• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Romosozumab (aus gentechnisch verändertem CHO (chinese hamster ovary)-Zellen hergestellt).
• -Hilfsstoffe: Kalziumacetat, Natriumhydroxid, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1.17 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen enthält 105 mg Romosozumab in 1.17 mL Lösung (90 mg/mL).
• -Sterile, konservierungsmittelfreie, klare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung, pH 5.2.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Romosozumab wird zur Behandlung einer schweren Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem hohen Frakturrisiko angewendet (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Nach Abschluss der Therapie mit Romosozumab wird die Umstellung auf eine antiresorptive Therapie empfohlen, um den mit Romosozumab erzielten therapeutischen Nutzen zu verlängern.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die Behandlung sollte durch einen spezialisierten Arzt mit Erfahrung im Umgang mit Osteoporose eingeleitet und überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die empfohlene Dosis von Romosozumab beträgt 210 mg (verabreicht in Form von zwei subkutanen Injektionen zu je 105 mg). Die Verabreichung sollte einmal monatlich über die Dauer von 12 Monaten erfolgen.
• -Patientinnen sollten eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Patientinnen, die mit EVENITY behandelt werden, sollten den Patientenpass ausgehändigt bekommen.
• -Für weitere klinische Angaben siehe Eigenschaften/Wirkungen.
• -Versäumte Dosis
• -Wird eine Dosis von Romosozumab versäumt, ist die Verabreichung so rasch wie durchführbar nachzuholen. Danach kann die Verabreichung von Romosozumab wieder monatlich ab dem Datum der letzten Dosis geplant werden.
• -Art der Anwendung
• -Subkutane Verabreichung
• -Zur Gabe einer 210-mg-Dosis sind 2 subkutane Injektionen von Romosozumab in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm zu verabreichen. Die zweite Injektion darf nicht an genau derselben Stelle wie die erste Injektion appliziert werden.
• -Die Verabreichung ist von einer für die Injektion geschulten Person durchzuführen.
• -Die Anweisungen zur Handhabung und Entsorgung sind unter Sonstige Hinweise enthalten.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
• -Es gibt nur sehr begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Romosozumab bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<30 mL/min/1.73 m2) bzw. Patientinnen unter Dialyse. Bei Anwendung von Romosozumab bei diesen Patientinnen muss eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung vorgenommen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und der Kalzium-Spiegel sollteüberwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung des Einflusses von Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe Pharmakokinetik).
• -Ältere Patientinnen (im Alter von ≥65 Jahren)
• -Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Pharmakokinetik). Insgesamt wurden bei der Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patientinnen beobachtet.
• -Pädiatrische Patientinnen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei pädiatrischen Patientinnen (<18 Jahre) sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
• -Kontraindikationen
• -·Unkorrigierte Hypokalzämie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Romosozumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -·Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hypokalzämie
• -Bei mit Romosozumab behandelten Patientinnen wurde eine vorübergehende Hypokalzämie beobachtet. Vor Beginn der Therapie mit Romosozumab sollte eine allfällige Hypokalzämie korrigiert werden. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Patientinnen sollten eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten (siehe Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen).
• -Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 mL/min/1.73 m2) und Patientinnen unter Dialyse haben ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel sollte bei diesen Patienten überwacht werden.
• -Überempfindlichkeit
• -In klinischen Studien traten in der Romosozumab-Gruppe klinisch relevante Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Angioödem, Erythema multiforme und Urtikaria auf. Kommt es zu anaphylaktischen oder anderen klinisch relevanten allergischen Reaktionen, ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten und die weitere Anwendung von Romosozumab abzubrechen (siehe Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen).
• -Myokardinfarkt und Schlaganfall
• -In gepoolten randomisierten und kontrollierten Studien wurde bei mit Romosozumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu den Kontrollen eine Zunahme schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt und Schlaganfall) beobachtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -EVENITY ist bei Patientinnen mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder Schlaganfall kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
• -Bei der Abwägung, ob EVENITY bei einer individuellen Patientin eingesetzt werden soll, muss ihr Frakturrisiko im folgenden Jahr und ihr kardiovaskuläres Risiko basierend auf Risikofaktoren (z.B. nachgewiesene kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen, schwere Nierenfunktionsstörung, Alter) berücksichtigt werden. EVENITY soll nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.
• -Patientinnen, die während der Behandlung mit EVENITY Symptome entwickeln, die auf einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall hinweisen, müssen unverzüglich medizinisch abgeklärt werden und ein Abbruch der Behandlung muss aufgrund einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse in Erwägung gezogen werden.
• -Kieferosteonekrose
• -Kieferosteonekrosen (KON), die spontan auftreten können, meistens aber nach einer Zahnextraktion und/oder lokalen Infektion mit verzögerter Wundheilung, wurden in seltenen Fällen bei Patientinnen unter Romosozumab berichtet. Patientinnen, bei denen der Verdacht auf eine KON besteht oder die unter Romosozumab eine KON entwickeln, müssen von einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen behandelt werden. Ein Absetzen der Romosozumabtherapie ist aufgrund einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht zu ziehen.
• -Atypische Femurfrakturen
• -Atypische niedrig-traumatische Frakturen des Femurschafts, die spontan auftreten können, wurden bei Patientinnen unter Romosozumab selten berichtet. Bei allen Patientinnen, die mit neuen oder ungewöhnlichen Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste vorstellig werden, sollte eine atypische Fraktur vermutet und beurteilt werden, um eine inkomplette Femurfraktur auszuschliessen. Mit atypischer Femurfraktur vorstellige Patientinnen sollten auch auf Symptome und Anzeichen einer Fraktur der kontralateralen Gliedmasse untersucht werden. Eine Unterbrechung der Romosozumabtherapie ist aufgrund einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht zu ziehen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Romosozumab durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -EVENITY ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Da keine Studien mit Romosozumab bei schwangeren Frauen existieren, ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von Romosozumab an schwangere Frauen dem Fötus Schaden zufügen kann.
• -In Reproduktionsstudien bei Ratten beschränkten sich die durch Romosozumab bedingten Wirkungen auf eine leicht erhöhte Inzidenz von verkürzten ventralen Fortsätzen am 6. Halswirbel. Dieser Befund wurde als Entwicklungsverzögerung eines Skelettfortsatzes bewertet, der beim Menschen nicht vorkommt. Tierexperimentelle Studien können nicht immer die Auswirkungen beim Menschen voraussagen.
• -Skelettanomalien (einschliesslich Syndaktylie und Polydaktylie) traten in allen Studien zusammen bei 1 von 75 Würfen auf. Die Datenlage lässt darauf schliessen, dass diese Beobachtungen nicht im Zusammenhang mit Romosozumab standen. Es wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf postnatales Wachstum und Entwicklung verzeichnet. Eine Syndaktylie ist bei Sklerosteose sehr häufig, tritt aber nicht bei Patienten mit einer heterozygoten Genmutation auf. Das Risiko von Hand- und Fussfehlbildungen beim menschlichen Fötus ist nach der Verabreichung von Romosozumab gering, da beim Menschen Finger und Zehen im ersten Trimester ausgebildet werden, wenn der plazentare Übergang von Immunglobulinen begrenzt ist.
• -Stillzeit
• -EVENITY ist bei stillenden Frauen nicht angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob sich Romosozumab beim Menschen in der Muttermilch findet.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Romosozumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien bei weiblichen und männlichen Ratten zeigten bei Dosen von bis zu 300 mg/kg (dem 100-Fachen der klinischen Dosis) keinen Einfluss auf Fertilitäts-Endpunkte (siehe Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Bei mit EVENITY behandelten Patientinnen wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen schwerer Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Daten für die 12-monatige Behandlung mit EVENITY von Patientinnen mit Osteoporose aus kontrollierten klinischen Studien der Phasen-II- und III.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥1/10) aus den gepoolten Sicherheitsdaten waren Nasopharyngitis und Arthralgie.
• -Zur Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (13.6%).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeita, Hautausschlag, Dermatitis.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Selten: Angioödem, Erythema multiforme.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hypokalzämieb.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schlaganfalld.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Myokardinfarktd.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (12.4%).
• -Häufig: Nackenschmerzen, Muskelspasmen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: peripheres Ödem, Reaktionen an der Injektionsstellec.
• -a Siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -b Definiert als albuminkorrigiertes Kalzium im Serum unterhalb der unteren Normgrenze. Siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -c Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen und Erythem.
• -d Siehe Myokardinfarkt und Schlaganfall unten.
• -Die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen von Romosozumab traten mit einer Inzidenz von ≥2% in der gesamten Romosozumab-Gruppe auf und waren bei der Population mit 12-monatiger Placebo-Kontrolle in der Romosozumab-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe. Ausserdem werden nach Durchsicht aller klinischen Daten folgende Ereignisse als unerwünschte Wirkungen angesehen: Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit, Hypokalzämie.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen ist Immunogenität möglich. Die Immunogenität von Romosozumab wurde anhand eines Screening-Immunoassays zum Nachweis bindender Anti-Romosozumab-Antikörper beurteilt. Bei Patientinnen, die im Screening-Immunoassay positiv reagierten, wurde ein kompetitiver Bindungstest zum Nachweis neutralisierender Antikörper durchgeführt.
• -Bei postmenopausalen Frauen, denen Romosozumab monatlich verabreicht wurde, lag die Inzidenz von Anti-Romosozumab-Antikörpern bei 18.6% (1162 von 6244) für bindende Antikörper und bei 0.9% (58 von 6244) für neutralisierende Antikörper. Das Vorliegen von Anti-Romosozumab-Antikörpern hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab.
• -Myokardinfarkt und Schlaganfall
• -In der aktiv kontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen hatten während des 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab 16 Frauen (0.8%) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 5 Frauen (0.2%) im Alendronat-Arm. Ausserdem hatten 13 Frauen (0.6%) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 7 Frauen (0.3%) im Alendronat-Arm.
• -In der placebokontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (einschliesslich Frauen mit schwerer und weniger schwerer Osteoporose) gab es während der 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab keinen Unterschied zwischen als bestätigt beurteilten Myokardinfarkten und Schlaganfällen; 9 Frauen (0.3%) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 8 Frauen (0.2%) im Placebo-Arm. Ausserdem hatten 8 Frauen (0.2%) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 10 Frauen (0.3%) im Placebo-Arm.
• -Überdosierung
• -Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: M05BX06
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2), der an Sclerostin bindet und dieses hemmt. Romosozumab hat eine zweifache Wirkung auf die Knochen: Es erhöht die Knochenbildung und vermindert die Knochenresorption. Romosozumab erhöht die trabekuläre und kortikale Knochenmasse und verbessert Knochenstruktur- und stärke.
• -Romosozumab führt zu einer vermehrten Knochenbildung und verminderten Knochenresorption. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöhte Romosozumab den Knochenbildungsmarker Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid (P1NP) in der Frühphase der Behandlung, wobei die grösste Zunahme von rund 145% gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat; anschliessend kehrten die Werte nach 9 Monaten auf Placeboniveau zurück und fielen nach 12 Monaten auf rund 15% unter Placeboniveau ab. Romosozumab verminderte den Knochenresorptionsmarker Kollagen Typ 1 C-terminales Telopeptid (CTX), wobei die maximale Reduktion von etwa 55% gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Die CTX-Spiegel blieben unter Placeboniveau und lagen nach 12 Monaten etwa 25% unter Placebo.
• -Nach Absetzen von Romosozumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose kehrten die P1NP-Spiegel innerhalb von 12 Monaten auf Ausgangswerte zurück; CTX stieg innerhalb von 3 Monaten über die Ausgangswerte an und kehrte nach 12 Monaten wieder auf Ausgangsspiegel zurück, d. h., die Wirkung ist reversibel. Die erneute Behandlung mit Romosozumab (bei einer begrenzten Anzahl von Patientinnen) nach einer 12-monatigen Behandlungspause führte in ähnlichem Ausmass wie während der Erstbehandlung zu einem Anstieg von P1NP und Abnahme von CTX durch Romosozumab.
• -Bei Frauen, die von oralem Alendronat umgestellt wurden, führte Romosozumab ebenfalls zu einer Steigerung der Knochenbildung und einer verminderten Knochenresorption.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose reduziert EVENITY das Risiko für vertebrale, klinische und nicht-vertebrale Frakturen. EVENITY erhöht die Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose.
• -Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von EVENITY wurden in zwei pivotalen Studien, einer alendronat-kontrollierten (ARCH) und einer placebo-kontrollierten Studie (FRAME) geprüft.
• -Studie 20110142 (ARCH)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von EVENITY zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, alendronat-kontrollierten Überlegenheitsstudie bei 4093 postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 90 Jahren (mittleres Alter 74.3 Jahre) belegt.
• -Die aufgenommenen Frauen hatten entweder einen BMD-T-Wert an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ −2.50 und mindestens 1 mittelschwere oder schwere Wirbelkörperfraktur oder einen BMD-T-Wert an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.00 und mindestens 2 mittelschwere oder schwere Wirbelkörperfrakturen oder eine 3 bis 24 Monate vor der Randomisierung aufgetretene Fraktur des proximalen Femurs.
• -Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.6, -2.80 bzw. -2.90; bei 96.1% der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor, bei 99% war zuvor eine osteoporotische Fraktur aufgetreten. Die Frauen wurden randomisiert (1:1) und einer verblindeten 12-monatigen Behandlung entweder mit monatlichen subkutanen Injektionen von EVENITY oder wöchentlich oral verabreichtem Alendronat zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase erhielten die Frauen in beiden Armen Alendronat ohne die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufzuheben. Die primäre Analyse erfolgte nachdem die Studienvisite in Monat 24 bei allen Frauen abgeschlossen war; klinische Frakturen wurden bei mindestens 330 Frauen bestätigt und traten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Studienmonaten auf. Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 24 und die Inzidenz klinischer Frakturen (nicht-vertebraler und klinischer vertebraler Frakturen) zum Zeitpunkt der primären Analyse.
• -Wirkung auf neue vertebrale und klinische Frakturen
• -Wie in Tabelle 1 gezeigt, führt EVENITY gegenüber der Behandlung mit Alendronat allein zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 24 und der Inzidenz klinischer Frakturen zum Zeitpunkt der primären Analyse. Das Risiko für beide Frakturen war bereits nach 12 Monaten verringert.
• -Tabelle 1. Die Wirkung von EVENITY auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler und klinischer Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• - Anteil der Frauen mit Fraktur Absolute Risikoreduktion (%) (95%-KI) Relative Risikoreduktion (%) (95%-KI) Nomineller p-Wert Adjustierter p-Werta
• -Alendronat/ Alendronat (%) Romosozumab/ Alendronat (%)
• -Neue vertebrale Frakturen
• -Bis Monat 12 b 85/1703 (5.0) 55/1696 (3.2) 1.84 (0.51; 3.17) 36 (11; 54) 0.008 NAc
• -Bis Monat 24b 147/1834 (8.0) 74/1825 (4.1) 4.03 (2.50; 5.57) 50 (34; 62) <0.001 <0.001
• -Klinische Frakturend
• -Primäre Analyse Mediane Nachbeobachtung ca. 33 Monate 266/2047 (13.0) 198/2046 (9.7) NAe 27 (12; 39) <0.001 <0.001
• -Bis Monat 12 110/2047 (5.4) 79/2046 (3.9) 1.8 (0.5; 3.1) 28 (4; 46) 0.027 NAc
• -Bis Monat 24 197/2047 (9.6) 146/2046 (7.1) 2.7 (0.8; 4.5) 26 (9; 41) 0.005 NAc
• +Composition
• +Principe actif: Romosozumab (conçu à partir de cellules CHO [ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées)
• +Excipients: Acétate de calcium, hydroxyde de sodium, saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1.17 ml
• -a Adjustierte p-Werte basieren auf dem Hochberg-Verfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.
• -b Absolute Risikoreduktion und relative Risikoreduktion basieren auf der Mantel-Haenszel-Methode, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn (≤2.5, > -2.5) und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen zu Studienbeginn. Der Behandlungsvergleich beruht auf einem logistischen Regressionsmodell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.
• -NAc: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.
• -d Zu klinischen Frakturen zählen alle symptomatischen Frakturen, einschliesslich nicht-vertebraler und schmerzhafter vertebraler Frakturen. Der Behandlungsvergleich beruht auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.
• -e NA: Nicht verfügbar, da die Exposition zum Zeitpunkt der primären Analyse bei den Studienteilnehmenden unterschiedlich war.
• -Wirkung auf andere Arten/Gruppen von Frakturen
• -Tabelle 2. Die Wirkung von EVENITY auf Inzidenz und Risiko anderer Arten/Gruppen von Frakturen bis zur primären Analyse (Mediane Nachbeobachtung ca. 33 Monate) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• - Anteil der Frauen mit Fraktur Relative Risikoreduktion (%) (95%-KI) Nomineller p-Werta Adjustierter p-Wertb
• -Alendronat/ Alendronat (%) Romosozumab/ Alendronat (%)
• -Nicht-vertebrale 217/2047 (10.6) 178/2046 (8.7) 19 (1; 34) 0.019d 0.040c
• -Hüfte 66/2047 (3.2) 41/2046 (2.0) 38 (8; 58) 0.015 NAe
• -Grosse osteoporotischef 209/2047 (10.2) 146/2046 (7.1) 32 (16; 45) <0.001 NAe
• -Grosse nicht-vertebraleg 196/2047 (9.6) 146/2046 (7.1) 27 (10; 41) 0.004 NAe
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le romosozumab est utilisé dans le traitement de l'ostéoporose sévère chez les femmes post-ménopausées présentant un risque élevé de fracture (voir Propriétés/Effets).
• +Une fois le traitement par romosozumab terminé, il est recommandé de passer à un traitement anti-résorption afin de prolonger le bénéfice obtenu par le romosozumab.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Le traitement doit être initié et contrôlé par des médecins spécialisés dans la prise en charge de l'ostéoporose.
• +Pour garantir la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +La dose de romosozumab recommandée est de 210 mg (administrée sous forme de deux injections sous-cutanées de 105 mg chacune). L'administration doit se faire une fois par mois pendant une durée de 12 mois.
• +Les patientes doivent recevoir une supplémentation en calcium et vitamine D suffisante (voir Mises en garde et précautions).
• +Une carte d'alerte du patient doit être délivrée aux patientes traitées par EVENITY.
• +Pour d'autres indications cliniques, voir Propriétés/Effets.
• +Doses oubliées
• +En cas d'oubli de la dose de romosozumab, l'administrer dès que possible. L'administration de romosozumab peut ensuite être reprogrammée une fois par mois à partir de la date d'administration de la dernière dose.
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée
• +Pour administrer une dose de 210 mg, 2 injections de romosozumab doivent être effectuées par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La deuxième injection ne doit pas être appliquée exactement au même endroit que la première.
• +L'administration doit être effectuée par une personne formée aux techniques d'injection.
• +Les instructions de manipulation et d'élimination sont disponibles dans la rubrique Remarques particulières.
• +Instructions posologiques particulières:
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale (voir Pharmacocinétique).
• +Les données cliniques relatives à l'utilisation du romosozumab chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (eGFR<30 ml/min/1,73m2) ou sous dialyse sont très limitées. L'utilisation de romosozumab chez ces patientes requiert une évaluation bénéfice/risque particulièrement attentive (voir Mises en garde et précautions) et le taux de calcium doit être surveillé (voir Mises en garde et précautions).
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction hépatique (voir Pharmacocinétique).
• +Patientes âgées (âgées de ≥65 ans)
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes âgées (voir Pharmacocinétique). Globalement, aucune différence n'a été observée entre les patientes jeunes et plus âgées en termes de sécurité et d'efficacité.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du romosozumab n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.
• +Contre-indications
• +·Hypocalcémie non corrigée (voir Mises en garde et précautions).
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la Composition (voir Mises en garde et précautions).
• +·Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir Mises en garde et précautions).
• +Mises en garde et précautions
• +Hypocalcémie
• +Une hypocalcémie transitoire a été observée chez les patientes traitées par romosozumab. Toute éventuelle hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter le traitement par romosozumab. Les patientes doivent être surveillées pour détecter les signes et symptômes d'une hypocalcémie. Les patientes doivent recevoir une supplémentation en calcium et vitamine D suffisante (voir Contreindications et Effets indésirables).
• +Les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1,73 m2) et les patientes sous dialyse présentent un risque accru de développer une hypocalcémie. Les taux de calcium doivent être surveillés chez ces patients.
• +Hypersensibilité:dans des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives, comme l'angio-œdème, l'érythème polymorphe et l'urticaire, sont survenues dans le groupe recevant le romosozumab. En cas de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions allergiques cliniquement significatives, un traitement approprié doit être instauré et l'utilisation de romosozumab doit être interrompue.
• +Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral
• +Dans des études randomisées et contrôlées regroupées, une hausse des événements cardiovasculaires sévères (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) a été observée chez les patientes traitées par romosozumab par rapport au groupe témoin (voir Effets indésirables).
• +EVENITY est contre-indiqué chez les patientes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir Contre-indications).
• +L'évaluation permettant de déterminer si EVENITY doit être utilisé chez une patiente donnée doit tenir compte de son risque de fracture au cours de l'année suivante et de son risque cardiovasculaire en fonction de ses facteurs de risque (par ex. maladie cardiovasculaire avérée, hypertonie, hyperlipidémie, diabète, tabagisme, insuffisance rénale sévère, âge). EVENITY ne doit être utilisé que si le bénéfice est supérieur aux risques.
• +Les patientes qui développent des symptômes indiquant un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral pendant le traitement par EVENITY doivent immédiatement consulter un médecin et le traitement doit être interrompu en fonction de l'analyse bénéfice/risque individuelle.
• +Ostéonécrose de la mâchoire
• +Des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) susceptibles de survenir spontanément, mais qui se développent le plus souvent après une extraction dentaire et/ou une infection locale accompagnées d'un retard de cicatrisation, ont été rapportées dans de rares cas chez des patientes sous romosozumab. Les patientes chez qui l'on soupçonne une ONM ou qui développent une ONM sous romosozumab doivent être traitées par un dentiste ou un chirurgien bucco-dentaire. L'arrêt du traitement par romosozumab doit être envisagé selon le rapport bénéfice/risque individuel.
• +Fractures atypiques du fémur
• +Des fractures atypiques du col du fémur peu traumatiques, qui peuvent survenir spontanément, ont été rapportées dans de rares cas par des femmes sous romosozumab. Pour toutes les patientes qui présentent de nouvelles ou inhabituelles douleurs au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine, une fracture atypique doit être soupçonnée et évaluée pour exclure une fracture incomplète du fémur. Les patientes présentant une fracture atypique du fémur doivent également être examinées pour détecter d'éventuels signes et symptômes de fracture dans le membre controlatéral. L'arrêt du traitement par romosozumab doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude n'a été menée sur les interactions médicamenteuses avec le romosozumab.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +EVENITY n'est pas indiqué chez la femme en âge de procréer ou enceinte. Aucune étude n'ayant été menée sur le romosozumab chez la femme enceinte, on ne sait pas si son administration pendant la grossesse peut nuire au fœtus.
• +Dans des études sur la reproduction, menées chez le rat, les effets liés au romosozumab se sont limités à une légère augmentation de l'incidence des rétrécissements des appendices ventraux au niveau de la 6ème vertèbre cervicale. Ce résultat a été évalué comme un retard de développement d'un appendice squelettique qui ne survient pas chez l'homme. Les études réalisées sur des animaux ne permettent pas toujours de prédire les effets sur l'humain.
• +Dans toutes les études, les anomalies squelettiques (y compris la syndactylie et la polydactylie) ont touché 1 portée sur 75. Les données permettent de conclure que ces observations ne sont pas liées au romosozumab. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la croissance post-natale et le développement. La syndactylie est très fréquente en cas de sclérostéose, mais ne survient pas chez les patients présentant une mutation des gènes hétérozygotes. Le risque de malformation de la main et du pied du fœtus humain est faible suite à l'administration de romosozumab, car les doigts et les orteils humains se forment au premier trimestre de grossesse, alors que le passage placentaire des immunoglobulines est limité.
• +Allaitement
• +EVENITY n'est pas indiqué chez la femme allaitante. On ne sait pas si le romosozumab passe dans le lait maternel humain.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur les effets du romosozumab sur la fertilité chez l'humain. Les expériences réalisées sur des rates et des rats ont démontré que des doses allant jusqu'à 300 mg/kg (100 fois la dose clinique) n'avaient aucun effet sur le critère d'évaluation de la fertilité (voir Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Chez les patientes traitées par EVENITY, aucune étude n'a été menée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables décrits ci-après reposent sur les données regroupées du traitement de 12 mois par EVENITY de patientes atteintes d'ostéoporose ayant participé à des études cliniques de phases II et III.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥1/10) parmi les données d'innocuité regroupées étaient la rhinopharyngite et l'arthralgie.
• +Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000) et très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: Rhinopharyngite (13.6%).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: Hypersensibilitéa, éruption cutanée, dermatite.
• +Occasionnel: Urticaire.
• +Rare: Angio-œdème, érythème polymorphe.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnel: Hypocalcémieb.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: Céphalées.
• +Occasionnel: Accident vasculaire cérébrald.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: Toux.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnel: Infarctus du myocarded.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent: Arthralgie (12.4%).
• +Fréquent: Cervicalgie, spasmes musculaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: Œdème périphérique, réactions au site d'injectionc
• +a Voir Contre-indications et Mises en garde et précautions
• +b Définie comme un taux de calcium sérique corrigé par l'albumine inférieur au seuil de référence inférieur. Voir Contre-indications et Mises en garde et précautions
• +c Les réactions les plus fréquentes au site d'injection étaient la douleur et l'érythème.
• +d Voir Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ci-dessous.
• +Les effets indésirables du romosozumab décrits ci-dessus sont survenus avec une incidence ≥2% dans tout le groupe ayant reçu du romosozumab et, au sein de la population contrôlée contre placebo pendant 12 mois, ils ont été plus fréquents dans le groupe recevant le romosozumab que dans le groupe recevant le placebo. En outre, après examen de toutes les données cliniques, les événements suivants sont considérés comme des effets indésirables: réactions au site d'injection, hypersensibilité, hypocalcémie.
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, une immunogénicité est possible. L'immunogénicité du romosozumab a été évaluée à l'aide d'un essai immunologique de dépistage permettant de détecter les anticorps anti-romosozumab de liaison. Chez les patientes qui ont réagi positivement à l'essai immunologique de dépistage, un test de liaison compétitive a été mené pour détecter les anticorps neutralisants.
• +Chez les femmes post-ménopausées à qui l'on a administré du romosozumab mensuellement, l'incidence des anticorps anti-romosozumab était de 18.6% (1'162 sur 6'244) pour les anticorps de liaison et de 0.9% (58 sur 6'244) pour les anticorps neutralisants. La présence d'anticorps anti-romosozumab n'a eu aucune influence sur l'efficacité et la sécurité du romosozumab.
• +Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral
• +Dans l'étude contrôlée par principe actif sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée, 16 femmes (0.8%) du groupe recevant le romosozumab ont subi un infarctus du myocarde contre 5 femmes (0.2%) dans le groupe recevant l'alendronate au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle. En outre, 13 femmes (0.6%) du groupe recevant du romosozumab ont subi un accident vasculaire cérébral contre 7 femmes (0.3%) dans le groupe recevant de l'alendronate.
• +Dans l'étude contrôlée par placebo sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée (y compris des femmes atteintes d'ostéoporose sévère et moins sévère), il n'y a pas eu de différence entre les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux confirmés au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle; 9 femmes (0.3%) du groupe recevant du romosozumab ont eu un infarctus du myocarde contre 8 femmes (0.2%) du groupe recevant le placebo. En outre, 8 femmes (0.2%) du groupe recevant le romosozumab ont subi un accident vasculaire cérébral, contre 10 femmes (0.3%) dans le groupe placebo.
• +Surdosage
• +Il n'y a pas eu d'expérience de surdosage dans les études cliniques.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: M05BX06
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le romosozumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG2) qui se lie à la sclérostine pour l'inhiber. Le romosozumab a une double action sur les os: Il augmente l'ossification et diminue la résorption osseuse. Le romosozumab augmente la masse osseuse trabéculaire et corticale, tout en améliorant la structure et la solidité des os.
• +Le rosomozumab entraîne une amplification de l'ossification et une diminution de la résorption osseuse. Chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, le romosozumab a augmenté le marqueur d'ossification, à savoir le propeptide N-Terminal du procollagène de type 1 (P1NP), en début de traitement, l'augmentation maximale d'environ 145% par rapport au placebo ayant été atteinte 2 semaines après le début du traitement; puis, les valeurs sont revenues au niveau du placebo au bout de 9 mois et ont chuté à 15% environ au-dessous du niveau du placebo après 12 mois. Le romosozumab a diminué le marqueur de résorption osseuse, à savoir le télopeptide C-Terminal du collagène de type 1 (CTX), la réduction maximale d'environ 55% par rapport au placebo étant intervenue 2 semaines après le début du traitement. Les taux de CTX sont restés sous le niveau du placebo et étaient environ 25% inférieurs à ceux du placebo au bout de 12 mois.
• +Après l'arrêt du romosozumab chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, les taux de P1NP sont revenus aux valeurs de départ en l'espace de 12 mois; en 3 mois, le taux de CTX est passé au-dessus des valeurs de départ, puis est revenu aux taux de départ au bout de 12 mois, ce qui signifie que l'effet est réversible. Le renouvellement du traitement par romosozumab (chez un nombre limité de patientes) après une pause thérapeutique de 12 mois a entraîné une hausse du taux de P1NP et une baisse de CTX dues au romosozumab dans des proportions similaires à celles observées pendant le premier traitement.
• +Chez les femmes qui avaient antérieurement pris de l'alendronate par voie orale, le romosozumab a également entraîné une augmentation de l'ossification et une baisse de la résorption osseuse.
• +Efficacité clinique
• +Chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, EVENITY réduit le risque de fractures vertébrales et cliniques d'une part et non vertébrales d'autre part. EVENITY augmente la masse osseuse chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose.
• +Traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée
• +L'efficacité et la sécurité d'EVENITY ont été contrôlées dans deux études pivots, l'une contrôlée par alendronate (ARCH) et l'autre contrôlée par placebo (FRAME).
• +Etude 20110142 (ARCH)
• +L'efficacité et la sécurité d'EVENITY dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude de supériorité multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par alendronate sur 4'093 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 74.3 ans).
• +Les femmes incluses avaient soit un score DMO-T ≤ −2.50 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 1 fracture vertébrale modérément sévère ou sévère, soit un score DMO-T ≤ -2.00 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 2 fractures vertébrales modérément sévères ou sévères, soit elles avaient subi une fracture du fémur proximal 3 à 24 mois avant la randomisation.
• +Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2.6, -2.80 et -2.90 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur; 96.1% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude et 99% avaient déjà subi une fracture ostéoporotique. Les femmes ont été randomisées (1:1) pour recevoir un traitement de 12 mois en double aveugle par injections sous-cutanées mensuelles d'EVENITY ou par alendronate administré par voie orale une fois par semaine. Suite à la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes ont reçu de l'alendronate dans les deux groupes, sans lever le caractère aveugle du traitement initial. L'analyse principale a été effectuée après que toutes les femmes ont achevé la visite de l'étude du 24è mois; des fractures cliniques ont été confirmées chez au moins 330 femmes et sont survenues après une période de suivi médiane de 33 mois d'étude. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.
• +Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 24è mois et l'incidence des fractures cliniques (fractures non vertébrales ou cliniques et vertébrales) au moment de l'analyse principale.
• +Effet sur les nouvelles fractures vertébrales et cliniques
• +Comme indiqué dans le tableau 1, EVENITY entraîne une baisse significative de l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au mois 24 et de l'incidence des fractures cliniques jusqu'au moment de l'analyse principale par rapport au traitement par alendronate seul. Le risque de subir les deux types de fractures était déjà réduit au bout de 12 mois.
• +Tableau 1. Effet d'EVENITY sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales et cliniques chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• + Taux de femmes présentant une fracture Réduction du risque absolu (%) (IC à 95%) Réduction du risque relatif (%) (IC à 95%) Valeur P nominale Valeur P ajustéea
• +Alendronate/ Alendronate (%) Romosozumab/ Alendronate (%)
• +Nouvelles fractures vertébrales
• +Jusqu'au mois 12 b 85/1'703 (5.0) 55/1696 (3.2) 1.84 (0.51; 3.17) 36 (11; 54) 0.008 NAc
• +Jusqu'au mois 24b 147/1834 (8.0) 74/1'825 (4.1) 4.03 (2.50; 5.57) 50 (34; 62) <0.001 <0.001
• +Fractures cliniquesd
• +Analyse principale Suivi médian d'environ 33 mois 266/2'047 (13.0) 198/2'046 (9.7) NAe 27 (12; 39) <0.001 <0.001
• +Jusqu'au mois 12 110/2'047 (5.4) 79/2'046 (3.9) 1.8 (0.5; 3.1) 28 (4; 46) 0.027 NAc
• +Jusqu'au mois 24 197/2'047 (9.6) 146/2'046 (7.1) 2.7 (0.8; 4.5) 26 (9; 41) 0.005 NAc
• -a Nominelle p-Werte beruhen auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.
• -b Adjustierte p-Werte basieren auf einer Kombination aus folgenden Methoden: Hochberg-Verfahren, Testverfahren mit a priori geordneten Hypothesen und gruppensequenzielle Testverfahren; sie sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.
• -c 2-seitig
• -d 1-seitig
• -NAe: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.
• -f Hüft-, Unterarm- oder Oberarmfrakturen, die ungeachtet der Schwere des Traumas nicht in Zusammenhang mit einer pathologischen Fraktur stehen, sowie klinische vertebrale Frakturen
• -g Frakturen an Becken, distalem Femur, proximaler Tibia, Rippen, proximalem Oberarm, Unterarm sowie Hüftfrakturen
• -Ausserdem reduzierte EVENITY im Vergleich zu Alendronat die Inzidenz an grossen nicht-vertebralen (major nonvertebral) Frakturen bereits nach 12 Monaten.
• -Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte EVENITY im Vergleich zu Alendronat bereits nach 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals. Nach der doppelblinden Phase erhöhte sich die BMD bei Patientinnen, die von EVENITY auf Alendronat umgestellt wurden, im Vergleich zu Patientinnen, die weiterhin mit Alendronat bis Monat 24 behandelt wurden (siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).
• -Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 98% der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 91% der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68% erzielten einen Anstieg um mindestens 10%.
• -Auf die konstant beobachtete Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule und Gesamthüfte hatten die Ausgangswerte für Alter und BMD sowie geografische Region keinen Einfluss.
• -Tabelle 3. Mittlere prozentuale Änderung der BMD von Studienbeginn bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• - Alendronat vs. Alendronat Mittel (95%-KI) N = 2047a Romosozumab vs. Alendronat Mittel (95%-KI) N = 2046a Behandlungsunterschied für Alendronat vs. Alendronat
• -Nach 12 Monaten
• -Lendenwirbelsäule 5.0 (4.73; 5.21) 13.7 (13.36; 13.99) 8.7b (8.31; 9.09)
• -Gesamthüfte 2.8 (2.67; 3.02) 6.2 (5.94; 6.39) 3.3b (3.03; 3.60)
• -Femurhals 1.7 (1.46; 1.98) 4.9 (4.65; 5.23) 3.2b (2.90; 3.54)
• -Nach 24 Monaten
• -Lendenwirbelsäule 7.2 (6.90; 7.53) 15.3 (14.89; 15.69) 8.1b (7.58; 8.57)
• -Gesamthüfte 3.5 (3.23; 3.68) 7.2 (6.95; 7.48) 3.8b (3.42; 4.10)
• -Femurhals 2.3 (1.96; 2.57) 6.0 (5.69; 6.37) 3.8b (3.40; 4.14)
• +a Les valeurs P ajustées reposent sur la procédure d'Höchberg et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.
• +b La réduction du risque absolu et la réduction du risque relatif reposent sur la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour les tranches d'âge, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude (≤2.5, > -2.5) et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude. La comparaison des traitements repose sur un modèle de régression logistique ajusté pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.
• +NAc: Le critère d'évaluation ne faisant pas partie du test séquentiel, l'ajustement de la valeur P n'est pas applicable.
• +d Toutes les fractures symptomatiques, y compris les fractures non vertébrales et vertébrales douloureuses, font partie des fractures cliniques. La comparaison entre les traitements repose sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.
• +e NA: Non disponible, car l'exposition au moment de l'analyse principale était différente parmi les participantes de l'étude.
• +Effet sur d'autres types/groupes de fractures
• +Tableau 2. Effet d'EVENITY sur l'incidence et le risque d'autres types/groupes de fractures jusqu'à l'analyse principale (suivi médian de 33 mois environ) chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• + Taux de femmes présentant une fracture Réduction du risque relatif (%) (IC à 95%) Valeur P nominalea Valeur P ajustée
• +Alendronate/ Alendronate (%) Romosozumab/ Alendronate (%)
• +Non vertébrale 217/2'047 (10.6) 178/2'046 (8.7) 19 (1; 34) 0.019d 0.040c
• +Hanche 66/2'047 (3.2) 41/2'046 (2.0) 38 (8; 58) 0.015 NAe
• +Ostéoporotique majeure f 209/2'047 (10.2) 146/2'046 (7.1) 32 (16; 45) <0.001 NAe
• +Non vertébrale majeureg 196/2'047 (9.6) 146/2'046 (7.1) 27 (10; 41) 0.004 NAe
• -a Anzahl der randomisiert zugeordneten Frauen
• -b p-Wert <0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
• -Abbildung 1. Prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über 24 Monate bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• +a Les valeurs P nominales reposent sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour les tranches d'âge, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.
• +b Les valeurs P ajustées reposent sur une association des méthodes suivantes: Procédure d'Höchberg, procédure de test avec hypothèses posées a priori et procédure de test séquentielle par groupes; elles doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.
• +c Bilatérale
• +d Unilatérale
• +NAe: Le critère d'évaluation ne faisant pas partie du test séquentiel, l'ajustement de la valeur P n'est pas applicable.
• +f Fractures de la hanche, de l'avant-bras ou du haut du bras sans lien avec une fracture pathologique, quelle que soit la sévérité du traumatisme, et fractures cliniques vertébrales
• +g Fractures du bassin, du fémur distal, du tibia proximal, des côtes, du haut du bras proximal, de l'avant-bras et fractures de la hanche
• +En outre, EVENITY a réduit l'incidence des fractures non vertébrales majeures (major nonvertebral) après 12 mois seulement par rapport à l'alendronate.
• +Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
• +Chez les femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose, EVENITY a entraîné une hausse significative de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur au bout de 12 mois seulement par rapport à l'alendronate. Suite à la phase en double aveugle, la DMO a augmenté chez les patientes qui étaient passées d'EVENITY à l'alendronate par rapport aux patientes qui avaient continué à être traitées par alendronate jusqu'au mois 24 (voir tableau 3 et illustration 2).
• +Au bout de 12 mois de traitement, le romosozumab a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire par rapport aux valeurs de départ chez 98% des femmes post-ménopausées. 91% des femmes traitées par romosozumab ont obtenu une hausse d'au moins 5% de la DMO au niveau du rachis lombaire et 68% ont obtenu une hausse d'au moins 10% par rapport aux valeurs de départ en l'espace de 12 mois.
• +Les valeurs de départ d'âge et de DMO, ainsi que la région géographique n'ont eu aucune influence sur la hausse constante observée de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale.
• +Tableau 3. Variation moyenne en pourcentage de la DMO entre le début de l'étude et les mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• + Alendronate vs. Alendronate Moyenne (IC à 95%) N = 2'047a Romosozumab vs. Alendronate Moyenne (IC à 95%) N = 2'046a Différence entre les traitements pour l'Alendronate vs. Alendronate
• +Après 12 mois
• +Rachis lombaire 5.0 (4.73; 5.21) 13.7 (13.36; 13.99) 8.7b (8.31; 9.09)
• +Hanche totale 2.8 (2.67; 3.02) 6.2 (5.94; 6.39) 3.3b (3.03; 3.60)
• +Col du fémur 1.7 (1.46; 1.98) 4.9 (4.65; 5.23) 3.2b (2.90; 3.54)
• +Après 24 mois
• +Rachis lombaire 7.2 (6.90; 7.53) 15.3 (14.89; 15.69) 8.1b (7.58; 8.57)
• +Hanche totale 3.5 (3.23; 3.68) 7.2 (6.95; 7.48) 3.8b (3.42; 4.10)
• +Col du fémur 2.3 (1.96; 2.57) 6.0 (5.69; 6.37) 3.8b (3.40; 4.14)
• +
• +a Nombre de femmes randomisées
• +b Valeur P <0.001 basée sur un modèle ANCOVA
• +Illustration 1. Modification en pourcentage de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur à partir du début de l'étude, pendant 24 mois, chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• -Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte wurde nach Umstellung auf/Weiterbehandlung mit Alendronat bis Monat 36 aufrechterhalten. Bei Monat 6 wurden Behandlungsunterschiede an der Lendenwirbelsäule, der gesamten Hüfte und am Oberschenkelhals beobachtet.
• -Studie 20070337 (FRAME)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie bei 7180 postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 90 Jahren (mittleres Alter 70.9 Jahre) belegt. 40,8% der teilnehmenden Frauen hatten eine schwere Osteoporose mit einer vorherigen Fraktur bei Baseline.
• -Aufgenommene Frauen hatten zu Studienbeginn einen T-Wert der Knochenmineraldichte (BMD) an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 bis > -3.5. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.2, -2.47 bzw. -2.75 und bei 18.3% der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor. Die Frauen wurden randomisiert einer verblindeten 12-monatigen Behandlung mit subkutanen Injektionen von Romosozumab oder Placebo einmal monatlich zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase traten die Frauen in eine offene Studie über, in der 60 mg Denosumab subkutan alle 6 Monate über die Dauer von 12 Monaten verabreicht wurde, während die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufrecht blieb. Letztere Phase wurde um eine zusätzlich 12-monatige offene Denosumabstudie erweitert (Gesamtstudiendauer 36 Monate). Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
• -Die ko-primären Wirksamkeits-Endpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 und bis Monat 24.
• -Wirkung auf neue vertebrale, klinische und nicht-vertebrale Frakturen
• -Romosozumab verringerte die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 signifikant (p<0.001), wie Tabelle 4 zeigt. Zudem blieb bei den Frauen, die im ersten Jahr Romosozumab erhielten, das verringerte Frakturrisiko während des ganzen zweiten Jahres bestehen, wenn sie von Romosozumab auf Denosumab umgestellt wurden, im Vergleich zu denjenigen, die von Placebo auf Denosumab wechselten (Monat 24; p<0.001).
• -Romosozumab senkte auch die Inzidenz klinischer Frakturen bis Monat 12 signifikant (siehe Tabelle 4). Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler, klinischer Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 ist in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4. Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler, klinischer Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• - Anteil der Frauen mit Fraktur Absolute Risikoreduktion (%) (95%-KI) Relative Risiko-reduktion (%) (95%-KI) Nomineller p-Wert Adjustierter p-Werta
• +La différence significative obtenue au cours des 12 premiers mois en termes de densité minérale osseuse a perduré après le passage à l'aldendronate ou sa poursuite jusqu'au mois 36. Au mois 6, des différences entre les traitements ont été observées au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.
• +Etude 20070337 (FRAME)
• +L'efficacité et la sécurité du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude à groupes parallèles multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur 7'180 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 70.9 ans). 40.8% des femmes qui ont participé présentaient une ostéoporose sévère avec une fracture antérieure au départ.
• +Les femmes qui avaient un score T de densité minérale osseuse (DMO) ≤ -2.50 à > -3.5 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ont été incluses. Au début de l'étude, les scores T de DMO moyens étaient respectivement de -2.2, -2.47 et -2.75 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur et 18.3% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude. Les femmes ont été randomisées pour recevoir un traitement de 12 mois en aveugle, soit par injections sous-cutanées de romosozumab, soit par placebo une fois par mois. Après la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes sont passées à une étude ouverte, où 60 mg de dénosumab ont été administrés par voie sous-cutanée tous les 6 mois pendant une durée de 12 mois, tandis que le caractère aveugle du traitement de départ était maintenu. La dernière phase a été étendue à une étude ouverte de 12 mois supplémentaires sur le dénosumab. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.
• +Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24.
• +Effet sur les nouvelles fractures vertébrales, cliniques et non vertébrales
• +Le romosozumab a diminué significativement l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au mois 12 (p<0.001), comme indiqué dans le tableau 4. En outre, chez les femmes qui avaient reçu du romosozumab la première année, le risque de fracture est resté réduit pendant toute la deuxième année lorsqu'elles sont passées du romosozumab au dénosumab par rapport à celles qui sont passées du placebo au dénosumab (mois 24; p <0.001).
• +Le romosozumab a également réduit significativement l'incidence des fractures cliniques jusqu'au mois 12 (voir tableau 4). L'effet du romosozumab sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales, cliniques et non vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24 est représenté dans le tableau 4.
• +Tableau 4. Effet du romosozumab sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales et cliniques et de nouvelles fractures non vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• + Taux de femmes présentant une fracture Réduction du risque absolu (%) (IC à 95%) Réduction du risque relatif (%) (IC à 95%) Valeur P nominale Valeur P ajustéea
• -Bis Monat 12
• -Neue vertebraleb 59/3322 (1.8) 16/3321 (0.5) 1.30 (0.79; 1.80) 73 (53; 84) <0.001 <0.001
• -Klinischec 90/3591 (2.5) 58/3589 (1.6) 1.2 (0.4; 1.9) 36 (11;54) 0.008 0.008
• -Nicht-vertebrale 75/3591 (2.1) 56/3589 (1.6) 0.8 (0.1; 1.4) 25 (−5; 47) 0.096 0.096
• - Placebo vs. Denosumab (%) Romosozumab vs. Denosumab (%)
• -Bis Monat 24
• -Neue vertebraleb 84/3327 (2.5) 21/3325 (0.6) 1.89 (1.30; 2.49) 75 (60; 84) <0.001 <0.001
• -Klinischec,d 147/3591 (4.1) 99/3589 (2.8) 1.4 (0.5; 2.4) 33 (13; 48) 0.002 0.096
• -Nicht-vertebrale 129/3591 (3.6) 96/3589 (2.7) 1.0 (0.2; 1.9) 25 (3; 43) 0.029 0.057
• +Jusqu'au mois 12
• +Nouvelle vertébraleb 59/3'322 (1.8) 16/3'321 (0.5) 1.30 (0.79; 1.80) 73 (53; 84) <0.001 <0.001
• +Cliniquec 90/3'591 (2.5) 58/3'589 (1.6) 1.2 (0.4; 1.9) 36 (11;54) 0.008 0.008
• +Non vertébrale 75/3'591 (2.1) 56/3'589 (1.6) 0.8 (0.1; 1.4) 25 (−5; 47) 0.096 0.096
• + Placebo vs. Dénosumab (%) Romosozumab vs. Dénosumab (%)
• +Jusqu'au mois 24
• +Nouvelle vertébraleb 84/3'327 (2.5) 21/3'325 (0.6) 1.89 (1.30; 2.49) 75 (60; 84) <0.001 <0.001
• +Cliniquec,d 147/3'591 (4.1) 99/3'589 (2.8) 1.4 (0.5; 2.4) 33 (13; 48) 0.002 0.096
• +Non vertébrale 129/3'591 (3.6) 96/3'589 (2.7) 1.0 (0.2; 1.9) 25 (3; 43) 0.029 0.057
• -a Adjustierte p-Werte basieren auf einem sequenziellen Testverfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.
• -b Absolute Risikoreduktion und relative Risikoreduktion basieren auf der Mantel-Haenszel-Methode, adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und pr��valente vertebrale Frakturen. Behandlungsvergleiche beruhen auf einem für Stratifikationsfaktoren adjustierten logistischen Regressionsmodell.
• -c Zu klinischen Frakturen zählen alle symptomatischen Frakturen, einschliesslich nicht-vertebraler und schmerzhafter vertebraler Frakturen. Behandlungsvergleiche basieren auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und pr��valente vertebrale Frakturen.
• -d Nicht signifikant infolge Nichterreichens der statistischen Signifikanz für einen Endpunkt, der früher in der Testsequenz lag; nomineller p-Wert: 0.002.
• -Bei allen Frakturarten wurde die Risikoreduktion bis Monat 36 verlängert.
• -Wirkung auf andere Arten/Gruppen von Frakturen
• -Die Wirkung von Romosozumab auf andere Arten/Gruppen von Frakturen bis Monat 24 ist in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5. Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko anderer Arten/Gruppen von Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• - Anteil der Frauen mit Fraktur Absolute Risiko-reduktion (%) (95%-KI) Relative Risiko-reduktion (%) (95%-KI) Nomineller p-Werta Adjustierter p-Wertb
• +a Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.
• +b La réduction du risque absolu et du risque relatif repose sur la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour les facteur de stratification d'âge et de pr��valence des fractures vertébrales. Les comparaisons entre les traitements reposent sur un modèle de régression logistique ajusté pour les facteurs de stratification.
• +c Toutes les fractures symptomatiques, y compris les fractures non vertébrales et vertébrales douloureuses, font partie des fractures cliniques. Les comparaisons entre les traitements reposent sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour les facteurs de stratification d'âge et de pr��valence des fractures vertébrales.
• +d Non significatif, car la signification statistique n'a pas été atteinte pour un critère d'évaluation qui se trouvait antérieurement dans la séquence de test; valeur-P nominale: 0.002.
• +Pour tous les types de fractures, la réduction du risque a été allongée jusqu'au mois 36.
• +Effet sur d'autres types/groupes de fractures
• +L'effet du romosozumab sur les autres types/groupes de fractures jusqu'au mois 24 est indiqué dans le tableau 5.
• +Tableau 5. Effet du romosozumab sur l'incidence et le risque d'autres types/groupes de fractures jusqu'aux mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• + Taux de femmes présentant une fracture Réduction du risque absolu (%) (IC à 95%) Réduction du risque relatif (%) (IC à 95%) Valeur P nominalea Valeur P ajustée
• -Bis Monat 12
• -Grosse nicht-vertebraled 55/3591 (1.5) 37/3589 (1.0) 0.6 (0.1; 1.2) 33 (−2; 56) 0.060 0.096
• -Neue oder sich verschlechternde vertebrale 59/3322 (1.8) 17/3321 (0.5) 1.3 (0.76; 1.77) 71 (51; 83) <0.001 0.096
• -Hüfte 13/3591 (0.4) 7/3589 (0.2) 0.3 (0.0; 0.6) 46 (-35; 78) 0.18 0.18
• -Grosse osteoporotischee 63/3591 (1.8) 38/3589 (1.1) 0.9 (0.3; 1.5) 40 (10; 60) 0.012 NAc
• -Multiple neue/sich verschlechternde vertebrale 9/3322 (0.3) 1/3321 (<0.1) 0.24 (0.05; 0.43) 89 (13; 99) 0.011 NAc
• - Placebo vs. Denosumab (%) Romosozumab vs. Denosumab (%)
• -Bis Monat 24
• -Grosse nicht-vertebraled 101/3591 (2.8) 67/3589 (1.9) 1.1 (0.3; 1.8) 33 (9; 51) 0.009 0.096
• -Neue oder sich verschlechternde vertebrale 84/3327 (2.5) 22/3325 (0.7) 1.86 (1.27; 2.46) 74 (58; 84) <0.001 0.096
• -Hüfte 22/3591 (0.6) 11/3589 (0.3) 0.4 (0.0; 0.7) 50 (-4; 76) 0.059 0.12
• -Grosse osteoporotischee 110/3591 (3.1) 68/3589 (1.9) 1.2 (0.5; 2.0) 38 (16; 54) 0.002 NAc
• -Multiple neue/sich verschlechternde vertebrale 17/3327 (0.5) 1/3325 (<0.1) 0.48 (0.23; 0.73) 94 (56; 99) <0.001 NAc
• +Jusqu'au mois 12
• +Non vertébrale majeured 55/3'591 (1.5) 37/3'589 (1.0) 0.6 (0.1; 1.2) 33 (−2; 56) 0.060 0.096
• +Vertébrale, nouvelle ou s'étant aggravée 59/3'322 (1.8) 17/3'321 (0.5) 1.3 (0.76; 1.77) 71 (51; 83) <0.001 0.096
• +Hanche 13/3'591 (0.4) 7/3'589 (0.2) 0.3 (0.0; 0.6) 46 (-35; 78) 0.18 0.18
• +Ostéoporotique majeuree 63/3'591 (1.8) 38/3'589 (1.1) 0.9 (0.3; 1.5) 40 (10; 60) 0.012 NAc
• +Vertébrale, multiple, nouvelle/s'étant aggravée 9/3'322 (0.3) 1/3'321 (<0.1) 0.24 (0.05; 0.43) 89 (13; 99) 0.011 NAc
• + Placebo vs. Dénosumab (%) Romosozumab vs. Dénosumab (%)
• +Jusqu'au mois 24
• +Non vertébrale majeured 101/3'591 (2.8) 67/3'589 (1.9) 1.1 (0.3; 1.8) 33 (9; 51) 0.009 0.096
• +Vertébrale, nouvelle ou s'étant aggravée 84/3'327 (2.5) 22/3'325 (0.7) 1.86 (1.27; 2.46) 74 (58; 84) <0.001 0.096
• +Hanche 22/3'591 (0.6) 11/3'589 (0.3) 0.4 (0.0; 0.7) 50 (-4; 76) 0.059 0.12
• +Ostéoporotique majeuree 110/3'591 (3.1) 68/3'589 (1.9) 1.2 (0.5; 2.0) 38 (16; 54) 0.002 NAc
• +Vertébrale, multiple, nouvelle/s'étant aggravée 17/3'327 (0.5) 1/3'325 (<0.1) 0.48 (0.23; 0.73) 94 (56; 99) <0.001 NAc
• -a Nominelle p-Werte basieren auf einem logistischen Regressionsmodell (neue oder sich verschlechternde und multiple neue/sich verschlechternde vertebrale Frakturen) oder auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell (nicht-vertebrale, grosse nicht-vertebrale [major nonvertebral], Hüft- und grosse osteoporotische [major osteoporotic] Frakturen), adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und pr��valente vertebrale Frakturen.
• -b Adjustierte p-Werte basieren auf einem sequenziellen Testverfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0,05 zu vergleichen.
• -c NA: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.
• -d Becken, distaler Femur, proximale Tibia, Rippen, proximaler Oberarm, Unterarm und Hüfte
• -e Klinische vertebrale Frakturen und Frakturen an Hüfte, Unterarm und Oberarm
• -Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte Romosozumab im Vergleich zu Placebo nach 6 und 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals (Tabelle 6). Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 99% der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 92% der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68% erzielten einen Anstieg um mindestens 10%. Diese Wirkung blieb nach Umstellung auf eine andere Osteoporosebehandlung erhalten: Nach Umstellung von Romosozumab auf Denosumab stieg die BMD weiter bis Monat 24. Bei Patientinnen, die von Placebo auf Denosumab umgestellt wurden, nahm die BMD auch unter Anwendung von Denosumab zu. Bei den Frauen, die Romosozumab und anschliessend Denosumab erhielten, fand sich nach 24 Monaten eine grössere Zunahme der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals im Vergleich zu denjenigen, die Placebo und danach Denosumab erhielten (Tabelle 6). Die prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten ist in Abbildung 4 dargestellt.
• -Auf die konstant beobachtete Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule und Gesamthüfte hatten die Ausgangswerte für Alter und BMD sowie geografische Region keinen Einfluss.
• -Tabelle 6. Mittlere prozentuale Änderung der BMD von Studienbeginn bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• - Placebo Mittel (95%-KI) N = 3591a Placebo Mittel (95%-KI) N = 3589a Behandlungsunterschied vs. Placebo Mittel (95%-KI)
• -Nach 12 Monaten
• -Lendenwirbelsäule 0.4 (0.2; 0.5) 13.1 (12.8; 13.3) 12.7b (12.4; 12.9)
• -Gesamthüfte 0.3 (0.1; 0.4) 6.0 (5.9; 6.2) 5.8b (5.6; 6.0)
• -Femurhals 0.3 (0.1; 0.5) 5.5 (5.2; 5.7) 5.2b (4.9; 5.4)
• +a Les valeurs P nominales reposent sur un modèle de régression logistique (nouvelles fractures vertébrales ou fractures vertébrales s'aggravant et fractures vertébrales multiples nouvelles/s'aggravant) ou sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) (fractures non vertébrales, non vertébrales majeures [major nonvertebral], de la hanche et ostéoporotiques majeures [major osteoporotic]) ajusté pour les facteurs de stratification d'âge et de pr��valence des fractures vertébrales.
• +b Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.
• +c NA: Le critère d'évaluation ne faisant pas partie du test séquentiel, l'ajustement de la valeur P n'est pas applicable.
• +d Bassin, fémur distal, tibia proximal, côtes, haut du bras proximal, avant-bras et hanche
• +e Fractures vertébrales cliniques et fractures de la hanche, de l'avant-bras et du haut du bras
• +Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
• +Chez les femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose, le romosozumab a entraîné une hausse significative de la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur au bout de 6 et 12 mois par rapport au placebo (tableau 6). Au bout de 12 mois de traitement, le romosozumab a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire par rapport aux valeurs de départ chez 99% des femmes post-ménopausées. 92% des femmes traitées par romosozumab ont obtenu une hausse d'au moins 5% de la DMO au niveau du rachis lombaire et 68% ont obtenu une hausse d'au moins 10% par rapport aux valeurs de départ en l'espace de 12 mois. Cet effet a perduré après le passage à un autre traitement de l'ostéoporose: Suite au passage du romosozumab au dénosumab, la DMO a continué à augmenter jusqu'au mois 24. Chez les patientes qui sont passées du placebo au dénosumab, la DMO a également augmenté sous dénosumab. Chez les femmes qui ont reçu du romosozumab puis du dénosumab, la hausse de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur était plus importante au bout de 24 mois que chez celles qui ont reçu un placebo puis du dénosumab (tableau 6). La modification en pourcentage de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur à partir du début de l'étude et pendant une durée de 24 mois est représentée dans l'illustration 4.
• +Les valeurs de départ d'âge et de DMO, ainsi que la région géographique n'ont eu aucune influence sur la hausse constante observée de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale.
• +Tableau 6. Variation moyenne en pourcentage de la DMO entre le début de l'étude et les mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• + Placebo Moyenne (IC à 95%) N = 3'591a Placebo Moyenne (IC à 95%) N = 3'589a Différence entre les traitements vs. Placebo Moyenne (IC à 95%)
• +Après 12 mois
• +Rachis lombaire 0.4 (0.2; 0.5) 13.1 (12.8; 13.3) 12.7b (12.4; 12.9)
• +Hanche totale 0.3 (0.1; 0.4) 6.0 (5.9; 6.2) 5.8b (5.6; 6.0)
• +Col du fémur 0.3 (0.1; 0.5) 5.5 (5.2; 5.7) 5.2b (4.9; 5.4)
• - Placebo vs. DenosumabMittel (95%-KI) N = 3591 a Romosozumab vs. Denosumab Mittel (95%-KI) N = 3589 a Behandlungsunterschied für Placebo vs. Denosumab
• -Nach 24 Monaten
• -Lendenwirbelsäule 5.5 (5.3; 5.7) 16.6 (16.3; 16.8) 11.1b (10.8; 11.4)
• -Gesamthüfte 3.2 (3.1; 3.3) 8.5 (8.3; 8.7) 5.3b (5.1; 5.5)
• -Femurhals 2.3 (2.1; 2.6) 7.3 (7.0; 7.5) 4.9b (4.7; 5.2)
• + Placebo vs. Dénosumab Moyenne (IC à 95%) N = 3'591 a Romosozumab vs. Dénosumab Moyenne (IC à 95%) N = 3'589 a Différence entre les traitements pour le placebo vs. Dénosumab
• +Après 24 mois
• +Rachis lombaire 5.5 (5.3; 5.7) 16.6 (16.3; 16.8) 11.1b (10.8; 11.4)
• +Hanche totale 3.2 (3.1; 3.3) 8.5 (8.3; 8.7) 5.3b (5.1; 5.5)
• +Col du fémur 2.3 (2.1; 2.6) 7.3 (7.0; 7.5) 4.9b (4.7; 5.2)
• -a Anzahl der randomisiert zugeordneten Frauen
• -b p-Wert <0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
• -Abbildung 2. Prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
• +a Nombre de femmes randomisées
• +b Valeur P <0.001 basée sur un modèle ANCOVA
• +Illustration 2. Modification en pourcentage de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur à partir du début de l'étude, pendant la durée de 24 mois, chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose
• -Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte blieb nach Umstellung auf Denosumab bis Monat 36 bestehen.
• -Knochenhistologie und Histomorphometrie
• -Insgesamt wurden bei 139 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 2, 12 und/oder 24 Monaten 154 transiliakale Knochenbiopsien entnommen. Von den entnommenen Biopsien eigneten sich 154 (100.0%) für eine qualitative histologische Untersuchung und 138 (89.6%) für eine vollständige histomorphometrische Untersuchung. Die qualitativen histologischen Untersuchungen der Proben von den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten zu allen Zeitpunkten eine normale Knochenarchitektur und Qualität. Es fanden sich keine Hinweise auf Geflechtknochen, Mineralisierungsdefekte oder Markfibrose.
• -Die Wirkung von Romosozumab vs. Placebo wurde histomorphometrisch an Biopsien untersucht, die nach 2 und 12 Monaten entnommen wurden. Bei den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten histomorphometrische Indizes nach 2 Monaten eine Zunahme der Ossifikation und eine Abnahme der Knochenresorption. Nach 12 Monaten zeigten die Indizes sowohl eine Abnahme der Ossifikation als auch der Resorption unter Romosozumab, während Knochenvolumen und Trabekeldicke zunahmen.
• -Frauen, die von einer Bisphosphonattherapie umgestellt wurden
• -Studie 20080289 (STRUCTURE)
• -Zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach Umstellung von einer Bisphosphonattherapie wurde eine multizentrische, randomisierte, offene Studie bei 436 postmenopausalen Frauen im Alter von 56 bis 90 Jahren (mittleres Alter 71.5 Jahre) durchgeführt. In dieser Studie wurden die Sicherheit und BMD-Veränderungen anhand der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) nach 12-monatiger Behandlung mit Romosozumab im Vergleich zur 12-monatigen Behandlung mit Teriparatid beurteilt. Die Studie untersuchte auch die Hüftknochenstärke während 12 Monaten, die mittels Finite-Elemente-Methode (FEM) unter Verwendung der bildgebenden quantitativen Computertomografie geschätzt wurde.
• -Aufgenommene Frauen mussten bei Studienbeginn folgende Kriterien aufweisen: einen BMD-T-Wert an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 und eine Anamnese nicht-vertebraler Frakturen nach dem Alter von 50 Jahren oder vertebraler Frakturen zu einem beliebigen Zeitpunkt. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.85, -2.24 bzw. -2.46.
• -Nach 12 Monaten war die BMD unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule um 9.8% höher (95%-KI: 9.0; 10.5), an der Gesamthüfte um 2.9% (95%-KI: 2.5; 3,4) und am Femurhals um 3.2% (95%-KI: 2.6; 3.8). Im Vergleich zu Teriparatid betrugen die Behandlungsunterschiede hinsichtlich der BMD nach 12 Monaten 4.4% (95%-KI: 3.4; 5.4) an der Lendenwirbelsäule, 3.4% (95%-KI: 2.8; 4.0) an der Gesamthüfte und 3.4% am Femurhals (95%-KI: 2.6; 4.2; p-Wert <0.0001 für alle Vergleiche). Behandlungsunterschiede wurden bereits nach 6 Monaten beobachtet.
• -Nach 12 Monaten war die geschätzte Knochenstärke unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Gesamthüfte um 2.5% höher (95%-KI: 1.7; 3.2). Im Vergleich zu Teriparatid betrug der Behandlungsunterschied an geschätzter Knochenstärke an der Gesamthüfte nach 12 Monaten 3.2% (95%-KI: 2.1; 4.3; p-Wert <0.0001). Die in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich im Allgemeinen mit jenen, die bei Frauen ohne Umstellung von einer Bisphosphonattherapie beobachtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Pharmakokinetik
• +La différence significative obtenue au cours des 12 premiers mois en termes de densité minérale osseuse a perduré jusqu'au mois 36 après le passage au dénosumab.
• +Histologie osseuse et histomorphométrie
• +Au total, 139 femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose se sont prêtées à 154 biopsies osseuses transiliaques au bout de 2, 12 et/ou 24 mois. Parmi les biopsies prélevées, 154 (100.0%) convenaient pour une analyse histologique qualitative et 138 (89.6%) pour une analyse histomorphométrique complète. Les analyses histologiques qualitatives des échantillons des femmes traitées par romosozumab ont démontré une architecture et une qualité osseuses normales à tous les points temporels. Il n'y a pas eu de signes d'os fibreux, de défauts de minéralisation ni de fibroses médullaires.
• +L'effet du romosozumab par rapport au placebo a été analysé par histomorphométrie sur des biopsies prélevées au bout de 2 et 12 mois. Chez les femmes traitées par romosozumab, les indices histomorphométriques ont montré une hausse de l'ossification et une baisse de la résorption osseuse au bout de 2 mois. Au bout de 12 mois, les indices indiquaient à la fois une diminution de l'ossification et de la résorption sous romosozumab, tandis que les volumes osseux et la densité trabéculaire augmentaient.
• +Femmes en transition d'une thérapie par bisphosphonates
• +Etude 20080289 (STRUCTURE)
• +Pour évaluer la sécurité et l'efficacité du romosozumab chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose en transition d'un traitement par bisphosphonates, une étude multicentrique, randomisée et ouverte a été menée sur 436 femmes post-ménopausées ayant entre 56 et 90 ans (âge moyen de 71.5 ans). Dans cette étude, la sécurité et les évolutions de la DMO ont été évaluées par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) au bout de 12 mois de traitement par romosozumab par rapport à un traitement de 12 mois par tériparatide. L'étude a également porté sur la densité osseuse de la hanche pendant 12 mois, selon la méthode des éléments finis (FEM), en utilisant l'imagerie qualitative par tomodensitométrie.
• +Pour être incluses, les femmes devaient remplir les critères suivants au début de l'étude: score DMO-T ≤ -2.50 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur et anamnèse de fractures non vertébrales après l'âge de 50 ans ou de fractures vertébrales à un moment donné. Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2.85, -2.24 et -2.46 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.
• +Au bout de 12 mois, la DMO atteinte sous romosozumab était 9.8% plus élevée que la valeur de départ au niveau du rachis lombaire (IC à 95%: 9.0; 10.5), 2.9% au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 2.5; 3,4) et 3.2% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2.6; 3.8). Par rapport au tériparatide, les différences entre les traitements en termes de DMO au bout de 12 mois atteignaient 4.4% (IC à 95%: 3.4; 5.4) au niveau du rachis lombaire, 3.4% (IC à 95%: 2.8; 4.0) au niveau de la hanche totale et 3.4% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2.6; 4.2; valeur P <0.0001 pour toutes les comparaisons). Des différences entre les traitements ont été observées au bout de 6 mois seulement.
• +Au bout de 12 mois, la densité osseuse estimée sous rosomozumab était 2.5% plus élevée que la valeur de départ au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 1.7; 3.2). Par rapport au tériparatide, la différence entre les traitements en termes de densité osseuse estimée au niveau de la hanche totale au bout de 12 mois atteignait 3.2% (IC à 95%: 2.1; 4.3; valeur P <0.0001). Les effets indésirables observés dans cette étude correspondaient généralement à ceux constatés chez les femmes qui n'avaient pas pris antérieurement de traitement par bisphosphonates (voir Effets indésirables).
• +Pharmacocinétique
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 210 mg Romosozumab bei gesunden Probanden (N = 90, Bereich 21 bis 65 Jahre) führte zu einer mittleren (Standardabweichung [SD]) maximalen Serumkonzentration (Cmax) von 22.2 (5.8) µg/mL und einer mittleren Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 389 (127) µg x Tag/mL. Die mediane Zeit zur Erreichung der maximalen Konzentration von Romosozumab (tmax) betrug 5 Tage (Bereich 2 bis 7 Tage). Nach subkutaner Verabreichung einer 210 mg Dosis betrug die Bioverfügbarkeit 81%.
• -Metabolismus
• -Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2) mit hoher Affinit��t und Spezifität für Sclerostin und wird daher über einen schnellen sättigbaren Eliminationsweg ausgeschieden (zielvermittelte nichtlineare Clearance, reguliert durch den Abbau des Romosozumab-Sclerostin-Komplexes) sowie über einen langsamen nichtspezifischen Eliminationsweg, der durch das retikuloendotheliale System vermittelt wird.
• +L'administration d'une dose unique de 210 mg de romosozumab à des volontaires en bonne santé (N = 90, plage de 21 à 65 ans) a entraîné une concentration sérique maximale (Cmax) moyenne (écart type [ET]) de 22.2 (5.8) µg/ml et une surface moyenne sous la courbe (ASC) de concentration par rapport au temps de 389 (127) µg x jour/ml. La durée médiane avant d'atteindre la concentration maximale de romosozumab (tmax) était de 5 jours (plage de 2 à 7 jours). Suite à l'administration par voie sous-cutanée d'une dose de 210 mg, la biodisponibilité était de 81%.
• +Métabolisme
• +Le romosozumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG2) ayant une affinit�� et une spécificité élevées pour la sclérostine et qui est donc éliminé par une voie d'élimination saturable rapide (clairance non linéaire à médiation cellulaire, régulée par la dégradation du complexe romosozumab/sclérostine) et par une voie d'élimination non spécifique lente médiée par le système réticulo-endothélial.
• -Nach Erreichen der Cmax nahmen die Serumspiegel mit einer mittleren effektiven Halbwertszeit von 12.8 Tagen ab. Der Steady-State wurde nach monatlicher Verabreichung in der Regel innerhalb von 3 Monaten bei minimaler Kumulation (weniger als das 2-Fache) erreicht. Die Anwesenheit von bindenden Anti-Romosozumab-Antikörpern verminderte die Exposition von Romosozumab bis zu 25% und bis zu 63% für neutralisierende Antikörper, was als klinisch bedeutungslos erachtet wurde (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Linearit��t/Nichtlinearit��t
• -Nach subkutaner Verabreichung weist Romosozumab eine nicht-dosislineare Pharmakokinetik infolge der Bindung an Sclerostin auf.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es ist keine Dosisanpassung für besondere Patientenmerkmale erforderlich. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Geschlecht, Rasse («Menschen mit asiatischer/nicht-asiatischer Abstammung») und Krankheitsstadium (niedrige Knochenmasse oder Osteoporose) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab (Änderung der Exposition im Steady-State um <20%). Die Romosozumab-Exposition nahm mit steigendem Körpergewicht ab. Diese Abnahme der Romosozumab-Exposition hatte unter Berücksichtigung von Expositions-Wirkungs-Analysen jedoch nur einen geringfügigen Einfluss auf den Gewinn an Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule (Veränderung von <15%) und wurde als klinisch bedeutungslos bewertet.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Nach Verabreichung einer 210 mg Dosis Romosozumab in einer klinischen Studie bei 16 Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) oder Hämodialyse-Patientinnen mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD) war die mittlere Cmax bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz um - 31% höher und die mittlere AUC um 43% grösser als bei gesunden Personen. Die mittlere Romosozumab-Exposition war bei Hämodialyse-Patientinnen mit ESRD und gesunden Personen vergleichbar.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse liess auf eine proportional zum Schweregrad der Nierenfunktionsstörung steigende Romosozumab-Exposition schliessen. Unter Berücksichtigung eines Expositions-Wirkungs-Modells für BMD-Veränderungen und im Vergleich zu Expositionen bei verträglichen klinischen Dosen hat dieser Anstieg jedoch keine klinische Relevanz, so dass bei diesen Patientinnen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung des Einflusses einer eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt.
• -Ältere Patientinnen (Alter ≥65)
• -Das Alter (20 Jahre bis 89 Jahre) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab.
• -Pädiatrische Patientinnen
• -Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Patientinnen wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Die nichtklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung und Karzinogenität sowie zur Reproduktions-, Fertilit��ts- und Entwicklungstoxizität zeigen keinen Hinweis auf besondere Gefahren für den Menschen.
• -Bei Ratten und Affen wurden nach 26 einmal wöchentlich verabreichten, subkutanen Injektionen bei systemischen Expositionen, die 37- bzw. 90-mal höher waren als die systemische Exposition beim Menschen nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich), keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -In einer Karzinogenitätsstudie wurden Dosen bis zu 50 mg/kg/Woche als subkutane Injektion weiblichen und männlichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 8 Wochen bis zu 98 Wochen verabreicht. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen, die bis zu 19-mal höher waren als die beim Menschen beobachtete systemische Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich). Romosozumab führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Knochenmasse, wobei es unter jeglicher Dosis zu einer makroskopischen Verdickung der Knochen kam. Romosozumab hatte keinen Einfluss auf Mortalit��t oder Tumorhäufigkeit bei männlichen und weiblichen Ratten.
• -Bei heranwachsenden Ratten, die einen surrogaten Nagerantikörper gegen Sclerostin in pharmakologisch wirksamen Dosen erhielten, wurde ein vorübergehender Anstieg der longitudinalen Wachstumsrate beobachtet, entsprechend einem pr��diktiven Anstieg der Knochenlänge um <1%. Bei heranwachsenden Ratten, die Romosozumab 6 Monate lang erhielten, wurde bei Expositionen bis zum 19-Fachen der beim Menschen beobachteten systemischen Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich) keine Wirkung auf die Femurlänge beobachtet.
• -In Knochenstudien zur Sicherheit bei ovarektomierten Ratten und Affen bewirkte die 12-monatige Behandlung bei einmal wöchentlicher Verabreichung von Romosozumab eine vermehrte Knochenbildung und verminderte Knochenresorption. Der sich daraus ergebende Anstieg der Knochenmasse und die Verbesserung der Knochengeometrie am kortikalen Knochen und der trabekulären Knochenmikroarchitektur ging bei Expositionen, die 0.5- bis 21-mal höher waren als die systemische Exposition beim Menschen nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen 210 mg Dosis Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich), mit einer grösseren Knochenstärke einher. Die Qualit��t des Knochengewebes war normal oder verbessert und es waren keine Hinweise auf Mineralisierungsdefekte, Osteoidakkumulation oder Geflechtknochen erkennbar.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Die Fertigspritze und der Fertigpen können bis zu 25 °C in der Originalverpackung für eine Dauer von bis zu 30 Tage in der Verpackung aufbewahrt werden. Wenn sie innerhalb der 30 Tage nicht verwendet werden, m��ssen sie weggeworfen werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vor Verabreichung ist die Lösung optisch auf Partikel und Verfärbung zu pr��fen. Wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält, darf Romosozumab nicht verwendet werden.
• -Romosozumab vor der subkutanen Verabreichung 30 Minuten bei Raumtemperatur erwärmen, bevor Romosozumab injiziert wird. So verursacht die Injektion weniger Beschwerden. Nicht auf andere Art erwärmen.
• -Nicht schütteln.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Après avoir atteint la concentration Cmax, les taux sériques ont diminué avec une demi-vie efficace moyenne de 12.8 jours. Après une administration mensuelle, l'état d'équilibre a généralement été atteint en 3 mois avec un cumul minimal (moins du double). La présence d'anticorps anti-romosozumab de liaison a diminué l'exposition du romosozumab jusqu'à 25% et jusqu'à 63% pour les anticorps neutralisants, ce qui est considéré comme cliniquement non significatif (voir Propriétés / Effets).
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Suite à une administration par voie sous-cutanée, le romosozumab présente une pharmacocinétique non linéaire en fonction de la dose suite à sa liaison à la sclérostine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant des caractéristiques particulières. Sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique, l'âge, le sexe, l'origine ethnique («personnes d'origine asiatique / non asiatique») et le stade de la maladie (faible masse osseuse ou ostéoporose) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du romosozumab (modification de l'exposition à l'état stable <20%). L'exposition du romosozumab a diminué proportionnellement à la prise de poids. Cette baisse d'exposition du romosozumab n'a toutefois eu qu'un effet minime sur la hausse de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire, en tenant compte des analyses d'effet par rapport à l'exposition, (évolution <15%) et a été jugée cliniquement non pertinente.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Suite à une administration d'une dose de 210 mg de romosozumab dans une étude clinique menée auprès de 16 patients et patientes atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30%) ou de patientes dialysées atteintes d'une insuffisance rénale au stade terminal (IRCT), la concentration Cmax moyenne des patients et patientes atteints d'une insuffisance rénale sévère était de -31% supérieure et l'ASC moyenne était 43% supérieure à celle des personnes en bonne santé. L'exposition moyenne au romosozumab était comparable chez les patientes dialysées atteintes d'une IRCT par rapport aux sujets sains
• +L'analyse pharmacocinétique de population a permis de conclure à une exposition au romosozumab croissante proportionnelle au degré de sévérité de l'insuffisance rénale. D'après un modèle exposition-réponse des variations de la densité minérale osseuse (DMO) et la comparaison aux expositions obtenues aux doses cliniques tolérées, cette hausse n'a toutefois pas eu de pertinence clinique, de sorte que ces patientes n'ont pas besoin d'un ajustement de la dose.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique.
• +Patientes âgées
• +L'âge (entre 20 et 89 ans) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du romosozumab.
• +Enfants et adolescents
• +Le profil pharmacocinétique n'a pas été étudié chez les patientes pédiatriques.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques provenant d'études conventionnelles de pharmacovigilance, toxicité à doses répétées et carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction, la fertilit�� et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.
• +Chez des rats et des singes auxquels l'on avait administré 26 injections par voie sous-cutanées une fois par semaine, à des expositions systémiques respectivement 37 et 90 fois supérieures à celle appliquée à l'homme après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romosozumab (d'après la comparaison des ASC), aucun effet indésirable n'a été constaté.
• +Dans une étude de carcinogénicité, des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine ont été administrées par injections sous-cutanées à des rats et des rates Sprague-Dawley ayant entre 8 semaines et 98 semaines. Ces doses ont entraîné des expositions systémiques jusqu'à 19 fois supérieures à l'exposition systémique observée chez l'homme après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romosozumab (en se basant sur la comparaison des ASC). Le romosozumab a entraîné une hausse dose-dépendante de la masse osseuse, accompagnée d'un épaississement osseux macroscopique à toutes les doses. Le romosozumab n'a eu aucun effet sur la mortalit�� ou la tumorogénicité chez les rats et les rates.
• +Chez les rats adolescents qui ont reçu un substitut d'anticorps anti-rongeur dirigé contre la sclérostine à des doses pharmacologiquement efficaces, une hausse temporaire du taux de croissance longitudinale a été observée, ce qui correspond à une huasse pr��dictive de la longueur des os <1%. Chez les rats adolescents qui ont reçu du romosozumab pendant 6 mois, aucun effet n'a été observé sur la longueur du fémur à des expositions jusqu'à 19 fois supérieures à l'exposition systémique observée chez l'humain après l'administration d'une dose sous-cutanée mensuelle de 210 mg de romosozumab (en se basant sur la comparaison des ASC).
• +Dans des études de sécurité sur les os menées sur des rates et des singes ayant subi une ovariectomie, le traitement de 12 mois a amplifié l'ossification et diminué la résorption osseuse dans le cadre d'une administration hebdomadaire de romosozumab. La hausse de la masse osseuse et l'amélioration de la géométrie osseuse au niveau des os corticaux et de la micro-architecture osseuse trabéculaire qui s'en sont suivies ont été associées à une plus grande résistance osseuse à des expositions 0.5 à 21 fois supérieures à l'exposition systémique de l'humain après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romososumab (en se basant sur la comparaison des ASC). La qualit�� du tissu osseux était normale, voire meilleure, et aucun signe de défaut de minéralisation, d'accumulation d'ostéoïde ou d'os fibreux n'a été détecté.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. La seringue préremplie et le stylo prérempli peuvent être conservés jusqu'à 25 °C dans leur emballage d'origine pendant une durée allant jusqu'à 30 jours. S'ils ne sont pas utilisés dans les 30 jours, ils doivent être éliminés, m��me s'ils ont été conservés au réfrigérateur.
• +Laisser les récipients dans le carton pour protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Vérifier visuellement si la solution comporte des particules ou pr��sente une coloration avant l'administration. Si la solution est teintée ou trouble ou si elle contient des particules, ne pas utiliser le romosozumab.
• +Laisser le romosozumab revenir à température ambiante pendant 30 minutes avant l'injection par voie sous-cutanée. Ainsi, l'injection est moins douloureuse. Ne pas le réchauffer par un autre moyen.
• +Ne pas agiter.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Evenity, Injektionslösung in Fertigspritze: 2 [B]
• -Evenity, Injektionslösung in Fertigpen: 2 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Evenity, solution injectable en seringue préremplie: 2 [B]
• +Evenity, solution injectable en stylo prérempli: 2 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2019.