• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• +Composition
• +Principe actif
• -Hilfsstoffe
• -Lactosum anhydricum 168.0 mg (Kapsel zu 5 mg), 14.6 mg (Kapsel zu 20 mg), 73.0 mg (Kapsel zu 100 mg), 102.2 mg (Kapsel zu 140 mg), 131.4 mg (Kapsel zu 180 mg) oder 182.5 mg (Kapsel zu 250 mg), Carboxymethylamylum natricum A corresp. natrium 0.67 mg (Kapsel zu 5 mg), 0.13 mg (Kapsel zu 20 mg), 0.67 mg (Kapsel zu 100 mg), 0.94 mg (Kapsel zu 140 mg), 1.21 mg (Kapsel zu 180 mg) oder 1.68 mg (Kapsel zu 250 mg), Silica colloidalis anhydrica, Acidum tartaricum, Acidum stearicum, Gelatina, Aqua, Ferri oxidum (E172), Titanii dioxidum (E171), Indigotin (E132) (nur Kapseln zu 5 mg und 140 mg), Lacca, Kalii hydroxidum.
• +Excipients
• +Lactosum anhydricum 168.0 mg (capsules de 5 mg), 14.6 mg (capsules de 20 mg), 73.0 mg capsules de 100 mg), 102.2 mg (capsules de 140 mg), 131.4 mg (capsules de 180 mg) ou 182.5 mg (capsules de 250 mg), Carboxymethylamylum natricum A corresp. natrium 0.67 mg (capsules de 5 mg), 0.13 mg (capsules de 20 mg), 0.67 mg (capsules de 100 mg), 0.94 mg (capsules de 140 mg), 1.21 mg (capsules de 180 mg) ou 1.68 mg (capsules de 250 mg), Silica colloidalis anhydrica, Acidum tartaricum, Acidum stearicum, Gelatina, Aqua, Ferri oxidum (E172), Titanii dioxidum (E171), Indigotin (E132) (seulement dans les capsules de 5 mg et 140 mg), Lacca, Kalii hydroxidum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Temozolomid Accord ist indiziert zur Behandlung von:
• -·neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme in Kombination mit Radiotherapie und anschliessend als Maintenance-Therapie
• -·rezidivierenden malignen Gliomen wie Glioblastoma multiforme und anaplastischem Astrozytom.
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Patient ist anzuweisen, die Kapseln ungeöffnet mit einem Glas Wasser einzunehmen und unzerkaut zu schlucken. Der Kontakt des Kapselinhaltes mit Haut oder Schleimhaut und die Einnahme des Pulvers ist zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Temozolomid Accord sollte nüchtern, d.h. mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die verordnete Dosis sollte mit der geringst möglichen Menge an Kapseln verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Antiemetika können vor oder nach der Einnahme von Temozolomid Accord verabreicht werden. Tritt nach der Anwendung der Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.
• -Neu diagnostiziertes Glioblastoma multiforme
• -Kombinationsbehandlung:
• -Temozolomid Accord wird in der Dosierung von 75 mg/m2 während 42 Tagen zusammen mit einer Radiotherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) verabreicht. Die Temozolomid Accord-Gabe kann gleichzeitig mit Radiotherapie über die Dauer von 42 Tagen hinaus bis zu 49 Tagen fortgesetzt werden, falls folgende Bedingungen erfüllt sind: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l, Thrombozytenzahl ≥100× 109/l, Common Toxicity Criteria (CTC) nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).
• -Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erstellt werden.
• -Wenn eine ANC 0,5-1,5× 109/l oder eine Thrombozytenzahl 10-100× 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie unterbrochen werden.
• -Wenn eine ANC <0,5× 109/l oder eine Thrombozytenzahl <10× 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -Anschliessend an die Kombinationsbehandlung wird Temozolomid Accord als Maintenance-Therapie während 6 Zyklen gegeben.
• -Maintenance-Therapie:
• -4 Wochen nach Beendigung der Kombinationstherapie Temozolomid Accord + Radiotherapie wird Temozolomid Accord für 6 zusätzliche Zyklen verabreicht. Die Dosierung im ersten Zyklus beträgt 150 mg/m2 einmal täglich über 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung.
• -Im zweiten Zyklus wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die CTC nicht-hämatologische Toxizität im ersten Zyklus ≤ Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen), die ANC ≥1,5× 109/l und die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l betrugen. Falls im zweiten Zyklus keine Dosiserhöhung stattfand, sollte auch in den folgenden Zyklen keine Erhöhung vorgenommen werden. Einmal erhöht bleibt die Dosis in jedem folgenden Zyklus für die ersten 5 Tage bei 200 mg/m2 pro Tag, ausser es kommt zu Toxizitätserscheinungen.
• -Während der Behandlung sollte jeweils am Tag 22 eines Zyklus ein vollständiges Blutbild erstellt werden (21 Tage nach der ersten Dosis Temozolomid Accord).
• -Wenn eine ANC <1× 109/l oder eine Thrombozytenzahl <50× 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Dosis um jeweils 50 mg/m2 reduziert werden. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2/Tag.
• -Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls trotz Dosisreduktion bis auf 100 mg/m2 die ANC <1× 109/l oder die Thrombozytenzahl <50× 109/l beträgt oder bei Auftreten einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).
• -Rezidivierendes malignes Gliom
• -Bei Patienten ohne vorangegangene Chemotherapie wird Temozolomid Accord in einer Dosis von 200 mg/m² einmal täglich über 5 Tage pro 28-tägigem Therapiezyklus oral angewendet.
• -Bei Patienten mit vorangegangener Chemotherapie wird im ersten Zyklus eine reduzierte Initialdosis von 150 mg/m² einmal täglich empfohlen. Ab dem zweiten Zyklus wird die Dosierung auf 200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag erhöht, vorausgesetzt die ANC beträgt ≥1,5× 109/l und die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l am ersten Tag des nächsten Zyklus.
• -Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahl ≥100× 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist am Tag 22 durchzuführen und bis zum Anstieg der ANC auf einen Wert ≥1,5× 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert ≥100× 109/l wöchentlich zu wiederholen.
• -Im Falle eines Abfalls der ANC auf <1,0× 109/l oder der Thrombozytenzahl auf <50× 109/l während eines Zyklus ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen. Die Dosisstufen sind 100 mg/m2, 150 mg/m2 und 200 mg/m2. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung:
• -Die Pharmakokinetik von Temozolomid war vergleichbar bei Patienten mit normaler Leberfunktion und mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Daten verfügbar. Auf Grund der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe «Pharmakokinetik») ist es unwahrscheinlich, dass bei leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung Dosisreduktionen erforderlich sind. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Temozolomid Accord kontraindiziert.
• -Geriatrie:
• -Pharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Clearance von Temozolomid durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Bei Patienten über 65 Jahren sind die Erfahrungen noch sehr begrenzt. Bei älteren Patienten (>70 Jahre) scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher sollte besondere Vorsicht geübt werden, wenn Temozolomid Accord bei älteren Patienten angewendet wird.
• -Pädiatrie:
• -Die Dosierung von Temozolomid Accord beim rezidivierenden malignen Gliom bei Kindern und Jugendlichen von 3-18 Jahren entspricht derjenigen von Erwachsenen. Bisher sind die Erfahrungen jedoch sehr limitiert. Erfahrungen bei Kindern unter 3 Jahren fehlen. Studien zur Kombination von Temozolomid mit Strahlentherapie wurden bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht durchgeführt.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Temozolomid Accord oder gegenüber Dacarbazin.
• -Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Schwere Niereninsuffizienz und schwere Leberinsuffizienz.
• -Schwere Myelosuppression.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei Patienten, die sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden oder die zusätzliche schwächende Erkrankungen oder Infektionen haben, sollte die Entscheidung über die Anwendung von Temozolomid Accord nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses mit Einbeziehung der durch die Begleiterkrankungen bedingten zusätzlichen Risiken erfolgen.
• -Anhaltende Panzytopenie und aplastische Anämie wurden beobachtet, die in einigen Fällen zum Tode führten. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die zu einer aplastischen Anämie führen können, sollte vermieden werden. Bei der Kombination von Temozolomid Accord mit Strahlentherapie ist eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe erforderlich, unabhängig von der Anzahl der Lymphozyten. Falls eine Lymphopenie auftritt, sollte die Prophylaxe weitergeführt werden, bis eine Erholung der Lymphozyten bis Grad 1 auftritt. Alle Patienten, die Temozolomid Accord erhalten, besonders diejenigen, die Steroide erhalten, müssen engmaschig auf die Entwicklung einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie überwacht werden.
• -Für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme, die Temozolomid Accord in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, wird eine antiemetische Prophylaxe während der Kombinationsbehandlung und der Maintenance-Therapie empfohlen. Bei Patienten mit Temozolomid Accord-Monotherapie bei rezidivierendem Gliom, die starkes Erbrechen (Grad 3 und 4) in vorangegangenen Therapiezyklen erlitten, sollte eine antiemetische Therapie durchgeführt werden.
• -Bei Patienten, welche mit Temozolomid behandelt wurden, gab es sehr selten Berichte über Leberschäden, einschliesslich tödlichem Leberversagen. Vor Beginn der Behandlung mit Temozolomid sollten daher Baseline Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle einer abnormen Leberfunktion sind die Risiken eines Behandlungsbeginns abzuwägen. Bei Patienten mit einem 42-Tage Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionstests nach der Hälfte des Zyklus wiederholt werden. Für alle Patienten sollten die Leberfunktionstests nach jedem Behandlungszyklus wiederholt werden. Bei klinisch relevant erhöhten Leberwerten sind die Risiken einer Weiterführung der Behandlung abzuwägen (siehe Dosierung/Anwendung). Die Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.
• -Zusätzlich gab es Berichte über Hepatitis infolge einer Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung, welche in einigen Fällen zum Tod führte. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf eine HBV Infektion untersucht werden. Patienten mit einer nachgewiesenen vorausgegangenen HBV Infektion sollten während und für einige Monate nach der Behandlung mit Temozolomid Accord auf klinische Anzeichen und Laborparameter einer Hepatitis oder HBV Reaktivierung überwacht werden. Bei Patienten mit Nachweis einer aktiven Hepatitis B Infektion sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• -Temozolomid Accord Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Die Anwendung von Temozolomid zusammen mit Ranitidin führte zu keinen Veränderungen hinsichtlich des Ausmasses der Resorption von Temozolomid.
• -Populationspharmakokinetische Studien der Phase II zeigten, dass die Clearance von Temozolomid bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptor-Antagonisten oder Phenobarbital nicht verändert wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer geringen, aber statistisch signifikanten Abnahme der Temozolomid-Clearance verbunden.
• -Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von Temozolomid auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Temozolomid jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst.
• -Die Anwendung von Temozolomid Accord in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft: Es wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt. In präklinischen Studien an Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² verabreicht bekamen, war Temozolomid teratogen und/oder fetotoxisch. Temozolomid Accord darf daher nicht bei schwangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden können, angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft in Betracht gezogen wird, muss die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Temozolomid Accord-Behandlung benötigen, sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Stillzeit: Da nicht bekannt ist, ob Temozolomid in die Muttermilch ausgeschieden wird, darf Temozolomid Accord nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.
• -Männliche Patienten: In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte auf das männliche Reproduktionssystem beobachtet. Männlichen Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der Temozolomid-Behandlung möglich sein kann.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann bei Patienten, die mit Temozolomid Accord behandelt werden, infolge von Ermüdung und Somnolenz beeinträchtigt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien zur Temozolomid-Monotherapie traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, spezifisch Ãœbelkeit (43%) und Erbrechen (36%). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0-5 maliges Erbrechen in 24 Stunden) und schränkten sich von selbst ein oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit von schwerer Ãœbelkeit und Erbrechen betrug 4%.
• -Myelosuppression trat gewöhnlich innerhalb der ersten Behandlungszyklen mit dem Nadir zwischen Tag 21 und 28 auf, mit Erholung innerhalb von 1-2 Wochen. Es gab keine Anhaltspunkte für eine kumulative Myelosuppression.
• -In Kombination mit Strahlentherapie waren folgende unerwünschte Wirkungen sehr häufig: Alopezie (72%), Müdigkeit (71%), Ãœbelkeit (57%), Erbrechen (37%), Anorexie (32%), Kopfschmerzen (30%, Grad 3: 5%), Verstopfung (30%), Ausschlag (26%), Konvulsionen (13%, Grad 3: 6%), Diarrhö (13%), Stomatitis (13%), verschwommenes Sehen (11%) und Thrombozytopenie (10%, Grad 3: 5%). Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Status epilepticus, Agitiertheit, Apathie, Otitis media, zerebrale Blutung, Photosensitivitätsreaktion, Impotenz, Flushing, Verfärbung der Zunge, Parosmie und Durst traten häufig auf.
• -In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen mit Temozolomid, die während der klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden, angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Für die sehr häufigen unerwünschten Wirkungen der Temozolomid Accord-Monotherapie sind die Prozentwerte aufgeführt.
• -Infektionen und Parasitosen
• -Häufig: Orale Candidiasis, Herpes simplex, Herpes zoster, Pharyngitis, Wundinfektion, Otitis media.
• -Gelegentlich: Pneumonie, Infektionen der oberen Luftwege, Sinusitis, Bronchitis, grippeartige Symptome, primäre und reaktivierte Cytomegalovirus (CMV) Infektionen und Reaktivierung von Hepatitis B Infektionen, einschliesslich einiger tödlicher Fälle.
• -Selten: Opportunistische Infektionen, einschliesslich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP).
• -Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis, Lungenfibrose.
• -Nicht bekannt: Herpes simplex Enzephalitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang.
• -Neoplasmen
• -Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und sekundäre maligne Erkrankungen, einschliesslich Leukämie.
• -Störungen des Blutes und des lymphatischen Systems
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (Grad 3-4, 19%), Neutropenie (Grad 3-4, 17%), Lymphozytopenie (49%).
• -Häufig: Anämie (Grad 3-4), febrile Neutropenie, Hämorrhagie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
• -Sehr selten: Aplastische Anämie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Cushingoid, Diabetes insipidus.
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie (11%).
• -Häufig: Gewichtsverlust, Hypokaliämie.
• -Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Angst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Apathie.
• -Gelegentlich: Halluzinationen, Verhaltensstörungen, Amnesie, Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Konvulsionen (13%).
• -Häufig: Benommenheit, Sprachstörungen, Dysphasie, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübungen, Neuropathie, Somnolenz, Schwindel, Parästhesie, Geschmacksanomalie, Parosmie, Tremor, Hemiparese, periphere Neuropathie, Status epilepticus, zerebrale Blutungen.
• -Gelegentlich: Ataxie, anormale Koordination, extrapyramidale Störungen, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hemiplegie, sensorische Störung.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie, Gesichtsfeldausfall.
• -Gelegentlich: Augenschmerzen, trockene Augen, reduzierte Sehschärfe.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Häufig: Hörstörungen, Tinnitus.
• -Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Taubheit, Vertigo.
• -Herz, Gefässe
• -Häufig: Ödeme, Blutung, tiefe venöse Thrombose, Flush.
• -Gelegentlich: Palpitation, Hypertension, Lungenembolie.
• -Störungen des Atemtraktes, des Thorax und des Mediastinums
• -Häufig: Husten, Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Verstopfte Nase.
• -Störungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (43%), Erbrechen (36%), Verstopfung (16%).
• -Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Abdominalschmerzen, Stomatitis, trockener Mund, Verfärbung der Zunge.
• -Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, Gastroenteritis, Hämorrhoiden, Zahnerkrankungen.
• -Störungen der Leber und der Galle
• -Häufig: Transaminasenerhöhungen, erhöhte alkalische Phosphatase.
• -Sehr selten: Leberschäden, einschliesslich tödliches Leberversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Cholestase.
• -Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (bis zu 72%).
• -Häufig: Dermatitis, Pruritus, Petechien, trockene Haut.
• -Gelegentlich: Anormale Pigmentierung, Hautabschuppung, Erythem, verstärktes Schwitzen.
• -Sehr selten: Urtikaria, Exanthem, Erythrodermie, Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Skelettschmerzen.
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myopathie.
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harninkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz.
• -Gelegentlich: Dysurie.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Impotenz.
• -Gelegentlich: Amenorrhö, Schmerzen in der Brustdrüse, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Vaginitis.
• -Allgemeine Störungen und Störungen am Applikationsort
• -Sehr häufig: Ermüdung (22%).
• -Häufig: Fieber, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Strahlenschädigung, Photosensitivitätsreaktion.
• -Gelegentlich: Verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Gesichtsschwellungen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei Ãœberdosierung (Dosen über der therapeutischen Dosis oder Verabreichung länger als 5 Tage) ist mit schwerer Knochenmarksuppression, mit oder ohne Infektion, zu rechnen. Es liegen Berichte über langanhaltende Knochenmarksuppression mit tödlichem Ausgang vor. Im Fall einer Ãœberdosierung sind eine Blutuntersuchung durchzuführen und, nach Bedarf, unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01AX03
• -Wirkungsmechanismus
• -Temozolomid Accord ist ein alkylierendes Zytostatikum mit Antitumorwirkung. Temozolomid Accord enthält als Wirkstoff das Imidazotetrazin-Derivat Temozolomid, ein Prodrug, das im systemischen Kreislauf bei physiologischem pH chemisch schnell zum aktiven Wirkprinzip, dem MTIC (Monomethyl-triazen-imidazol-carboxamid) umgebaut wird.
• -Die zytotoxische Wirkung des MTIC beruht auf der Methylierung des Guanins, primär der O6-Position, teilweise auch der N7-Position.
• -Präklinischen Daten zufolge ist das Ansprechen auf Temozolomid umgekehrt proportional zum Spiegel des DNA Repair Proteins O6-Methylguanin-DNA-methyltransferase. Die klinische Relevanz dieser Daten wurde nicht ermittelt.
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und Radiotherapie, beruhen auf zwei klinischen Studien: einer unkontrollierten Studie an 138 Patienten (29% erhielten vorher eine Chemotherapie) sowie einer randomisierten kontrollierten Studie mit Temozolomid und Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67% erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Ãœberlebenszeit (PFS), definiert durch MRI-Scans und neurologische Verschlechterung. In der unkontrollierten Studie betrug die mediane progressionsfreie Ãœberlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate, basierend auf MRI-Scans, war 8%. In der randomisierten Studie war das progressionsfreie Ãœberleben für Temozolomid nach 6 Monaten signifikant grösser als für Procarbazin (21% bzw. 8% - Chi-Quadrat p=0,008) mit einer medianen PFS von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Logrank p=0,0063). Die mediane Ãœberlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für Temozolomid bzw. Procarbazin (Logrank p=0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten im Temozolomid-Arm signifikant grösser (60%) im Vergleich zum Procarbazin-Arm (44%) (Chi-Quadrat p= 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei solchen mit einem KPS von 80 oder besser.
• -Für die Indikation anaplastisches Astrozytom liegt nur eine nicht randomisierte Studie bei 162 Patienten (111 Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose) vor, bei der die Ansprechrate bei 64% und die mediane progressionsfreie Ãœberlebenszeit bei 5,5 Monaten lag. Das progressionsfreie Ãœberleben zum Zeitpunkt von 6 Monaten war 49%.
• -In einer offenen, komparativen, randomisierten Studie zur Behandlung des Glioblastoma multiforme Grad IV wurden 573 Patienten 3-4 Wochen nach der Operation oder diagnostischen Biopsie mit Temozolomid 75 mg/m2 täglich in Kombination mit Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) über 42-49 Tage vs. Strahlentherapie allein behandelt. Nach einer Pause von 4 Wochen, wurden im Kombinationsarm bis zu 6 monatliche Zyklen mit Temozolomid -Therapie während 5 Tagen verabreicht (im ersten Zyklus 150 mg/m2, in den folgenden Zyklen 200 mg/m2). Das Durchschnittsalter betrug im Median 56 Jahre. Pneumocystis-carinii-Prophylaxe war bei allen Patienten mit Strahlentherapie in Kombination mit Temozolomid obligatorisch. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil der Kombination vs. Strahlentherapie allein mit 14,6 vs. 12,1 Monaten. Hazard Ratio 1,59 (95% CI 1,33-1,91; p<0.0001). Auch im progressionsfreien Ãœberleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie. Daten zur Quality of Life liegen bisher nicht vor.
• -Pharmakokinetik
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Temozolomid Accord est indiqué dans le traitement:
• +·des glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués, en association avec la radiothérapie puis, comme traitement d'entretien
• +·des gliomes malins récidivants, comme les glioblastomes multiformes et les astrocytomes anaplasiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Il convient de signaler au patient qu'il doit avaler les capsules avec un verre d'eau, sans les ouvrir ni les mâcher. Il faut éviter tout contact entre le contenu de la capsule et la peau ou les muqueuses, ainsi que l'ingestion de la poudre (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Temozolomid Accord doit être pris à jeun, c'est-à-dire au minimum 1 heure avant un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose prescrite doit être administrée en prenant le plus petit nombre possible de capsules (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des antiémétiques peuvent être administrés avant ou après la prise de Temozolomid Accord. En cas de vomissements après l'administration, ne pas administrer de deuxième dose ce jour-là.
• +Glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués:
• +Traitement associé:
• +Temozolomid Accord est administré selon une posologie de 75 mg/m2 pendant 42 jours simultanément à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions). L'administration de Temozolomid Accord peut être poursuivie en même temps que la radiothérapie au-delà de la durée de 42 jours et atteindre 49 jours lorsque les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5× 109/l, nombre de thrombocytes ≥100× 109/l, toxicité non-hématologique CTC (Critères Communs de Toxicité) ≤ degré 1 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).
• +Un hémogramme complet sera effectué toutes les semaines durant le traitement.
• +Lorsque l'ANC atteint 0,5-1,5× 109/l ou que le nombre de thrombocytes atteint 10-100× 109/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 2 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'interrompre le traitement.
• +Lorsque l'ANC est <0,5× 109/l ou que le nombre de thrombocytes atteint <10× 109/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 3 ou 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'arrêter le traitement.
• +Immédiatement après le traitement associé, Temozolomid Accord est administré pendant 6 cycles comme traitement d'entretien.
• +Traitement d'entretien:
• +4 semaines après la fin du traitement associé Temozolomid Accord + radiothérapie, Temozolomid Accord est administré pendant 6 cycles supplémentaires. La posologie durant le premier cycle est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, suivie de 23 jours sans traitement.
• +Au cours du deuxième cycle, la dose est portée à 200 mg/m2 si la toxicité non-hématologique CTC était ≤ degré 2 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), l'ANC ≥1,5× 109/l et le nombre de thrombocytes ≥100× 109/l au cours du premier cycle. Si une augmentation de la posologie n'a pas eu lieu au cours du deuxième cycle, il convient de ne pas non plus procéder à une augmentation au cours des cycles suivants. Une fois la dose augmentée, elle est maintenue à 200 mg/m2 par jour pendant les 5 premiers jours des cycles suivants, à moins que des symptômes de toxicité n'apparaissent.
• +Pendant le traitement, une formule sanguine complète sera effectuée au 22e jour de chaque cycle (21 jours après la première dose de Temozolomid Accord).
• +Si un ANC <1× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l ou une toxicité non-hématologique de degré 3 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements) apparaissent, la dose sera réduite de 50 mg/m2. La plus petite dose recommandée s'élève à 100 mg/m2/jour.
• +Il convient d'arrêter le traitement si, en dépit d'une réduction de la dose pouvant aller jusqu'à 100 mg/m2, l'ANC est <1× 109/l ou le nombre de thrombocytes <50× 109/l ou lorsqu'une toxicité non-hématologique de degré 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).
• +Gliome malin récidivant
• +Chez les patients n'ayant pas subi de chimiothérapie préalable, Temozolomid Accord est administré par voie orale, en dose de 200 mg/m², une fois par jour pendant 5 jours, par cycle thérapeutique de 28 jours.
• +Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, il est conseillé d'administrer une dose initiale réduite de 150 mg/m² une fois par jour au cours du premier cycle. A partir du deuxième cycle, la posologie est augmentée à 200 mg/m² de surface corporelle par jour, à condition que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit ≥1,5× 109/l et que le nombre de thrombocytes soit ≥100× 109/l le premier jour du cycle suivant.
• +Avant l'utilisation, les paramètres biologiques suivants doivent être satisfaits: l'ANC doit être ≥1,5× 109/l et le nombre de thrombocytes ≥100× 109/l. Un hémogramme complet doit être effectué le 22e jour et il doit être répété une fois par semaine tant que la valeur de l'ANC n'est pas ≥1,5× 109/l et que celle du nombre de thrombocytes n'est pas ≥100× 109/l.
• +En cas de chute de la valeur de l'ANC à <1,0× 109/l et de celle du nombre de thrombocytes à <50× 109/l au cours d'un cycle, il faut diminuer la posologie du cycle suivant d'un palier de dose. Les paliers de dose sont les suivants: 100 mg/m², 150 mg/m² et 200 mg/m². La plus petite dose recommandée est de 100 mg/m².
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Patients souffrant de trouble de la fonction hépatique:
• +La pharmacocinétique du témozolomide est comparable chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux souffrant d'un trouble de la fonction hépatique faible à modéré. Par conséquent, une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'un trouble faible à modéré de la fonction hépatique. On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• +Patients souffrant de trouble de la fonction rénale:
• +On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble de la fonction rénale. En raison des propriétés pharmacocinétiques (cf. «Pharmacocinétique»), il est improbable que des réductions de la dose soient nécessaires en cas de trouble faible à modéré de la fonction rénale. Temozolomid Accord est contre-indiqué en cas de trouble sévère de la fonction rénale.
• +Gériatrie:
• +Des analyses pharmacocinétiques montrent que l'âge du patient n'a pas d'incidence sur la clairance du témozolomide. Les expériences chez les patients âgés de plus de 65 ans sont encore très limitées. Chez les patients âgés (>70 ans), il semble exister un risque plus élevé de neutropénie et de thrombopénie que chez les patients plus jeunes. C'est pourquoi une prudence particulière est de rigueur en cas d'administration du Temozolomid Accord aux patients âgés.
• +Pédiatrie:
• +La posologie de Temozolomid Accord dans le gliome malin récidivant chez les enfants et les adolescents de 3 à 18 ans correspond à celle des adultes. Jusqu'à présent, les expériences sont cependant très limitées. On ne dispose pas d'expérience chez les enfants de moins de 3 ans. Jusqu'à présent, des études portant sur l'association témozolomide/radiothérapie n'ont pas été effectuées chez les enfants et les adolescents.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue à l'un des composants deTemozolomid Accord ou à la dacarbazine.
• +Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Insuffisance rénale sévère et insuffisance hépatique sévère.
• +Myélosuppression sévère.
• +Mises en garde et précautions
• +Chez les patients dont l'état général est mauvais ou qui, de surcroît, souffrent de maladies ou d'infections débilitantes, il convient que la décision d'utiliser Temozolomid Accord n'intervienne qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice - risque, tenant compte des risques additionnels induits par les maladies associées.
• +Des cas persistants de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été observés, parfois avec une issue fatale. L'administration concomitante de médicaments susceptibles d'induire une anémie aplasique doit être évitée. Lors de l'association de Temozolomid Accord à la radiothérapie, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii est nécessaire, indépendamment du nombre de lymphocytes. En cas de lymphopénie, il convient de poursuivre la prophylaxie jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes atteigne le degré 1. Tous les patients recevant du Temozolomid Accord, surtout ceux recevant des stéroïdes, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite concernant le développement d'une pneumonie à Pneumocystis carinii.
• +Chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué qui reçoivent du Temozolomid Accord en association avec une radiothérapie, une prophylaxie antiémétique est recommandée pendant le traitement associé et le traitement d'entretien. Chez les patients sous monothérapie de Temozolomid Accord en cas de gliome récidivant qui ont souffert de vomissements sévères (degré 3 et 4) au cours des cycles thérapeutiques précédents, il convient d'instaurer un traitement antiémétique.
• +Quelques très rares rapports ont fait état de lésions hépatiques, pouvant aller jusqu'à une insuffisance hépatique mortelle, chez des patients sous témozolomide. Il faut donc déterminer les valeurs hépatiques initiales par des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement. Dans le cas d'une fonction hépatique anormale, il est nécessaire d'évaluer les risques liés à une instauration du traitement. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après la moitié du cycle de traitement chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Dans le cas de valeurs hépatiques accrues de façon cliniquement significative, les risques d'une poursuite du traitement doivent être soupesés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La toxicité hépatique peut se manifester plusieurs semaines après la dernière administration de témozolomide ou encore plus tard.
• +Par ailleurs, des cas d'hépatite, parfois mortelle, ont été rapportés à la suite d'une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB). Il y a donc lieu de rechercher une infection par le VHB avant le début du traitement. Les patients chez lesquels des traces d'infection par le VHB sont mises en évidence doivent être surveillés pendant le traitement avec Temozolomid Accord et pendant les quelques mois qui suivent, afin d'identifier les signes cliniques et paramètres biologiques d'une hépatite ou d'une réactivation du virus. Le traitement doit être suspendu si une hépatite B active est mise en évidence.
• +Les capsules de Temozolomid Accord contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +L'emploi du témozolomide en association avec la ranitidine n'a pas entraîné de modification du degré d'absorption du témozolomide.
• +Des études pharmacocinétiques de population de phase II ont montré que l'administration concomitante de dexaméthasone, prochlorpérazine, phénytoïne, carbamazépine, ondansétron, antagonistes des récepteurs H2 ou phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide. L'emploi simultané d'acide valproïque a conduit à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.
• +Aucune étude n'a été menée pour déterminer l'influence du témozolomide sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Le témozolomide n'étant pas métabolisé par le foie et ne montrant qu'une faible liaison aux protéines plasmatiques, il est peu vraisemblable qu'il influe sur la pharmacocinétique d'autres médicaments.
• +L'emploi de Temozolomid Accord en association avec d'autres substances myélosuppressives peut augmenter la probabilité d'une myélosuppression.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse: aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une atteinte fÅ“tale. Au cours d'études précliniques effectuées chez des rats et des lapins ayant reçu une dose de 150 mg/m², le témozolomide s'est avéré tératogène et/ou fÅ“totoxique. C'est pourquoi Temozolomid Accord ne doit pas être employé chez la femme enceinte ou chez des femmes qui pourraient l'être. Si son emploi est envisagé en cours de grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus. Les femmes en âge de procréer et ayant besoin d'un traitement par Temozolomid Accord doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent la fin du traitement.
• +Allaitement: l'excrétion du témozolomide dans le lait maternel n'étant pas connue, Temozolomid Accord ne doit pas être employé pendant l'allaitement.
• +Patients de sexe masculin: au cours d'études précliniques, des effets génotoxiques sur le système reproducteur masculin ont été observés. C'est pourquoi il est recommandé aux patients de sexe masculin traités par le témozolomide de ne pas procréer pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent et, avant le traitement, de se faire conseiller sur une cryoconservation de sperme, une infertilité irréversible due au traitement par le témozolomide étant possible.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Temozolomid Accord peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines chez les patients traités, en raison d'une fatigue et d'une somnolence.
• +Effets indésirables
• +Dans des études cliniques portant sur le témozolomide en monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents dus au traitement, ont été des troubles gastro-intestinaux, en particulier des nausées (43%) et des vomissements (36%). Ces effets secondaires étaient généralement de degré 1 ou 2 (0 à 5 vomissements par 24 heures) et ont diminué d'eux-mêmes ou ont été facilement maîtrisés avec des antiémétiques usuels. La fréquence des nausées et des vomissements sévères étaient de 4%.
• +Une myélosuppression s'est produite en général au cours des premiers cycles de traitement avec un nadir situé entre le 21e et le 28e jour, la récupération étant rapide, en général en 1 à 2 semaines. Il n'existe pas d'indice de myélosuppression cumulée.
• +En association avec la radiothérapie, les effets indésirables suivants étaient très fréquents: alopécie (72%), fatigue (71%), nausées (57%), vomissements (37%), anorexie (32%), céphalées (30%, degré 3: 5%), constipation (30%), éruption (26%), convulsions (13%, degré 3: 6%), diarrhée (13%), stomatite (13%), vision trouble (11%) et thrombocytopénie (10%, degré 3: 5%). L'hypokaliémie, l'élévation de la phosphatase alcaline, le statut épileptique, l'agitation, l'apathie, l'otite moyenne, l'hémorragie cérébrale, la réaction de photosensibilité, l'impuissance, le flush, la coloration de la langue, la parosmie et la soif se sont manifestés fréquemment.
• +La liste suivante indique les effets indésirables rapportés sous témozolomide dans le cadre des études cliniques ou après la commercialisation. Les fréquences correspondent aux catégories suivantes: très fréquent [≥1/10], fréquent [≥1/100, <1/10], peu fréquent [≥1/1000, <1/100], rare [≥1/10'000, <1/1000], très rare [<1/10'000]. Les pourcentages sont précisés pour les effets indésirables très fréquents de la monothérapie par Temozolomid Accord.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: candidose orale, Herpes simplex, Herpes zoster, pharyngite, infection de plaies, otite moyenne.
• +Occasionnels: pneumonie, infections des voies aériennes supérieures, sinusite, bronchite, symptômes pseudogrippaux, infections à cytomégalovirus (CMV) primaires et réactivées et réactivation d'infections par le virus de l'hépatite B, y compris quelques cas mortels.
• +Rares: infections opportunistes, dont une pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC).
• +Très rares: pneumopathie interstitielle, pneumonite, fibrose pulmonaire.
• +Inconnu: encéphalite à virus Herpes simplex, dans quelques cas avec issue fatale.
• +Néoplasmes:
• +Très rares: syndrome myélodysplasique (SMD) et affections secondaires malignes, dont leucémie.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquents: thrombocytopénie (degré 3-4, 19%), neutropénie (degré 3-4, 17%), lymphocytopénie (49%).
• +Fréquents: anémie (degré 3-4), neutropénie fébrile, hémorragie.
• +Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.
• +Très rares: anémie aplasique.
• +Troubles du système immunitaire
• +Très rares: réactions allergiques, dont anaphylaxie, angio-Å“dème.
• +Troubles endocriniens
• +Occasionnels: syndrome cushingoïde, diabète insipide.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: anorexie (11%).
• +Fréquents: perte pondérale, hypokaliémie.
• +Occasionnels: hyperglycémie, augmentation pondérale.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents: angoisse, dépression, labilité émotionnelle, insomnie, agitation, apathie.
• +Occasionnels: hallucinations, troubles comportementaux, amnésie, altération des facultés cognitives.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (14%), convulsions (13%).
• +Fréquents: torpeur, troubles du langage, dysphasie, aphasie, troubles de l'équilibre, troubles de la concentration, troubles de la mémoire, confusion, désorientation, neuropathie, somnolence, vertiges, paresthésie, anomalie de l'acuité gustative, parosmie, trémor, hémiparésie, neuropathie périphérique, statut épileptique, hémorragies cérébrales.
• +Occasionnels: ataxie, coordination anormale, troubles extrapyramidaux, démarche anormale, hyperesthésie, hémiplégie, trouble sensoriel.
• +Troubles oculaires
• +Fréquents: vision trouble, diplopie, perte du champ visuel.
• +Occasionnels: douleurs oculaires, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Fréquents: troubles auditifs, acouphènes.
• +Occasionnels: maux d'oreilles, surdité, vertiges.
• +Troubles cardiaques et vasculaires
• +Fréquents: Å“dèmes, saignement, thrombose veineuse profonde, flush.
• +Occasionnels: palpitations, hypertension, embolie pulmonaire.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, dyspnée.
• +Occasionnels: nez bouché.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: nausées (43%), vomissements (36%), constipation (16%).
• +Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, dysphagie, stomatite, sécheresse buccale, coloration de la langue.
• +Occasionnels: ballonnements, incontinence anale, gastro-entérite, hémorrhoïdes, affections dentaires.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquents: élévations des transaminases, élévation de la phosphatase alcaline.
• +Très rares: lésions hépatiques, y compris insuffisance hépatique mortelle (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite, hyperbilirubinémie, cholestase.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquents: alopécie (jusqu'à 72%).
• +Fréquents: dermatite, prurit, pétéchies, peau sèche.
• +Occasionnels: pigmentation anormale, desquamation de la peau, érythème, transpiration accrue.
• +Très rares: urticaire, exanthème, érythrodermie, érythème multiforme, syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
• +Fréquence inconnue: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• +Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquents: arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, douleurs squelettiques.
• +Occasionnels: douleurs dorsales, myopathie.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquents: incontinence urinaire, fréquence mictionnelle accrue.
• +Occasionnels: dysurie.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquents: impuissance.
• +Occasionnels: aménorrhée, douleurs de la glande mammaire, ménorragie, saignements vaginaux, vaginite.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (22%).
• +Fréquents: fièvre, asthénie, douleurs, frissons, malaise, lésions dues aux rayons, réaction de photosensibilité.
• +Occasionnels: détérioration de l'état général, rigidité, Å“dèmes faciaux.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage (posologies supérieures à la dose thérapeutique ou administration pendant plus de 5 jours), il faut s'attendre à une myélosuppression sévère, accompagnée ou non d'un tableau infectieux. Des myélosuppressions prolongées avec issue fatale ont été rapportées. En cas de surdosage, il est conseillé de procéder à une exploration des paramètres sanguins avec, si nécessaire, la mise en route de mesures générales adjuvantes.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01AX03
• +Mécanisme d'action
• +Temozolomid Accord est un cytostatique alkylant ayant des propriétés anti-tumorales. Le principe actif de Temozolomid Accord, le témozolomide, est un dérivé de l'imidazotétrazine. Cette prodrogue est rapidement transformée dans la circulation systémique, au pH physiologique, en principe actif, le MTIC (monométhyl-triazéno-imidazole-carboxamide).
• +L'effet cytotoxique du MTIC repose sur la méthylation de la guanine, principalement en position O6, et aussi partiellement en position N7.
• +Selon des données précliniques, la réponse au témozolomide est inversement proportionnelle au taux de la protéine impliquée dans la réparation de l'ADN O6-méthylguanine-ADN-méthyltransférase. La pertinence clinique de ces données n'a pas été analysée.
• +Pharmacodynamique
• +Non applicable.
• +Efficacité clinique
• +Les données cliniques concernant l'efficacité chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance de Karnofsky [KPS] ≥70), progressif ou récidivant après chirurgie et radiothérapie, reposent sur deux études cliniques: une étude non contrôlée englobant 138 patients (29% ayant subi une chimiothérapie préalable) et une étude randomisée contrôlée comparant le témozolomide et la procarbazine englobant un total de 225 patients (67% ayant subi une chimiothérapie à base de nitrosourée avant le traitement). Dans ces deux études, le critère primaire était le temps de survie sans progression de la maladie (PFS), progression définie par des examens par IRM et une aggravation neurologique. Dans l'étude non contrôlée, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie totale de 5,4 mois. Le taux de réponse objectif défini à partir des examens d'IRM était de 8%. Dans l'étude randomisée, la survie sans progression après 6 mois était significativement supérieure pour le témozolomide que pour la procarbazine (respectivement 21% et 8% - chi carré p= 0,008) avec une PFS médiane respectivement de 2,89 et de 1,88 mois (logrank p= 0,0063). La survie médiane était respectivement de 7,34 et de 5,66 mois pour le témozolomide et la procarbazine (logrank= 0,33). La proportion de patients survivants après 6 mois était significativement plus grande dans le groupe témozolomide (60%) que dans le groupe procarbazine (44%) (chi carré p= 0,019). Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, un bénéfice thérapeutique a été noté chez les patients présentant un KPS supérieur ou égal à 80.
• +Pour l'indication des astrocytomes anaplasiques, il n'existe qu'une étude non randomisée englobant 162 patients (111 patients présentant un diagnostic histologique avéré), dans laquelle le taux de réponse était de 64% et la médiane de la survie sans progression de la maladie était de 5,5 mois. A six mois, la survie sans progression de la maladie était de 49%.
• +Dans une étude randomisée, ouverte, comparative portant sur le traitement du glioblastome multiforme de degré IV, 573 patients ont été traités durant 3 à 4 semaines après opération ou biopsie diagnostique par le témozolomide à raison de 75 mg/m2 par jour en association à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions) pendant 42 à 49 jours versus radiothérapie seule. Après une pause de 4 semaines, dans le bras de l'association témozolomide, on a administré pendant 5 jours jusqu'à 6 cycles mensuels (150 mg/m2 au cours du premier cycle, 200 mg/m2 au cours des cycles suivants). L'âge moyen s'élevait (valeur médiane) à 56 ans. La prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii était obligatoire chez tous les patients suivant une radiothérapie en association avec le témozolomide. Au niveau de la survie globale, l'association présentait un avantage par rapport à la radiothérapie seule, avec 14,6 par rapport à 12,1 mois. Risque relatif 1,59 (IC à 95% 1,33-1,91; p<0,0001). Au cours de la survie sans progression, on a également enregistré un avantage significatif du traitement associé. Jusqu'à présent, on ne dispose pas d'informations relatives à la qualité de vie.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe wird Temozolomid schnell und vollständig resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind dosisproportional. Bei Gabe von 200 mg/m² beträgt Cmax 13 µg/ml und AUC0-24 35 µg × h/ml.
• -Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig. Nach Mehrfachgabe tritt keine Akkumulation auf.
• -Die Verabreichung von Temozolomid mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33% und der AUC um 9%. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temozolomid Accord ohne Nahrung verabreicht werden.
• -In klinischen Studien wurde Temozolomid auf nüchternen Magen verabreicht.
• +Après administration orale, le témozolomide est rapidement et complètement absorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints après 0,5 à 1,5 heures. La Cmax et l'AUC sont proportionnelles à la dose. Pour une administration de 200 mg/m², la Cmax est de 13 µg/ml et l'AUC0-24 de 35 µg × h/ml.
• +La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie ne dépendent pas de la dose. Aucune accumulation après des administrations multiples.
• +L'administration du témozolomide avec l'alimentation a entraîné une baisse de la Cmax et de l'AUC respectivement de 33% et 9%. La signification clinique de la modification de la Cmax ne pouvant être exclue, Temozolomid Accord doit être administré à distance de la prise de nourriture.
• +Dans les études cliniques, la prise du témozolomide s'est faite à jeun.
• -Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Temozolomid weist eine niedrige Plasmaproteinbindung auf (10-20%); eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine stärkere Plasmaproteinbindung eingehen, wird daher nicht erwartet. PET Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert Temozolomid rasch die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Konzentrationen betragen beim Menschen ca. 30% (basierend auf der AUC von Temozolomid) der Plasmakonzentrationen. Diese Daten stimmen mit denjenigen aus Tierversuchen überein.
• -Metabolismus
• -Bei physiologischem pH wird Temozolomid zum aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. Dieser Umbau erfolgt nicht enzymatisch-metabolisch, im Unterschied zu Dacarbazin, welches metabolisch in der Leber zum MTIC aktiviert wird. MTIC wird zu Temozolomidsäure oder zu inaktivem AIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid) abgebaut, das auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Temozolomid und MTIC werden beide kaum enzymatisch metabolisiert.
• -Elimination
• -Temozolomid wird hauptsächlich renal ausgeschieden mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 1,8 h. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10% der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der Rest wird als Temozolomidsäure, 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC) oder nichtidentifizierte polare Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Applikation von 14C-markiertem Temozolomid betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8% der verabreichten Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von Temozolomid ergab, dass die Plasmaclearance von Temozolomid unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus.
• -In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Niereninsuffizienz und schwerer Leberinsuffizienz vor.
• -Kinder: Kinder haben bei vergleichbaren Dosen eine höhere AUC als Erwachsene.
• -Präklinische Daten
• -Temozolomid weist bei der Ratte und dem Hund eine stärkere Toxizität auf als beim Menschen und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozytenund Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie dreiund sechszyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; bei höheren Dosierungen, die bei 60% bis 100% der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten toxischen Wirkungen zeigten Anzeichen einer Reversibilität, mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosisbereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen in klinischen Studien beobachtet wurden, wird dieser Befund nicht als klinisch relevant erachtet.
• -Temozolomid ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz.
• -Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschliesslich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurde in der Studie mit sechs Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumore oder präneoplastischen Veränderungen in den Studien mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogenen Wirkungen von Temozolomid zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumore innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.
• -Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Kapseln nicht öffnen. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder mit Schleimhäuten in Berührung gebracht werden und nicht eingeatmet werden. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die betroffene Stelle mit Wasser zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Zulassungsnummer
• +Les concentrations plasmatiques augmentent en fonction de la dose. Le témozolomide présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (10-20%); une interaction avec des substances très fortement liées aux protéines plasmatiques, n'est donc pas à craindre. Selon des études de PET menées chez l'être humain et des études précliniques, le témozolomide traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et est présent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Chez l'homme, les concentrations se sont élevées à environ 30% (sur la base de l'AUC du témozolomide) des concentrations plasmatiques. Ces données concordent avec les résultats d'expérimentations animales.
• +Métabolisme
• +Au pH physiologique, le témozolomide est hydrolysé en son métabolite actif, le monométhyl-triazéno-imidazole carboxamide, MTIC. Cette transformation ne s'effectue pas par voie enzymo-métabolique, contrairement à ce qui se produit dans le cas de la dacarbazine, métabolisée et activée en MTIC dans le foie. Le MTIC est métabolisé en acide témozolomide ou en AIC inactif (5-aminoimidazole-4-carboxamide), qui est également un produit intermédiaire de la biosynthèse des purines. Le témozolomide et le MTIC sont faiblement métabolisés par voie enzymatique.
• +Élimination
• +Le témozolomide est essentiellement éliminé par les reins, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 1,8 heures. Après administration orale, environ 5 à 10% de la dose peuvent être retrouvés dans l'urine sous forme inchangée au cours des 24 heures qui suivent, le reste est éliminé sous forme d'acide témozolomidique, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés. Après administration orale de témozolomide marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne du 14C sur 7 jours correspondait à 0,8% de la dose administrée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'évaluation de la pharmacocinétique de population du témozolomide a montré que la clairance plasmatique du témozolomide n'est pas dépendante de l'âge, de la fonction rénale ou du statut de fumeur.
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique séparée, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d'un trouble faible à modéré de la fonction hépatique étaient comparables à ceux des patients dont la fonction hépatique était normale.
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique en cas d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique grave.
• +Enfants: à dose comparable, les enfants ont une AUC supérieure à celle des adultes.
• +Données précliniques
• +Le témozolomide présente une plus forte toxicité chez le rat et le chien que chez l'être humain et la posologie clinique correspond à peu près à la dose létale minimale chez le rat et le chien. Une diminution dépendante de la dose du nombre de leucocytes et de thrombocytes semble être un indicateur sensible de toxicité. Des études de toxicité sur un seul cycle (administration pendant 5 jours, période sans traitement de 23 jours) ainsi que des études de toxicité sur trois et six cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principaux organes cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastrointestinal; à des doses plus élevées, fatales chez 60% à 100% des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des effets toxiques ont présenté des signes de réversibilité, à l'exception des effets secondaires sur la faculté de reproduction masculine et la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses ayant occasionné une dégénérescence rétinienne étaient situées dans la fourchette posologique létale et qu'aucun effet comparable n'a été observé dans les études cliniques, aucune signification clinique n'a été accordée à ce résultat.
• +Le témozolomide est un alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique.
• +Une multitude de néoplasmes, dont un carcinome mammaire, un kératoacanthome cutané ainsi qu'un adénome basocellulaire, a été observée dans l'étude sur six cycles thérapeutiques chez le rat, tandis qu'aucune tumeur ni modification prénéoplasique n'a été décrite dans les études chez le chien. Les rats semblent être particulièrement sensibles aux effets oncogènes du témozolomide, les premières tumeurs survenant dans les trois mois suivant le début du traitement. Ce temps de latence est, même pour un alkylant, très court.
• +Les résultats des tests d'Ames/Salmonella ainsi que des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes périphériques humains (HPBL) ont montré un effet mutagène.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ne pas ouvrir les capsules. Si une capsule est endommagée, la poudre qu'elle contient ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses, ni être inhalée. En cas de contact avec la peau, laver la zone atteinte avec de l'eau; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Einzeln verpackte Kapseln in Sachets:
• -Temozolomid Accord Kapseln 5 mg: 5, 20 (A)
• -Temozolomid Accord Kapseln 20 mg: 5, 20 (A)
• -Temozolomid Accord Kapseln 100 mg: 5, 20 (A)
• -Temozolomid Accord Kapseln 140 mg: 5, 20 (A)
• -Temozolomid Accord Kapseln 180 mg: 5, 20 (A)
• -Temozolomid Accord Kapseln 250 mg: 5 (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Capsules conditionnées individuellement en sachets:
• +Temozolomid Accord Capsules de 5 mg: 5, 20 (A)
• +Temozolomid Accord Capsules de 20 mg: 5, 20 (A)
• +Temozolomid Accord Capsules de 100 mg: 5, 20 (A)
• +Temozolomid Accord Capsules de 140 mg: 5, 20 (A)
• +Temozolomid Accord Capsules de 180 mg: 5, 20 (A)
• +Temozolomid Accord Capsules de 250 mg: 5 (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2019.