• -Principe actif: Romosozumab (conçu à partir de cellules CHO [ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées)
• -Excipients: Acétate de calcium, hydroxyde de sodium, saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1.17 ml
• +Principes actifs
• +Romosozumab (produit à partir de cellules CHO [ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées).
• +Excipients
• +Acétate de calcium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1,17 ml.
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• -Les patientes doivent recevoir une supplémentation en calcium et vitamine D suffisante (voir Mises en garde et précautions).
• +Les patientes doivent recevoir une supplémentation adéquate en calcium et en vitamine D (voir Mises en garde et précautions).
• -Doses oubliées
• -En cas d'oubli de la dose de romosozumab, l'administrer dès que possible. L'administration de romosozumab peut ensuite être reprogrammée une fois par mois à partir de la date d'administration de la dernière dose.
• -Mode d'administration
• -Voie sous-cutanée
• -Pour administrer une dose de 210 mg, 2 injections de romosozumab doivent être effectuées par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La deuxième injection ne doit pas être appliquée exactement au même endroit que la première.
• -L'administration doit être effectuée par une personne formée aux techniques d'injection.
• -Les instructions de manipulation et d'élimination sont disponibles dans la rubrique Remarques particulières.
• -Instructions posologiques particulières:
• -Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale (voir Pharmacocinétique).
• -Les données cliniques relatives à l'utilisation du romosozumab chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (eGFR<30 ml/min/1,73m2) ou sous dialyse sont très limitées. L'utilisation de romosozumab chez ces patientes requiert une évaluation bénéfice/risque particulièrement attentive (voir Mises en garde et précautions) et le taux de calcium doit être surveillé (voir Mises en garde et précautions).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale (voir Pharmacocinétique).
• +Les données cliniques relatives à l'utilisation du romosozumab chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (DFGe<30 ml/min/1,73m2) ou sous dialyse sont très limitées. L'utilisation de romosozumab chez ces patientes requiert une évaluation bénéfice/risque particulièrement attentive (voir Mises en garde et précautions) et le taux de calcium doit être surveillé (voir Mises en garde et précautions).
• -La sécurité et l'efficacité du romosozumab n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.
• +La sécurité et l'efficacité du romosozumab n'ont pas encore été établies chez les patientes pédiatriques (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de romosozumab, l'administrer dès que possible. L'administration de romosozumab peut ensuite être reprogrammée une fois par mois à partir de la date d'administration de la dernière dose.
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée
• +Pour administrer une dose de 210 mg, 2 injections de romosozumab doivent être effectuées par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La deuxième injection ne doit pas être appliquée exactement au même endroit que la première.
• +L'administration doit être effectuée par une personne formée aux techniques d'injection.
• +Les instructions de manipulation et d'élimination sont disponibles dans la rubrique Remarques particulières.
• -Une hypocalcémie transitoire a été observée chez les patientes traitées par romosozumab. Toute éventuelle hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter le traitement par romosozumab. Les patientes doivent être surveillées pour détecter les signes et symptômes d'une hypocalcémie. Les patientes doivent recevoir une supplémentation en calcium et vitamine D suffisante (voir Contreindications et Effets indésirables).
• +Une hypocalcémie transitoire a été observée chez les patientes traitées par romosozumab. Toute éventuelle hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter le traitement par romosozumab. Les patientes doivent être surveillées pour détecter les signes et symptômes d'une hypocalcémie. Les patientes doivent recevoir une supplémentation adéquate en calcium et vitamine D (voir Contre-indications et Effets indésirables).
• -Hypersensibilité:dans des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives, comme l'angio-œdème, l'érythème polymorphe et l'urticaire, sont survenues dans le groupe recevant le romosozumab. En cas de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions allergiques cliniquement significatives, un traitement approprié doit être instauré et l'utilisation de romosozumab doit être interrompue.
• +Hypersensibilité
• +Dans des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives, comme l'angio-œdème, l'érythème polymorphe et l'urticaire, sont survenues dans le groupe recevant le romosozumab. En cas de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions allergiques cliniquement significatives, un traitement approprié doit être instauré et l'utilisation de romosozumab doit être interrompue (voir Contre-indications et Effets indésirables).
• -Des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) susceptibles de survenir spontanément, mais qui se développent le plus souvent après une extraction dentaire et/ou une infection locale accompagnées d'un retard de cicatrisation, ont été rapportées dans de rares cas chez des patientes sous romosozumab. Les patientes chez qui l'on soupçonne une ONM ou qui développent une ONM sous romosozumab doivent être traitées par un dentiste ou un chirurgien bucco-dentaire. L'arrêt du traitement par romosozumab doit être envisagé selon le rapport bénéfice/risque individuel.
• +Des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) susceptibles de survenir spontanément, mais qui se développent le plus souvent après une extraction dentaire et/ou une infection locale accompagnées d'un retard de cicatrisation, ont été rapportées dans de rares cas chez des patientes sous romosozumab. Les patientes chez qui l'on soupçonne une ONM ou qui développent une ONM sous romosozumab doivent être traitées par un dentiste ou un chirurgien maxillo-facial. L'arrêt du traitement par romosozumab doit être envisagé selon le rapport bénéfice/risque individuel.
• -Dans des études sur la reproduction, menées chez le rat, les effets liés au romosozumab se sont limités à une légère augmentation de l'incidence des rétrécissements des appendices ventraux au niveau de la 6ème vertèbre cervicale. Ce résultat a été évalué comme un retard de développement d'un appendice squelettique qui ne survient pas chez l'homme. Les études réalisées sur des animaux ne permettent pas toujours de prédire les effets sur l'humain.
• -Dans toutes les études, les anomalies squelettiques (y compris la syndactylie et la polydactylie) ont touché 1 portée sur 75. Les données permettent de conclure que ces observations ne sont pas liées au romosozumab. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la croissance post-natale et le développement. La syndactylie est très fréquente en cas de sclérostéose, mais ne survient pas chez les patients présentant une mutation des gènes hétérozygotes. Le risque de malformation de la main et du pied du fœtus humain est faible suite à l'administration de romosozumab, car les doigts et les orteils humains se forment au premier trimestre de grossesse, alors que le passage placentaire des immunoglobulines est limité.
• +Dans des études sur la reproduction menées chez le rat, les effets liés au romosozumab se sont limités à une légère augmentation de l'incidence des rétrécissements des appendices ventraux au niveau de la 6ème vertèbre cervicale. Ce résultat a été évalué comme un retard de développement d'un appendice squelettique qui ne survient pas chez l'homme. Les études réalisées sur des animaux ne permettent pas toujours de prédire les effets sur l'humain.
• +Dans toutes les études, les anomalies squelettiques (y compris la syndactylie et la polydactylie) ont touché 1 portée sur 75. Les données suggèrent que ces observations n'étaient pas liées au romosozumab. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la croissance post-natale et le développement. La syndactylie est très fréquente en cas de sclérostéose, mais ne survient pas chez les patients présentant une mutation des gènes hétérozygotes. Le risque de malformation des mains et des pieds chez le fœtus humain est faible suite à l'administration de romosozumab, car les doigts et les orteils humains se forment au premier trimestre de grossesse, lorsque le passage placentaire des immunoglobulines est limité.
• -Il n'existe pas de données sur les effets du romosozumab sur la fertilité chez l'humain. Les expériences réalisées sur des rates et des rats ont démontré que des doses allant jusqu'à 300 mg/kg (100 fois la dose clinique) n'avaient aucun effet sur le critère d'évaluation de la fertilité (voir Données précliniques).
• +Il n'existe pas de données sur les effets du romosozumab sur la fertilité chez l'humain. Les études effectuées chez l'animal avec des rats mâles et femelles n'ont montré aucun effet sur le critère d'évaluation de la fertilité à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg (100 fois la dose clinique) (voir Données précliniques).
• -Chez les patientes traitées par EVENITY, aucune étude n'a été menée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Les effets indésirables décrits ci-après reposent sur les données regroupées du traitement de 12 mois par EVENITY de patientes atteintes d'ostéoporose ayant participé à des études cliniques de phases II et III.
• +Les effets indésirables décrits ci-après reposent sur les données regroupées du traitement de 12 mois par EVENITY de patientes atteintes d'ostéoporose ayant participé à des études cliniques contrôlées de phases II et III.
• -Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000) et très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence en utilisant la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10)
• +«fréquent» (≥1/100, <1/10),
• +«occasionnel» (≥1/1000, <1/100)
• +«rare» (≥1/10000, <1/1000)
• +«très rare» (<1/10000)
• -Très fréquent: Rhinopharyngite (13.6%).
• +Très fréquent: Rhinopharyngite (13,6%)
• -Fréquent: Hypersensibilitéa, éruption cutanée, dermatite.
• -Occasionnel: Urticaire.
• -Rare: Angio-œdème, érythème polymorphe.
• +Fréquent: Hypersensibilitéa, éruption cutanée, dermatite
• +Occasionnel: Urticaire
• +Rare: Angio-œdème, érythème polymorphe
• -Occasionnel: Hypocalcémieb.
• +Occasionnel: Hypocalcémieb
• -Fréquent: Céphalées.
• -Occasionnel: Accident vasculaire cérébrald.
• +Fréquent: Céphalées
• +Occasionnel: Accident vasculaire cérébrald
• -Fréquent: Toux.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: Infarctus du myocarded.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquent: Arthralgie (12.4%).
• -Fréquent: Cervicalgie, spasmes musculaires.
• +Fréquent: Toux
• +Affections oculaires
• +Occasionel: Cataracte
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: Infarctus du myocarded
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: Arthralgie (12,4%)
• +Fréquent: Cervicalgie, spasmes musculaires
• +Description de certains effets indésirables
• -Chez les femmes post-ménopausées à qui l'on a administré du romosozumab mensuellement, l'incidence des anticorps anti-romosozumab était de 18.6% (1'162 sur 6'244) pour les anticorps de liaison et de 0.9% (58 sur 6'244) pour les anticorps neutralisants. La présence d'anticorps anti-romosozumab n'a eu aucune influence sur l'efficacité et la sécurité du romosozumab.
• +Chez les femmes post-ménopausées à qui l'on a administré du romosozumab mensuellement, l'incidence des anticorps anti-romosozumab était de 18,6% (1162 sur 6244) pour les anticorps de liaison et de 0,9% (58 sur 6244) pour les anticorps neutralisants. La présence d'anticorps anti-romosozumab n'a eu aucune influence sur l'efficacité et la sécurité du romosozumab.
• -Dans l'étude contrôlée par principe actif sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée, 16 femmes (0.8%) du groupe recevant le romosozumab ont subi un infarctus du myocarde contre 5 femmes (0.2%) dans le groupe recevant l'alendronate au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle. En outre, 13 femmes (0.6%) du groupe recevant du romosozumab ont subi un accident vasculaire cérébral contre 7 femmes (0.3%) dans le groupe recevant de l'alendronate.
• -Dans l'étude contrôlée par placebo sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée (y compris des femmes atteintes d'ostéoporose sévère et moins sévère), il n'y a pas eu de différence entre les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux confirmés au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle; 9 femmes (0.3%) du groupe recevant du romosozumab ont eu un infarctus du myocarde contre 8 femmes (0.2%) du groupe recevant le placebo. En outre, 8 femmes (0.2%) du groupe recevant le romosozumab ont subi un accident vasculaire cérébral, contre 10 femmes (0.3%) dans le groupe placebo.
• +Dans l'étude contrôlée par principe actif sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez les femmes post-ménopausées, 16 femmes (0,8%) du groupe recevant le romosozumab ont eu un infarctus du myocarde contre 5 femmes (0,2%) dans le groupe recevant l'alendronate au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle. En outre, 13 femmes (0,6%) du groupe recevant du romosozumab ont eu un accident vasculaire cérébral contre 7 femmes (0,3%) dans le groupe recevant de l'alendronate.
• +Dans l'étude contrôlée par placebo sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez les femmes post-ménopausées (y compris des femmes atteintes d'ostéoporose sévère et moins sévère), il n'y a pas eu de différence entre les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux confirmés au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle; 9 femmes (0,3%) du groupe recevant du romosozumab ont eu un infarctus du myocarde contre 8 femmes (0,2%) du groupe recevant le placebo. En outre, 8 femmes (0,2%) du groupe recevant le romosozumab ont eu un accident vasculaire cérébral, contre 10 femmes (0,3%) dans le groupe placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: M05BX06
• +Code ATC
• +M05BX06
• -Le rosomozumab entraîne une amplification de l'ossification et une diminution de la résorption osseuse. Chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, le romosozumab a augmenté le marqueur d'ossification, à savoir le propeptide N-Terminal du procollagène de type 1 (P1NP), en début de traitement, l'augmentation maximale d'environ 145% par rapport au placebo ayant été atteinte 2 semaines après le début du traitement; puis, les valeurs sont revenues au niveau du placebo au bout de 9 mois et ont chuté à 15% environ au-dessous du niveau du placebo après 12 mois. Le romosozumab a diminué le marqueur de résorption osseuse, à savoir le télopeptide C-Terminal du collagène de type 1 (CTX), la réduction maximale d'environ 55% par rapport au placebo étant intervenue 2 semaines après le début du traitement. Les taux de CTX sont restés sous le niveau du placebo et étaient environ 25% inférieurs à ceux du placebo au bout de 12 mois.
• +Le rosomozumab entraîne une augmentation de l'ossification et une diminution de la résorption osseuse. Chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, le romosozumab a augmenté le marqueur d'ossification, à savoir le propeptide N-Terminal du procollagène de type 1 (P1NP), en début de traitement, l'augmentation maximale d'environ 145% par rapport au placebo ayant été atteinte 2 semaines après le début du traitement; puis, les valeurs sont revenues au niveau du placebo au bout de 9 mois et ont chuté à 15% environ au-dessous du niveau du placebo après 12 mois. Le romosozumab a diminué le marqueur de résorption osseuse, à savoir le télopeptide C-Terminal du collagène de type 1 (CTX), la réduction maximale d'environ 55% par rapport au placebo étant intervenue 2 semaines après le début du traitement. Les taux de CTX sont restés sous le niveau du placebo et étaient environ 25% inférieurs à ceux du placebo au bout de 12 mois.
• -L'efficacité et la sécurité d'EVENITY dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude de supériorité multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par alendronate sur 4'093 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 74.3 ans).
• -Les femmes incluses avaient soit un score DMO-T ≤ −2.50 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 1 fracture vertébrale modérément sévère ou sévère, soit un score DMO-T ≤ -2.00 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 2 fractures vertébrales modérément sévères ou sévères, soit elles avaient subi une fracture du fémur proximal 3 à 24 mois avant la randomisation.
• -Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2.6, -2.80 et -2.90 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur; 96.1% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude et 99% avaient déjà subi une fracture ostéoporotique. Les femmes ont été randomisées (1:1) pour recevoir un traitement de 12 mois en double aveugle par injections sous-cutanées mensuelles d'EVENITY ou par alendronate administré par voie orale une fois par semaine. Suite à la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes ont reçu de l'alendronate dans les deux groupes, sans lever le caractère aveugle du traitement initial. L'analyse principale a été effectuée après que toutes les femmes ont achevé la visite de l'étude du 24è mois; des fractures cliniques ont été confirmées chez au moins 330 femmes et sont survenues après une période de suivi médiane de 33 mois d'étude. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.
• +L'efficacité et la sécurité d'EVENITY dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude de supériorité multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par alendronate sur 4093 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 74,3 ans).
• +Les femmes incluses avaient soit un score DMO-T ≤ −2,50 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 1 fracture vertébrale modérément sévère ou sévère, soit un score DMO-T ≤ -2,00 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 2 fractures vertébrales modérément sévères ou sévères, soit elles avaient subi une fracture du fémur proximal 3 à 24 mois avant la randomisation.
• +Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2,6, -2,80 et -2,90 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur; 96,1% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude et 99% avaient déjà subi une fracture ostéoporotique. Les femmes ont été randomisées (1:1) pour recevoir un traitement de 12 mois en double aveugle par injections sous-cutanées mensuelles d'EVENITY ou par alendronate administré par voie orale une fois par semaine. Suite à la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes ont reçu de l'alendronate dans les deux groupes, sans lever le caractère aveugle du traitement initial. L'analyse principale a été effectuée après que toutes les femmes ont achevé la visite de l'étude du 24è mois; des fractures cliniques ont été confirmées chez au moins 330 femmes et sont survenues après une période de suivi médiane de 33 mois d'étude. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.
• -Alendronate/ Alendronate (%) Romosozumab/ Alendronate (%)
• +Alendronate/ Alendronate (%) Romosozumab/ Alendronate (%)
• -Jusqu'au mois 12 b 85/1'703 (5.0) 55/1696 (3.2) 1.84 (0.51; 3.17) 36 (11; 54) 0.008 NAc
• -Jusqu'au mois 24b 147/1834 (8.0) 74/1'825 (4.1) 4.03 (2.50; 5.57) 50 (34; 62) <0.001 <0.001
• +Jusqu'au mois 12 b 85/1703 (5,0) 55/1696 (3,2) 1,84 (0,51; 3,17) 36 (11; 54) 0,008 NAc
• +Jusqu'au mois 24b 147/1834 (8,0) 74/1825 (4,1) 4,03 (2,50; 5,57) 50 (34; 62) < 0,001 < 0,001
• -Analyse principale Suivi médian d'environ 33 mois 266/2'047 (13.0) 198/2'046 (9.7) NAe 27 (12; 39) <0.001 <0.001
• -Jusqu'au mois 12 110/2'047 (5.4) 79/2'046 (3.9) 1.8 (0.5; 3.1) 28 (4; 46) 0.027 NAc
• -Jusqu'au mois 24 197/2'047 (9.6) 146/2'046 (7.1) 2.7 (0.8; 4.5) 26 (9; 41) 0.005 NAc
• +Analyse principale Suivi médian d'environ 33 mois 266/2047 (13,0) 198/2046 (9,7) NAe 27 (12; 39) < 0,001 < 0,001
• +Jusqu'au mois 12 110/2047 (5,4) 79/2046 (3,9) 1,8 (0,5; 3,1) 28 (4; 46) 0,027 NAc
• +Jusqu'au mois 24 197/2047 (9,6) 146/2046 (7,1) 2,7 (0,8; 4,5) 26 (9; 41) 0,005 NAc
• -a Les valeurs P ajustées reposent sur la procédure d'Höchberg et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.
• -b La réduction du risque absolu et la réduction du risque relatif reposent sur la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour les tranches d'âge, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude (≤2.5, > -2.5) et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude. La comparaison des traitements repose sur un modèle de régression logistique ajusté pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.
• +a Les valeurs P ajustées reposent sur la procédure d'Höchberg et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0,05.
• +b La réduction du risque absolu et la réduction du risque relatif reposent sur la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude (≤2,5, > -2,5) et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude. La comparaison des traitements repose sur un modèle de régression logistique ajusté pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.
• -Non vertébrale 217/2'047 (10.6) 178/2'046 (8.7) 19 (1; 34) 0.019d 0.040c
• -Hanche 66/2'047 (3.2) 41/2'046 (2.0) 38 (8; 58) 0.015 NAe
• -Ostéoporotique majeure f 209/2'047 (10.2) 146/2'046 (7.1) 32 (16; 45) <0.001 NAe
• -Non vertébrale majeureg 196/2'047 (9.6) 146/2'046 (7.1) 27 (10; 41) 0.004 NAe
• +Non vertébrale 217/2047 (10,6) 178/2046 (8,7) 19 (1; 34) 0,019d 0,040c
• +Hanche 66/2047 (3,2) 41/2046 (2,0) 38 (8; 58) 0,015 NAe
• +Ostéoporotique majeure f 209/2047 (10,2) 146/2046 (7,1) 32 (16; 45) < 0,001 NAe
• +Non vertébrale majeureg 196/2047 (9,6) 146/2046 (7,1) 27 (10; 41) 0,004 NAe
• -a Les valeurs P nominales reposent sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour les tranches d'âge, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.
• +a Les valeurs P nominales reposent sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.
• - Alendronate vs. Alendronate Moyenne (IC à 95%) N = 2'047a Romosozumab vs. Alendronate Moyenne (IC à 95%) N = 2'046a Différence entre les traitements pour l'Alendronate vs. Alendronate
• + Alendronate vs. Alendronate Moyenne (IC à 95%) N = 2047a Romosozumab vs. Alendronate Moyenne (IC à 95%) N = 2046a Différence entre les traitements pour l'Alendronate vs. Alendronate
• -Rachis lombaire 5.0 (4.73; 5.21) 13.7 (13.36; 13.99) 8.7b (8.31; 9.09)
• -Hanche totale 2.8 (2.67; 3.02) 6.2 (5.94; 6.39) 3.3b (3.03; 3.60)
• -Col du fémur 1.7 (1.46; 1.98) 4.9 (4.65; 5.23) 3.2b (2.90; 3.54)
• +Rachis lombaire 5,0 (4,73; 5,21) 13,7 (13,36; 13,99) 8,7b (8,31; 9,09)
• +Hanche totale 2,8 (2,67; 3,02) 6,2 (5,94; 6,39) 3,3b (3,03; 3,60)
• +Col du fémur 1,7 (1,46; 1,98) 4,9 (4,65; 5,23) 3,2b (2,90; 3,54)
• -Rachis lombaire 7.2 (6.90; 7.53) 15.3 (14.89; 15.69) 8.1b (7.58; 8.57)
• -Hanche totale 3.5 (3.23; 3.68) 7.2 (6.95; 7.48) 3.8b (3.42; 4.10)
• -Col du fémur 2.3 (1.96; 2.57) 6.0 (5.69; 6.37) 3.8b (3.40; 4.14)
• +Rachis lombaire 7,2 (6,90; 7,53) 15,3 (14,89; 15,69) 8,1b (7,58; 8,57)
• +Hanche totale 3,5 (3,23; 3,68) 7,2 (6,95; 7,48) 3,8b (3,42; 4,10)
• +Col du fémur 2,3 (1,96; 2,57) 6,0 (5,69; 6,37) 3,8b (3,40; 4,14)
• -b Valeur P <0.001 basée sur un modèle ANCOVA
• +b Valeur P <0,001 basée sur un modèle ANCOVA
• -L'efficacité et la sécurité du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude à groupes parallèles multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur 7'180 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 70.9 ans). 40.8% des femmes qui ont participé présentaient une ostéoporose sévère avec une fracture antérieure au départ.
• -Les femmes qui avaient un score T de densité minérale osseuse (DMO) ≤ -2.50 à > -3.5 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ont été incluses. Au début de l'étude, les scores T de DMO moyens étaient respectivement de -2.2, -2.47 et -2.75 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur et 18.3% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude. Les femmes ont été randomisées pour recevoir un traitement de 12 mois en aveugle, soit par injections sous-cutanées de romosozumab, soit par placebo une fois par mois. Après la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes sont passées à une étude ouverte, où 60 mg de dénosumab ont été administrés par voie sous-cutanée tous les 6 mois pendant une durée de 12 mois, tandis que le caractère aveugle du traitement de départ était maintenu. La dernière phase a été étendue à une étude ouverte de 12 mois supplémentaires sur le dénosumab. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.
• -Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24.
• +L'efficacité et la sécurité du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude à groupes parallèles multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur 7180 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 70,9 ans). 40,8% des femmes qui ont participé présentaient une ostéoporose sévère avec une fracture antérieure au départ.
• +Les femmes qui avaient un score T de densité minérale osseuse (DMO) ≤ -2,50 à > -3,5 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ont été incluses. Au début de l'étude, les scores T de DMO moyens étaient respectivement de -2,2, -2,47 et -2,75 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur et 18,3% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude. Les femmes ont été randomisées pour recevoir un traitement de 12 mois en aveugle, soit par injections sous-cutanées de romosozumab, soit par placebo une fois par mois. Après la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes sont passées à une étude ouverte, où 60 mg de dénosumab ont été administrés par voie sous-cutanée tous les 6 mois pendant une durée de 12 mois, tandis que le caractère aveugle du traitement de départ était maintenu. La dernière phase a été étendue à une étude ouverte de 12 mois supplémentaires sur le dénosumab. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.
• +Les co-critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24.
• -Le romosozumab a diminué significativement l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au mois 12 (p<0.001), comme indiqué dans le tableau 4. En outre, chez les femmes qui avaient reçu du romosozumab la première année, le risque de fracture est resté réduit pendant toute la deuxième année lorsqu'elles sont passées du romosozumab au dénosumab par rapport à celles qui sont passées du placebo au dénosumab (mois 24; p <0.001).
• +Le romosozumab a diminué significativement l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au mois 12 (p< 0,001), comme indiqué dans le tableau 4. En outre, chez les femmes qui avaient reçu du romosozumab la première année, le risque de fracture est resté réduit pendant toute la deuxième année lorsqu'elles sont passées du romosozumab au dénosumab par rapport à celles qui sont passées du placebo au dénosumab (mois 24; p < 0,001).
• -Nouvelle vertébraleb 59/3'322 (1.8) 16/3'321 (0.5) 1.30 (0.79; 1.80) 73 (53; 84) <0.001 <0.001
• -Cliniquec 90/3'591 (2.5) 58/3'589 (1.6) 1.2 (0.4; 1.9) 36 (11;54) 0.008 0.008
• -Non vertébrale 75/3'591 (2.1) 56/3'589 (1.6) 0.8 (0.1; 1.4) 25 (−5; 47) 0.096 0.096
• +Nouvelle vertébraleb 59/3322 (1,8) 16/3321 (0,5) 1,30 (0,79; 1,80) 73 (53; 84) < 0,001 < 0,001
• +Cliniquec 90/3591 (2,5) 58/3589 (1,6) 1,2 (0,4; 1,9) 36 (11;54) 0,008 0,008
• +Non vertébrale 75/3591 (2,1) 56/3589 (1,6) 0,8 (0,1; 1,4) 25 (−5; 47) 0,096 0,096
• -Nouvelle vertébraleb 84/3'327 (2.5) 21/3'325 (0.6) 1.89 (1.30; 2.49) 75 (60; 84) <0.001 <0.001
• -Cliniquec,d 147/3'591 (4.1) 99/3'589 (2.8) 1.4 (0.5; 2.4) 33 (13; 48) 0.002 0.096
• -Non vertébrale 129/3'591 (3.6) 96/3'589 (2.7) 1.0 (0.2; 1.9) 25 (3; 43) 0.029 0.057
• +Nouvelle vertébraleb 84/3327 (2,5) 21/3325 (0,6) 1,89 (1,30; 2,49) 75 (60; 84) < 0,001 < 0,001
• +Cliniquec,d 147/3591 (4,1) 99/3589 (2,8) 1,4 (0,5; 2,4) 33 (13; 48) 0,002 0,096
• +Non vertébrale 129/3591 (3,6) 96/3589 (2,7) 1,0 (0,2; 1,9) 25 (3; 43) 0,029 0,057
• -a Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.
• +a Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0,05.
• -d Non significatif, car la signification statistique n'a pas été atteinte pour un critère d'évaluation qui se trouvait antérieurement dans la séquence de test; valeur-P nominale: 0.002.
• +d Non significatif, car la signification statistique n'a pas été atteinte pour un critère d'évaluation qui se trouvait antérieurement dans la séquence de test; valeur-P nominale: 0,002.
• -Non vertébrale majeured 55/3'591 (1.5) 37/3'589 (1.0) 0.6 (0.1; 1.2) 33 (−2; 56) 0.060 0.096
• -Vertébrale, nouvelle ou s'étant aggravée 59/3'322 (1.8) 17/3'321 (0.5) 1.3 (0.76; 1.77) 71 (51; 83) <0.001 0.096
• -Hanche 13/3'591 (0.4) 7/3'589 (0.2) 0.3 (0.0; 0.6) 46 (-35; 78) 0.18 0.18
• -Ostéoporotique majeuree 63/3'591 (1.8) 38/3'589 (1.1) 0.9 (0.3; 1.5) 40 (10; 60) 0.012 NAc
• -Vertébrale, multiple, nouvelle/s'étant aggravée 9/3'322 (0.3) 1/3'321 (<0.1) 0.24 (0.05; 0.43) 89 (13; 99) 0.011 NAc
• - Placebo vs. Dénosumab (%) Romosozumab vs. Dénosumab (%)
• +Non vertébrale majeured 55/3591 (1,5) 37/3589 (1,0) 0,6 (0,1; 1,2) 33 (−2; 56) 0,060 0,096
• +Vertébrale, nouvelle ou s'étant aggravée 59/3322 (1,8) 17/3321 (0,5) 1,3 (0,76; 1,77) 71 (51; 83) < 0,001 0,096
• +Hanche 13/3591 (0,4) 7/3589 (0,2) 0,3 (0,0; 0,6) 46 (-35; 78) 0,18 0,18
• +Ostéoporotique majeuree 63/3591 (1,8) 38/3589 (1,1) 0,9 (0,3; 1,5) 40 (10; 60) 0,012 NAc
• +Vertébrale, multiple, nouvelle/s'étant aggravée 9/3322 (0,3) 1/3321 (< 0,1) 0,24 (0,05; 0,43) 89 (13; 99) 0,011 NAc
• + Placebo vs. Dénosumab (%) Romosozumab vs. Dénosumab (%)
• -Non vertébrale majeured 101/3'591 (2.8) 67/3'589 (1.9) 1.1 (0.3; 1.8) 33 (9; 51) 0.009 0.096
• -Vertébrale, nouvelle ou s'étant aggravée 84/3'327 (2.5) 22/3'325 (0.7) 1.86 (1.27; 2.46) 74 (58; 84) <0.001 0.096
• -Hanche 22/3'591 (0.6) 11/3'589 (0.3) 0.4 (0.0; 0.7) 50 (-4; 76) 0.059 0.12
• -Ostéoporotique majeuree 110/3'591 (3.1) 68/3'589 (1.9) 1.2 (0.5; 2.0) 38 (16; 54) 0.002 NAc
• -Vertébrale, multiple, nouvelle/s'étant aggravée 17/3'327 (0.5) 1/3'325 (<0.1) 0.48 (0.23; 0.73) 94 (56; 99) <0.001 NAc
• +Non vertébrale majeured 101/3591 (2,8) 67/3589 (1,9) 1,1 (0,3; 1,8) 33 (9; 51) 0,009 0,096
• +Vertébrale, nouvelle ou s'étant aggravée 84/3327 (2,5) 22/3325 (0,7) 1,86 (1,27; 2,46) 74 (58; 84) < 0,001 0,096
• +Hanche 22/3591 (0,6) 11/3589 (0,3) 0,4 (0,0; 0,7) 50 (-4; 76) 0,059 0,12
• +Ostéoporotique majeuree 110/3591 (3,1) 68/3589 (1,9) 1,2 (0,5; 2,0) 38 (16; 54) 0,002 NAc
• +Vertébrale, multiple, nouvelle/s'étant aggravée 17/3327 (0,5) 1/3325 (< 0,1) 0,48 (0,23; 0,73) 94 (56; 99) < 0,001 NAc
• -b Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.
• +b Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0,05.
• - Placebo Moyenne (IC à 95%) N = 3'591a Placebo Moyenne (IC à 95%) N = 3'589a Différence entre les traitements vs. Placebo Moyenne (IC à 95%)
• + Placebo Moyenne (IC à 95%) N = 3591a Placebo Moyenne (IC à 95%) N = 3589a Différence entre les traitements vs. Placebo Moyenne (IC à 95%)
• -Rachis lombaire 0.4 (0.2; 0.5) 13.1 (12.8; 13.3) 12.7b (12.4; 12.9)
• -Hanche totale 0.3 (0.1; 0.4) 6.0 (5.9; 6.2) 5.8b (5.6; 6.0)
• -Col du fémur 0.3 (0.1; 0.5) 5.5 (5.2; 5.7) 5.2b (4.9; 5.4)
• -
• - Placebo vs. Dénosumab Moyenne (IC à 95%) N = 3'591 a Romosozumab vs. Dénosumab Moyenne (IC à 95%) N = 3'589 a Différence entre les traitements pour le placebo vs. Dénosumab
• +Rachis lombaire 0,4 (0,2; 0,5) 13,1 (12,8; 13,3) 12,7b (12,4; 12,9)
• +Hanche totale 0,3 (0,1; 0,4) 6,0 (5,9; 6,2) 5,8b (5,6; 6,0)
• +Col du fémur 0,3 (0,1; 0,5) 5,5 (5,2; 5,7) 5,2b (4,9; 5,4)
• + Placebo vs. Dénosumab Moyenne (IC à 95%) N = 3591 a Romosozumab vs. Dénosumab Moyenne (IC à 95%) N = 3589 a Différence entre les traitements pour le placebo vs. Dénosumab
• -Rachis lombaire 5.5 (5.3; 5.7) 16.6 (16.3; 16.8) 11.1b (10.8; 11.4)
• -Hanche totale 3.2 (3.1; 3.3) 8.5 (8.3; 8.7) 5.3b (5.1; 5.5)
• -Col du fémur 2.3 (2.1; 2.6) 7.3 (7.0; 7.5) 4.9b (4.7; 5.2)
• +Rachis lombaire 5,5 (5,3; 5,7) 16,6 (16,3; 16,8) 11,1b (10,8; 11,4)
• +Hanche totale 3,2 (3,1; 3,3) 8,5 (8,3; 8,7) 5,3b (5,1; 5,5)
• +Col du fémur 2,3 (2,1; 2,6) 7,3 (7,0; 7,5) 4,9b (4,7; 5,2)
• -b Valeur P <0.001 basée sur un modèle ANCOVA
• +b Valeur P <0,001 basée sur un modèle ANCOVA
• -Au total, 139 femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose se sont prêtées à 154 biopsies osseuses transiliaques au bout de 2, 12 et/ou 24 mois. Parmi les biopsies prélevées, 154 (100.0%) convenaient pour une analyse histologique qualitative et 138 (89.6%) pour une analyse histomorphométrique complète. Les analyses histologiques qualitatives des échantillons des femmes traitées par romosozumab ont démontré une architecture et une qualité osseuses normales à tous les points temporels. Il n'y a pas eu de signes d'os fibreux, de défauts de minéralisation ni de fibroses médullaires.
• +Au total, 139 femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose se sont prêtées à 154 biopsies osseuses transiliaques au bout de 2, 12 et/ou 24 mois. Parmi les biopsies prélevées, 154 (100,0%) convenaient pour une analyse histologique qualitative et 138 (89,6%) pour une analyse histomorphométrique complète. Les analyses histologiques qualitatives des échantillons des femmes traitées par romosozumab ont démontré une architecture et une qualité osseuses normales à tous les points temporels. Il n'y a pas eu de signes d'os fibreux, de défauts de minéralisation ni de fibroses médullaires.
• -Pour évaluer la sécurité et l'efficacité du romosozumab chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose en transition d'un traitement par bisphosphonates, une étude multicentrique, randomisée et ouverte a été menée sur 436 femmes post-ménopausées ayant entre 56 et 90 ans (âge moyen de 71.5 ans). Dans cette étude, la sécurité et les évolutions de la DMO ont été évaluées par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) au bout de 12 mois de traitement par romosozumab par rapport à un traitement de 12 mois par tériparatide. L'étude a également porté sur la densité osseuse de la hanche pendant 12 mois, selon la méthode des éléments finis (FEM), en utilisant l'imagerie qualitative par tomodensitométrie.
• -Pour être incluses, les femmes devaient remplir les critères suivants au début de l'étude: score DMO-T ≤ -2.50 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur et anamnèse de fractures non vertébrales après l'âge de 50 ans ou de fractures vertébrales à un moment donné. Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2.85, -2.24 et -2.46 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.
• -Au bout de 12 mois, la DMO atteinte sous romosozumab était 9.8% plus élevée que la valeur de départ au niveau du rachis lombaire (IC à 95%: 9.0; 10.5), 2.9% au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 2.5; 3,4) et 3.2% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2.6; 3.8). Par rapport au tériparatide, les différences entre les traitements en termes de DMO au bout de 12 mois atteignaient 4.4% (IC à 95%: 3.4; 5.4) au niveau du rachis lombaire, 3.4% (IC à 95%: 2.8; 4.0) au niveau de la hanche totale et 3.4% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2.6; 4.2; valeur P <0.0001 pour toutes les comparaisons). Des différences entre les traitements ont été observées au bout de 6 mois seulement.
• -Au bout de 12 mois, la densité osseuse estimée sous rosomozumab était 2.5% plus élevée que la valeur de départ au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 1.7; 3.2). Par rapport au tériparatide, la différence entre les traitements en termes de densité osseuse estimée au niveau de la hanche totale au bout de 12 mois atteignait 3.2% (IC à 95%: 2.1; 4.3; valeur P <0.0001). Les effets indésirables observés dans cette étude correspondaient généralement à ceux constatés chez les femmes qui n'avaient pas pris antérieurement de traitement par bisphosphonates (voir Effets indésirables).
• +Pour évaluer la sécurité et l'efficacité du romosozumab chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose en transition d'un traitement par bisphosphonates, une étude multicentrique, randomisée et ouverte a été menée sur 436 femmes post-ménopausées ayant entre 56 et 90 ans (âge moyen de 71,5 ans). Dans cette étude, la sécurité et les évolutions de la DMO ont été évaluées par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) au bout de 12 mois de traitement par romosozumab par rapport à un traitement de 12 mois par tériparatide. L'étude a également porté sur la densité osseuse de la hanche pendant 12 mois, selon la méthode des éléments finis (FEM), en utilisant l'imagerie qualitative par tomodensitométrie.
• +Pour être incluses, les femmes devaient remplir les critères suivants au début de l'étude: score DMO-T ≤ -2,50 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur et anamnèse de fractures non vertébrales après l'âge de 50 ans ou de fractures vertébrales à un moment donné. Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2,85, -2,24 et -2,46 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.
• +Au bout de 12 mois, la DMO atteinte sous romosozumab était 9,8% plus élevée que la valeur de départ au niveau du rachis lombaire (IC à 95%: 9,0; 10,5), 2,9% au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 2,5; 3,4) et 3,2% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2,6; 3,8). Par rapport au tériparatide, les différences entre les traitements en termes de DMO au bout de 12 mois atteignaient 4,4% (IC à 95%: 3,4; 5,4) au niveau du rachis lombaire, 3,4% (IC à 95%: 2,8; 4,0) au niveau de la hanche totale et 3,4% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2,6; 4,2; valeur p < 0,0001 pour toutes les comparaisons). Des différences entre les traitements ont été observées au bout de 6 mois seulement.
• +Au bout de 12 mois, la densité osseuse estimée sous rosomozumab était 2.5% plus élevée que la valeur de départ au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 1,7; 3,2). Par rapport au tériparatide, la différence entre les traitements en termes de densité osseuse estimée au niveau de la hanche totale au bout de 12 mois atteignait 3.2% (IC à 95%: 2,1; 4,3; valeur p < 0,0001). Les effets indésirables observés dans cette étude correspondaient généralement à ceux constatés chez les femmes qui n'avaient pas pris antérieurement de traitement par bisphosphonates (voir Effets indésirables).
• -L'administration d'une dose unique de 210 mg de romosozumab à des volontaires en bonne santé (N = 90, plage de 21 à 65 ans) a entraîné une concentration sérique maximale (Cmax) moyenne (écart type [ET]) de 22.2 (5.8) µg/ml et une surface moyenne sous la courbe (ASC) de concentration par rapport au temps de 389 (127) µg x jour/ml. La durée médiane avant d'atteindre la concentration maximale de romosozumab (tmax) était de 5 jours (plage de 2 à 7 jours). Suite à l'administration par voie sous-cutanée d'une dose de 210 mg, la biodisponibilité était de 81%.
• +L'administration d'une dose unique de 210 mg de romosozumab à des volontaires en bonne santé (N = 90, plage de 21 à 65 ans) a entraîné une concentration sérique maximale (Cmax) moyenne (écart type [ET]) de 22,2 (5,8) µg/ml et une surface moyenne sous la courbe (ASC) de concentration par rapport au temps de 389 (127) µg x jour/ml. La durée médiane avant d'atteindre la concentration maximale de romosozumab (tmax) était de 5 jours (plage de 2 à 7 jours). Suite à l'administration par voie sous-cutanée d'une dose de 210 mg, la biodisponibilité était de 81%.
• -Elimination
• -Après avoir atteint la concentration Cmax, les taux sériques ont diminué avec une demi-vie efficace moyenne de 12.8 jours. Après une administration mensuelle, l'état d'équilibre a généralement été atteint en 3 mois avec un cumul minimal (moins du double). La présence d'anticorps anti-romosozumab de liaison a diminué l'exposition du romosozumab jusqu'à 25% et jusqu'à 63% pour les anticorps neutralisants, ce qui est considéré comme cliniquement non significatif (voir Propriétés / Effets).
• +Élimination
• +Après avoir atteint la concentration Cmax, les taux sériques ont diminué avec une demi-vie efficace moyenne de 12,8 jours. Après une administration mensuelle, l'état d'équilibre a généralement été atteint en 3 mois avec un cumul minimal (moins du double). La présence d'anticorps anti-romosozumab de liaison a diminué l'exposition du romosozumab jusqu'à 25% et jusqu'à 63% pour les anticorps neutralisants, ce qui est considéré comme cliniquement non significatif (voir Propriétés/Effets).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant des caractéristiques particulières. Sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique, l'âge, le sexe, l'origine ethnique («personnes d'origine asiatique / non asiatique») et le stade de la maladie (faible masse osseuse ou ostéoporose) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du romosozumab (modification de l'exposition à l'état stable <20%). L'exposition du romosozumab a diminué proportionnellement à la prise de poids. Cette baisse d'exposition du romosozumab n'a toutefois eu qu'un effet minime sur la hausse de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire, en tenant compte des analyses d'effet par rapport à l'exposition, (évolution <15%) et a été jugée cliniquement non pertinente.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Suite à une administration d'une dose de 210 mg de romosozumab dans une étude clinique menée auprès de 16 patients et patientes atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30%) ou de patientes dialysées atteintes d'une insuffisance rénale au stade terminal (IRCT), la concentration Cmax moyenne des patients et patientes atteints d'une insuffisance rénale sévère était de -31% supérieure et l'ASC moyenne était 43% supérieure à celle des personnes en bonne santé. L'exposition moyenne au romosozumab était comparable chez les patientes dialysées atteintes d'une IRCT par rapport aux sujets sains
• -L'analyse pharmacocinétique de population a permis de conclure à une exposition au romosozumab croissante proportionnelle au degré de sévérité de l'insuffisance rénale. D'après un modèle exposition-réponse des variations de la densité minérale osseuse (DMO) et la comparaison aux expositions obtenues aux doses cliniques tolérées, cette hausse n'a toutefois pas eu de pertinence clinique, de sorte que ces patientes n'ont pas besoin d'un ajustement de la dose.
• -
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant des caractéristiques particulières. Sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique, l'âge, le sexe, l'origine ethnique («personnes d'origine asiatique / non asiatique») et le stade de la maladie (faible masse osseuse ou ostéoporose) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du romosozumab (modification de l'exposition à l'état stable < 20%). L'exposition du romosozumab a diminué proportionnellement à la prise de poids. Cette baisse d'exposition du romosozumab n'a toutefois eu qu'un effet minime sur la hausse de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire, en tenant compte des analyses d'effet par rapport à l'exposition, (évolution < 15%) et a été jugée cliniquement non pertinente.
• -Patientes âgées
• +Troubles de la fonction rénale
• +Suite à une administration d'une dose de 210 mg de romosozumab dans une étude clinique menée auprès de 16 patients et patientes atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30%) ou de patientes dialysées atteintes d'une insuffisance rénale au stade terminal (IRT), la concentration Cmax moyenne des patients et patientes atteints d'une insuffisance rénale sévère était de -31% supérieure et l'ASC moyenne était 43% supérieure à celle des personnes en bonne santé. L'exposition moyenne au romosozumab était comparable chez les patientes dialysées atteintes d'une IRT par rapport aux sujets sains.
• +L'analyse pharmacocinétique de population a permis de conclure à une exposition au romosozumab croissante proportionnelle au degré de sévérité de l'insuffisance rénale. D'après un modèle exposition-réponse des variations de la densité minérale osseuse (DMO) et la comparaison aux expositions obtenues aux doses cliniques tolérées, cette hausse n'a toutefois pas eu de pertinence clinique, de sorte que ces patientes n'ont pas besoin d'un ajustement de la dose.
• +Patientes âgées (Âge ≥65)
• -Chez des rats et des singes auxquels l'on avait administré 26 injections par voie sous-cutanées une fois par semaine, à des expositions systémiques respectivement 37 et 90 fois supérieures à celle appliquée à l'homme après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romosozumab (d'après la comparaison des ASC), aucun effet indésirable n'a été constaté.
• +Chez des rats et des singes auxquels on avait administré 26 injections par voie sous-cutanées une fois par semaine, à des expositions systémiques respectivement 37 et 90 fois supérieures à celle appliquée à l'homme après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romosozumab (d'après la comparaison des ASC), aucun effet indésirable n'a été constaté.
• +Chez les rats adolescents qui ont reçu un substitut d'anticorps anti-rongeur dirigé contre la sclérostine à des doses pharmacologiquement efficaces, une hausse temporaire du taux de croissance longitudinale a été observée, ce qui correspond à une hausse prédictive de la longueur des os < 1%. Chez les rats adolescents qui ont reçu du romosozumab pendant 6 mois, aucun effet n'a été observé sur la longueur du fémur à des expositions jusqu'à 19 fois supérieures à l'exposition systémique observée chez l'humain après l'administration d'une dose sous-cutanée mensuelle de 210 mg de romosozumab (en se basant sur la comparaison des ASC).
• +Dans des études de sécurité sur les os menées sur des rates et des singes ayant subi une ovariectomie, le traitement de 12 mois a amplifié l'ossification et diminué la résorption osseuse dans le cadre d'une administration hebdomadaire de romosozumab. La hausse de la masse osseuse et l'amélioration de la géométrie osseuse au niveau des os corticaux et de la micro-architecture osseuse trabéculaire qui s'en sont suivies ont été associées à une plus grande résistance osseuse à des expositions 0,5 à 21 fois supérieures à l'exposition systémique de l'humain après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romososumab (en se basant sur la comparaison des ASC). La qualité du tissu osseux était normale, voire meilleure, et aucun signe de défaut de minéralisation, d'accumulation d'ostéoïde ou d'os fibreux n'a été détecté.
• +Carcinogénicité
• +
• -Chez les rats adolescents qui ont reçu un substitut d'anticorps anti-rongeur dirigé contre la sclérostine à des doses pharmacologiquement efficaces, une hausse temporaire du taux de croissance longitudinale a été observée, ce qui correspond à une huasse prédictive de la longueur des os <1%. Chez les rats adolescents qui ont reçu du romosozumab pendant 6 mois, aucun effet n'a été observé sur la longueur du fémur à des expositions jusqu'à 19 fois supérieures à l'exposition systémique observée chez l'humain après l'administration d'une dose sous-cutanée mensuelle de 210 mg de romosozumab (en se basant sur la comparaison des ASC).
• -Dans des études de sécurité sur les os menées sur des rates et des singes ayant subi une ovariectomie, le traitement de 12 mois a amplifié l'ossification et diminué la résorption osseuse dans le cadre d'une administration hebdomadaire de romosozumab. La hausse de la masse osseuse et l'amélioration de la géométrie osseuse au niveau des os corticaux et de la micro-architecture osseuse trabéculaire qui s'en sont suivies ont été associées à une plus grande résistance osseuse à des expositions 0.5 à 21 fois supérieures à l'exposition systémique de l'humain après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romososumab (en se basant sur la comparaison des ASC). La qualité du tissu osseux était normale, voire meilleure, et aucun signe de défaut de minéralisation, d'accumulation d'ostéoïde ou d'os fibreux n'a été détecté.
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. La seringue préremplie et le stylo prérempli peuvent être conservés jusqu'à 25 °C dans leur emballage d'origine pendant une durée allant jusqu'à 30 jours. S'ils ne sont pas utilisés dans les 30 jours, ils doivent être éliminés, même s'ils ont été conservés au réfrigérateur.
• -Laisser les récipients dans le carton pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
• +La seringue préremplie et le stylo prérempli peuvent être conservés jusqu'à 25 °C dans leur emballage d'origine pendant une durée allant jusqu'à 30 jours. S'ils ne sont pas utilisés dans les 30 jours, ils doivent être éliminés, même s'ils ont été conservés au réfrigérateur.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -67034, 67033 (Swissmedic).
• +67034 , 67033 (Swissmedic)
• -UCB Pharma SA, 1630 Bulle.
• +UCB Pharma SA, 1630 Bulle
• -Décembre 2019.
• +Février 2023