des patients (65 %) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour.
• +Harmony CTP, la troisième étude clé en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, pitolisant versus placebo, a été conçue pour établir l'efficacité du pitolisant chez les patients narcoleptiques avec une haute fréquence de cataplexies. Le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'attaques de cataplexie par semaine entre les 2 semaines d’inclusion et les 4 semaines de la période de traitement stable à la fin de l'étude. 105 patients narcoleptiques avec une fréquence initiale élevée de cataplexies hebdomadaires ont été inclus (54 patients traités avec pitolisant et 51 avec placebo). Le traitement a été instauré à 4,5 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l’efficacité et la tolérance,à 9 mg, 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d’une semaine. La plupart des patients (65 %) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour.
• +Population pédiatrique
• +L'efficacité du pitolisant à des posologies allant jusqu'à 36 mg une fois par jour pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans a été étudiée dans une étude de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo, en groupes parallèles. 110 patients ont été randomisés (72 patients dans le groupe pitolisant, 38 dans le groupe placebo). Le traitement a été initié à 4,5 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l’efficacité et la tolérance, à 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalle d'une semaine. Les patients pesant moins de 40 kg sont restés à une posologie maximale de 18 mg. La majorité des patients (60 %) ont atteint la posologie de 36 mg une fois par jour. 35 patients (31,8 %) étaient âgés de 6 à 11 ans et 75 patients (68,2 %) étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. Pour évaluer l'efficacité du pitolisant sur la somnolence diurne excessive et la cataplexie , le score total de l'échelle de narcolepsie d'Ullanlinna (UNS) a été utilisé comme critère d'efficacité principal, évalué par le changement entre l’inclusion et la fin de la période en double aveugle. L'estimation de la différence des moyennes des MC (moindres carrés) (ES) [IC à 95 %] de l'UNS entre les groupes de traitement (pitolisant moins placebo) était de -3,69 (1,37) [-6,38 ; -0,99], p=0,0073. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'échelle pédiatrique de somnolence diurne (PDSS), le sous-score UNS de cataplexie et le taux hebdomadaire de cataplexie (WRC). L'estimation de la différence des moyennes des MC (SE) [IC à 95 %] du score total PDSS entre les groupes de traitement (pitolisant moins placebo) était de -3,41 (1,07) [-5,52 ; -1,31], p=0,0015. Dans le sous-groupe de patients narcoleptiques de type 1, qui n'avaient pas de niveau minimum de cataplexie requis à l'inclusion (N=61 dans le groupe pitolisant ; N=29 dans le groupe placebo), l'estimation de la différence des moyennes des MC (SE) [IC à 95 %] du sous-score de cataplexie entre les groupes de traitement (pitolisant moins placebo) était de -1,77 (0,78) [-3,29 ; -0,24], p=0,0229 et le ratio entre le WRC dans le groupe pitolisant et le WRC dans le groupe placebo, ajusté par rapport à l'inclusion, était en faveur du pitolisant (0,42 [IC à 95 % : 0,18 ; 1,01], p=0,0540).
• +Tableau 1: Résumé des résultats d’efficacité après 8 semaines dans l’étude pédiatrique de phase 3
• + Placebo (n= 38) Pitolisant (n= 72)
• +Echelle Ullanlinna de Narcolepsie (UNS)
• +Score total
• +Moyenne à l’inclusion (DS) Moyenne à la fin du traitement (DS) Moyenne des MC (ES) – changement par rapport à l’inclusion Estimation (IC à 95%) Valeur de p 23.68 (9.08) 21.77 (9.25) -2.60 (1.35) 24.63 (7.80) 18.23 (8.14) -6.29 (1.14) -3.69 (-6.38; -0.99) 0.0073
• +Score pédiatrique de somnolence diurne (PDSS)
• +Moyenne à l’inclusion (DS) Moyenne à la fin du traitement (DS) Moyenne des MC (ES) – changement par rapport à l’inclusion Estimation (IC à 95%) Valeur de p 20.00 (3.49) 17.96 (5.60) -2.11 (0.89) 20.16 (3.64) 14.57 (5.37) -5.53 (0.66) -3.41 (-5.52; -1.31) 0.0015
• + Placebo (n= 29) Pitolisant (n= 61)
• +UNS-Sous-score de cataplexie*
• +Moyenne à l’inclusion (DS) Moyenne à la fin du traitement (DS) Moyenne des MC (ES) – changement par rapport à l’inclusion Estimation (IC à 95%) Valeur de p 9.03 (4.33) 8.07 (4.62) -1.12 (0.64) 8.93 (3.96) 6.02 (4.00) -2.88 (0.44) -1.77 (-3.29; -0.24) 0.0229
• +Taux hebdomadaire de cataplexie* (WRC)
• +Moyenne à l’inclusion (DS) Moyenne des MC (ES) Estimation (IC à 95%) Valeur de p 13.44 (26.92) 5.05 (0.37) 8.63 (17.73) 2.14 (0.27) 0.42 (0.18; 1.01) 0.0540
• +
• +*mesuré uniquement chez les patients avec narcolepsie de type I
• +DS : déviation standard ; MC : moindres carrés ; ES : erreur standard ; IC : intervalle de confiance
• +Figure 3 : Evolution du score total moyen de l'échelle de narcolepsie Ullanlinna (moyenne ± SEM) entre le début et la fin du traitement (analyse sur l’ensemble des données)
• +(image)
• +Baseline = [score V1 (J-14) + score V2 (J0)]/2
• +Fin de traitement = [score V6 (J49) + score V7 (J56)]/2
• +SEM = erreur standard de la moyenne
• +Population pédiatrique
• +La pharmacocinétique du pitolisant à la dose de 18 mg chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans atteints de narcolepsie a été étudiée dans un essai multicentrique à dose unique. Par comparaison à l’exposition chez les patients adultes, dans une analyse pharmacocinétique de population avec un modèle dépendant du poids corporel, l'exposition systémique au pitolisant à la dose de 18 mg estimée par la Cmax et l'ASC0-10h est environ 3 fois plus élevée chez les enfants de poids inférieur à 40 kg et 2 fois plus élevée chez les adolescents pesant plus de 40 kg, par rapport aux patients adultes. En conséquence, la titration de dose doit être initiée à la dose la plus faible de 4,5 mg et limitée à 18 mg chez les enfants pesant moins de 40 kg (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +
• -Février 2023
• +Octobre 2023