• +Sclérose en plaques
• +Rectocolite hémorragique (RCH)
• +Zeposia est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez qui les traitements conventionnels ou le traitement par un agent biologique ont eu une réponse inadéquate, ne répondent plus, ou n'ont pas été tolérés.
• -Le schéma d'escalade de dose de Zeposia est requis du jour 1 au jour 7 et peut être trouvé dans le tableau 1. Après le schéma d'escalade de dose de 7 jours, la dose d'entretien est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour et est prise à partir du jour 8. Le début du traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une forte baisse de la fréquence cardiaque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le schéma d'escalade de dose initial de Zeposia est requis du jour 1 au jour 7 et peut être trouvé dans le tableau 1. Après le schéma d'escalade de dose de 7 jours, la dose quotidienne est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour et est prise à partir du jour 8. Le début du traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une forte baisse de la fréquence cardiaque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les résultats d'un grand hémogramme actuel complet (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement précédent pour la SEP), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats d'un hémogramme actuel complet (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement précédent pour la SEP ou la RCH), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Afin de rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Afin de rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé et il faut le cas échéant demander l'avis d'un cardiologue. Cela vaut également pour les patients présentant d'autres affections cardiaques préexistantes (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Examen de la fonction pulmonaire
• +Les patients atteints de RCH et de maladies pulmonaires graves n'ont pas été étudiés. Zeposia doit été utilisé avec précaution chez les patients atteints de RCH et présentant une maladie pulmonaire grave, une fibrose pulmonaire ou une bronchopneumopathie chronique obstructive. Chez les patients atteints de maladies pulmonaires graves (fibrose pulmonaire ou bronchopneumopathie chronique obstructive), un examen de la fonction pulmonaire (par ex. spirométrie) doit être effectué avant l'instauration du traitement par Zeposia (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients présentant un diabète mellitus, une uvéite ou une maladie rétinienne antécédente, un examen ophtalmologique doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).
• +Chez les patients présentant un diabète mellitus, une uvéite ou une maladie rétinienne antécédente, un examen ophtalmologique du fond de l'Å“il, dont la macula, doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).
• -Pour des recommandations en cas de relais de traitements de fond et d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par Zeposia, voir la rubrique «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur avec traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs».
• +Pour des recommandations en cas de relais de traitements de fond et d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par Zeposia ou pour les patients qui en ont suivi jusqu'à récemment, voir la rubrique «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur avec traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs».
• -Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et les 3 mois après l'arrêt du traitement.
• -Si la vaccination avec des vaccins vivants atténués est nécessaire, la vaccination doit être effectuée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.
• -Une vaccination contre le virus varicelle-zona (VZV) est recommandée au moins un mois avant l’instauration par l'ozanimod chez les patients ayant une sérologie négative pour le VZV.
• -Patients atteints de troubles de la fonction hépatique
• -La pharmacocinétique d'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Il n'existe a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
• +Si une vaccination avec des vaccins vivants atténués est nécessaire, la vaccination doit être effectuée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.
• +Une vaccination contre le virus varicelle-zona (VZV) est recommandée au moins un mois avant l'instauration de Zeposia chez les patients ayant une sérologie négative pour le VZV. Il est en outre conseillé de prendre en compte les directives de vaccination locales en vigueur concernant le virus varicelle-zona.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de l'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Patients atteints de troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• -Patients plus âgés
• -Les données sur les patients atteints de SEP-RR >55 ans sont limitées.
• +Patients âgés
• +Les données sont limitées pour les patients de plus de 55 ans atteints de SEP-RR et pour les patients de plus de 65 ans atteints de RCH. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 55 ans. La prudence est de mise chez les patients de plus de 55 ans atteints de SEP-RR et chez les patients de plus de 65 ans atteints de RCH, car les données disponibles concernant cette population sont limitées. Il existe également dans cette population un risque élevé d'effets indésirables, notamment les infections par le zona, en particulier en cas de traitements à long terme (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -·Un traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant eu dans les 6 mois passés un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV.
• -·De plus, le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant des antécédents ou présence de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) de deuxième degré (type II) ou un bloc AV du troisième degré ou de maladie du sinus, sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel.
• +·Un traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant eu dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC), un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).
• +·De plus, le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant des antécédents ou présence de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) de deuxième degré (type II) ou un bloc AV du troisième degré, un bloc sino-atrial ou une maladie du sinus, sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).
• -·Cancers en évolution.
• +·Cancers évolutifs.
• -Avant l'initiation du traitement par ozanimod, un ECG doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance après l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).
• -L'initiation du traitement par l'ozanimod peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) (voir la rubrique«Effets indésirables»); par conséquent, le schéma d'escalade de dose initial doit être suivi jusqu'à ce que la dose d'entretien (0,92 mg) soit atteinte le jour 8 (voir la rubrique «Posologie et utilisation»). Dans les études cliniques contrôlées contre comparateur menée dans la SEP, la plus forte diminution moyenne de la FC par rapport à la valeur initiale après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg était de 1,2 battement par minute (BpM); qui commence à baisser à la 4ème heure, avec une diminution moyenne maximale observée à la 5ème heure du jour 1, et la valeur revenant pratiquement à la valeur initiale à la 6ème heure.
• -Aucune fréquence cardiaque n'a été constatée sous 40 BpM. Le début d'un traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une diminution plus importante de la fréquence cardiaque.
• +Avant l'initiation du traitement par Zeposia, un ECG doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance lors de l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).
• +L'initiation du traitement par Zeposia peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) (voir la rubrique «Effets indésirables»); par conséquent, le schéma d'escalade de dose initial doit être suivi jusqu'à ce que la dose d'entretien (0,92 mg) soit atteinte le jour 8 (voir la rubrique «Posologie et utilisation»). La plus forte diminution moyenne de la FC par rapport à la valeur initiale après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg était de 1,2 battement par minute (BpM) (voir la rubrique «Effets indésirables»); elle commence à baisser à la 4ème heure, avec une diminution moyenne maximale observée à la 5ème heure du jour 1, et la FC retrouve pratiquement sa valeur initiale à la 6ème heure.
• +Aucune fréquence cardiaque n'a été constatée sous 40 battements par minute. Le début d'un traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une diminution plus importante de la fréquence cardiaque.
• -En raison du risque de diminution temporaire de la FC au début du traitement par Zeposia, il est recommandé que les patients présentant une fréquence cardiaque au repos de <55 BpM, un bloc AV du 2e degré [type I de Mobitz] ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, fassent l'objet d'une surveillance des signes et symptômes de bradycardie symptomatique après la première dose pendant 6 heures (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +En raison du risque de diminution temporaire de la fréquence cardiaque au début du traitement par Zeposia, il est recommandé que les patients présentant une fréquence cardiaque au repos de <55 BpM, un bloc AV du 2e degré [type I de Mobitz] ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, fassent l'objet d'une surveillance des signes et symptômes de bradycardie symptomatique après la première dose pendant 6 heures (voir les rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Une surveillance supplémentaire après ces 6 heures est recommandée chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:
• -·fréquence cardiaque inférieure à 45 BpM;
• -·fréquence cardiaque au plus bas après l'administration de la dose, ce qui indique que la diminution maximale de la FC ne s'est peut-être pas encore produite;
• -·Signes d'un bloc AV du 2e degré nouvellement développé ou d'un bloc AV de degré supérieur sur l'ECG 6 heures après l'administration;
• -·Intervalle QTc ≥500 ms.
• +Une surveillance supplémentaire est recommandée chez les patients chez qui les caractéristiques suivantes ont été observées 6 heures après l'administration de la dose:
• +·la fréquence cardiaque est inférieure à 45 BpM;
• +·la fréquence cardiaque est au plus bas après l'administration de la dose, ce qui indique que la diminution maximale de la FC ne s'est peut-être pas encore produite;
• +·des signes d'un bloc AV du 2e degré nouvellement développé ou d'un bloc AV de degré supérieur sur l'ECG 6 heures après l'administration;
• +·un intervalle QTc ≥500 ms.
• +Zeposia n'a pas été étudié chez les patients qui ont eu un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV (voir la rubrique «Contre-indications»). Dans le cadre du programme de développement clinique de la RCH, aucun patient présentant des anomalies de conduction cardiaques spécifiques (prolongation de l'intervalle QT significative [>450 ms chez l'homme et >470 ms chez la femme]) et ayant des facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT ou de maladies cardiaques sans l'avis d'un cardiologue n'a été étudié.
• +
• -·antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non contrôlée ou d'apnée du sommeil sévère non traitée, antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique;
• +·antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non contrôlée, antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique;
• -·l'ozanimod n'a pas été étudié chez les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), qui ont été associés à des cas de torsades de pointes chez les patients présentant une bradycardie.
• +·Zeposia n'a pas été étudié chez les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), qui ont été associés à des cas de torsades de pointes chez les patients présentant une bradycardie.
• +Effets sur la pression artérielle
• +Dans des études cliniques contrôlées sur la SEP et la RCH, de l'hypertension a été rapportée plus fréquemment chez des patients traités par ozanimod que chez les patients traités par IFN β-1a i.m. (SEP) ou un placebo (RCH) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les cas d'hypertension ont été plus fréquents chez les patients atteints de SEP ou de RCH, recevant simultanément de l'ozanimod et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (ISRN (voir la rubrique «Interactions», «Études in vitro»). La pression artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par ozanimod et un traitement antihypertenseur doit être instauré si nécessaire.
• +
• -Les contrôles doivent être plus rigoureux si les paramètres hépatiques devaient augmenter à plus de 5 fois la limite par Zeposia doit être interrompu si une augmentation à plus de 5 fois la ULN devait être confirmée et sa reprise ne sera possible qu'en cas de normalisation desdits paramètres hépatiques.
• +Les contrôles doivent être plus rigoureux si les paramètres hépatiques devaient augmenter à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Si l'augmentation des transaminases hépatiques supérieure à 5 fois la LSN est confirmée, Zeposia doit être interrompu et ne doit être repris qu'après la normalisation des taux de transaminases.
• -Zeposia n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère préexistante (Child-Pugh Classe C) et ne doit pas être utilisé sur ces derniers (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, 1,6% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et 1,3% des patients sous interféron (IFN) bêta-1a ont présenté des élévations des taux d'ALT jusqu'à 5 fois la ULN (Upper Limit of Normal). Des augmentations jusqu'à 3 fois l'ULN sont survenues chez 5,5% des patients sous Zeposia et 3,1% des patients sous l'IFN bêta-1a. La durée médiane jusqu'à l'augmentation des valeurs à 3 fois l'ULN était de 6 mois. Chez la plupart des patients (79%), les valeurs ont chuté à moins de 3 fois l'ULN en 2 à 4 semaines en cas de poursuite du traitement par Zeposia.
• -Zeposia a été interrompu dans les études cliniques lorsqu'il y a eu une augmentation confirmée de valeurs à plus de 5 fois l'ULN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN bêta 1a. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, aucun cas de lésions hépatiques sévères induites par un médicament n'a été signalé.
• +Zeposia n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère préexistante (Child-Pugh Classe C) et chez les patients atteints de RCH avec une augmentation des transaminases de plus de 2 fois et/ou de la bilirubine directe de plus de 1,5 fois la LSN. L'ozanimod ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Zeposia a un effet immunosuppresseur prédisposant les patients à un risque d'infection, y compris des infections opportunistes, et peut augmenter le risque de développer des tumeurs malignes. Les médecins doivent surveiller attentivement les patients, en particulier les patients atteints de maladies concomitantes ou de facteurs connus, tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur. Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement au cas par cas.
• +Zeposia a un effet immunosuppresseur prédisposant les patients à un risque d'infection, y compris des infections opportunistes, et peut augmenter le risque de développer des tumeurs malignes. Les médecins doivent surveiller attentivement les patients pendant le traitement par ozanimod et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, en particulier les patients atteints de maladies concomitantes ou de facteurs connus, tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur (voir les rubriques «Infections», «Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs non corticostéroïdes ou immunomodulateurs» et «Interactions»). Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement au cas par cas. À ce jour, il n'existe pas de données suffisantes concernant l'influence de l'ozanimod sur le risque accru de cancer colorectal (CCR) en cas de RCH.
• -Zeposia conduit à une diminution du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à une moyenne de 45% des valeurs initiales du fait d'une rétention réversible des lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Zeposia peut ainsi augmenter la sensibilité aux infections.
• -Les résultats d'un hémogramme complet récent (c.-à-d. effectués au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt du traitement précédent pour la SEP), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus avant le début du traitement par Zeposia.
• -Même pendant le traitement, des contrôles réguliers d'un hémogramme complet pendant le traitement sont également recommandés. S'il est confirmé que le nombre total de lymphocytes est de <0,2 x 109/l, le traitement par Zeposia doit être interrompu jusqu'à ce qu'une valeur de >0,5 x 109/l soit atteinte, puis la reprise de Zeposia peut être envisagée.
• +Zeposia conduit à une diminution du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à une moyenne d'environ 45% des valeurs initiales du fait d'une rétention réversible des lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Zeposia peut ainsi augmenter la sensibilité aux infections. Zeposia augmente le risque d'infections virales des voies respiratoires, d'infections des voies urinaires et d'infections par le virus de l'herpès (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Les résultats d'un hémogramme complet récent (c.-à-d. effectués au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt du traitement précédent pour la SEP ou la RCH), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus avant le début du traitement par Zeposia.
• +Des contrôles réguliers par hémogramme complet sont également recommandés pendant le traitement. S'il est confirmé que le nombre total de lymphocytes est de <0,2 x 109/l, le traitement par Zeposia doit être interrompu jusqu'à ce qu'une valeur de >0,5 x 109/l soit atteinte, puis la reprise de Zeposia peut être envisagée.
• -Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia (35%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a. Zeposia augmente le risque d'infections virales des voies respiratoires supérieures, d'infections des voies urinaires et de zona (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le taux global d'infections graves sous Zeposia (1%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a (0,8%).
• -Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Étant donné que l'élimination de Zeposia peut prendre jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, la surveillance des infections doit être poursuivie pendant cette période.
• +Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était d'environ 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg. Environ 80% à 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +L'élimination de Zeposia pouvant prendre jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, la surveillance des infections doit être poursuivie pendant cette période.
• -Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés au cours du programme de développement de Zeposia (voir «Effets indésirables»). Les patients sans antécédents de varicelle confirmés par le médecin et sans preuve d'une vaccination complète contre le virus varicelle-zona (VZV) doivent être testés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer Zeposia (voir la rubrique «Vaccinations»).
• -Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
• -Dans les études cliniques menées dans la SEP, les patients traités par Zeposia ne devaient pas recevoir de façon concomitante de médicaments antinéoplastiques, immunosuppresseurs non stéroïdiens ou immunomodulateurs utilisés dans le traitement de la SEP. L'utilisation simultanée de Zeposia avec une telle thérapie augmenterait probablement le risque d'immunosuppression.
• -Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à Zeposia, la durée d'action et les mécanismes d'action de ces traitements doivent être pris en compte afin d'éviter des effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
• -L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs préjudiciables aux lymphocytes et des inhibiteurs du transport des lymphocytes a été exclue avant qu'un patient n'entre dans l'étude clinique et, par conséquent, aucune donnée clinique n'est disponible.
• -Le traitement par Zeposia peut être initié immédiatement après l'arrêt des interférons ou acétate de glatiramère.
• +Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés au cours du programme de développement de Zeposia (voir la rubrique «Effets indésirables»). Au cours de ce programme de développement, les patients sans antécédents de varicelle confirmés par le médecin et sans preuve d'une vaccination complète contre le virus varicelle-zona (VZV) ont été testés et vaccinés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer Zeposia (voir la rubrique «Vaccinations»).
• +Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs non corticostéroïdes ou immunomodulateurs
• +Dans les études cliniques menées sur la SEP et la RCH, les patients traités par Zeposia ne devaient pas recevoir de façon concomitante de médicaments antinéoplastiques, immunosuppresseurs (à l'exception des corticostéroïdes) ou immunomodulateurs. L'utilisation simultanée de Zeposia avec une telle thérapie augmenterait probablement le risque d'immunosuppression et devrait être évitée. Dans des études cliniques sur la RCH, l'utilisation simultanée de corticostéroïdes était permise et ne semblait pas influencer la sécurité ou l'efficacité de l'ozanimod.
• +Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à Zeposia, la durée d'action et les mécanismes d'action de ces traitements doivent être pris en compte afin d'éviter des effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir les rubriques «Propriétés/Effets, Efficacité clinique» et «Interactions»).
• +Les patients qui avaient récemment reçu de l'alemtuzumab ou d'autres immunosuppresseurs réduisant le nombre de lymphocytes ou inhibant leur transport ont été exclus des études cliniques contrôlées avec Zeposia (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Zeposia peut être initié immédiatement après l'arrêt des interférons ou de l'acétate de glatiramère.
• -La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham (VJC), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et peut entraîner la mort ou une invalidité grave.
• -Une infection au JCV liée à la LEMP a été observée chez des patients traités par des thérapies de SEP et a été associée à certains facteurs de risque (tels que le traitement multiple avec des immunosuppresseurs ou des patients dont le système immunitaire est fortement affaibli).
• -Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une lourdeur des membres, des troubles visuels, ainsi que des troubles de la pensée, de la mémoire et d'orientation qui conduisent à la confusion et à des changements de personnalité.
• -Les médecins doivent rechercher les symptômes cliniques ou les résultats d'IRM pouvant indiquer une LEMP. Des résultats d'IRM correspondants peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue.
• -Le traitement par Zeposia doit être arrêté en cas de LEMP confirmée.
• +La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau mettant en jeu le pronostic vital causée par le virus de John Cunningham (JCV), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et qui peut entraîner la mort ou une invalidité grave.
• +Une LEMP en raison d'une infection au JCV a été observée chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs S1P dont Zeposia et d'autres traitements de la SEP et de la RCH.
• +Les facteurs de risque connus pour une LEMP en raison d'une infection au JCV sont par exemple un traitement immunosuppresseur à long terme, un traitement multiple avec des immunosuppresseurs ou un système immunitaire fortement affaibli. Ces facteurs de risque ne doivent pas forcément exister pour contracter une LEMP.
• +Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une lourdeur des membres, des troubles visuels, ainsi que notamment des déficits cognitifs/neuropsychologiques comme des troubles de la pensée, de la mémoire et d'orientation qui conduisent à la confusion et à des changements de personnalité. Chez les patients atteints d'une sclérose en plaques connue et de symptômes neurologiques nouvellement développés qui ne s'améliorent pas dans un délai prévisible sous l'effet d'un traitement approprié, un diagnostic différentiel doit être établi rapidement en raison d'une éventuelle LEMP.
• +Les médecins doivent par conséquent rechercher les symptômes cliniques ou les résultats d'IRM pouvant indiquer une LEMP. Des résultats d'IRM correspondants peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue.
• +Le traitement par Zeposia doit être interrompu définitivement en cas de LEMP confirmée. Les patients doivent être informés avant le début d'un traitement par Zeposia du risque de LEMP.
• -Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivants car ils peuvent être moins efficaces et augmenter le risque d'infection.
• +Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivants, car ils peuvent être moins efficaces et augmenter le risque d'infection.
• -La moitié des néoplasies rapportées dans les études contrôlées de phase 3 avec ozanimod étaient des néoplasies cutanés sans mélanome. Les carcinomes basocellulaires sont le plus fréquemment survenus avec des taux d'incidence similaires dans les groupes combinés ozanimod (0,2%, 3 patients) et IFN bêta-1a (0,1%, 1 patient).
• +La moitié des néoplasies rapportées dans les études contrôlées de phase 3 de la SEP et les études contrôlées et incontrôlées sur la RCH avec ozanimod concernaient des néoplasies cutanées sans mélanome (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Les patients ayant des antécédents d'uvéite, de diabète sucré ou de maladies rétiniennes sous-jacentes/concomitantes courent un risque accru de développer un Å“dème maculaire (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de diabète sucré, d'uvéite ou ayant des antécédents de maladies rétiniennes, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant de débuter le traitement par Zeposia et de procéder à des bilans pendant le traitement.
• -Les patients qui présentent des symptômes visuels d'Å“dème maculaire doivent être examinés par un ophtalmologiste et, si le soupçon est confirmé, le traitement par Zeposia doit être arrêté.
• -La décision de reprendre ou non le traitement par Zeposia après la disparition des symptômes doit être effectuée en tenant compte de l'avantage potentiel et des risques pour chaque patient.
• +Les patients ayant des antécédents d'uvéite, de diabète mellitus ou de maladies rétiniennes sous-jacentes/concomitantes courent un risque accru de développer un Å“dème maculaire (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de diabète mellitus, d'uvéite ou ayant des antécédents de maladies rétiniennes, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique du fond de l'Å“il et de la macula avant de débuter le traitement par Zeposia (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», «Avant le début du traitement»). Au cours du traitement par Zeposia, il est recommandé de procéder à des examens ophtalmologiques régulièrement chez les patients à risque accru. Un tel examen est aussi recommandé chez tous les patients dont la vue change au cours de la prise.
• +Si un Å“dème maculaire est confirmé, le traitement par Zeposia doit être arrêté.
• +La décision de reprendre ou non le traitement par Zeposia après la disparition des symptômes doit être effectuée en tenant compte de l'avantage potentiel et des risques pour chaque patient. Zeposia n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'Å“dème maculaire connus.
• -Le SEPR est un syndrome caractérisé par l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de convulsions et de troubles/perte de la vue. Les symptômes d'un SEPR sont normalement réversibles, mais peuvent entraîner un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale.
• -Un cas de SEPR chez un patient atteint du syndrome de Guillain Barré a été rapporté dans des essais cliniques contrôlés avec Zeposia.
• +Le SEPR est un syndrome caractérisé par l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de déficits cognitifs, de troubles du comportement, de symptômes neurologiques qui indiquent un dysfonctionnement cortical, de convulsions et de troubles/perte de la vue. Les symptômes d'un SEPR sont normalement réversibles, mais peuvent entraîner un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale.
• +Un cas de SEPR chez un patient atteint de SEP dans le cadre d'un syndrome aigu de Guillain Barré a été rapporté dans des études cliniques contrôlées sur la SEP avec Zeposia.
• +Si l'un des symptômes mentionnés ci-dessus venait à survenir au cours du traitement par Zeposia, un examen neurologique et clinique complet doit rapidement être effectué et, le cas échéant, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale.
• +
• -Effets sur la pression artérielle
• -Dans les études cliniques sur la SEP, l'hypertension a été rapportée plus fréquemment chez les patients traités par ozanimod que chez les patients traités par IFN β-1a i.m. et chez les patients recevant simultanément ozanimod et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN) (voir la rubrique «Interactions», «Études in vitro»). La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par ozanimod.
• -Interruption du traitement par Zeposia
• -Après l'interruption d'un autre modulateur des récepteurs S1P, une sévère aggravation de la SEP, y compris le retour de l'activité de la maladie (Rebound), a été signalée dans de rares cas. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'interruption de Zeposia doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes évocateurs d'une possible exacerbation sévère ou de retour d'une activité élevée de la maladie après l'interruption du traitement par Zeposia puissent être détectés. Un traitement adapté doit être instauré si nécessaire.
• +Système respiratoire
• +L'ozanimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies graves des voies aériennes supérieures (fibrose pulmonaire et bronchopneumopathie chronique obstructive). Avant le début et au cours du traitement, la fonction pulmonaire doit être examinée régulièrement au moyen de méthodes appropriées (p. ex: spirométrie) chez les patients présentant des maladies graves des voies aériennes supérieures.
• +Retour de l'activité de la SEP (rechute) après interruption de Zeposia
• +Après l'interruption d'un autre modulateur des récepteurs S1P pour la SEP, une sévère aggravation de la SEP, y compris le retour de l'activité de la maladie (rebound), a été signalée dans de rares cas. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'interruption de Zeposia doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes évocateurs d'une possible exacerbation sévère ou de retour d'une activité élevée de la maladie après l'arrêt de Zeposia puissent être détectés. Un traitement adapté doit être instauré si nécessaire.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par ozanimod et jusqu'à 3 mois après l'arrêt de celui-ci (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»)
• +
• -L'administration concomitant d'ozanimod avec des inhibiteurs de la BCRP, de la MAO et des inducteurs du CYP2C8 (par ex. rifampicine) est déconseillée (voir la rubrique «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'ozanimod avec des inhibiteurs de la MAO et des inducteurs du CYP2C8 (par ex. rifampicine) est déconseillée (voir la rubrique «Interactions»).
• -Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, dont les deux principaux métabolites actifs CC112273 et CC1084037 et plusieurs métabolites secondaires actifs tels que RP101988 et RP101075. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme d'ozanimod et le métabolisme global d'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique.
• +L'ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, dont les deux principaux métabolites actifs CC112273 et CC1084037 et plusieurs métabolites secondaires actifs tels que RP101988 et RP101075. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme de l'ozanimod et le métabolisme global de l'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique.
• -Chez les sujets sains, l'initiation du traitement avec une dose unique initiale d'ozanimod 0,23 mg et de propranolol à longue durée d'action 80 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ou du diltiazem 240 mg une fois par jour n'a entraîné aucune autre modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque et de l'intervalle PR par rapport au seul propranolol ou au diltiazem. Il n'y a pas de données sur les interactions possibles au-delà de l'administration de la dose initiale d'ozanimod.
• +Chez les sujets sains, l'initiation du traitement avec une dose unique initiale d'ozanimod 0,23 mg et de propranolol à longue durée d'action 80 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ou du diltiazem 240 mg une fois par jour n'a entraîné aucune autre modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque et de l'intervalle PR par rapport au seul propranolol ou au diltiazem. Il n'existe pas de données sur les interactions possibles au-delà de l'administration de la dose initiale d'ozanimod.
• -Effet d'ozanimod sur les agents adrénergiques
• +Effet de l'ozanimod sur les agents adrénergiques
• -Effet d'autres médicaments sur ozanimod
• +Effet d'autres médicaments sur l'ozanimod
• -L'inhibiteur de la BCRP, la cyclosporine, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l'ozanimod et a doublé la biodisponibilité des métabolites secondaires actifs RP101988 et RP101075 (le précurseur direct du principal métabolite actif CC112273). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de BCRP peut également augmenter la biodisponibilité de CC112273 et CC1084037. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de BCRP (par exemple cyclosporine, eltrombopag) et d'ozanimod n'est pas recommandée.
• +L'administration concomitante d'ozanimod et de cyclosporine, un puissant inhibiteur de la BCRP, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l'ozanimod et de ses principaux métabolites actifs (CC112273 et CC1084037).
• -L'utilisation concomitante de gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg deux fois par jour et d'une dose unique de 0,46 mg d'ozanimod n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la biodisponibilité de l'ozanimod (ASC) et a augmenté la biodisponibilité (ASC) des métabolites actifs CC112273 et CC1084037 respectivement d'environ 47% et 69%. En cas d'utilisation concomitante d'ozanimod et de puissants inhibiteurs de CYP2C8, une surveillance des patients est nécessaire, car un risque accru d'effets indésirables peut survenir.
• +L'utilisation concomitante de gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg deux fois par jour et d'une dose unique de 0,46 mg d'ozanimod n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la biodisponibilité de l'ozanimod (ASC) et a augmenté la biodisponibilité (ASC) des métabolites actifs CC112273 et CC1084037 respectivement d'environ 47% et 69%. En cas d'utilisation concomitante d'ozanimod et de puissants inhibiteurs de CYP2C8 (p. ex: clopidogrel), une surveillance des patients est nécessaire, car un risque accru d'effets indésirables peut survenir.
• -L'utilisation concomitante d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp) à une dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique d'ozanimod de 0,92 mg n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la biodisponibilité d'ozanimod, CC112273 et CC1084037, ce qui indique que le CYP3A contribue peu à la disponibilité globale de l'ozanimod.
• +L'utilisation concomitante d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A et de la Pgp) à une dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique d'ozanimod de 0,92 mg n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la biodisponibilité d'ozanimod, CC112273 et CC1084037, ce qui indique que le CYP3A contribue peu à la disponibilité globale de l'ozanimod.
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de MAO (p.ex. sélégiline, phénelzine) à ozanimod n'est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de MAO (p.ex. sélégiline, phénelzine) et d'ozanimod n'est pas recommandée.
• -Effet d'ozanimod et de ses métabolites sur les enzymes CYP
• -Ozanimod, CC112273, CC1084037 et d'autres métabolites n'ont pas d'effet inhibiteur sur les CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A et pas d'effet d'induction sur les CYP 1A2, 2B6 et 3A.
• +Effet de l'ozanimod et de ses métabolites sur les enzymes CYP
• +Ozanimod, CC112273, CC1084037 et les autres métabolites n'ont pas d'effet inhibiteur sur les CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A et pas d'effet d'induction sur les CYP 1A2, 2B6 et 3A.
• -Ozanimod et ses métabolites n'ont aucun effet inhibiteur sur les transporteurs des principes actifs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K et BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration d'ozanimod ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
• -Effet des modulateurs du transporteur de principe actif sur ozanimod et ses métabolites actifs importants
• -Les données in-vitro indiquent que l'ozanimod peut être un substrat de la P-gp, mais le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ozanimod. CC112273 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou de MATE2 K In vitro. CC1084037 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Le métabolite secondaire actif RP101988 est un substrat de P-gp59 et de BCRP.
• -Effet d'ozanimod sur l'activité MAO
• -CC112273 et CC1084037 ont inhibé MAO-B avec des valeurs IC50 de 5,72 nM et 58 nM, respectivement, et ont montré une sélectivité supérieure de 1'000 fois par rapport à la monoamine-oxydase-A (MAO-A) (IC50 >10'000 nM). Dans une étude sur un modèle de souris sérotoninergiques, des concentrations de CC112273 allant jusqu'à 84 nM (environ 4 fois le Cmax moyen de CC112273 à l'état d'équilibre [19,4 nM]) chez des patients atteints de SEP récurrente traités par ozanimod 0,92 mg quotidiennement pendant 12 semaines n'ont induit aucun signe de syndrome sérotoninergique chez des souris saines, et n'ont aggravé aucun syndrome sérotoninergique léger induit par le 5-hydroxytryptophane chez les souris. Dans une étude clinique avec ozanimod, CC112273 et CC1084037 n'ont eu aucun effet inhibiteur sur l'activité MAO-B des plaquettes humaines. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, l'utilisation d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), n'a pas été exclue et aucun patient atteint du syndrome sérotoninergique n'a été identifié.
• +L'ozanimod et ses métabolites n'ont aucun effet inhibiteur sur les transporteurs des principes actifs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K et BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration d'ozanimod ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +Effet des modulateurs du transporteur de principe actif sur l'ozanimod et ses métabolites actifs importants
• +Les données in-vitro indiquent que l'ozanimod peut être un substrat de la P-gp, mais le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ozanimod. CC112273 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou de MATE2 K in vitro. CC1084037 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Le métabolite secondaire actif RP101988 est un substrat de Pgp et de BCRP.
• +Effet de l'ozanimod sur l'activité MAO
• +CC112273 et CC1084037 ont inhibé MAO-B avec des valeurs IC50 de 5,72 nM et 58 nM, respectivement, et ont montré une sélectivité supérieure de 1'000 fois par rapport à la monoamine-oxydase-A (MAO-A) (IC50 >10'000 nM). Dans une étude sur un modèle de souris sérotoninergique, des concentrations de CC112273 allant jusqu'à 84 nM (environ 4 fois le Cmax moyen de CC112273 à l'état d'équilibre [19,4 nM]) chez des patients atteints de SEP récurrente traités par ozanimod 0,92 mg quotidiennement pendant 12 semaines n'ont induit aucun signe de syndrome sérotoninergique chez des souris saines, et n'ont aggravé aucun syndrome sérotoninergique léger induit par le 5-hydroxytryptophane chez les souris. Dans une étude clinique avec ozanimod, CC112273 et CC1084037 n'ont eu aucun effet inhibiteur sur l'activité MAO-B des plaquettes humaines. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, l'utilisation d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), n'a pas été exclue et aucun patient atteint du syndrome sérotoninergique n'a été identifié.
• +Traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
• +Passage d'un traitement antinéoplastique, immunosuppresseur ou immunomodulateur à Zeposia
• +Zeposia n'a pas été étudié en combinaison avec des traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Lors d'une administration concomitante de Zeposia, il est recommandé d'être prudent en raison du risque d'effets immunitaires additionnels au cours d'un tel traitement et dans les semaines qui suivent l'administration d'un de ces médicaments (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de relais de traitement de fond par Zeposia, la demi-vie et le mode d'action des autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet immunitaire additionnel tout en limitant le risque de réactivation de la maladie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude officielle n'a été menée pour étudier les interactions cliniques entre Zeposia et l'alemtuzumab. Les patients qui avaient récemment reçu de l'alemtuzumab ont été exclus des études cliniques contrôlées avec Zeposia.
• +Zeposia peut être démarré immédiatement après l'interruption de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère.
• +Passage de Zeposia à un traitement antinéoplastique, immunosuppresseur ou immunomodulateur
• +Des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec l'ozanimod montrent que la numération lymphocytaire est revenue dans la plage normale chez 80% à 90% des sujets sains dans les 3 mois suivant l'arrêt de l'ozanimod (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, il a été constaté que les effets pharmacodynamiques, tels qu'une réduction de la numération des lymphocytes périphériques, se normalisent dans les 3 mois suivant la dernière dose.
• +
• -Zeposia n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception fiable. Les femmes en âge de procréer doivent donc présenter un test de grossesse négatif et elles doivent être informées du risque pour le fÅ“tus dans le cadre d'une consultation avant de débuter le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement par Zeposia.
• +Zeposia n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception fiable. Les femmes en âge de procréer doivent donc présenter un test de grossesse négatif et elles doivent être informées du risque pour le fÅ“tus dans le cadre d'une consultation avant de débuter le traitement (voir la rubrique «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement par Zeposia.
• -Les données sur le risque de développement associé à l'utilisation de Zeposia chez la femme enceinte sont insuffisantes. La foetotoxicité et la tératogénicité ont été observées lors d'expériences sur les animaux (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse et n'est pas recommandé aux femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
• +Les données sur le risque de développement associé à l'utilisation de Zeposia chez la femme enceinte sont insuffisantes. La foetotoxicité et la tératogénicité ont été observées lors d'expériences sur les animaux (voir la rubrique «Données précliniques»). Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse et n'est pas recommandé aux femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
• -Les effets indésirables du médicament ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Zeposia. La fréquence des effets indésirables du médicament est la même que celle rapportée pour Zeposia des deux études cliniques contrôlés activement sur la SEP. Dans ces études, 1'774 patients ont reçu Zeposia à une dose de 0,92 mg et l'exposition totale était de 2'641 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés sont basés sur les informations de sécurité de 882 patients traités par 0,92 mg de Zeposia et 885 patients traités par IFN-bêta-1a.
• -Les effets indésirables les plus courants étaient la rhinopharyngite (11%), l'augmentation des taux d'alanine aminotransférase (5%) et l'augmentation des taux de gamma-glutamyl-transférase (5%).
• -Les effets indésirables observés chez les patients traités par Zeposia sont indiqués ci-dessous selon le système d'organes et la fréquence pour tous les effets indésirables dans l'ordre du degré de gravité décroissant dans chaque groupe de fréquence.
• +Les effets indésirables du médicament ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Zeposia. La fréquence des effets indésirables du médicament est la même que celle rapportée pour Zeposia des études cliniques contrôlées sur la SEP et la RCH:
• +Dans les études sur la SEP, 1'774 patients ont reçu Zeposia et l'exposition totale était de 2'641 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés sont basés sur les informations de sécurité de 882 patients traités par 0,92 mg de Zeposia et 885 patients traités par IFN-β-1a.
• +Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH, 1'158 patients ont reçu Zeposia avec une exposition totale de 1'842 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés se basent sur les informations de sécurité de 1'158 patients qui ont été traités par Zeposia 0,92 mg et 508 patients qui ont reçu un placebo; la durée moyenne de l'exposition s'élevait à 19 mois pour l'ozanimod et à 5,8 mois pour le placebo.
• +Les effets indésirables les plus courants au cours des études contrôlées sur la SEP étaient la rhinopharyngite (11%), l'augmentation des valeurs d'alanine aminotransférase (5%) et l'augmentation des valeurs de gamma-glutamyl-transférase (5%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents au cours des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158) étaient la lymphopénie (8,9%), la rhinopharyngite (7,4%), l'anémie (7,3%), l'augmentation de l'ALAT (6,2%), la faible numération lymphocytaire (6,1%), les céphalées (6%), l'arthralgie (5,4%) et les infections des voies aériennes supérieures (5,1%). Les effets indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'interruption du médicament lors des études cliniques sur la SEP étaient en lien avec une élévation du taux d'enzymes hépatiques (1,1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné l'interruption du médicament lors d'études contrôlées chez des patients atteints de RCH (n=1'158) étaient une aggravation de la RCH (0,8% pendant la phase d'induction, aucune dans la phase d'entretien) et une augmentation de l'ALAT/des enzymes hépatiques (0,4% dans la phase d'induction et dans la phase d'entretien). Le profil de sécurité complet était similaire chez les patients atteints de SEP et chez ceux atteints de RCH.
• +La fréquence la plus élevée des effets indésirables observés soit dans l'étude sur la SEP soit dans celle sur la RCH est indiquée ci-dessous selon le système d'organes et la fréquence pour tous les effets indésirables dans l'ordre du degré de gravité décroissant dans chaque groupe de fréquence.
• -Infections et maladies parasitaires
• -Très fréquent: rhinopharyngite (11%).
• -Fréquents: pharyngite, infection virale des voies respiratoires, infection urinaire.
• -Occasionnel: zona.
• -Pathologies du sang et du système lymphatique
• -Fréquent: lymphopénie.
• -Pathologies du système immunitaire
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: rhinopharyngite.
• +Fréquents: pharyngite, infection virale des voies respiratoires, infection urinaire, zona, herpès simplex.
• +Rare: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)*1.
• +*1 une LEMP a été observée après un traitement de plusieurs années par Zeposia au cours de l'étude d'extension sur la SEP récurrente. Les données d'incidence sont basées sur des données de sécurité groupées provenant d'études sur la SEP et la RCH.
• +Affections hématologiques du système lymphatique
• +Très fréquent: lymphopénie*2.
• +*2 «Très fréquent» se base sur des données groupées avec la fréquence combinée de rapports concernant la «lymphopénie» et une «faible numération lymphocytaire», dont la plupart des cas étaient légers et n'ont pas nécessité d'ajustement posologique.
• +Affections du système immunitaire
• -Maladies oculaires
• -Occasionnel: Å“dème maculaire*.
• -* chez les patients ayant des facteurs préexistants
• -Maladies cardiaques
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: Å“dème maculaire*3.
• +*3 chez les patients ayant des facteurs préexistants
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: test de la fonction pulmonaire anormal*.
• +*4 y compris diminution du test de la fonction pulmonaire, spirométrie anormale, diminution de la capacité vitale forcée, diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, diminution du volume expiratoire forcé
• +Affections cardiaques
• -Maladies vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Maladies hépatobiliaires
• -Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: augmentation de l'alanine-aminotransférase*5, augmentation de la gamma-glutamyltransférase*5, augmentation de la bilirubine*5.
• +*5 Fréquence sur la base d'évaluations en laboratoire à tous les degrés de gravité.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rare: carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde.
• +Troubles généraux
• +Fréquent: Å“dème périphérique.
• -Dans les études cliniques sur la SEP, les taux d'ALT ont augmenté jusqu'à 5 fois l'ULN chez 1,6% des patients traités sous Zeposia 0,92 mg et chez 1,3% des patients sous IFN bêta-1a i.m. Des augmentations de 3 fois l'ULN ont été observées chez 5,5% des patients traités par Zeposia et chez 3,1% des patients traités par IFN bêta-1a i.m. La durée médiane pour tripler l'ULN était de 6 mois. La majorité (79%) a poursuivi le traitement par Zeposia, avec des valeurs chutant à moins de 3 fois l'ULN en 2 à 4 semaine. Dans les études cliniques sur la SEP, Zeposia a été interrompu avec une augmentation confirmée de 5 fois l'ULN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN bêta-1a i.m.
• +Dans les études cliniques sur la SEP, les taux d'ALAT ont augmenté jusqu'à 5 fois la LSN chez 1,6% des patients traités sous Zeposia 0,92 mg et chez 1,3% des patients sous IFN β-1a i.m. Des augmentations de 3 fois la LSN ont été observées chez 5,5% des patients traités par Zeposia et chez 3,1% des patients traités par IFN β-1a i.m. La durée médiane pour tripler la LSN était de 6 mois. La majorité (79%) a poursuivi le traitement par Zeposia, avec des valeurs chutant à moins de 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines. Zeposia a été interrompu avec une augmentation confirmée de 5 fois la LSN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients atteints de SEP sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN β-1a i.m. Cependant, dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, aucun cas de lésions hépatiques sévères liées au médicament en lien avec Zeposia n'a été rapporté.
• +Pendant la phase d'induction de 10 semaines des études cliniques sur la RCH, 0,9% des patients traités avec l'ozanimod 0,92 mg et 0,5% des patients sous placebo ont présenté une augmentation des taux d'ALAT de 5 fois la LSN ou plus. Au cours de la phase d'entretien (42 semaines, c'est-à-dire l'exposition totale à l'ozanimod sur 52 semaines), de telles augmentations ont été observées chez respectivement 0,9% et aucun des patients. Au cours de la phase d'induction, des augmentations du taux d'ALAT de 3 fois la LSN ou plus ont été observées chez 2,6% des patients atteints de RCH qui étaient traités par 0,92 mg d'ozanimod et chez 0,5% des patients qui ont reçu le placebo. Au cours de la phase d'entretien, de telles augmentations ont été observées chez respectivement 2,3% des patients et aucun des patients. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), respectivement 6,0% et 1,7% des patients atteints de RCH traités avec de l'ozanimod 0,92 mg ont présenté une augmentation des taux d'ALAT respectivement de 3 fois et 5 fois la LSN ou plus.
• +Dans les études cliniques contrôlées sur la RCH, le taux d'interruption du traitement en raison d'une élévation du taux d'enzymes hépatiques s'élevait au total à 0,4% des patients traités par 0,92 mg d'ozanimod; aucun des patients qui ont reçu un placebo n'a interrompu le traitement en raison d'une élévation du taux d'enzymes hépatiques.
• +La majorité (96%) des patients présentant une ALT de plus de 3 fois la LSN a continué le traitement avec l'ozanimod, les valeurs revenant en dessous de 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines environ.
• -Dans les études cliniques sur la SEP, après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg, la plus grande diminution moyenne de la FC en position assise/couchée est de 1,2 BpM par rapport à la valeur initiale après 5 heures le jour 1 et revenant presque à la valeur initiale après 6 heures. Il n'y a eu aucune diminution cliniquement pertinente de la FC en cas d'augmentation continue de la dose.
• -Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, une bradycardie a été rapportée chez 0,5% des patients sous Zeposia contre 0% des patients sous IFN bêta-1a le premier jour du traitement. L'incidence de la bradycardie était de 0,8% avec Zeposia contre 0,7% avec IFN bêta-1a après le jour 1.
• -Les patients ayant subi une bradycardie étaient, de façon générale, asymptomatiques.
• -Des fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute n'ont pas été observées.
• -Dans les études cliniques sur la SEP, un bloc auriculo-ventriculaire de 1er degré a été rapporté chez 0,6% (5/882) des patients traités par Zeposia contre 0,2% (2/885) des patients traités par IFN β-1a i.m. Parmi les cas signalés avec Zeposia, 0,2% ont été signalés le jour 1 et 0,3% après le jour 1.
• -Aucun cas de bloc AV du deuxième ou du troisième degré n'a été signalé chez les patients sous Zeposia dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP avec schéma d'escalade de dose.
• +Après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg, la plus grande diminution moyenne de la FC en position assise/couchée par rapport à la valeur initiale a été observée après 5 heures le jour 1 (diminution de 1,2 BpM dans les études cliniques sur la SEP et 0,7 BpM dans les études cliniques sur la RCH), revenant presque à la valeur initiale après 6 heures. Il n'y a eu aucune diminution cliniquement pertinente de la FC en cas d'augmentation continue de la dose.
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, une bradycardie a été rapportée chez 0,5% des patients sous Zeposia contre 0% des patients sous IFN β-1a le premier jour du traitement. L'incidence de la bradycardie était de 0,8% avec Zeposia contre 0,7% avec IFN β-1a après le jour 1. Les patients ayant subi une bradycardie étaient, de façon générale, asymptomatiques. Des fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute n'ont pas été observées. Dans les études cliniques sur la SEP, un bloc auriculo-ventriculaire de 1er degré a été rapporté chez 0,6% (5/882) des patients traités par Zeposia contre 0,2% (2/885) des patients traités par IFN β-1a i.m. Parmi les cas signalés avec Zeposia, 0,2% ont été signalés le jour 1 et 0,3% après le jour 1. Aucun cas de bloc AV du deuxième ou du troisième degré n'a été signalé chez les patients sous Zeposia dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP avec schéma d'escalade de dose.
• +Dans des études cliniques contrôlées sur la RCH, des cas de bradycardie ont été rapportés pendant la phase d'induction le jour du début du traitement (jour 1) chez 0,2% des patients traités avec l'ozanimod et chez aucun des patients traités avec le placebo. Après le jour 1, des cas de bradycardie ont été rapportés chez 0,2% des patients traités avec l'ozanimod. Pendant la phase d'entretien, aucun cas de bradycardie n'a été rapporté.
• +
• -Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, les patients traités par Zeposia ont eu une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 1 à 2 mmHg par rapport au IFN bêta-1a, sans effet sur la pression artérielle diastolique. L'augmentation de la pression artérielle systolique a été remarquée pour la première fois environ 3 mois après le début du traitement et est restée stable tout au long du traitement. Des événements liés à l'hypertension (hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la pression artérielle) ont été rapportés comme effets indésirables chez 4,5% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et chez 2,3% des patients traités par l'IFN β 1a IM.
• +Dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, les patients traités par Zeposia ont eu une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 1 à 2 mmHg par rapport à l'IFN β-1a, sans effet sur la pression artérielle diastolique. L'augmentation de la pression artérielle systolique a été remarquée pour la première fois environ 3 mois après le début du traitement et est restée stable tout au long du traitement. Des événements liés à l'hypertension (hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la pression artérielle) ont été rapportés comme effets indésirables chez 4,5% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et chez 2,3% des patients traités par IFN β 1a.
• +L'augmentation moyenne de la pression artérielle systolique (PAS) et de la pression artérielle diastolique (PAD) chez les patients atteints de RCH traités avec l'ozanimod est semblable à celle des patients atteints de SEP. Dans des études cliniques sur la RCH, l'augmentation moyenne de la PAS par rapport à la valeur initiale s'élevait à 3,7 mmHg chez les patients traités avec l'ozanimod et 2,3 mmHg chez les patients traités avec le placebo au cours de la phase d'induction de 10 semaines. Au cours de la phase d'entretien (42 semaines, c'est-à-dire l'exposition totale à l'ozanimod sur 52 semaines), l'augmentation moyenne de la PAS par rapport à la valeur initiale s'élevait à 5,1 mmHg chez les patients traités avec l'ozanimod et 1,5 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Aucun effet n'a été constaté sur la PAD. Au cours de la phase d'induction, des cas d'hypertension ont été rapportés comme effet indésirable chez 1,2% des patients traités avec 0,92 mg d'ozanimod et chez aucun des patients traités par placebo. Au cours de la phase d'entretien, une hypertension a été rapportée chez respectivement 2,2% et 2,2% des patients. Des cas de crise d'hypertension ont été rapportés chez deux patients qui ont reçu l'ozanimod et chez un patient sous placebo.
• +Dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées groupées sur la RCH (n=1'158), la variation moyenne de la pression artérielle systolique en position assise était de +5,1 mmHg après 12 mois de traitement par l'ozanimod, tandis que la variation moyenne de la pression artérielle diastolique en position assise était de +2,2 mmHg. Dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées chez des patients atteints de RCH (n=1'158), une hypertension a été constatée chez 3,9% des patients traités avec de l'ozanimod 0,92 mg et chez 1,0% des patients traités par placebo. Dans ce groupe de sécurité, 0,2% des patients ont subi une crise d'hypertension, qu'ils aient reçu de l'ozanimod ou le placebo.
• -Dans des études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, 3,3% des patients avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 0,2 x 109/l, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 109/l avec la poursuite du traitement par Zeposia.
• -Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.
• +Dans des études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, 3,3% des patients avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 0,2 x 109/L, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 109/L avec la poursuite du traitement par Zeposia. Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 4,6% des patients ont présenté une numération lymphocytaire inférieure à 0,2 x 109/L, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 109/L avec la poursuite du traitement par Zeposia.
• +Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était d'environ 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 80% à 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.
• -Dans les études cliniques sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia 0,92 mg (35%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a. Zeposia augmentait le risque d'infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires. Le taux global d'infections sévères dans les études cliniques sur la SEP était similaire entre Zeposia (1%) et IFN bêta-1a i.m. (0,8%).
• -Herpes zoster
• -Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, un zona a été rapporté comme effet indésirable chez 0,6% des patients sous Zeposia 0,92 mg et 0,2% des patients sous IFN bêta-1a.
• +Dans les études cliniques sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia 0,92 mg (35%) était similaire à celui sous IFN β-1a. Le taux global d'infections sévères dans les études cliniques sur la SEP était similaire entre Zeposia (1%) et IFN β-1a i.m. (0,8%).
• +Dans des études cliniques contrôlées sur la RCH, le taux global d'infections et le taux d'infections sévères pendant la phase d'induction chez les patients traités par l'ozanimod étaient similaires à ceux des patients ayant reçu un placebo (respectivement 9,9% contre 10,7% et 0,8% contre 0,4%,). Au cours de la phase d'entretien, le taux global d'infections chez les patients traités par l'ozanimod était plus élevé que chez les patients sous placebo (23% contre 12%) et le taux d'infections sévères était similaire (0,9% contre 1,8%). Au cours de la phase d'induction, le taux de rhinopharyngite était de 3,0% dans le groupe traité par l'ozanimod et de 1,1% dans le groupe placebo. Au cours de la phase d'entretien, le taux de rhinopharyngite était de 3,0% dans le groupe traité par l'ozanimod et de 1,8% dans le groupe placebo.
• +Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 29,1% des patients traités par l'ozanimod ont présenté des infections ou des maladies infectieuses, contre 14,0% de ceux traités par placebo. Dans ce groupe de sécurité, 7,4% des patients traités par l'ozanimod présentaient une rhinopharyngite, contre 2,0% des patients traités par placebo.
• +Zeposia a augmenté le risque d'infections des voies aériennes supérieures, d'infections des voies urinaires et d'infections par le virus de l'herpès chez les patients atteints de SEP ou de RCH.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par Zeposia (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Infections par l'herpès
• +Dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, un zona a été rapporté comme effet indésirable chez 0,6% des patients sous Zeposia 0,92 mg et 0,2% des patients sous IFN β-1a.
• +Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), des cas de zona ont été rapportés chez 2,2% des patients ayant reçu de l'ozanimod 0,92 mg et chez 0,4% des patients ayant reçu un placebo. Aucune des infections n'était sévère ou disséminée. Dans ce groupe de sécurité, 4,6% des patients atteints de RCH traités par l'ozanimod de plus de 55 ans ont développé un zona, contre 0% dans un groupe de contrôle du même âge et 1,8% des patients atteints de RCH traités par l'ozanimod de moins de 55 ans (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des diminutions dose-dépendantes mineures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées au cours du traitement par l'ozanimod. Dans les études cliniques menées dans la SEP, les variations médianes du VEMS (CVF) dans le groupe ozanimod 1 mg aux 3ème et 12ème mois suivant l'initiation du traitement par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 0,07 L et 0,1 L (0,05 L et 0,065 L), des variations plus faibles par rapport aux valeurs initiales étant observées dans le groupe IFN β 1a IM (VEMS: 0,01 L et 0,04 L, CVF: 0,00 L et 0,02 L).
• +Des diminutions dose-dépendantes mineures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées au cours du traitement par l'ozanimod. Dans les études cliniques menées sur la SEP, les variations médianes du VEMS (CVF) dans le groupe ozanimod 0,92 mg aux 3ème et 12ème mois suivant l'initiation du traitement par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 0,07 l et 0,1 l (0,05 l et 0,065 l), des variations plus faibles par rapport aux valeurs initiales étant observées dans le groupe IFN β 1a IM (VEMS: 0,01 l et 0,04 l, CVF: 0,00 l et 0,02 l).
• +À l'instar des études cliniques sur la SEP, une légère réduction de la fonction pulmonaire (VEMS et CVF) a été observée dans le groupe ozanimod en comparaison avec le groupe placebo lors des études cliniques sur la RCH, pendant la phase d'induction. Cependant, lors d'un traitement à long terme par l'ozanimod en phase d'entretien, ces légères modifications de la fonction pulmonaire n'ont pas continué à augmenter et ont été réversibles chez les patients re-randomisés dans le groupe placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients présentant une maladie pulmonaire grave (fibrose pulmonaire, bronchopneumopathie chronique obstructive) étaient exclus de l'étude.
• +Affections malignes cutanées
• +Chez les patients traités par l'ozanimod au cours d'études cliniques contrôlées sur la SEP, des carcinomes basocellulaires sont le plus fréquemment survenus avec des taux d'incidence similaires dans les groupes combinés ozanimod (0,2%, 3 patients) et IFN β-1a (0,1%, 1 patient). Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 0,4% des patients traités par l'ozanimod ont présenté des carcinomes basocellulaires et moins de 0,1% des patients des carcinomes épidermoïdes. Aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu un placebo.
• -Une hypersensibilité, y compris une éruption cutanée et un urticaire, a été rapportée dans des études cliniques avec comparateur actif sur la SEP sous Zeposia avec la fréquence «occasionnelle».
• +Une hypersensibilité, y compris une éruption cutanée et une urticaire, a été rapportée dans des études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP sous Zeposia avec la fréquence «occasionnelle». Au cours des études cliniques sur la RCH, aucun cas d'hypersensibilité n'a été rapporté.
• -En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de bradycardie puissent être détectés, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. La FC et la pression artérielle doivent être mesurées à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés. La diminution de la FC induite par ozanimod peut être inversée par l'atropine ou l'isoprénaline administrées par voie parentérale.
• +En cas de surdosage, les patients doivent en particulier être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de bradycardie, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. La FC et la pression artérielle doivent être mesurées à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés. La diminution de la FC induite par ozanimod peut être inversée par l'atropine ou l'isoprénaline administrées par voie parentérale.
• -Ozanimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate qui se lie sélectivement avec une affinité élevée aux récepteurs de la sphingosine-1-phosphate des sous-types 1 et 5 (S1P1 et S1P5). Ozanimod entraîne la rétention de lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Le mécanisme par lequel ozanimod exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP n'est pas connu, mais on pense qu'il comprend une réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
• -Ozanimod est 10 fois plus sélectif pour S1P1 que pour S1P5 et n'a qu'un faible effet sur les autres récepteurs S1P (S1P2, S1P3, et S1P4). Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants. Ozanimod et ses métabolites actifs ont montré une activité similaire In vitro et une sélectivité pour S1P1 et S1P5. Chez l'Homme, sur environ 94% de l'exposition totale au principe actif circulant, 6% sont dus à ozanimod, 73% au CC112273 et 15% au CC1084037.
• +L'ozanimod est un modulateur puissant du récepteur de la sphingosine-1-phosphate qui se lie sélectivement avec une affinité élevée aux récepteurs de la sphingosine-1-phosphate 1 et 5 (S1P1 et S1P5). L'ozanimod a une activité minime ou nulle sur S1P2, S1P3 et S1P4. L'ozanimod et ses principaux métabolites actifs montrent une activité et une sélectivité pour S1P1 et S1P5 similaires in vitro. Le mécanisme par lequel ozanimod exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP et la RCH n'est pas connu, mais on pense qu'il comprend une réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central et l'intestin.
• +La réduction induite par l'ozanimod des lymphocytes dans la circulation périphérique a divers effets sur les sous-populations de leucocytes, avec une forte diminution des cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L'ozanimod a un effet minime sur les cellules qui sont impliquées dans la réponse immunitaire innée et qui constituent des éléments essentiels de la surveillance immunitaire.
• +L'ozanimod est intégralement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, notamment deux principaux métabolites (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez l'Homme, sur environ 94% de l'exposition totale au principe actif circulant, 6% sont dus à ozanimod, 73% au CC112273 et 15% au CC1084037.
• -Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le nombre moyen de lymphocytes est tombé à environ 45% de la valeur initiale après 3 mois (nombre moyen approximatif de lymphocytes sanguins de 0,8 x 109/l) et est resté stable pendant le traitement par Zeposia.
• -Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.
• -Fréquence et rythme cardiaques
• -Zeposia peut provoquer une diminution temporaire de la fréquence cardiaque au début du traitement. Un schéma de titration de la dose commençant par 0,23 mg de Zeposia suivi de doses de 0,46 mg et de 0,92 mg réduit la quantité de diminution de la fréquence cardiaque. L'effet maximal sur la fréquence cardiaque survient dans les 5 heures suivant l'administration. Après la phase d'augmentation de la dose, la fréquence cardiaque revient à la valeur initiale en cas d'administration continue de Zeposia.
• -Au début du traitement, une surveillance cardiaque est nécessaire pendant les six premières heures chez les patients présentant des antécédents cardiaques particuliers (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP et la RCH, le nombre moyen de lymphocytes est tombé à environ 45% de la valeur initiale après 3 mois (nombre moyen approximatif de lymphocytes sanguins de 0,8 x 109/l) et est resté stable pendant le traitement par Zeposia.
• +Réduction de la calprotectine fécale (CF)
• +Chez les patients atteints de RCH, le traitement par l'ozanimod pendant la phase d'induction a conduit à une diminution de la calprotectine fécale (CF), un marqueur d'inflammation. Cet effet a pu être maintenu pendant toute la phase d'entretien.
• -Dans une étude randomisée avec contrôle positif et par placebo ainsi qu'analyse QT détaillé chez des sujets sains avec un schéma de un schéma d'escalade de dose de 14 jours avec 0,23 mg une fois par jour pendant 4 jours, 0,46 mg une fois par jour pendant 3 jours, 0,92 mg une fois par jour pendant 3 jours et 1,84 mg une fois par jour pendant 4 jours, aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé, comme le montre la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95%, qui était inférieure à 10 ms. L'analyse du rapport concentration-QT d'ozanimod et des principaux métabolites actifs, CC112273 et CC1084037, pour lesquels des données d'une autre étude de phase I ont été utilisées, a montré que la limite supérieure de de l'IC à 95% pour le QTc dérivé d'un modèle (corrigé pour le placebo et la valeur initiale) était inférieure à 10 ms pour les concentrations maximales atteintes avec des doses de Zeposia >0,92 mg une fois par jour.
• +Dans une étude randomisée avec contrôle positif et par placebo ainsi qu'analyse QT détaillée chez des sujets sains avec un schéma d'escalade de dose de 14 jours avec 0,23 mg une fois par jour pendant 4 jours, 0,46 mg une fois par jour pendant 3 jours, 0,92 mg une fois par jour pendant 3 jours et 1,84 mg une fois par jour pendant 4 jours, aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé, comme le montre la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95%, qui était inférieure à 10 ms. L'analyse du rapport concentration-QT d'ozanimod et des principaux métabolites actifs, CC112273 et CC1084037, pour lesquels des données d'une autre étude de phase I ont été utilisées, a montré que la limite supérieure de de l'IC à 95% pour le QTc dérivé d'un modèle (corrigé pour le placebo et la valeur initiale) était inférieure à 10 ms pour les concentrations maximales atteintes avec des doses de Zeposia >0,92 mg une fois par jour.
• +Sclérose en plaques
• +
• -Les doses de Zeposia étaient de 0,92 mg et de 0,46 mg une fois par jour par voie orale, avec une dose initiale de 0,23 mg aux jours 1 à 4, suivie d'une escalade de dose à 0,46 mg aux jours 5 à 7 et l'utilisation ultérieure de la dose attribuée au jour 8 et au-delà. La dose du produit de comparaison, IFN bêta-1a, était de 30 µg et a été administrée une fois par semaine par voie intramusculaire (i.m.). Les deux études incluaient des patients qui avaient eu au moins une poussée au cours de l'année précédente ou une poussée au cours des deux années précédentes avec des preuves d'au moins une lésion prenant le contraste de gadolinium (Gadolinium-enhancing [GdE]) au cours de l'année précédente et obtenu un score EDSS (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,0. Des examens neurologiques ont été effectués à la référence et tous les 3 mois et au moment de la poussée suspectée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été réalisée à la référence (études 1 et 2), après 6 mois (étude 1), après 1 an (études 1 et 2) et après 2 ans (étude 2).
• -Les patients naïfs au traitement de SEP ou qui avaient déjà suivi un traitement contre la SEP ont été inclus dans les études cliniques. Les patients recevant l'une des thérapies suivantes contre la SEP n'ont pas été inclus dans les études: Inhibiteurs du transport de lymphocytes (fingolimod, natalizumab), immunosuppresseurs qui conduisent à une déplétion lymphocytaire (p.ex. alemtuzumab, anti CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone), irradiation de tout le corps et transplantation de moelle osseuse.
• +Les doses de Zeposia étaient de 0,92 mg et de 0,46 mg une fois par jour par voie orale, avec une dose initiale de 0,23 mg aux jours 1 à 4, suivie d'une escalade de dose à 0,46 mg aux jours 5 à 7 et l'utilisation ultérieure de la dose attribuée au jour 8 et au-delà. La dose du produit de comparaison, IFN β-1a, était de 30 µg et a été administrée une fois par semaine par voie intramusculaire (i.m.). Les deux études incluaient des patients qui avaient eu au moins une poussée au cours de l'année précédente ou une poussée au cours des deux années précédentes avec des preuves d'au moins une lésion prenant le contraste de gadolinium (Gadolinium-enhancing [GdE]) au cours de l'année précédente et obtenu un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,0. Des examens neurologiques ont été effectués à la référence et tous les 3 mois et au moment de la poussée suspectée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été réalisée à la référence (études 1 et 2), après 6 mois (étude 1), après 1 an (études 1 et 2) et après 2 ans (étude 2).
• +Les patients naïfs au traitement de SEP ou qui avaient déjà suivi un traitement contre la SEP ont été inclus dans les études cliniques. Les patients recevant l'une des thérapies suivantes contre la SEP n'ont pas été inclus dans les études: Inhibiteurs du transport de lymphocytes (fingolimod, natalizumab), immunosuppresseurs qui conduisent à une déplétion lymphocytaire (p.ex. alemtuzumab, anti CD4, cladribine, rituximab, ocrélizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone), irradiation de tout le corps et transplantation de moelle osseuse.
• -Dans l'étude 1, 1'346 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n = 447), Zeposia 0,46 mg (n = 451) ou IFN bêta-1a (n = 448); 94% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 94% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 92% des patients traités par IFN bêta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,6 ans; 66% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 7 ans. Le score EDSS moyen de référence était de 2,62; 70% n'avaient pas été traités auparavant par un traitement modifiant la maladie. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 47% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
• +Dans l'étude 1, 1'346 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) ou IFN β-1a (n=448); 94% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 94% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 92% des patients traités par IFN β-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,6 ans; 66% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 7 ans. Le score EDSS moyen de référence était de 2,62; 70% n'avaient pas été traités auparavant par un traitement modifiant la maladie. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 47% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
• -Dans l'étude 2, 1'313 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n = 433), Zeposia 0,46 mg (n = 439) ou IFN bêta-1a (n = 441); 90% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 85% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 85% des patients traités par IFN bêta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,5 ans; 67% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 6,5 ans et le score EDSS moyen à la référence était de 2,51; environ un tiers (29%) des patients avaient déjà été traités par un traitement modifiant la maladie, principalement avec de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 43% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
• +Dans l'étude 2, 1'313 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) ou IFN β-1a (n=441); 90% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 85% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 85% des patients traités par IFN β-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,5 ans; 67% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 6,5 ans et le score EDSS moyen à la référence était de 2,51; environ un tiers (29%) des patients avaient déjà été traités par un traitement modifiant la maladie, principalement avec de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 43% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
• -L'ARR était significativement plus faible chez les patients traités par ozanimod 0,92 mg que chez les patients ayant reçu l'IFN bêta-1a 30 µg i.m. Le nombre de lésions T2 nouvelles ou s'aggravant et le nombre de lésions GdE étaient significativement plus faibles chez les patients traités par Zeposia que chez ceux ayant reçu l'IFN bêta-1a.
• -La progression confirmée du handicap après 3 mois et après 6 mois était faible et comparable entre les patients traités par Zeposia et IFN bêta-1a pendant 2 ans. La différence n'était pas statistiquement significative.
• -Une diminution constante de l'ARR par rapport à l'IFN bêta-1a a été observée dans les sous-groupes déterminés selon le sexe, l'âge, un traitement modifiant la maladie antérieur et l'activité de la maladie à la référence.
• +L'ARR était significativement plus faible chez les patients traités par ozanimod 0,92 mg que chez les patients ayant reçu l'IFN β-1a 30 µg i.m. Le nombre de lésions T2 nouvelles ou s'aggravant et le nombre de lésions GdE étaient significativement plus faibles chez les patients traités par Zeposia que chez ceux ayant reçu l'IFN β-1a.
• +La progression confirmée du handicap après 3 mois et après 6 mois était faible et comparable entre les patients traités par Zeposia et IFN β-1a pendant 2 ans. La différence n'était pas statistiquement significative.
• +Une diminution constante de l'ARR par rapport à l'IFN β-1a a été observée dans les sous-groupes déterminés selon le sexe, l'âge, un traitement modifiant la maladie antérieur et l'activité de la maladie à la référence.
• -Tableau 2: Critères d'évaluation cliniques et IRM des patients atteints de SEPR dans les études 1 - SUNBEAM et 2 - RADIANCE,
• +Tableau 2: Critères d'évaluation cliniques et IRM des patients atteints de SEPR dans les études 1 - SUNBEAM et 2 - RADIANCE
• -Zeposia 0,92 mg (n = 447) % IFN β-1a IM 30 µg (n = 448) % Zeposia 0,92 mg (n = 433) % IFN β-1a IM 30 µg (n = 441) %
• +Zeposia 0,92 mg (n=447) % IFN β-1a IM 30 µg (n=448) % Zeposia 0,92 mg (n=433) % IFN β-1a IM 30 µg (n=441) %
• -48% (p <0,0001) 38% (p <0,0001)
• -Pourcentage de patients sans poussée Estimation de Kaplan-Meierb 78% 0,781 (p = 0,0002) c 66% 0,663 76% 0,756 (p = 0,0012) c 64% 0,642
• -Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 3e moisd Hazard Ratio (IC à 95%) 7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m. 0,95 (0,679 à 1,330) p = 0,7651
• -Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 6e d Hazard Ratio (IC à 95%) 5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m. 1,413 (0,922 à 2,165) p = 0,1126
• +48% (p<0,0001) 38% (p<0,0001)
• +Pourcentage de patients sans poussée Estimation de Kaplan-Meierb 78% 0,781 (p=0,0002)c 66% 0,663 76% 0,756 (p=0,0012)c 64% 0,642
• +Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 3e moisd 7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m.
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,95 (0,679 à 1,330) p=0,7651
• +Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 6e d 5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m.
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 1,413 (0,922 à 2,165) p=0,1126
• -48% (p <0,0001) 42% (p <0,0001)
• +48% (p<0,0001) 42% (p<0,0001)
• -63% (p <0,0001) 53% (p <0,0006)
• +63% (p<0,0001) 53% (p<0,0006)
• -Dans les études 1 et 2, le traitement par Zeposia 0,92 mg a entraîné une diminution du pourcentage de variation (perte) moyenne du volume cérébral normalisé par rapport à la référence par rapport à l'IFN bêta-1a i.m. (- 0,41% contre - 0,61% et - 0, 71% contre - 0,94%, valeur nominale de p <0,0001 pour les deux études).
• -
• +Dans les études 1 et 2, le traitement par Zeposia 0,92 mg a entraîné une diminution du pourcentage de variation (perte) moyenne du volume cérébral normalisé par rapport à la référence par rapport à l'IFN β-1a i.m. (−0,41% contre −0,61% et −0, 71% contre −0,94%, valeur nominale de p<0,0001 pour les deux études).
• +Rectocolite hémorragique (RCH)
• +L'efficacité et la sécurité de l'ozanimod ont été étudiées dans deux études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo [TRUENORTH-I (phase d'induction) et TRUENORTH-M (phase d'entretien)] chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère. L'étude TRUENORTH-I comprenait des patients randomisés selon un rapport 2:1 dans un groupe traité par ozanimod 0,92 mg ou par placebo. La phase d'induction de 10 semaines (TRUENORTH-I) a été suivie d'une phase d'entretien/sevrage randomisée de 42 semaines (TRUENORTH-M). Le traitement a duré 52 semaines au total. Les patients pouvaient présenter une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement biologique (p.ex. anti-TNF et/ou védolizumab), à des corticostéroïdes et/ou à des immunomodulateurs (p.ex. 6-mercaptopurine et azathioprine). Les patients devaient être traités avec des aminosalicylates et/ou des corticostéroïdes oraux. Les patients qui n'avaient pas répondu préalablement à au moins deux traitements biologiques en première intention étaient exclus de l'étude.
• +L'évaluation de la sévérité de la maladie se base sur le score Mayo, allant de 0 à 12 et comptant quatre sous-scores de 0 (normal) à 3 (la sévérité la plus importante): fréquence des selles, saignements rectaux, résultats d'une endoscopie évaluée de manière centralisée et d'une évaluation globale par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA). La rectocolite hémorragique active modérée à sévère était définie par un score Mayo de 6 à 12 par rapport à la valeur initiale (semaine 0), y compris un sous-score endoscopique Mayo ≥2. Un score endoscopique de 2 était défini par un érythème marqué, des impressions vasculaires manquantes, une fragilité et des érosions, un score de 3 était défini par des hémorragies spontanées et des ulcérations.
• +TRUENORTH-I (étude d'induction)
• +Dans l'étude TRUENORTH-I, les patients ont été randomisés dans un groupe recevant 0,92 mg d'ozanimod une fois par jour par voie orale (n=429) ou dans un groupe placebo (n=216), en commençant par une escalade de dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ont reçu avant et pendant la phase d'induction des aminosalicylates (p. ex: mésalazine 71%; sulfasalazine 13%) et/ou des corticostéroïdes oraux (33%) en concomitance à une dose stable.
• +30% des patients avaient eu au préalable une réponse insuffisante, une perte de réponse ou étaient intolérants aux anti-TNF. Parmi ces patients, 63% ont reçu au moins deux traitements biologiques ou plus, dont des anti-TNF, 47% ont reçu un antagoniste de l'intégrine (p.ex. védolizumab); 36% n'ont pas répondu à au moins un anti-TNF; 65% ont eu une perte de réponse à un anti-TNF. 41% des patients n'ont pas répondu à des immunomodulateurs ou ne les ont pas tolérés. Au début de l'étude, les patients avaient un score Mayo moyen de 9, 65% un score Mayo inférieur ou égal à 9 et 35% un score supérieur à 9. Les patients qui n'avaient pas répondu précédemment à deux traitements biologiques ou plus en première intention étaient exclus de l'étude.
• +Le critère d'évaluation principal était une rémission clinique à la semaine 10, définie par un score Mayo en trois parties: sous-score des saignements rectaux (RBS) =0, sous-score de la fréquence des selles (SFS) ≤1 (et diminution de la fréquence des selles de ≥1 point par rapport à la valeur initiale) et sous-score d'endoscopie ≤1. Les critères d'évaluation secondaires importants à la semaine 10 étaient la réponse clinique, l'amélioration endoscopique et la cicatrisation de la muqueuse. La réponse clinique était définie par un sous-score Mayo en trois parties: diminution de ≥2 points et ≥35% du score Mayo de 9 points au début de l'étude ainsi que diminution par rapport à la valeur initiale du sous-score des saignements rectaux de ≥1 point ou sous-score absolu des saignements rectaux de ≤1 point. L'amélioration endoscopique était définie par un sous-score d'endoscopie de ≤1 point. La cicatrisation de la muqueuse était définie par un sous-score d'endoscopie de ≤1 point et un score de Geboes de <2,0.
• +À la semaine 10, une proportion significativement supérieure des patients traités par l'ozanimod remplissaient les critères d'évaluation de rémission clinique, de réponse clinique, d'amélioration endoscopique et de cicatrisation de la muqueuse par rapport au groupe placebo, comme indiqué dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Proportion de patients ayant rempli les critères d'évaluation de l'efficacité pendant la phase d'induction de l'étude TRUENORTH-I (à la semaine 10)
• + Ozanimod 0,92 mg (N = 429) Placebo (N = 216) Différence de traitement %a (IC à 95%)
• +n % n %
• +Rémission cliniqueb 79 18% 13 6% 12% (7,5, 17,2)f
• +Sans exposition préalable à un anti-TNF 66/299 22% 10/151 7%
• +Exposition préalable à un anti-TNF 13/130 10% 3/65 5%
• +Réponse cliniquec 205 48% 56 26% 22% (14,4, 29,3)f
• +Amélioration endoscopiqued 117 27% 25 12% 16% (9,7, 21,7)f
• +Cicatrisation de la muqueusee 54 13% 8 4% 9% (4,9, 12,9)g
• +
• +IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale.
• +a Différence de traitement (adaptée aux facteurs de stratification de l'exposition préalable à un anti-TNF et à l'utilisation de corticostéroïdes au début de l'étude).
• +b La rémission clinique est définie comme suit: RBS =0, SFS ≤1 (et diminution de ≥1 point par rapport à la valeur SFS initiale) et sous-score d'endoscopie de ≤1 sans fragilité.
• +c La réponse clinique est définie par une diminution de ≥2 points et ≥35% d'un score Mayo de 9 points au début de l'étude et une diminution de la valeur RBS initiale de ≥1 point ou un RBS absolu de ≤1
• +d L'amélioration endoscopique est définie par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité.
• +e L'amélioration endoscopique avec rémission histologique est définie aussi bien par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité que par une rémission histologique (définie par une absence de neutrophile dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et une absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d'érosion, d'ulcération ou de granulation, score de Geboes <2,0).
• +f p=<0,0001.
• +g p=< 0,001.
• +TRUENORTH-M (Étude d'entretien)
• +Afin d'être randomisés pour le traitement dans le cadre de l'étude d'entretien (TRUENORTH-M), les patients devaient avoir reçu de l'ozanimod à une posologie de 0,92 mg et avoir obtenu une réponse clinique à la semaine 10 de la phase d'induction. Les patients pouvaient provenir soit de l'étude TRUENORTH-I, soit d'un groupe qui recevait de l'ozanimod à une dose de 0,92 mg dans le cadre d'une étude ouverte. Les patients ont été à nouveau randomisés en double aveugle (1:1) afin de recevoir soit 0,92 mg d'ozanimod (n=230) soit un placebo (n=227) pendant 42 semaines. La durée totale de l'étude était de 52 semaines, comprenant la phase d'induction et la phase d'entretien. L'efficacité a été évaluée à la semaine 52. Des aminosalicylates devaient être pris en dose stable jusqu'à la semaine 52. Les patients traités en concomitance avec des corticostéroïdes devaient réduire progressivement leur dose dès le début de la phase d'entretien.
• +Au début de l'étude, 35% des patients étaient en rémission clinique, 29% étaient traités avec des corticostéroïdes et 31% avaient été traités au préalable avec des anti-TNF.
• +Comme le montre le tableau 4, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires importants à la semaine 52 étaient la proportion de patients présentant une réponse clinique, une amélioration endoscopique, la proportion de patients étant toujours en rémission clinique à la semaine 52, en rémission clinique sans corticostéroïdes, présentant une cicatrisation de la muqueuse et de ceux qui étaient restés en rémission clinique depuis la semaine 10 de la phase d'induction.
• +Tableau 4: Proportion de patients ayant rempli les critères d'évaluation de l'efficacité pendant la phase d'entretien de l'étude TRUENORTH-M (à la semaine 52)
• + Ozanimod 0,92 mg (N = 230) Placebo (N = 227) Différence de traitement %a (IC à 95%)
• +n % n %
• +Rémission cliniqueb 85 37% 42 19% 19% (10,8, 26,4)i
• +Sans exposition préalable à un anti-TNF 63/154 41% 35/158 22%
• +Exposition préalable à un anti-TNF 22/76 29% 7/69 10%
• +Réponse cliniquec 138 60% 93 41% 19% (10,4, 28,0)i
• +Amélioration endoscopiqued 105 46% 60 26% 19% (11,0, 27,7)j
• +Maintien de la rémission clinique à la semaine 52 dans le sous-groupe des patients avec une rémission à la semaine 10e 41/79 52% 22/75 29% 24% (9,1, 38,6)k
• +Rémission clinique sans corticostéroïdesf 73 32% 38 17% 15% (7,8, 22,6)j
• +Cicatrisation de la muqueuseg 68 30% 32 14% 16% (8,2, 22,9)j
• +Rémission clinique maintenueh 41 18% 22 10% 8% (2,8, 13,6)l
• +
• +IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale.
• +a Différence de traitement (adaptée aux facteurs de stratification de la rémission clinique et à l'utilisation de corticostéroïdes à la semaine 10).
• +b La rémission clinique est définie comme suit: RBS =0 point, SFS ≤1 point (et diminution de ≥1 point par rapport à la valeur SFS initiale) et sous-score d'endoscopie de ≤1 point sans fragilité.
• +c La réponse clinique est définie par une diminution de ≥2 points et ≥35% d'un score Mayo de 9 points au début de l'étude et une diminution de la valeur RBS initiale de ≥1 point ou un score RBS absolu de ≤1 point
• +d L'amélioration endoscopique est définie par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité.
• +e Le maintien de la rémission clinique est défini par une rémission clinique à la semaine 52 dans le sous-groupe des patients qui présentaient une rémission clinique à la semaine 10.
• +f La rémission clinique sans corticostéroïdes est définie par une rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui ne recevaient plus de corticostéroïdes depuis ≥12 semaines.
• +g La cicatrisation de la muqueuse est définie aussi bien par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité que par une rémission histologique (définie par une absence de neutrophile dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et une absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d'érosion, d'ulcération ou de granulation, score de Geboes <2,0).
• +h La rémission clinique maintenue est définie par une rémission clinique à la semaine 10 et à la semaine 52 chez l'ensemble des participants qui ont rejoint la phase d'entretien.
• +i p=<0,0001.
• +j p=<0,001.
• +k p=0,0025.
• +l p=0,0030
• +
• -Les facteurs qui influencent le CC112273 s'appliquent également au CC1084037, car ils sont des métabolites convertibles.
• +Les facteurs qui influencent le CC112273 s'appliquent également au CC1084037, car ils sont des métabolites convertibles. L'analyse pharmacocinétique spécifique à la population suggère qu'aucune différence significative n'existe entre les patients atteints d'une SEP récurrente ou d'une RCH au regard de ces paramètres pharmacocinétiques.
• -La clairance orale moyenne (% de CV) d'ozanimod était +/- de 192 l/h (37%). La demi-vie plasmatique (t1/2) moyenne (% de CV) d'ozanimod était +/- de 21 heures (15%). Ozanimod a atteint un état d'équilibre en 7 jours; le taux d'accumulation estimé après administration orale répétée de 0,92 mg une fois par jour était d'environ 2.
• -La demi-vie effective (t1/2) moyenne basée sur un modèle (% de CV) de CC112273 était +/- de 11 jours (104%) chez les patients atteints de SEPR, avec un délai moyen (% de CV) jusqu'à l'état d'équilibre de +/- 45 jours (45%) et un taux d'accumulation de +/- 16 (101%). Les niveaux plasmatiques de CC112273 et de son métabolite d'interconversion directe CC1084037 ont diminué en parallèle dans la phase terminale et ont donné un t1/2 similaire pour les deux métabolites. Comme prévu, l'atteinte de l'état d'équilibre et les taux d'accumulation de CC1084037 sont similaires à ceux de CC112273.
• +La clairance orale moyenne (% de CV) d'ozanimod était d'env. 192 l/h (37%). La demi-vie plasmatique (t1/2) moyenne (% de CV) d'ozanimod était d'env. 21 heures (15%). Ozanimod a atteint un état d'équilibre en 7 jours; le taux d'accumulation estimé après administration orale répétée de 0,92 mg une fois par jour était d'environ 2.
• +La demi-vie effective (t1/2) moyenne basée sur un modèle (% de CV) de CC112273 était d'env. 11 jours (104%) chez les patients atteints de SEPR, avec un délai moyen (% de CV) jusqu'à l'état d'équilibre d'env. 45 jours (45%) et un taux d'accumulation d'env. 16 (101%). Les niveaux plasmatiques de CC112273 et de son métabolite d'interconversion directe CC1084037 ont diminué en parallèle dans la phase terminale et ont donné un t1/2 similaire pour les deux métabolites. Comme prévu, l'atteinte de l'état d'équilibre et les taux d'accumulation de CC1084037 sont similaires à ceux de CC112273.
• -Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction hépatique, la biodisponibilité (ASClast) de l'ozanimod et de CC112273 était inférieure de +/- 11% et 31% respectivement chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (classe A de Child Pugh; n = 8) après l'administration d'une dose orale unique de 0,23 mg d'ozanimod par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (n = 7). La biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 chez les patients atteints de troubles modérés de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh; n = 8) était supérieure de +/- 27%, et inférieure de 33% respectivement par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (n = 8). Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La pharmacocinétique d'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction hépatique, la biodisponibilité (ASClast) de l'ozanimod et de CC112273 était inférieure d'env. 11% et 31% respectivement chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (classe A de Child Pugh; N = 8) après l'administration d'une dose orale unique de 0,23 mg d'ozanimod par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (N = 7). La biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 chez les patients atteints de troubles modérés de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh; N = 8) était supérieure d'env. 27%, et inférieure de 33% respectivement par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (N = 8). Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La pharmacocinétique d'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction rénale, la biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 était de +/- 27% supérieure et 23% inférieure respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (n = 8) après une dose orale unique d'ozanimod 0,23 mg par rapport aux sujets dont la fonction rénale est normale (n = 8). Les troubles de la fonction rénale n'ont, sur base de cette étude clinique, eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'ozanimod ou CC112273.
• -Patients plus âgés
• -Aucune donnée pharmacocinétique et clinique suffisante relative à l'utilisation de Zeposia par les patients à partir de 55 ans n'est disponible.
• +Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction rénale, la biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 était d'env. 27% supérieure et 23% inférieure respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (N = 8) après une dose orale unique d'ozanimod 0,23 mg par rapport aux sujets dont la fonction rénale est normale (N = 8). Les troubles de la fonction rénale n'ont, sur base de cette étude clinique, eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'ozanimod ou CC112273.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique spécifique à la population a montré que l'exposition à l'état d'équilibre (ASC) à CC112273 chez les patients de plus de 65 ans atteints de RCH était environ 3 à 4% plus élevée que chez les patients entre 45 et 65 ans et 27% plus élevée que chez les patients adultes de moins de 45 ans. Au regard de la pharmacocinétique, il n'en résulte aucune différence significative chez les patients âgés.
• -Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont montré que la biodisponibilité (ASC) du CC112273 à l'état d'équilibre chez les fumeurs était inférieure de +/- 50% que chez les non-fumeurs. Les effets du tabagisme sur le traitement par ozanimod des patients atteints de SEP-RR ne sont pas cliniquement significatifs.
• +Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont montré que la biodisponibilité (ASC) du CC112273 à l'état d'équilibre chez les fumeurs était inférieure d'env. 50% que chez les non-fumeurs. Les effets du tabagisme sur le traitement par ozanimod des patients atteints de SEP-RR ne sont pas cliniquement significatifs.
• -Dans les études de toxicité chronique, aux doses sans effet indésirable observé (NOAEL), les niveaux d'exposition systémique aux principaux métabolites actifs et persistants formés chez l'homme de façon disproportionnée, CC112273 et CC1084037, voire à la substance active totale chez l'homme (ozanimod combinés aux métabolites mentionnés), étaient inférieurs à ceux attendus chez les patients à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod
• +Dans les études de toxicité chronique, aux doses sans effet indésirable observé (NOAEL), les niveaux d'exposition systémique aux principaux métabolites actifs et persistants formés chez l'homme de façon disproportionnée, CC112273 et CC1084037, voire à la substance active totale chez l'homme (ozanimod combinés aux métabolites mentionnés), étaient inférieurs à ceux attendus chez les patients à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod.
• -Cancérogénicité
• -La cancérogénicité d'ozanimod a été analysée dans le test biologique de souris Tg.rasH2 sur 6 mois et dans le test biologique sur rat de 2 ans.
• +Carcinogénicité
• +La carcinogénicité d'ozanimod a été analysée dans le test biologique de souris Tg.rasH2 sur 6 mois et dans le test biologique sur rat de 2 ans.
• -Ozanimod et ses métabolites ont été mis en évidence dans le lait de rats.
• +Ozanimod et ses métabolites ont été mis en évidence dans le lait des rates.
• -Remarques particulières concernant le stockag
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Juillet 2020
• +Mai 2022