• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilmaleat).
• -Hilfsstoffe
• -Laktose-Monohydrat, Excip. pro compresso obducto.
• -Eine Filmtablette Emtricitabin/Tenofovir Mylan enthält 93,6 mg Laktose-Monohydrat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de maléate de ténofovir disoproxil).
• +Excipients
• +Lactose monohydraté, excip. pro compresso obducto.
• +Un comprimé pelliculé d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan contient 93,6 mg de lactose monohydraté.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung einer HIV-1-Infektion
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan ist indiziert in Kombination mit einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen über 18 Jahren. Es gibt keine Daten mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei therapieerfahrenen Patienten.
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
• -Dosierung/Anwendung
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von Emtricitabin/Tenofovir Mylan für die Behandlung einer HIV-1 Infektion beträgt eine Filmtablette einmal täglich.
• -Falls bei einer Behandlung einer HIV-1 Infektion die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofovir Mylan abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilauch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Personen mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Personen mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten, die mit HBV infiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bei Behandlung einer HIV-1 Infektion
• -Emtricitabin und Tenofovir werden über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir steigt bei Personen mit Nierenfunktionsstörungen.
• -Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min anzupassen.
• -Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min)
• -Limitierte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung).
• -Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min)
• -Es wird empfohlen, Emtricitabin/Tenofovir Mylan alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei nicht-HIV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und dialysepflichtige Patienten
• -Eine geeignete Dosisanpassung ist aufgrund fehlender alternativer Tablettenstärken nicht möglich. Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Personen über 65 Jahren erlauben. Da bei Personen über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
• -Art der Anwendung
• -Bei Personen mit Schluckbeschwerden kann Emtricitabin/Tenofovir Mylan in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil Tenofovirdisoproxil bei Einnahme mit einer leichten oder stark fetthaltigen Mahlzeit eine bis zu 35% höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme hat (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -·Dialysepflichtige Patienten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen über 65 Jahren nicht untersucht. Da Personen im Alter von über 65 Jahren häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei älteren Personen Vorsicht geboten.
• -HIV-Ãœbertragung
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Ãœbertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Ãœbertragung sollten gemäss nationalen Richtlinien getroffen werden.
• -Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Infektion
• -HIV-1 infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
• -Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV oder HCV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
• -Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden.
• -Exazerbationen nach der Behandlung bei HBV-infizierten Patienten
• -Das Absetzen der Therapie mit Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten mit einer HBV-Infektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HBV-Infektion, die Emtricitabin/Tenofovir Mylan absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxilt und einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Lebererkrankung
• -Die Sicherheit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -HIV-1 infizierte Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nierenfunktion
• -Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilt im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie einer HIV-1 Infektion mit Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei allen Personen die Kreatinin-Clearance zu berechnen. Bei Personen ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
• -Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Ãœberwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• -Kontrolle der Nierenfunktion bei HIV-1-infizierten Patienten
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Emtricitabin/Tenofovir Mylan erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Emtricitabin/Tenofovir Mylan erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Emtricitabin/Tenofovir Mylan erwogen werden.
• -Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min), einschliesslich dialysepflichtiger Patienten
• -Das renale Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei HIV-1 infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht (Kreatinin-Clearance <80 ml/min). Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die verlängerten Dosisintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, welche alle 24 Stunden Tenofovirdisoproxilt in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2-4 mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten <60 ml/min angewendet wird. Ausserdem sollte bei Patienten, die Emtricitabin/Tenofovir Mylan in verlängerten Dosisintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovir Mylan ist bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Bei HIV-1 infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Emtricitabin/Tenofovir Mylan gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
• -Bei HIV-1 infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Ãœberwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei HIV-1 infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilt mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• -Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4 ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -·Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten.
• -·Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -·Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Emtricitabin/Tenofovir Mylan nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch Abschnitt «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).
• -Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie
• -Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxilmit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-1 infizierten Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• -Generalisierte motorische Schwäche
• -Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei HIV-1 infizierten Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Gewicht und metabolische Parameter
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Ãœberwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -K65R-Mutationen
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Opportunistische Infektionen
• -HIV-1 infizierte Patienten, die Emtricitabin/Tenofovir Mylan oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Ãœberwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• -Osteonekrose
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Knochen-Effekte
• -Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• -Behandlung der HIV-1-Infektion
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• -Hilfsstoffe
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Da Emtricitabin/Tenofovir Mylan Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat enthält, können alle Interaktionen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Emtricitabin/Tenofovir Mylan auftreten. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Das pharmakokinetische Profil von Emtricitabin und Tenofovir im Steady-State wurde nicht davon beeinflusst, ob Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gleichzeitig angewendet wurden oder jedes der Arzneimittel alleine angewendet wurde.
• -In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
• -(Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten.
• -Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.
• -Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Emtricitabin/Tenofovir Mylan nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.
• -Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs muss mit Vorsicht erfolgen.
• -Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. aber nicht ausschliesslich Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 ist die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weitere Interaktionen
• -Interaktionen zwischen Emtricitabin/Tenofovir Mylan oder den einzelnen Wirkstoffen von Emtricitabin/Tenofovir Mylan und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.
• -Tabelle 1: Interaktionen zwischen Emtricitabin/Tenofovir Mylan oder den einzelnen Wirkstoffen von Emtricitabin/Tenofovir Mylan und anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90%-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Emtricitabin/Tenofovir Mylan (Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxilmaleat 300 mg)
• -ANTIINFEKTIVA
• -Antiretrovirale Arzneimittel
• -Proteaseinhibitoren
• -Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -NRTIs
• -Didanosin/ Tenofovirdisoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Didanosin/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -ANTIINFEKTIVA
• -Antivirale Arzneimittel gegen HCV
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilt, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 bis ↑ 197) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 bis ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 bis ↑ 110) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 bis ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 bis ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 bis ↑ 126) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 bis ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 bis ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 bis ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 bis ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 bis ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 bis ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 bis ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 bis ↑ 48) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 bis ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 bis ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 bis ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 bis ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 bis ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 bis ↑ 59) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 bis ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 bis ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 bis ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 bis ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 bis ↑ 57) Cmin: ↔ Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Lopinavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 bis ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 bis ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 bis ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 bis ↑ 79) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 to ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 to ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 to ↑ 143) Durch die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir erniedrigt werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 bis ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 bis ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 bis ↑ 92) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 38 bis ↓ 22) Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% (↑ 115 bis ↑ 175) Cmax: ↑ 72% (↑ 51 bis ↑ 97) Cmin: ↑ 300% (↑ 244 bis ↑ 365) Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% (↓ 42 bis ↓ 26) Ritonavir: AUC: ↑ 45% (↑ 34 bis ↑ 57) Cmax: ↑ 60% (↑ 47 bis ↑ 75) Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 32 bis ↑ 46) Cmax: ↑ 48% (↑ 36 bis ↑ 61) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 56) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 bis ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 bis ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45) Cmin: ↔ Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement d'une infection par le VIH-1
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan est indiqué en association avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral. Il n'existe aucune donnée avec emtricitabine/ténofovir disoproxil pour les patients ayant déjà reçu un traitement.
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +Adultes
• +La dose recommandée de Emtricitabin/Tenofovir Mylan pour le traitement d'une infection par le VIH-1 est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
• +Lors du traitement d'une infection par le VIH-1, si le traitement avec un des principes actifs de Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité d'emploi d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si le traitement avec Emtricitabin/Tenofovir Mylan est arrêté chez des patients infectés par le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale lors du traitement d'une infection par le VIH-1
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes présentant une insuffisance rénale.
• +On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Emtricitabin/Tenofovir Mylan devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 49 ml/min.
• +Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min)
• +Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions», Patients présentant une insuffisance rénale).
• +Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min)
• +Il est recommandé d'administrer Emtricitabin/Tenofovir Mylan toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et patients dialysés
• +En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Emtricitabin/Tenofovir Mylan à des personnes âgées de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Emtricitabin/Tenofovir Mylan n'est pas recommandée chez les personnes en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
• +Mode d'administration
• +Chez les personnes ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Emtricitabin/Tenofovir Mylan peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit être pris avec un repas, car le ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu'à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +·Patients dialysés.
• +Mises en garde et précautions
• +Mise en garde générale
• +Emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Les personnes âgées de plus de 65 ans étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la prudence est de mise dans l'utilisation de Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les personnes âgées.
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque d'une transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux directives nationales afin de prévenir toute transmission.
• +Patients atteints d'hépatite B (VHB) ou d'hépatite C (VHC)
• +Les patients infectés par le VIH-1 et atteints d'une hépatite chronique B ou C, qui sont traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• +Pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB ou le VHC, il convient de respecter les directives thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH.
• +En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez vous reporter également à l'information professionnelle respective de ces médicaments.
• +La sécurité et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Dans des études pharmacodynamiques l'emtricitabine et le ténofovir, individuellement et en association, ont fait preuve d'une activité contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Des expériences cliniques limitées indiquent que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité contre le VHB, lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un traitement ART visant à contrôler l'infection par le VIH.
• +Exacerbation après le traitement chez des patients infectés par le VHB
• +L'arrêt du traitement par Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Emtricitabin/Tenofovir Mylan doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique ainsi que par des analyses biologique pendant encore plusieurs mois. Une reprise du traitement contre l'hépatite B peut s'avérer nécessaire. Chez les patients atteints de cirrhose ou de maladie hépatique avancée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.
• +Administration avec certain agents virostatiques contre l'hépatite C
• +Lors de l'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir, il s'est avéré que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentaient, notamment avec un traitement concomitant du VIH qui contenait du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir et d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les bénéfices et risques potentiels d'une administration concomitante de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir et de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) doivent être considérés, en particulier chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir conjointement avec du ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.
• +Maladie hépatique
• +La sécurité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, l'utilisation d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les patients infectés par le VIH-1 ayant une trouble de la function hépatique préexistante, y compris une hépatite active chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par ART et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En présence de signes d'une aggravation de la maladie hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• +Fonction rénale
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l'utilisation de ténofovir disoproxil dans le quotidien clinique (voir «Effets indésirables»).
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez toutes les personnes avant l'initiation du traitement par Emtricitabin/Tenofovir Mylan dans l'infection par le VIH-1. Chez les personnes ne présentant pas de facteurs de risque d'une insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite.
• +Chez les personnes présentant un risque d'une insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +Contrôle de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
• +Chez tous les patients ayant un taux de phosphate sérique <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min, qui reçoivent Emtricitabin/Tenofovir Mylan, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps la glycémie, la kaliémie et la glycosurie doivent être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une interruption du traitement par Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit en outre être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min où un taux de phosphate sérique diminué à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Une interruption du traitement par Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés
• +Le profil de sécurité rénal d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement des intervalles entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et une efficacité insuffisante. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, dans un sous-groupe de patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine comprises entre 50 et 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec de l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques ainsi qu'une surveillance étroite de la fonction rénale sont nécessaires lorsque Emtricitabin/Tenofovir Mylan est utilisé chez des patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine <60 ml/min. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabin/Tenofovir Mylan avec un intervalle prolongé entre les administrations. La prise d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés, car la réduction nécessaire de la dose chez ces patients ne peut pas être obtenue avec l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent par des médicaments néphrotoxiques (p.ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine 2) (voir «Interactions»). Si la co-administration d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan avec d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Emtricitabin/Tenofovir Mylan est co-administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Un risque accru d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1 qui recevaient du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir «Interactions»). La co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (p.ex. le cidofovir, un médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4, pourraient être modifiés en cas d'administration simultanée. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
• +Co-administration d'autres médicaments
• +·Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil.
• +·Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
• +·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
• +·La co-administration d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse»).
• +Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• +Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Faiblesse motrice généralisée
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients infectés par le VIH-1 qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
• +Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
• +Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fÅ“tale du VIH.
• +Poids et paramètres métaboliques
• +Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
• +Mutations K65R
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par le VIH-1 étant porteurs de mutation K65R prouvée, car la mutation K65R conduit à la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• +Infections opportunistes
• +L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients infectés par VIH-1 qui reçoivent Emtricitabin/Tenofovir Mylan ou un autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec des maladies associées au VIH reste indispensable.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont en particulier la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué; si necessaire un traitement doit être instauré.
• +Des maladies auto-immunes (comme p.ex. la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de l'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
• +Ostéonécrose
• +Bien qu'une étiologie multifactorielle soit présumée (dont l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou sous traitement par ART au long cours. En cas d'apparition de troubles articulaires et d'arthralgies, de raideur articulaire ou de difficulté à se mouvoir, il est conseillé aux patients de consulter le médecin.
• +Effets osseux
• +Des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• +Traitement de l'infection par VIH-1
• +Dans une étude clinique contrôlée sur 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun associé à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, une légère diminution de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, la réduction de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport à la valeur initiale étaient significativement plus importantes dans le groupe de patients traités par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 la diminution de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche était significativement plus importante dans ce groupe. Il n'y avait cependant pas de risque accru de fractures ni aucun signe d'anomalies osseuses cliniquement pertinentes à la semaine 144.
• +Excipients
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Étant donné que Emtricitabin/Tenofovir Mylan contient de l'emtricitabine et du maléate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Emtricitabin/Tenofovir Mylan. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés lors de l'administration concomitante ou séparée de ces deux médicaments.
• +Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +La co-administration n'est pas recommandée
• +(Voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
• +Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
• +En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Emtricitabin/Tenofovir Mylan ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
• +Didanosine: la co-administration d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
• +Médicaments éliminés par voie rénale: étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, la co-administration d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan et de médicaments qui portent atteinte à la fonction rénale ou qui concurrencent la sécrétion tubulaire active (p.ex. cidofovir) peut augmenter la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou du médicament co-administré. De même, le traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS doit avoir lieu avec prudence.
• +En cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques, comme, mais non exclusivement, des aminoglycocides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2, l'administration d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres interactions
• +Les interactions entre Emtricitabin/Tenofovir Mylan ou les principes actifs individuels d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous, où «↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour. S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
• +Tableau 1: Interactions entre Emtricitabin/Tenofovir Mylan ou les principes actifs individuels d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan et d'autres médicaments
• +Médicament par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant l'association avec Emtricitabin/Tenofovir Mylan (emtricitabine à 200 mg, maléate de ténofovir disoproxil à 300 mg)
• +ANTI-INFECTIEUX
• +Antirétroviraux
• +Inhibiteurs de protéase
• +Atazanavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10) Ténofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Atazanavir/ritonavir/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +Darunavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Darunavir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Darunavir/ritonavir/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +Lopinavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lopinavir/ritonavir/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +INTIs
• +Didanosine/ténofovir disoproxil La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration de didanosine à raison d'une plus faible dose (250 mg) et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. La co-administration d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan avec la didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Didanosine/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +ANTI-INFECTIEUX
• +Médicaments antiviraux du VHC
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49) Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84) Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combiné de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et dÖ¹'atazanavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirin/ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% (↑ 59 à ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 à ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 à ↑ 126) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 à ↑ 49) Velpatasvir: ASC: ↑ 142% (↑ 123 à ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 à ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 à ↑ 350) Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 à ↑ 61) Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 à ↑ 44) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 à ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 à ↑ 48) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir de sofosbuvir/velpatasvir et atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% (↓ 34 à ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 à ↓ 29) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 à ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 33 à ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 à ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 à ↑ 59) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 29% (↓ 36 à ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 à ↓ 29) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 à ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 à ↑ 85) Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 à ↑ 57) Cmin: ↔ Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 à ↑ 48) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 à ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 à ↑ 79) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143) Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 à ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 à ↑ 92) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 38 à ↓ 22) Cmin: N/A GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprévir: ASC: ↑ 143% (↑ 115 à ↑ 175) Cmax: ↑ 72% (↑ 51 à ↑ 97) Cmin: ↑ 300% (↑ 244 à ↑ 365) Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% (↓ 42 à ↓ 26) Ritonavir: ASC: ↑ 45% (↑ 34 à ↑ 57) Cmax: ↑ 60% (↑ 47 à ↑ 75) Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 32 à ↑ 46) Cmax: ↑ 48% (↑ 36 à ↑ 61) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 56) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔ Aucune adaptation de dose nécessaire.
• -1 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
• -2 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
• -3 Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.
• -Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden
• -Emtricitabin: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450-Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glukuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht.
• -Es gibt keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir. Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das P450-Enzymsystem verursachen, ist keine Dosisanpassung von Emtricitabin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir notwendig.
• -Tenofovirdisoproxil: Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir-geboostet), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Adefovirdipivoxil oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol mit Tenofovirdisoproxil führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Einfluss von Nahrung: Emtricitabin/Tenofovir Mylan muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsausgängen) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Falls notwendig kann daher die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• -Stillzeit
• -Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte während der Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan nicht gestillt werden.
• -HIV-infizierte Frauen sollen generell nicht stillen, um eine HIV-Ãœbertragung auf ihren Säugling zu vermeiden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Personen sollten jedoch informiert werden, dass sowohl im Zusammenhang mit Emtricitabin als auch mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -HIV-1 Infektion
• -In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Emtricitabin/Tenofovir Mylan plus Efavirenz). Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen, waren Ãœbelkeit (12%) und Diarrhö (7%).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Emtricitabin/Tenofovir Mylan in HIV-1 infizierten Patienten in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Neutropenie.
• -Gelegentlich: Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: allergische Reaktion.
• -Nicht bekannt: Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie (12%).
• -Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie.
• -Selten: Laktatazidose.
• -Nicht bekannt: Hypokaliämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Träume.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%), Schwindelgefühl (13%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr selten: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (23%), Erbrechen (10%), Ãœbelkeit (20%).
• -Häufig: erhöhte Serum-Lipase, erhöhte Amylase einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz.
• -Selten: Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: erhöhte Transaminasen, einschliesslich erhöhter Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder erhöhter Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) sowie erhöhter gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), Hyperbilirubinämie.
• -Sehr selten: Hepatitis.
• -Nicht bekannt: Hepatosteatose.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Urtikaria, vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Pruritus, Exantheme sowie Hyperpigmentierung der Haut.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: erhöhte Kreatinkinase (10%).
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie
• -Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: (akutes und chronisches) Nierenversagen, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), erhöhtes Kreatinin, Proteinurie.
• -Sehr selten: akute Tubulusnekrose.
• -Nicht bekannt: Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Polyurie.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Schmerzen, Asthenie.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• -Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen HIV-1 infizierten Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei einer Ãœberdosierung ist die Person auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
• -Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
• +2 Métaboliste principal circulant de sofosbuvir.
• +3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires, afin d'atteindre des expositions au voxilaprévir qui sont attendues chez des patients infectés par le VHC.
• +Études conduites avec d'autres médicaments
• +Emtricitabine: Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L'emtricitabine n'a pas inhibé les enzymes responsables de la glucuronidation.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir. Étant donné que les analogues des nucléotides n'ont pas d'influence significative sur le système enzymatique P450, aucun ajustement de la posologie de l'emtricitabine n'est nécessaire en cas de co-administration avec le tipranavir.
• +Ténofovir disoproxil: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de ténofovir disoproxil avec le tipranavir, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir ou le saquinavir (potentialisé par le ritonavir), la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, l'adéfovir dipivoxil ou le norgestimate/éthinylestradiol (contraceptif hormonal).
• +Tacrolimus: Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de tacrolimus avec Emtricitabin/Tenofovir Mylan.
• +Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse: voir «Mises en garde et précautions».
• +Effet de la nourriture: Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fÅ“tus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription de Emtricitabin/Tenofovir Mylan peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• +Allaitement
• +Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan.
• +En principe, les femmes infectées par le VIH doivent renoncer à allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les personnes doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le ténofovir disoproxil.
• +Effets indésirables
• +Infection par le VIH-1
• +Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Emtricitabin/Tenofovir Mylan plus éfavirenz). Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez des patients infectés par le VIH-1, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: neutropénie.
• +Occasionnels: anémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réaction allergique.
• +Indéterminés: angiÅ“dème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypophosphatémie (12%).
• +Fréquents: hyperglycémie, hypertriglycéridémie.
• +Rares: acidose lactique.
• +Indéterminés: hypokaliémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie, rêves anormaux.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (10%), sensations vertigineuses (13%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (23%), vomissements (10%), nausées (20%).
• +Fréquents: élévation de la lipase sérique, élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence.
• +Rares: pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou d'alanine-aminotransférase (ALAT) ainsi qu'élévation de gammaglutamyltransférase (gamma-GT), hyperbilirubinémie.
• +Très rares: hépatite.
• +Indéterminés: stéatose hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: urticaire, exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculopapuleux, prurit, exanthèmes et hyperpigmentation de la peau.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: élévation de la créatine kinase (10%).
• +Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
• +Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: défaillance rénale (aiguë et chronique), tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie, protéinurie.
• +Très rares: nécrose tubulaire aiguë.
• +Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, polyurie.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: douleur, asthénie.
• +Description de certains effets indésirables
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients coinfectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
• +Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, la personne devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en Å“uvre.
• +On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV).
• -Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.
• -Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivität in vitro: Bei der Kombination von Emtricitabin und Tenofovir wurde in vitro eine synergistische antivirale Aktivität beschrieben. Additive bis synergistische antivirale Effekte wurden im Rahmen von Kombinationsstudien mit Proteaseinhibitoren und mit nukleosidischen und nicht-nukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV beobachtet.
• -Resistenz
• -In vitro: Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-Mutation oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R-Mutation an der Reversen Transkriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkiptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir.
• -Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.
• -In vivo Behandlung von HIV-1: In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:
• -·Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Personen der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilt-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
• -·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder K70E-Mutation.
• -·Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Behandlung einer HIV-1-Infektion
• -In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• -Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde
• - GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
• -Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil/ Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/Efavirenz Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil/Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/Efavirenz
• -HIV-1-RNA <400 Kopien/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
• -p-Wert 0,002** 0,004**
• -% Unterschied (95%-KI) 11% (4% bis 19%) 13% (4% bis 22%)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
• -p-Wert 0,021** 0,082**
• -% Unterschied (95%-KI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• -Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert (Zellen/mm3) +190 +158 +312 +271
• -p-Wert 0,002a 0,089a
• -Unterschied (95%-KI) 32 (9 bis 55) 41 (4 bis 79)
• +Mécanisme d'action
• +L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B (VHB).
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• +L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale in vitro: Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
• +Résistance
• +In vitro: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
• +Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
• +Traitement in vivo du VIH-1: Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
• +·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant toutes les personnes du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil à celles du groupe lamivudine/zidovudine).
• +·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R ou K70E.
• +·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• +Efficacité clinique
• +Traitement d'une infection par le VIH-1
• +Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil ont reçu d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN-VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• +Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir Tableau 2. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz
• + GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• +Emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz Emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz
• +ARN-VIH-1 <400 copies/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
• +p 0,002** 0,004**
• +Différence (%) (IC 95%) 11% (4% à 19%) 13% (4% à 22%)
• +ARN-VIH-1 <50 copies/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
• +p 0,021** 0,082**
• +Différence (%) (IC 95%) 9% (2% à 17%) 8% (-1% à 17%)
• +Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) +190 +158 +312 +271
• +p 0,002a 0,089a
• +Différence (IC 95%) 32 (9 à 55) 41 (4 à 79)
• -* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Efavirenz behandelt worden waren
• -** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl
• -TLOVR=Time to Loss Of Virologic Response (Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)
• -a Van Elteren Test
• -Antiretroviral naive, erwachsene Patienten wurden einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir einmal oder zweimal täglich behandelt (M02-418). Nach 48 Wochen lagen die HIV-1-RNA-Werte bei 70% der Patienten, die einmal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten, und bei 64% der Patienten, die zweimal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten, unterhalb von 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug +185 Zellen/mm³ unter Lopinavir/Ritonavir einmal täglich und +196 Zellen/mm3 unter Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich.
• -Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion: Limitierte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pharmakokinetik
• +* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
• +** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 initial
• +TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
• +a Test Van Elteren
• +Des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par emtricitabine et ténofovir disoproxil en association avec lopinavir/ritonavir pris une ou deux fois par jour (M02-418). Après 48 semaines, l'ARN-VIH-1 était inférieur à 50 copies/ml chez 70% des patients qui avaient reçu une fois par jour lopinavir et ritonavir et chez 64% des patients qui avaient reçu deux fois par jour lopinavir et ritonavir. L'augmentation moyenne des CD4 par rapport à la valeur initiale était de +185 cellules/mm³ sous lopinavir/ritonavir une fois par jour et de +196 cellules/mm3 sous lopinavir/ritonavir deux fois par jour.
• +Patients coinfectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'une ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4-5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pharmacocinétique
• -Die Bioäquivalenz einer Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Filmtablette mit einer 200-mg-Emtricitabin-Hartkapsel in Kombination mit einer 245-mg-Tenofovirdisoproxil-Filmtablette (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) wurde nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert, und Tenofovirdisoproxil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilzusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• +La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'emtricitabine/ténofovir disoxopril et d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine plus un comprimé pelliculé de 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) a été étudiée après administration d'une dose unique chez des volontaires sains à jeun. Après administration orale d'emtricitabine/ténofovir disoproxil à des volontaires, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations sériques d'emtricitabine et de ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Par rapport à une administration à jeun, la prise d'emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Emtricitabin/Tenofovir Mylan devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• -Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• -Metabolismus
• -Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.
• -Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Sicherheit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Personen mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Personen mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Personen und bei HIV-infizierten Patienten.
• -Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV-infizierten Personen mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Personen mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Weil die Sicherheit der Anwendung von Tenofovir bei Personen mit Leberinsuffizienz nicht belegt wurde, wird die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• - Normal (n = 8) Eingeschränkte Leberfunktion
• -Mittelschwer (n = 7) Schwer (n = 8)
• +Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir est approximativement de 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l'organisme. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde-diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
• +Élimination
• +Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
• +Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent (âgés de 4 mois à 18 ans) est comparable à celle observée chez l'adulte. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.
• +La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les personnes saines et chez les patients infectés par le VIH.
• +Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des personnes non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les personnes atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• + Normal (n = 8) Insuffisance hépatique
• +Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• -Mittelwert 223 289 (+30%) 305 (+37%)
• +Moyenne 223 289 (+30%) 305 (+37%)
• -AUC0-∞ (ng•h/ml)
• -Mittelwert 2050 2310 (+13%) 2740 (+34%)
• +ASC0-∞ (ng•h/ml)
• +Moyenne 2050 2310 (+13%) 2740 (+34%)
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen nur limitierte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir als Monopräparate oder als Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor. Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV-infizierten Personen mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr= 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr= 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr= 10-29 ml/min).
• -Die mittlere Exposition (%Variationskoeffizient (%CV)) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Personen mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Personen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Die mittlere Exposition (%CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Personen mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosisintervall für Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei HIV-1 infizierten Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• -Bei dialysepflichtigen Personen mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).
• -Bei HIV-1 infizierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min wird eine Anpassung des Dosisintervalls für Emtricitabin/Tenofovir Mylan empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovir Mylan ist bei HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2-4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
• -Präklinische Daten
• -Emtricitabin
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Tenofovirdisoproxil
• -Allgemeine Toxizität
• -Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxil über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.
• -In einer 90-Tage Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Ratten konnte ein vergleichbares Toxizitätsprofil für Tenofovirdisoproxilfumarat und Tenofovirdisoproxilmaleat gezeigt werden.
• -Reproduktionstoxizität
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität
• -Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxil waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.
• -Karzinogenität
• -Tenofovirdisoproxil zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilt im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• -Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil
• -In einer einmonatigen Studie der Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil an Hunden wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.
• -Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxil allein.
• -Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in Kombination negativ.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les données pharmacocinétiques concernant la co-administration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des personnes non infectées par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les personnes ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les personnes atteintes respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15 985 ng•h/ml (45%) chez les personnes présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'augmentation de l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• +Chez des personnes présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42 857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• +Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan chez les patients infectés par le VIH-1, dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'Emtricitabin/Tenofovir Mylan est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH-1 et ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• +Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
• +Données précliniques
• +Emtricitabine
• +Sur la base des études classiques relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas de prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement, les données non cliniques concernant l'emtricitabine ne montrent pas de risques particuliers pour les humains.
• +Ténofovir disoproxil
• +Toxicité générale
• +Les études précliniques sur le ténofovir disoproxil au-dessus de ou dans la plage thérapeutique humaine, menées chez le rat, le chien et le singe, ont montré une toxicité en ce qui concerne les os et les reins et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
• +Une étude de toxicité à doses répétées de 90 jours chez le rat a démontré un profil de toxicité comparable pour le fumarate de ténofovir disoproxil et le maléate de ténofovir disoproxil.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Mutagénicité
• +Le ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• +Carcinogénicité
• +Le ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• +Association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil
• +Dans une étude d'un mois chez le chien, l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil n'a pas montré d'exacerbation des effets toxiques en comparaison des principes actifs administrés séparément.
• +L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil a donné des résultats positifs dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le ténofovir disoproxil seul.
• +L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten: 30 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés: 30 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2020.
• -[Emtricitabin/Tenofovir Mylan 104 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020.
• +[Emtricitabin/Tenofovir Mylan 104 F]