• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ozanimod (als Hydrochlorid).
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, Eisenoxid, Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisenoxid).
• -Eine Hartkapsel enthält 0,187 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ozanimod (sous forme de chlorhydrate).
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer, encre d'imprimerie (gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer).
• +Une gélule contient 0,187 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zeposia ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung von Zeposia beträgt 0,92 mg oral einmal täglich.
• -Therapieeinleitung
• -Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Erhaltungsdosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Zeposia-Kapseln sind im Ganzen zu schlucken und können zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Wenn eine Dosis Zeposia vergessen wurde, sollte die nächste planmässige Dosis am Folgetag eingenommen werden.
• -Tabelle 1: Dosistitrationsschema
• -Tag 1 - 4 0,23 mg einmal täglich
• -Tag 5 - 7 0,46 mg einmal täglich
• -Tag 8 und danach 0,92 mg einmal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Zeposia est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques rémittente récurrente (SEP).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée de Zeposia est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour.
• +Instauration du traitement
• +Le schéma d'escalade de dose de Zeposia est requis du jour 1 au jour 7 et peut être trouvé dans le tableau 1. Après le schéma d'escalade de dose de 7 jours, la dose d'entretien est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour et est prise à partir du jour 8. Le début du traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une forte baisse de la fréquence cardiaque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les gélules de Zeposia doivent être avalées entières et peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.
• +Si la prise d'une dose de Zeposia a été oubliée, la prochaine dose programmée doit être prise le lendemain.
• +Tableau 1: Schéma d'escalade de dose
• +Jours 1 à 4 0,23 mg une fois par jour
• +Jours 5 à 7 0,46 mg une fois par jour
• +À partir du jour 8 0,92 mg une fois par jour
• -Wiederaufnahme der Therapie nach einer Behandlungsunterbrechung
• -Das gleiche Dosissteigerungsschema, wie es in Tabelle 1 gezeigt ist, wird empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:
• -·1 Tag oder mehrere Tage in den ersten 14 Tagen der Behandlung.
• -·mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung.
• -·mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung.
• -Wenn die Behandlungsunterbrechung von kürzerer Dauer ist als die oben genannte, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
• -Vor Einleitung der Therapie
• -Leberfunktionstest
• -Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführten) Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Blutbild
• -Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie durchgeführten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kardiale Untersuchung
• -Um zu prüfen ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ophthalmologische Untersuchung
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Netzhauterkrankung in der Vorgeschichte soll eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aktuelle oder vorangegangene Medikation
• -Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsupressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien».
• -Impfungen
• -Bevor eine Behandlung mit Zeposia eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen.
• -Ãœber die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie sowie für 3 Monate danach zu vermeiden.
• -Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Beginn der Zeposia-Therapie erfolgen.
• -Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist kontraindiziert (Siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A und B) zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Ozanimod und dessen aktivem Hauptmetaboliten CC112273 im Vergleich zu merkmalsgleichen gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Ozanimod und dessen aktiven Metaboliten im Vergleich zu merkmalsgleichen gesunden Probanden.
• -Ältere Patienten
• -Die Datenlage zu Patienten mit RRMS >55 Jahre ist limitiert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen Ozanimod oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe.
• -·Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten.
• -·Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat.
• -·Auch bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.
• -·Immundefizienter Zustand. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Aktive maligne Erkrankung.
• -·Schwere Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klasse C).
• -·Bestehendes Makulaödem.
• -·Schwangerschaft.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Abnahme der Herzfrequenz
• -Einleitung der Zeposia-Therapie
• -Vor Einleitung der Zeposia-Therapie ist bei allen Patienten ein EKG durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Ãœberwachung der Erstgabe empfohlen (siehe unten).
• -Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe «Dosierung und Anwendung»). In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS betrug die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber Baseline nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.
• -Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 SpM festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.
• -Ãœberwachung nach Erstgabe bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzens
• -Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende HF-Abnahme bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-HF von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Ãœberwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen während dieses 6-Stunden-Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-Zeitraums wird empfohlen.
• -Eine zusätzliche Ãœberwachung nach diesen 6 Stunden wird bei Patienten mit den folgenden Merkmalen empfohlen:
• -·Herzfrequenz unter 45 SpM;
• -·Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
• -·Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Block im EKG 6 Stunden nach der Dosisgabe;
• -·QTc-Intervall ≥500 ms.
• -In diesen Fällen ist eine angemessene Behandlung einzuleiten und die Beobachtung fortzusetzen, bis die Symptome/Auffälligkeiten abgeklungen sind. Wenn eine ärztliche Behandlung erforderlich ist, sollte die Ãœberwachung über Nacht fortgesetzt und nach der zweiten Gabe von Zeposia ein 6-stündiger Ãœberwachungszeitraum wiederholt werden.
• -Bei folgenden Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Zeposia der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Zeposia sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Ãœberwachungsstrategie festzulegen:
• -·Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
• -·Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten;
• -·Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Zeposia untersucht.
• -Erhöhte Leberenzyme
• -Bei Patienten, die mit Zeposia behandelt werden, kann es zu Anstiegen der Aminotransferasen kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor dem Beginn der Zeposia-Therapie sind Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) durchzuführen, sofern keine aktuellen Ergebnisse (d h. aus den letzten 6 Monaten) vorliegen.
• -Bei klinischer Symptomfreiheit sollen Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 während der Therapie und danach periodisch kontrolliert werden.
• -Bei einer Erhöhung der Leberparameter auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes (ULN, Upper Limit of Normal) sollten die Kontrollen engmaschiger erfolgen, Falls sich eine Erhöhung auf mehr als dem 5-Fachen des ULN bestätigt, sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen und nur im Fall normalisierter Leberparameter erneut aufgenommen werden.
• -Patienten, die Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z.B. ungeklärte Ãœbelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Ermüdung, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel gefärbter Urin, sollten unverzüglich ihre Leberenzymwerte prüfen lassen und Zeposia absetzen, falls ein bedeutsamer Leberschaden bestätigt wird.
• -Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung können während der Einnahme von Zeposia ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberenzymanstiegen haben. Entsprechend sollte die Anwendung von Zeposia bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Zeposia wurde nicht in Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) untersucht und darf in diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS traten bei 1,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 1,3% der Patienten unter Interferon (IFN) beta-1a ALT-Anstiege auf das 5-Fache des ULN auf. Anstiege auf das 3-Fache des ULN traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten unter IFN beta-1a auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Anstieg der Werte auf das 3-Fache des ULN betrug 6 Monate. Bei den meisten Patienten (79%) sanken die Werte bei Fortsetzung der Zeposia-Therapie innerhalb von 2-4 Wochen auf unter das 3-Fache des ULN.
• -In klinischen Studien wurde Zeposia abgesetzt, wenn ein bestätigter Anstieg der Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN vorlag. Insgesamt betrug die Abbruchrate wegen erhöhter Leberenzyme 1,1% bei Patienten unter Zeposia 0,92 mg und 0,8% bei Patienten unter IFN beta-1a. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurden keine Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Leberschäden gemeldet.
• -Immunsuppressive Wirkung
• -Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko, einschliesslich opportunistischer Infektionen, prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie. Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen.
• -Infektionen
• -Infektionsrisiko
• -Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen.
• -Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. in den letzten 6 Monaten oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie erstellten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen, bevor die Zeposia-Therapie begonnen wird.
• -Auch während der Behandlung wird das regelmässige Erstellen eines grossen Blutbildes empfohlen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0,2 x 109/l sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen werden, bis ein Wert von >0,5 x 109/l erreicht ist, dann kann die Wiederaufnahme von Zeposia in Betracht gezogen werden.
• -Der Beginn der Zeposia-Therapie ist bei Patienten mit einer aktiven Infektion bis zur Abheilung der Infektion zu verschieben.
• -In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtinfektionsrate unter Zeposia (35%) ähnlich wie unter IFN beta-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Virusinfektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtrate von schwerwiegenden Infektionen unter Zeposia (1%) ähnlich wie unter IFN beta-1a (0,8%).
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist eine Unterbrechung der Zeposia-Behandlung zu erwägen.
• -Da die Elimination von Zeposia nach dem Abbruch der Behandlung bis zu 3 Monate dauern kann, ist die Ãœberwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortzusetzen.
• -Patienten, die Zeposia erhalten, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome von Infektionen zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.
• -Bei Verdacht auf progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder schwerwiegende opportunistische Infektionen sollte die Behandlung mit Zeposia solange ausgesetzt werden, bis diese Erkrankungen ausgeschlossen werden können.
• -Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wird (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).
• -Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
• -In klinischen Studien durften Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, keine antineoplastischen oder immunsuppressiven Begleittherapien ohne Kortikosteroide und keine immunmodulierenden Begleittherapien erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit einer derartigen Therapie würde das Risiko einer Immunsuppression vermutlich erhöhen.
• -Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Verwendung immunsuppressiver Arzneimittel, welche die Lymphozyten dezimieren, und von Inhibitoren des Lymphozytentransports wurden zu jedem Zeitpunkt vor dem Eintritt eines Patienten in die klinische Studie ausgeschlossen, und folglich liegen keine klinischen Daten vor.
• -Die Behandlung mit Zeposia kann in der Regel sofort nach dem Absetzen von Interferonen oder Glatirameracetat begonnen werden.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• -Die PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird, das typischerweise bei immungeschwächten Patienten auftritt und zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• -Eine in PML mündende JCV-Infektion wurde bei Patienten beobachtet, die mit MS-Therapien behandelt wurden, und war mit einigen Risikofaktoren verbunden (wie z.B. Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva oder Patienten mit stark geschwächtem Immunsystem).
• -Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen sowie Denk-, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Die Ärzte sollten auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Zeposia ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
• -Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
• -Impfungen
• -Ãœber die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein und das Risiko von Infektionen erhöhen können.
• -Wenn attenuierte Lebendimpfstoffe erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie erfolgen.
• -Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
• -Kutane maligne Erkrankungen
• -Die Hälfte der in den kontrollierten Phase-3-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien. Am häufigsten traten Basalzellkarzinome auf mit ähnlichen Inzidenzraten in den kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppen (0,1%, 1 Patient.
• -Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenstrahlung meiden. Diese Patienten sollten nicht eine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• -Makulaödem
• -Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko ein Makulaödem zu entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Vorgeschichte von Netzhauterkrankungen vor der Einleitung einer Therapie mit Zeposia eine augenärztliche Untersuchung durchzuführen, und während der Behandlung Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
• -Patienten, die sich mit den Sehsymptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen augenärztlich untersucht werden, und wenn sich der Verdacht bestätigt, muss die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
• -Die Entscheidung ob die Behandlung mit Zeposia nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden soll, muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
• -Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von schwerem Kopfschmerz, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehstörungen/-verlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können aber in einen ischämischen Schlaganfall oder in eine Hirnblutung münden.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia wurde über einen Fall von PRES bei einem Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom berichtet.
• -Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Zeposia beendet werden.
• -Auswirkungen auf den Blutdruck
• -In klinischen Studien zu MS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden, als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. behandelt wurden, und bei Patienten, die gleichzeitig Ozanimod und SSRI oder SNRI erhielten (siehe «Interaktionen», «In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert werden.
• -Absetzen der Therapie mit Zeposia
• -Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators wurde in seltenen Fällen über eine schwerwiegende Verschlechterung der MS, einschliesslich der Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound), berichtet. Die Möglichkeit einer schwerwiegenden Verschlechterung der Erkrankung nach dem Absetzen von Zeposia ist zu berücksichtigen. Die Patienten sollten auf relevante Anzeichen einer möglichen schwerwiegenden Verschlechterung oder auf eine überschiessende Rückkehr von Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Zeposia beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• -Komedikationen
• -Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit Inhibitoren von BCRP, MAO Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe «Interaktionen»).
• -Andere Warnhinweise
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, darunter die zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 sowie mehrere aktive Neben-Metaboliten wie RP101988 und RP101075. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht von einem einzigen Enzymsystem bestimmt.
• -Wirkung von Ozanimod auf andere Arzneimittel
• -Wirkung von Ozanimod auf orale Kontrazeptiva
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod 0,92 mg einmal täglich und einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 1 mg Norethindron (NE) führte zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von EE oder NE. Die Behandlungsdauer mit Ozanimod war nicht lange genug, damit die aktiven Hauptmetaboliten einen Steady-State erreichten. CC112273 und CC1084037 haben in vitro jedoch keine Wirkung auf CYP-Enzyme, und es ist daher nicht damit zu rechnen, dass sie eine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von EE und NE haben.
• -Wirkungen von Ozanimod auf Arzneimittel, die die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre Reizleitung verlangsamen (z.B. Betablocker oder Kalziumkanalblocker)
• -Bei gesunden Probanden führte die Einleitung einer Behandlung mit einer initialen Einzeldosis Ozanimod 0,23 mg und langwirksamem Propanolol 80 mg einmal täglich im Steady-State oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein zu keinen weiteren klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz und des PR-Intervalls. Daten zu möglichen Interaktionen über die Gabe der Ozanimod-Initialdosis hinaus liegen nicht vor.
• -Die Anwendung von Ozanimod bei Patienten, die sowohl Betablocker als auch Kalziumkanalblocker erhalten, wurde nicht untersucht.
• -Wirkung von Ozanimod auf adrenerge Wirkstoffe
• -Das Potenzial von Zeposia zur Verstärkung der pressorischen Reaktionen auf Pseudoephedrin bei gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie bewertet. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit Pseudoephedrin führte zu einer Verstärkung der durch Pseudoephedrin induzierten pressorischen Reaktion. Zeposia erhöhte den durch Pseudoephedrin bedingten Anstieg der Herzfrequenz um ungefähr 3 Schläge pro Minute.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Ozanimod
• -Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)
• -Der BCRP-Inhibitor Cyclosporin hatte keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod und verdoppelte die Bioverfügbarkeit der aktiven Neben-Metaboliten RP101988 und RP101075 (dem direkten Vorläufer des aktiven Hauptmetaboliten CC112273). Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren kann auch die Bioverfügbarkeit von CC112273 und CC1084037 erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin, Eltrombopag) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
• -Wirkung von starken CYP2C8-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren ist eine Ãœberwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.
• -Wirkung von starken CYP3A und P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A- und P-gp-Inhibitor) in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ozanimod, CC112273 und CC1084037, was darauf hindeutet, dass CYP3A nur einen geringen Beitrag zur Gesamtverfügbarkeit von Ozanimod leistet.
• -Wirkung von starken CYP3A/P-gp- und moderaten CYP2C8-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einem moderaten CYP2C8-Induktor) in einer Dosierung von 600 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und reduzierte die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 und CC1084037 um ungefähr 60% über die CYP2C8-Induktion, was zu einem verminderten klinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
• -Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung mit MAO-B-Inhibitoren kann die Bioverfügbarkeit von CC112273 und folglich auch von CC1084037 verringern. Das Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit MAO-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
• -Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Inhibitoren (z.B. Selegilin, Phenelzin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
• -In-vitro-Studien
• -Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf CYP-Enzyme
• -Ozanimod, CC112273, CC1084037 und andere Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf die CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 und 3A und keine Induktionswirkung auf die CYPs 1A2, 2B6 und 3A.
• -Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf Wirkstoff-Transporter
• -Ozanimod und seine Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf Wirkstoff-Transporter P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K und BCRP in klinisch relevanten Konzentrationen. Es wird daher nicht erwartet, dass die Verabreichung von Ozanimod einen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel hat, die Substrate dieser Transporter sind.
• -Wirkung von Wirkstoff-Transporter-Modulatoren auf Ozanimod und wichtige aktive Metaboliten
• -In-vitro-Daten zeigen, dass Ozanimod möglicherweise ein Substrat von P-gp ist, aber der potente P-gp-Inhibitor Itraconazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Ozanimod-Exposition. In vitro ist CC112273 kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K. CC1084037 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Der aktive Neben-Metabolit RP101988 ist ein Substrat von Pgp59 und BCRP.
• -Wirkung von Ozanimod auf die MAO-Aktivität
• -CC112273 und CC1084037 hemmten MAO-B mit IC50-Werten von 5,72 nM bzw. 58 nM und zeigten eine mehr als 1000-fache Selektivität im Vergleich zu Monoaminooxidase A (MAO-A) (IC50 >10000 nM). In einer Studie an einem serotonergen Mausmodell induzierten CC112273-Konzentrationen von bis zu 84 nM (das etwa 4-Fache der mittleren Cmax von CC112273 im Steady-State [19,4 nM]) bei Patienten mit Relapsing MS (RMS), die mit Ozanimod 0,92 mg täglich über 12 Wochen behandelt wurden, keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms bei gesunden Mäusen und verschlechterten auch kein durch 5-Hydroxytryptophan induziertes leichtes Serotonin-Syndrom bei Mäusen. In einer klinischen Studie mit Ozanimod hatten CC112273 und CC1084037 keine Hemmwirkung auf die MAO-B-Aktivität von humanen Thrombozyten. In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Anwendung von serotonergen Wirkstoffen, inklusive Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) nicht ausgeschlossen, und es wurden keine Patienten mit Serotonin-Syndrom identifiziert.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/ /Empfängnisverhütung bei Frauen
• -Zeposia wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.
• -Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe «Präklinische Daten»). Zeposia ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
• -Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fetus durch die Behandlung durchzuführen.
• -Stillzeit
• -Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden auf der Basis von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Zeposia ermittelt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprechen denen, die aus den Zeposia-Armen der zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet wurden. In diesen Studien erhielten 1774 Patienten Zeposia in einer Dosis von 0,92 mg und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN beta-1a behandelt wurden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Nasopharyngitis (11%), erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (5%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Spiegel (5%).
• -Die bei mit Zeposia behandelten Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des absteigenden Schweregrades innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe angegeben.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
• -Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion.
• -Gelegentlich: Herpes zoster.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Lymphopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit (inklusive Ausschlag und Urtikaria).
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Makulaödem*.
• -* bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Bradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotension.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Erhöhte Leberenzyme
• -In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. In klinischen MS-Studien wurde Zeposia bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN Beta-1a i.m.
• -Bradykardie
• -In klinischen Studien zu MS trat nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen von 1,2 SpM gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf, wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN beta-1a.
• -Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch.
• -Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet.
• -In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1.
• -In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.
• -Erhöhter Blutdruck
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN beta-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet.
• -Reduktion der Lymphozytenzahl im Blut
• -In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
• -Infektionen
• -In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFNβ-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).
• +Ré-initiation du traitement après une interruption
• +Le même schéma d'escalade de dose présenté dans le tableau 1 est recommandé si le traitement est interrompu pour:
• +·1 jour ou plus au cours des 14 premiers jours du traitement.
• +·plus de 7 jours consécutifs entre le jour 15 et le jour 28 du traitement.
• +·plus de 14 jours consécutifs après le jour 28 du traitement.
• +Si l'interruption du traitement est plus courte que celle mentionnée ci-dessus, le traitement sera poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle.
• +Avant le début du traitement
• +Fonction hépatique
• +Les résultats d'un test de la fonction hépatique actuelle (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois) doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Hémogramme
• +Les résultats d'un grand hémogramme actuel complet (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement précédent pour la SEP), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Examen cardiaque
• +Afin de rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Examen ophtalmologique
• +Chez les patients présentant un diabète mellitus, une uvéite ou une maladie rétinienne antécédente, un examen ophtalmologique doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).
• +Médicaments actuels ou antérieurs
• +Pour des recommandations en cas de relais de traitements de fond et d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par Zeposia, voir la rubrique «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur avec traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs».
• +Vaccinations
• +Avant le début du traitement par Zeposia, toutes les vaccinations nécessaires doivent être effectuées conformément aux directives de vaccination en vigueur.
• +Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et les 3 mois après l'arrêt du traitement.
• +Si la vaccination avec des vaccins vivants atténués est nécessaire, la vaccination doit être effectuée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.
• +Une vaccination contre le virus varicelle-zona (VZV) est recommandée au moins un mois avant l’instauration par l'ozanimod chez les patients ayant une sérologie négative pour le VZV.
• +Patients atteints de troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique d'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré (classes A et B de Child-Pugh), il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans l'exposition systémique à l'ozanimod et à son principal métabolite actif CC112273 par rapport à des sujets sains similaires. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers ou modérés (classes A et B de Child-Pugh).
• +Patients atteints de troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition systémique à l'ozanimod et à ses métabolites actifs par rapport aux sujets sains similaires.
• +Patients plus âgés
• +Les données sur les patients atteints de SEP-RR >55 ans sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Zeposia chez les enfants ou les adolescents (<18 ans) n'ont pas été étudiées.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à l'ozanimod ou à l'un des autres composants.
• +·Un traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant eu dans les 6 mois passés un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV.
• +·De plus, le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant des antécédents ou présence de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) de deuxième degré (type II) ou un bloc AV du troisième degré ou de maladie du sinus, sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel.
• +·Aucun traitement ne doit être instauré chez les patients atteints d'apnée du sommeil sévère non traitée.
• +·État d'immunodéficience (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Les patients à risque accru d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou sont immunodéficients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Infections actives sévères ou infections chroniques actives (hépatite, tuberculose) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Cancers en évolution.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +·Œdème maculaire existant.
• +·Grossesse.
• +Mises en garde et précautions
• +Diminution de la fréquence cardiaque
• +Initiation du traitement par Zeposia
• +Avant l'initiation du traitement par ozanimod, un ECG doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance après l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).
• +L'initiation du traitement par l'ozanimod peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) (voir la rubrique«Effets indésirables»); par conséquent, le schéma d'escalade de dose initial doit être suivi jusqu'à ce que la dose d'entretien (0,92 mg) soit atteinte le jour 8 (voir la rubrique «Posologie et utilisation»). Dans les études cliniques contrôlées contre comparateur menée dans la SEP, la plus forte diminution moyenne de la FC par rapport à la valeur initiale après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg était de 1,2 battement par minute (BpM); qui commence à baisser à la 4ème heure, avec une diminution moyenne maximale observée à la 5ème heure du jour 1, et la valeur revenant pratiquement à la valeur initiale à la 6ème heure.
• +Aucune fréquence cardiaque n'a été constatée sous 40 BpM. Le début d'un traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une diminution plus importante de la fréquence cardiaque.
• +Surveillance après la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes
• +En raison du risque de diminution temporaire de la FC au début du traitement par Zeposia, il est recommandé que les patients présentant une fréquence cardiaque au repos de <55 BpM, un bloc AV du 2e degré [type I de Mobitz] ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, fassent l'objet d'une surveillance des signes et symptômes de bradycardie symptomatique après la première dose pendant 6 heures (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Les patients doivent être surveillés en leur mesurant le pouls et la pression artérielle toutes les heures pendant cette période de 6 heures. La réalisation d'un ECG avant et après l'expiration de cette période de 6 heures est recommandée.
• +Une surveillance supplémentaire après ces 6 heures est recommandée chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:
• +·fréquence cardiaque inférieure à 45 BpM;
• +·fréquence cardiaque au plus bas après l'administration de la dose, ce qui indique que la diminution maximale de la FC ne s'est peut-être pas encore produite;
• +·Signes d'un bloc AV du 2e degré nouvellement développé ou d'un bloc AV de degré supérieur sur l'ECG 6 heures après l'administration;
• +·Intervalle QTc ≥500 ms.
• +Un traitement approprié doit dans ces cas être instauré et l'observation doit être poursuivie jusqu'à disparition des symptômes/anomalies. Si un traitement médical est nécessaire, la surveillance doit se poursuivre pendant la nuit et une période de surveillance de 6 heures doit être répétée après l'administration de la deuxième dose de Zeposia.
• +Les patients suivants doivent demander conseil à un cardiologue avant de commencer un traitement par Zeposia pour déterminer s'il peut être suivi en toute sécurité et pour déterminer la stratégie de surveillance la plus appropriée:
• +·antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non contrôlée ou d'apnée du sommeil sévère non traitée, antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique;
• +·allongement de l'intervalle QT significatif préexistant (QTcF >450 ms chez l'homme et >470 ms chez la femme) ou autres risques de prolongation de l'intervalle QT et de traitement avec d'autres médicaments qui pourraient contribuer à une augmentation de la bradycardie;
• +·l'ozanimod n'a pas été étudié chez les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), qui ont été associés à des cas de torsades de pointes chez les patients présentant une bradycardie.
• +Augmentation des enzymes hépatiques
• +Les patients traités par Zeposia peuvent présenter une augmentation des aminotransférases (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Avant de commencer le traitement par Zeposia, des tests de la fonction hépatique (valeurs de la transaminase et de la bilirubine) doivent être effectués, à moins que des résultats actuels (c'est-à-dire des 6 derniers mois) ne soient disponibles.
• +En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et les bilirubines doivent être surveillées aux mois 1, 3, 6, 9 et 12 pendant le traitement et périodiquement par la suite.
• +Les contrôles doivent être plus rigoureux si les paramètres hépatiques devaient augmenter à plus de 5 fois la limite par Zeposia doit être interrompu si une augmentation à plus de 5 fois la ULN devait être confirmée et sa reprise ne sera possible qu'en cas de normalisation desdits paramètres hépatiques.
• +Les patients qui développent des symptômes évocateurs d'une dysfonction hépatique, tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou jaunisse et/ou urine foncée, doivent faire vérifier leur taux d'enzymes hépatiques et cesser de prendre Zeposia si des lésions hépatiques importantes devaient être confirmées.
• +Les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante peuvent présenter un risque accru de développer une hausse des enzymes hépatiques lors de la prise de Zeposia. L'utilisation de Zeposia par ces patients doit par conséquent être effectuée avec prudence.
• +Zeposia n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère préexistante (Child-Pugh Classe C) et ne doit pas être utilisé sur ces derniers (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, 1,6% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et 1,3% des patients sous interféron (IFN) bêta-1a ont présenté des élévations des taux d'ALT jusqu'à 5 fois la ULN (Upper Limit of Normal). Des augmentations jusqu'à 3 fois l'ULN sont survenues chez 5,5% des patients sous Zeposia et 3,1% des patients sous l'IFN bêta-1a. La durée médiane jusqu'à l'augmentation des valeurs à 3 fois l'ULN était de 6 mois. Chez la plupart des patients (79%), les valeurs ont chuté à moins de 3 fois l'ULN en 2 à 4 semaines en cas de poursuite du traitement par Zeposia.
• +Zeposia a été interrompu dans les études cliniques lorsqu'il y a eu une augmentation confirmée de valeurs à plus de 5 fois l'ULN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN bêta 1a. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, aucun cas de lésions hépatiques sévères induites par un médicament n'a été signalé.
• +Effet immunosuppresseur
• +Zeposia a un effet immunosuppresseur prédisposant les patients à un risque d'infection, y compris des infections opportunistes, et peut augmenter le risque de développer des tumeurs malignes. Les médecins doivent surveiller attentivement les patients, en particulier les patients atteints de maladies concomitantes ou de facteurs connus, tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur. Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement au cas par cas.
• +Infections
• +Risque d'infection
• +Zeposia conduit à une diminution du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à une moyenne de 45% des valeurs initiales du fait d'une rétention réversible des lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Zeposia peut ainsi augmenter la sensibilité aux infections.
• +Les résultats d'un hémogramme complet récent (c.-à-d. effectués au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt du traitement précédent pour la SEP), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus avant le début du traitement par Zeposia.
• +Même pendant le traitement, des contrôles réguliers d'un hémogramme complet pendant le traitement sont également recommandés. S'il est confirmé que le nombre total de lymphocytes est de <0,2 x 109/l, le traitement par Zeposia doit être interrompu jusqu'à ce qu'une valeur de >0,5 x 109/l soit atteinte, puis la reprise de Zeposia peut être envisagée.
• +Le début du traitement par Zeposia doit être reporté chez les patients présentant une infection active jusqu'à la guérison de l'infection.
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia (35%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a. Zeposia augmente le risque d'infections virales des voies respiratoires supérieures, d'infections des voies urinaires et de zona (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le taux global d'infections graves sous Zeposia (1%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a (0,8%).
• +Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Il faut envisager de suspendre l'administration de Zeposia en cas d'une infection sévère.
• +Étant donné que l'élimination de Zeposia peut prendre jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, la surveillance des infections doit être poursuivie pendant cette période.
• +Les patients recevant Zeposia doivent recevoir des instructions sur le signalement des symptômes d'infection à leur médecin. Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement.
• +En cas de suspicion de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou d'infections opportunistes sévères, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que ces maladies puissent être exclues.
• +Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés au cours du programme de développement de Zeposia (voir «Effets indésirables»). Les patients sans antécédents de varicelle confirmés par le médecin et sans preuve d'une vaccination complète contre le virus varicelle-zona (VZV) doivent être testés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer Zeposia (voir la rubrique «Vaccinations»).
• +Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
• +Dans les études cliniques menées dans la SEP, les patients traités par Zeposia ne devaient pas recevoir de façon concomitante de médicaments antinéoplastiques, immunosuppresseurs non stéroïdiens ou immunomodulateurs utilisés dans le traitement de la SEP. L'utilisation simultanée de Zeposia avec une telle thérapie augmenterait probablement le risque d'immunosuppression.
• +Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à Zeposia, la durée d'action et les mécanismes d'action de ces traitements doivent être pris en compte afin d'éviter des effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
• +L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs préjudiciables aux lymphocytes et des inhibiteurs du transport des lymphocytes a été exclue avant qu'un patient n'entre dans l'étude clinique et, par conséquent, aucune donnée clinique n'est disponible.
• +Le traitement par Zeposia peut être initié immédiatement après l'arrêt des interférons ou acétate de glatiramère.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham (VJC), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et peut entraîner la mort ou une invalidité grave.
• +Une infection au JCV liée à la LEMP a été observée chez des patients traités par des thérapies de SEP et a été associée à certains facteurs de risque (tels que le traitement multiple avec des immunosuppresseurs ou des patients dont le système immunitaire est fortement affaibli).
• +Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une lourdeur des membres, des troubles visuels, ainsi que des troubles de la pensée, de la mémoire et d'orientation qui conduisent à la confusion et à des changements de personnalité.
• +Les médecins doivent rechercher les symptômes cliniques ou les résultats d'IRM pouvant indiquer une LEMP. Des résultats d'IRM correspondants peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue.
• +Le traitement par Zeposia doit être arrêté en cas de LEMP confirmée.
• +Vaccinations
• +Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivants car ils peuvent être moins efficaces et augmenter le risque d'infection.
• +Si des vaccins vivants atténués sont nécessaires, la vaccination doit être administrée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.
• +Il est recommandé, chez les patients sans immunité documentée contre le virus de la varicelle-zona (VZV), de se faire vacciner contre le VZV au moins 1 mois avant de commencer le traitement par Zeposia.
• +Affections malignes cutanées
• +La moitié des néoplasies rapportées dans les études contrôlées de phase 3 avec ozanimod étaient des néoplasies cutanés sans mélanome. Les carcinomes basocellulaires sont le plus fréquemment survenus avec des taux d'incidence similaires dans les groupes combinés ozanimod (0,2%, 3 patients) et IFN bêta-1a (0,1%, 1 patient).
• +Du fait du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients traités par ozanimod doivent éviter une exposition non protégée à la lumière du soleil. Ces patients ne doivent pas être soumis à une photothérapie concomitante à rayonnement UV-B ou à une luminothérapie PUVA.
• +Å’dème maculaire
• +Un Å“dème maculaire a été observé avec Zeposia chez des patients présentant des facteurs de risque ou des maladies concomitantes préexistants (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients ayant des antécédents d'uvéite, de diabète sucré ou de maladies rétiniennes sous-jacentes/concomitantes courent un risque accru de développer un Å“dème maculaire (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de diabète sucré, d'uvéite ou ayant des antécédents de maladies rétiniennes, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant de débuter le traitement par Zeposia et de procéder à des bilans pendant le traitement.
• +Les patients qui présentent des symptômes visuels d'Å“dème maculaire doivent être examinés par un ophtalmologiste et, si le soupçon est confirmé, le traitement par Zeposia doit être arrêté.
• +La décision de reprendre ou non le traitement par Zeposia après la disparition des symptômes doit être effectuée en tenant compte de l'avantage potentiel et des risques pour chaque patient.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Le SEPR est un syndrome caractérisé par l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de convulsions et de troubles/perte de la vue. Les symptômes d'un SEPR sont normalement réversibles, mais peuvent entraîner un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale.
• +Un cas de SEPR chez un patient atteint du syndrome de Guillain Barré a été rapporté dans des essais cliniques contrôlés avec Zeposia.
• +Un diagnostic et un traitement retardés peuvent entraîner des dommages chroniques consécutifs. Le traitement par Zeposia doit être interrompu en cas de suspicion de SEPR.
• +Effets sur la pression artérielle
• +Dans les études cliniques sur la SEP, l'hypertension a été rapportée plus fréquemment chez les patients traités par ozanimod que chez les patients traités par IFN β-1a i.m. et chez les patients recevant simultanément ozanimod et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN) (voir la rubrique «Interactions», «Études in vitro»). La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par ozanimod.
• +Interruption du traitement par Zeposia
• +Après l'interruption d'un autre modulateur des récepteurs S1P, une sévère aggravation de la SEP, y compris le retour de l'activité de la maladie (Rebound), a été signalée dans de rares cas. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'interruption de Zeposia doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes évocateurs d'une possible exacerbation sévère ou de retour d'une activité élevée de la maladie après l'interruption du traitement par Zeposia puissent être détectés. Un traitement adapté doit être instauré si nécessaire.
• +Comédications
• +L'administration concomitant d'ozanimod avec des inhibiteurs de la BCRP, de la MAO et des inducteurs du CYP2C8 (par ex. rifampicine) est déconseillée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Autres mises en garde
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, dont les deux principaux métabolites actifs CC112273 et CC1084037 et plusieurs métabolites secondaires actifs tels que RP101988 et RP101075. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme d'ozanimod et le métabolisme global d'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique.
• +Effet de l'ozanimod sur d'autres médicaments
• +Effet de l'ozanimod sur les contraceptifs oraux
• +L'utilisation simultanée d'ozanimod 0,92 mg une fois par jour et d'une dose unique d'un contraceptif oral avec 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et 1 mg de noréthindrone (NE) n'a pas modifié la biodisponibilité de EE ou de NE. La durée du traitement par ozanimod n'a pas été suffisamment longue pour que les principaux métabolites actifs atteignent un état d'équilibre. Cependant, CC112273 et CC1084037 n'ont aucun effet sur les enzymes CYP in vitro et ne devraient donc pas avoir d'effet sur la biodisponibilité de EE et NE.
• +Effets de l'ozanimod sur les médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire (par exemple, les bêtabloquants ou les inhibiteurs des canaux calciques)
• +Chez les sujets sains, l'initiation du traitement avec une dose unique initiale d'ozanimod 0,23 mg et de propranolol à longue durée d'action 80 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ou du diltiazem 240 mg une fois par jour n'a entraîné aucune autre modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque et de l'intervalle PR par rapport au seul propranolol ou au diltiazem. Il n'y a pas de données sur les interactions possibles au-delà de l'administration de la dose initiale d'ozanimod.
• +L'utilisation d'ozanimod chez les patients recevant des bêtabloquants et des inhibiteurs des canaux calciques n'a pas été étudiée.
• +Effet d'ozanimod sur les agents adrénergiques
• +Le potentiel de Zeposia pour le renforcement des réactions hypertensives sur la pseudoéphédrine chez les sujets sains a été évalué dans une étude croisée contrôlée par placebo. L'association de Zeposia et de pseudoéphédrine a entraîné un renforcement des réactions hypertensives induites par la pseudoéphédrine. Zeposia a augmenté d'environ 3 battements par minute l'augmentation de la fréquence cardiaque due à la pseudoéphédrine.
• +Effet d'autres médicaments sur ozanimod
• +Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)
• +L'inhibiteur de la BCRP, la cyclosporine, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l'ozanimod et a doublé la biodisponibilité des métabolites secondaires actifs RP101988 et RP101075 (le précurseur direct du principal métabolite actif CC112273). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de BCRP peut également augmenter la biodisponibilité de CC112273 et CC1084037. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de BCRP (par exemple cyclosporine, eltrombopag) et d'ozanimod n'est pas recommandée.
• +Effet des inhibiteurs puissants du CYP2C8
• +L'utilisation concomitante de gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg deux fois par jour et d'une dose unique de 0,46 mg d'ozanimod n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la biodisponibilité de l'ozanimod (ASC) et a augmenté la biodisponibilité (ASC) des métabolites actifs CC112273 et CC1084037 respectivement d'environ 47% et 69%. En cas d'utilisation concomitante d'ozanimod et de puissants inhibiteurs de CYP2C8, une surveillance des patients est nécessaire, car un risque accru d'effets indésirables peut survenir.
• +Effet des inhibiteurs puissants du CYP3A et des inhibiteurs de la P-gp
• +L'utilisation concomitante d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp) à une dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique d'ozanimod de 0,92 mg n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la biodisponibilité d'ozanimod, CC112273 et CC1084037, ce qui indique que le CYP3A contribue peu à la disponibilité globale de l'ozanimod.
• +Effet des inducteurs puissants de CYP3A/P-gp et modérés de CYP2C8
• +L'utilisation concomitante de rifampicine (un inducteur puissant des CYP3A et P-gp et un inducteur modéré du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg une fois par jour et d'une dose unique de 0,92 mg d'ozanimod n'a entraîné aucun changement cliniquement significatif de la biodisponibilité (ASC) d'ozanimod et a réduit la biodisponibilité (ASC) des CC112273 et CC1084037 d'environ 60% via l'induction du CYP2C8, ce qui peut entraîner une diminution de la réponse clinique. L'utilisation concomitante d'inducteurs de CYP2C8 (par ex. rifampicine) et d'ozanimod n'est pas recommandée.
• +Inhibiteur de la monoamine-oxydase (MAO)
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO-B peut réduire la biodisponibilité du CC112273 et donc du CC1084037. Le potentiel des interactions cliniques avec les inhibiteurs de la MAO n'a pas été étudié.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de MAO (p.ex. sélégiline, phénelzine) à ozanimod n'est pas recommandée.
• +Études in vitro
• +Effet d'ozanimod et de ses métabolites sur les enzymes CYP
• +Ozanimod, CC112273, CC1084037 et d'autres métabolites n'ont pas d'effet inhibiteur sur les CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A et pas d'effet d'induction sur les CYP 1A2, 2B6 et 3A.
• +Effet de l'ozanimod et de ses métabolites sur le transporteur de principes actifs
• +Ozanimod et ses métabolites n'ont aucun effet inhibiteur sur les transporteurs des principes actifs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K et BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration d'ozanimod ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +Effet des modulateurs du transporteur de principe actif sur ozanimod et ses métabolites actifs importants
• +Les données in-vitro indiquent que l'ozanimod peut être un substrat de la P-gp, mais le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ozanimod. CC112273 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou de MATE2 K In vitro. CC1084037 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Le métabolite secondaire actif RP101988 est un substrat de P-gp59 et de BCRP.
• +Effet d'ozanimod sur l'activité MAO
• +CC112273 et CC1084037 ont inhibé MAO-B avec des valeurs IC50 de 5,72 nM et 58 nM, respectivement, et ont montré une sélectivité supérieure de 1'000 fois par rapport à la monoamine-oxydase-A (MAO-A) (IC50 >10'000 nM). Dans une étude sur un modèle de souris sérotoninergiques, des concentrations de CC112273 allant jusqu'à 84 nM (environ 4 fois le Cmax moyen de CC112273 à l'état d'équilibre [19,4 nM]) chez des patients atteints de SEP récurrente traités par ozanimod 0,92 mg quotidiennement pendant 12 semaines n'ont induit aucun signe de syndrome sérotoninergique chez des souris saines, et n'ont aggravé aucun syndrome sérotoninergique léger induit par le 5-hydroxytryptophane chez les souris. Dans une étude clinique avec ozanimod, CC112273 et CC1084037 n'ont eu aucun effet inhibiteur sur l'activité MAO-B des plaquettes humaines. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, l'utilisation d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), n'a pas été exclue et aucun patient atteint du syndrome sérotoninergique n'a été identifié.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +Zeposia n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception fiable. Les femmes en âge de procréer doivent donc présenter un test de grossesse négatif et elles doivent être informées du risque pour le fÅ“tus dans le cadre d'une consultation avant de débuter le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement par Zeposia.
• +En cas d'interruption du traitement par Zeposia pour la planification d'une grossesse, le retour possible de l'activité de la maladie doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Les données sur le risque de développement associé à l'utilisation de Zeposia chez la femme enceinte sont insuffisantes. La foetotoxicité et la tératogénicité ont été observées lors d'expériences sur les animaux (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse et n'est pas recommandé aux femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
• +Zeposia doit être arrêté 3 mois avant une grossesse planifiée. Si une femme devient enceinte pendant le traitement, le traitement par Zeposia doit être interrompu. Un avis médical doit être fourni concernant le risque d'effets indésirables liés au traitement sur le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion d'ozanimod/des métabolites dans le lait maternel (voir la rubrique «Données précliniques»). Les données physico-chimiques suggèrent que l'ozanimod et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou le renoncement au traitement.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible sur la fertilité chez l'être humain. Dans des études expérimentales sur l'animal, aucun effet néfaste sur la fertilité n'a été observé (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables du médicament ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Zeposia. La fréquence des effets indésirables du médicament est la même que celle rapportée pour Zeposia des deux études cliniques contrôlés activement sur la SEP. Dans ces études, 1'774 patients ont reçu Zeposia à une dose de 0,92 mg et l'exposition totale était de 2'641 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés sont basés sur les informations de sécurité de 882 patients traités par 0,92 mg de Zeposia et 885 patients traités par IFN-bêta-1a.
• +Les effets indésirables les plus courants étaient la rhinopharyngite (11%), l'augmentation des taux d'alanine aminotransférase (5%) et l'augmentation des taux de gamma-glutamyl-transférase (5%).
• +Les effets indésirables observés chez les patients traités par Zeposia sont indiqués ci-dessous selon le système d'organes et la fréquence pour tous les effets indésirables dans l'ordre du degré de gravité décroissant dans chaque groupe de fréquence.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).
• +Infections et maladies parasitaires
• +Très fréquent: rhinopharyngite (11%).
• +Fréquents: pharyngite, infection virale des voies respiratoires, infection urinaire.
• +Occasionnel: zona.
• +Pathologies du sang et du système lymphatique
• +Fréquent: lymphopénie.
• +Pathologies du système immunitaire
• +Occasionnel: hypersensibilité (éruption cutanée et urticaire).
• +Maladies oculaires
• +Occasionnel: Å“dème maculaire*.
• +* chez les patients ayant des facteurs préexistants
• +Maladies cardiaques
• +Fréquent: bradycardie.
• +Maladies vasculaires
• +Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique.
• +Maladies hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Élévations des enzymes hépatiques
• +Dans les études cliniques sur la SEP, les taux d'ALT ont augmenté jusqu'à 5 fois l'ULN chez 1,6% des patients traités sous Zeposia 0,92 mg et chez 1,3% des patients sous IFN bêta-1a i.m. Des augmentations de 3 fois l'ULN ont été observées chez 5,5% des patients traités par Zeposia et chez 3,1% des patients traités par IFN bêta-1a i.m. La durée médiane pour tripler l'ULN était de 6 mois. La majorité (79%) a poursuivi le traitement par Zeposia, avec des valeurs chutant à moins de 3 fois l'ULN en 2 à 4 semaine. Dans les études cliniques sur la SEP, Zeposia a été interrompu avec une augmentation confirmée de 5 fois l'ULN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN bêta-1a i.m.
• +Bradycardie
• +Dans les études cliniques sur la SEP, après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg, la plus grande diminution moyenne de la FC en position assise/couchée est de 1,2 BpM par rapport à la valeur initiale après 5 heures le jour 1 et revenant presque à la valeur initiale après 6 heures. Il n'y a eu aucune diminution cliniquement pertinente de la FC en cas d'augmentation continue de la dose.
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, une bradycardie a été rapportée chez 0,5% des patients sous Zeposia contre 0% des patients sous IFN bêta-1a le premier jour du traitement. L'incidence de la bradycardie était de 0,8% avec Zeposia contre 0,7% avec IFN bêta-1a après le jour 1.
• +Les patients ayant subi une bradycardie étaient, de façon générale, asymptomatiques.
• +Des fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute n'ont pas été observées.
• +Dans les études cliniques sur la SEP, un bloc auriculo-ventriculaire de 1er degré a été rapporté chez 0,6% (5/882) des patients traités par Zeposia contre 0,2% (2/885) des patients traités par IFN β-1a i.m. Parmi les cas signalés avec Zeposia, 0,2% ont été signalés le jour 1 et 0,3% après le jour 1.
• +Aucun cas de bloc AV du deuxième ou du troisième degré n'a été signalé chez les patients sous Zeposia dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP avec schéma d'escalade de dose.
• +Hypertension artérielle
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, les patients traités par Zeposia ont eu une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 1 à 2 mmHg par rapport au IFN bêta-1a, sans effet sur la pression artérielle diastolique. L'augmentation de la pression artérielle systolique a été remarquée pour la première fois environ 3 mois après le début du traitement et est restée stable tout au long du traitement. Des événements liés à l'hypertension (hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la pression artérielle) ont été rapportés comme effets indésirables chez 4,5% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et chez 2,3% des patients traités par l'IFN β 1a IM.
• +Diminution du taux de lymphocytes
• +Dans des études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, 3,3% des patients avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 0,2 x 109/l, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 109/l avec la poursuite du traitement par Zeposia.
• +Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.
• +Infections
• +Dans les études cliniques sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia 0,92 mg (35%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a. Zeposia augmentait le risque d'infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires. Le taux global d'infections sévères dans les études cliniques sur la SEP était similaire entre Zeposia (1%) et IFN bêta-1a i.m. (0,8%).
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN beta-1a Herpes zoster als unerwünschte Wirkung auf.
• -Respiratorisches System
• -Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 1-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Ãœberempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollten die Patienten eine symptomatische und unterstützende Behandlung erhalten.
• -Insbesondere sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome er Bradycardie untersucht werden, was auch eine Ãœberwachung über Nacht umfassen kann. Regelmässige Messungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks sind notwendig und ein EKG sollte durchgeführt werden. Falls erforderlich, kann eine Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe mit Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, un zona a été rapporté comme effet indésirable chez 0,6% des patients sous Zeposia 0,92 mg et 0,2% des patients sous IFN bêta-1a.
• +Système respiratoire
• +Des diminutions dose-dépendantes mineures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées au cours du traitement par l'ozanimod. Dans les études cliniques menées dans la SEP, les variations médianes du VEMS (CVF) dans le groupe ozanimod 1 mg aux 3ème et 12ème mois suivant l'initiation du traitement par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 0,07 L et 0,1 L (0,05 L et 0,065 L), des variations plus faibles par rapport aux valeurs initiales étant observées dans le groupe IFN β 1a IM (VEMS: 0,01 L et 0,04 L, CVF: 0,00 L et 0,02 L).
• +Hypersensibilité
• +Une hypersensibilité, y compris une éruption cutanée et un urticaire, a été rapportée dans des études cliniques avec comparateur actif sur la SEP sous Zeposia avec la fréquence «occasionnelle».
• +La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer tout effet indésirable nouveau ou grave suspecté via le portail en ligne ElVis (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un traitement des symptômes et de soutien doit être dispensé aux patients en cas de surdosage.
• +En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de bradycardie puissent être détectés, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. La FC et la pression artérielle doivent être mesurées à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés. La diminution de la FC induite par ozanimod peut être inversée par l'atropine ou l'isoprénaline administrées par voie parentérale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Ozanimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der selektiv mit hoher Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren vom Subtyp 1 und 5 (S1P1 und S1P5) bindet. Ozanimod führt zur Lymphozytenretention in lymphatischen Geweben. Der Mechanismus, über den Ozanimod seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht bekannt, beinhaltet vermutlich aber eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem.
• -Ozanimod ist 10-mal selektiver für S1P1 als für S1P5 und hat nur eine geringe Wirkung auf andere S1P-Rezeptoren (S1P2, S1P3, und S1P4). Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut. In vitro zeigten Ozanimod und seine aktiven Metaboliten eine ähnliche Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5. Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.
• -Pharmakodynamik
• -Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut
• -Die pharmakodynamische Hauptwirkung von S1P-Rezeptormodulatoren ist eine expositionsabhängige Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl, die als ein wichtiger Mechanismus für die Erzielung des klinischen Nutzens betrachtet wird.
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Baseline-Werts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
• -Herzfrequenz und Herzrhythmus
• -Zeposia kann zu Behandlungsbeginn eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz verursachen. Ein Dosistitrationsschema beginnend mit 0,23 mg Zeposia, gefolgt von Dosen mit 0,46 mg und 0,92 mg vermindert den Umfang der Herzfrequenzabnahme. Die maximale Wirkung auf die Herzfrequenz tritt innerhalb von 5 Stunden nach der Verabreichung ein. Nach der Dosis-Steigerungsphase kehrt die Herzfrequenz bei fortgesetzter Verabreichung von Zeposia zum Ausgangswert zurück.
• -Zu Beginn der Behandlung ist eine kardiale Ãœberwachung während der ersten sechs Stunden bei Patienten mit bestimmten kardialen Vorerkrankungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Potenzial eines prolongierten QT-Intervals
• -In einer randomisierten Studie mit Positiv- und Placebokontrolle und eingehender QT-Untersuchung, in der gesunde Probanden mit einem 14-tägigen Dosistitrationsschema mit 0,23 mg einmal täglich über 4 Tage, 0,46 mg einmal täglich über 3 Tage, 0,92 mg einmal täglich über 3 Tage und 1,84 mg einmal täglich über 4 Tage behandelt wurden, ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung, wie mithilfe der Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI), die unter 10 ms lag, nachgewiesen wurde. Die Konzentrations-QTc-Analyse für Ozanimod und die aktiven Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, für die Daten einer anderen Phase-I-Studie verwendet wurden, zeigte, dass die Obergrenze des 95%-KI für die von einem Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und Baseline) bei den mit Zeposia-Dosen >0,92 mg einmal täglich erzielten Höchstkonzentrationen unter 10 ms lag.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Zeposia wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-Studien mit Parallelgruppen und Aktivkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunkte hatten, bei Patienten mit vorwiegend (98,2%) schubförmig remittierend verlaufender MS (Relapsing remitting MS [RRMS]) bewertet, die für mindestens 1 Jahr (Studie 1 (SUNBEAM) - Die Behandlung wurde bei allen Patienten fortgesetzt, bis der letzte aufgenommene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte) und für 2 Jahre (Studie 2 (RADIANCE)) behandelt wurden.
• -Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN beta-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.
• -Patienten, die MS-behandlungs naiv waren oder die bereits früher MS-Therapien erhalten hatten, wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Nicht in die Studien eingeschlossen wurden Patienten, welche eine der folgenden MS-Therapien erhielten: Inhibitoren des Lymphozytentransports (Fingolimod, Natalizumab), Immunsuppressiva, die zu einer Lymphozytendepletion führen (z.B. Alemtuzumab, Anti-CD4, Cladribin, Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamid, Mitoxantron), Ganzkörperbestrahlung und Knochenmarktransplantation.
• -Der Primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Schubraten (Annualized Relapse Rate [ARR]) über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: 1) die Anzahl neuer oder sich vergrössernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl von GdE-T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet. Eine weitere MRT-Zielvariable war die durchschnittliche prozentuale Veränderung des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline.
• -In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 447), Zeposia 0,46 mg (n= 451) oder IFN beta-1a (n = 448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,6 Monate.
• -In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 433), Zeposia 0,46 mg (n= 439) oder IFN beta-1a (n = 441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• -Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 24 Monate.
• -Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a erhielten.
• -Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN betra-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
• -Eine konsistente Abnahme der ARR im Vergleich zu IFN beta-1a wurde in Subgruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, vorgängiger krankheitsmodifizierender Therapie und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.
• -Die Ergebnisse von Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 gezeigt.
• -Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte von RMS-Patienten in Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE
• -Endpunkte Studie 1 (SUNBEAM) (≥1 Jahr) Studie 2 (RADIANCE) (2 Jahre)
• -Zeposia 0,92 mg (n=447) % IFN β-1a IM 30 µg (n=448) % Zeposia 0,92 mg (n=433) % IFN β-1a IM 30 µg (n=441) %
• -Klinische Endpunkte
• -Annualisierte Rezidivrate (primärer Endpunkt) Relative Reduktion 0,181 a 0,350 a 0,172 0,276
• +Mécanisme d'action
• +Ozanimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate qui se lie sélectivement avec une affinité élevée aux récepteurs de la sphingosine-1-phosphate des sous-types 1 et 5 (S1P1 et S1P5). Ozanimod entraîne la rétention de lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Le mécanisme par lequel ozanimod exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP n'est pas connu, mais on pense qu'il comprend une réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
• +Ozanimod est 10 fois plus sélectif pour S1P1 que pour S1P5 et n'a qu'un faible effet sur les autres récepteurs S1P (S1P2, S1P3, et S1P4). Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants. Ozanimod et ses métabolites actifs ont montré une activité similaire In vitro et une sélectivité pour S1P1 et S1P5. Chez l'Homme, sur environ 94% de l'exposition totale au principe actif circulant, 6% sont dus à ozanimod, 73% au CC112273 et 15% au CC1084037.
• +Pharmacodynamique
• +Diminution des lymphocytes dans le sang périphérique
• +Le principal effet pharmacodynamique des modulateurs des récepteurs S1P est une diminution dépendante de l'exposition du nombre absolu de lymphocytes considérée comme un mécanisme important pour obtenir un bénéfice clinique.
• +Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le nombre moyen de lymphocytes est tombé à environ 45% de la valeur initiale après 3 mois (nombre moyen approximatif de lymphocytes sanguins de 0,8 x 109/l) et est resté stable pendant le traitement par Zeposia.
• +Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.
• +Fréquence et rythme cardiaques
• +Zeposia peut provoquer une diminution temporaire de la fréquence cardiaque au début du traitement. Un schéma de titration de la dose commençant par 0,23 mg de Zeposia suivi de doses de 0,46 mg et de 0,92 mg réduit la quantité de diminution de la fréquence cardiaque. L'effet maximal sur la fréquence cardiaque survient dans les 5 heures suivant l'administration. Après la phase d'augmentation de la dose, la fréquence cardiaque revient à la valeur initiale en cas d'administration continue de Zeposia.
• +Au début du traitement, une surveillance cardiaque est nécessaire pendant les six premières heures chez les patients présentant des antécédents cardiaques particuliers (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Potentiel à allonger l'intervalle QT
• +Dans une étude randomisée avec contrôle positif et par placebo ainsi qu'analyse QT détaillé chez des sujets sains avec un schéma de un schéma d'escalade de dose de 14 jours avec 0,23 mg une fois par jour pendant 4 jours, 0,46 mg une fois par jour pendant 3 jours, 0,92 mg une fois par jour pendant 3 jours et 1,84 mg une fois par jour pendant 4 jours, aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé, comme le montre la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95%, qui était inférieure à 10 ms. L'analyse du rapport concentration-QT d'ozanimod et des principaux métabolites actifs, CC112273 et CC1084037, pour lesquels des données d'une autre étude de phase I ont été utilisées, a montré que la limite supérieure de de l'IC à 95% pour le QTc dérivé d'un modèle (corrigé pour le placebo et la valeur initiale) était inférieure à 10 ms pour les concentrations maximales atteintes avec des doses de Zeposia >0,92 mg une fois par jour.
• +Efficacité clinique
• +Zeposia a été évalué dans deux études randomisées, en double aveugle, à double placebo avec des groupes parallèles et comparateur actif, qui avaient une conception et des paramètres comparables, chez des patients présentant principalement (98,2%) une SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) qui a été traitée pendant au moins 1 an (étude 1 [SUNBEAM] - le traitement a été poursuivi chez tous les patients jusqu'à ce que le dernier patient inclus termine le traitement de l'année 1) et pendant 2 ans (étude 2 [RADIANCE]).
• +Les doses de Zeposia étaient de 0,92 mg et de 0,46 mg une fois par jour par voie orale, avec une dose initiale de 0,23 mg aux jours 1 à 4, suivie d'une escalade de dose à 0,46 mg aux jours 5 à 7 et l'utilisation ultérieure de la dose attribuée au jour 8 et au-delà. La dose du produit de comparaison, IFN bêta-1a, était de 30 µg et a été administrée une fois par semaine par voie intramusculaire (i.m.). Les deux études incluaient des patients qui avaient eu au moins une poussée au cours de l'année précédente ou une poussée au cours des deux années précédentes avec des preuves d'au moins une lésion prenant le contraste de gadolinium (Gadolinium-enhancing [GdE]) au cours de l'année précédente et obtenu un score EDSS (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,0. Des examens neurologiques ont été effectués à la référence et tous les 3 mois et au moment de la poussée suspectée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été réalisée à la référence (études 1 et 2), après 6 mois (étude 1), après 1 an (études 1 et 2) et après 2 ans (étude 2).
• +Les patients naïfs au traitement de SEP ou qui avaient déjà suivi un traitement contre la SEP ont été inclus dans les études cliniques. Les patients recevant l'une des thérapies suivantes contre la SEP n'ont pas été inclus dans les études: Inhibiteurs du transport de lymphocytes (fingolimod, natalizumab), immunosuppresseurs qui conduisent à une déplétion lymphocytaire (p.ex. alemtuzumab, anti CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone), irradiation de tout le corps et transplantation de moelle osseuse.
• +Le critère d'évaluation principal pour les études 1 et 2 a été le taux de poussées annualisé (Annualized Relapse Rate [ARR]) sur 12 mois pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient: 1) le nombre de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies sur l'IRM sur 12 et 24 mois, 2) le nombre de lésions GdE T1 sur l'IRM à 12 et 24 mois, et 3) le délai jusqu'à une progression confirmée du handicap, définie comme une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur initiale EDSS sur 12 semaines. La progression confirmée du handicap a été évaluée de manière prospective dans une analyse regroupée des études 1 et 2. Une autre variable cible de l'IRM était la variation moyenne en pourcentage du volume cérébral normalisé par rapport à la référence.
• +Dans l'étude 1, 1'346 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n = 447), Zeposia 0,46 mg (n = 451) ou IFN bêta-1a (n = 448); 94% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 94% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 92% des patients traités par IFN bêta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,6 ans; 66% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 7 ans. Le score EDSS moyen de référence était de 2,62; 70% n'avaient pas été traités auparavant par un traitement modifiant la maladie. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 47% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
• +La durée médiane du traitement était de 13,6 mois.
• +Dans l'étude 2, 1'313 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n = 433), Zeposia 0,46 mg (n = 439) ou IFN bêta-1a (n = 441); 90% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 85% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 85% des patients traités par IFN bêta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,5 ans; 67% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 6,5 ans et le score EDSS moyen à la référence était de 2,51; environ un tiers (29%) des patients avaient déjà été traités par un traitement modifiant la maladie, principalement avec de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 43% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
• +La durée moyenne du traitement était de 24 mois.
• +L'ARR était significativement plus faible chez les patients traités par ozanimod 0,92 mg que chez les patients ayant reçu l'IFN bêta-1a 30 µg i.m. Le nombre de lésions T2 nouvelles ou s'aggravant et le nombre de lésions GdE étaient significativement plus faibles chez les patients traités par Zeposia que chez ceux ayant reçu l'IFN bêta-1a.
• +La progression confirmée du handicap après 3 mois et après 6 mois était faible et comparable entre les patients traités par Zeposia et IFN bêta-1a pendant 2 ans. La différence n'était pas statistiquement significative.
• +Une diminution constante de l'ARR par rapport à l'IFN bêta-1a a été observée dans les sous-groupes déterminés selon le sexe, l'âge, un traitement modifiant la maladie antérieur et l'activité de la maladie à la référence.
• +Les résultats des études 1 et 2 sont présentés dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Critères d'évaluation cliniques et IRM des patients atteints de SEPR dans les études 1 - SUNBEAM et 2 - RADIANCE,
• +Critères d'évaluation Étude 1 (SUNBEAM) (≥1 an) Étude 2 (RADIANCE) (2 ans)
• +Zeposia 0,92 mg (n = 447) % IFN β-1a IM 30 µg (n = 448) % Zeposia 0,92 mg (n = 433) % IFN β-1a IM 30 µg (n = 441) %
• +Critères cliniques
• +Taux de poussée annualisé (critère d'évaluation principal) Réduction relative 0,181 a 0,350 a 0,172 0,276
• -Rezidivfreier Anteil Kaplan-Meier-Schätzungb 78% 0,781 (p = 0,0002)c 66% 0,663 76% 0,756 (p = 0,0012)c 64% 0,642
• -Anteil von Patienten mit 3-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd Hazard Ratio (95% CI) 7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m. 0,95 (0,679 – 1,330) p = 0,7651
• -Anteil von Patienten mit 6-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd Hazard Ratio (95% CI) 5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m. 1,413 (0,922 – 2,165) p=0,1126
• -MRT-Endpunkte
• -Mittlere Anzahl neuer oder sich vergrössernder T2-hyperintensiver Läsionen im MRTe Relative Reduktion 1,465 2,836 1,835 3,183
• +Pourcentage de patients sans poussée Estimation de Kaplan-Meierb 78% 0,781 (p = 0,0002) c 66% 0,663 76% 0,756 (p = 0,0012) c 64% 0,642
• +Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 3e moisd Hazard Ratio (IC à 95%) 7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m. 0,95 (0,679 à 1,330) p = 0,7651
• +Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 6e d Hazard Ratio (IC à 95%) 5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m. 1,413 (0,922 à 2,165) p = 0,1126
• +Critères d'évaluation IRM
• +Nombre moyen de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies sur l'IRMe Réduction relative 1,465 2,836 1,835 3,183
• -Mittlere Anzahl Gd-verstärkender T1-Läsionenf Relative Reduktion 0,160 0,433 0,176 0,373
• -63% (p <0,0001) 53% (p = 0,0006)
• +Nombre moyen de lésions T1 rehaussées après injection de Gdf Réduction relative 0,160 0,433 0,176 0,373
• +63% (p <0,0001) 53% (p <0,0006)
• -a Während der gesamten Behandlungsdauer (mittlere Dauer 13,6 Monate)
• -b Ãœber den Behandlungszeitraum für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.
• -c Log-Rank-Test
• -d Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Erhöhung im EDSS Score, welche nach 3 Monaten oder 6 Monaten bestätigt wurde.
• -e Ãœber den 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.
• -f Am Ende des Behandlungszeitraums für jede Studie das heisst bei 12 Monaten für Studie 1 und bei 24 Monaten für Studie 2
• -In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN beta-1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. -0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).
• -Patienten, die die 12- und 24-monatigen Hauptstudien abschlossen, konnten in eine offene Verlängerungsstudie (Open Label Extension [OLE] Study) eintreten (Studie 3 - DAYBREAK) und wurden mit Zeposia 0,92 mg behandelt. Bei den 760 ursprünglich auf Zeposia 0,92 mg randomisierten Patienten, die in Studie 3 eintraten, bestand eine durchschnittliche kumulative Exposition von etwa 3 Jahren. Bei diesen Patienten betrug die ARR über den kumulativen Behandlungszeitraum 0,148.
• -Pharmakokinetik
• -Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5 wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Dosisbereich von Zeposia 0,46 mg bis 0,92 mg (entspricht dem 0,5- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) proportional an.
• -Nach Mehrfachdosierung machen Ozanimod (6%), CC112273 (73%) und CC1084037 (15%) ungefähr 94% der zirkulierenden Gesamtwirkstoffexposition aus.
• -Bei einer oralen Dosis von 0,92 mg einmal täglich bei RRMS-Patienten betrug der geometrische Mittelwert [Variationskoeffizient (CV%)] von Cmax und AUC0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2%) und 4'223 pg*h/ml (37,7%) für Ozanimod und 6'378 pg/ml (48,4%) bzw. 132'861 pg*h/ml (45,6%) für CC112273. Cmax und AUC0-24h für CC1084037 betragen ungefähr 20% der Werte für CC112273.
• -Faktoren, die CC112273 beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da sie ineinander umwandelbare Metaboliten sind.
• +a Pendant toute la durée du traitement (durée moyenne de 13,6 mois)
• +b Sur la période de traitement pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2.
• +c Test de log-rank
• +d Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point dans le score EDSS, confirmée après 3 mois ou 6 mois.
• +e Sur les 12 mois de l'étude 1 et 24 mois de l'étude 2.
• +f À la fin de la période de traitement pour chaque étude, cela signifie à 12 mois pour l'étude 1 et 24 mois pour l'étude 2
• +Dans les études 1 et 2, le traitement par Zeposia 0,92 mg a entraîné une diminution du pourcentage de variation (perte) moyenne du volume cérébral normalisé par rapport à la référence par rapport à l'IFN bêta-1a i.m. (- 0,41% contre - 0,61% et - 0, 71% contre - 0,94%, valeur nominale de p <0,0001 pour les deux études).
• +Les patients qui ont terminé les études principales sur 12 et 24 mois ont pu participer à une étude d'extension en ouvert (Open Label Extension [OLE] Study) (étude 3 - DAYBREAK) et ont été traités par Zeposia 0,92 mg. Les 760 patients initialement randomisés pour Zeposia 0,92 mg qui sont entrés dans l'étude 3 ont eu une exposition cumulée moyenne d'environ 3 ans. Chez ces patients, l'ARR était de 0,148 sur la période de traitement cumulée.
• +Pharmacocinétique
• +Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, notamment avec les deux métabolites principaux actifs CC112273 et CC1084037 avec activité et une sélectivité pour S1P1 et S1P5 similaires à la substance mère. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) pour ozanimod, CC112273 et CC1084037 ont augmenté proportionnellement sur la plage de doses de Zeposia de 0,46 mg à 0,92 mg (correspondant à 0,5 à 1 fois la dose recommandée).
• +Après plusieurs doses, ozanimod (6%), CC112273 (73%) et CC1084037 (15%) représentent environ 94% de l'exposition totale aux principes actifs circulants.
• +En cas de dose orale de 0,92 mg une fois par jour chez les patients atteints de SEP-RR, la moyenne géométrique [coefficient de variation (% de CV)] de Cmax et ASC0-24h à l'état d'équilibre était de 231,6 pg/ml (37,2%) et 4'223 pg*h/ml (37,7%) pour ozanimod et 6'378 pg/ml (48,4%) et 132'861 pg*h/ml (45,6%) pour CC112273. Le Cmax et l'ASC0-24h pour CC1084037 s'élèvent à environ 20% des valeurs pour CC112273.
• +Les facteurs qui influencent le CC112273 s'appliquent également au CC1084037, car ils sont des métabolites convertibles.
• -Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) von Ozanimod im Plasma etwa 6 bis 8 Stunden. Der Verzehr von (fettreicher und fettarmer) Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Ozanimod nicht. Mit einem Einfluss von Nahrung auf die Verstoffwechselung oder die Elimination von Metaboliten wird nicht gerechnet, da sich Nahrung nur auf die Resorption der Muttersubstanz auswirkt. Daher kann Zeposia unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Après administration orale, la durée médiane jusqu'à l'atteinte de la concentration maximale (Tmax) d'ozanimod dans le plasma est de +/- 6 à 8 heures. La consommation d'aliments (riches en matières grasses et faibles en matières grasses) n'a pas modifié la biodisponibilité d'ozanimod. L'influence de l'alimentation sur le métabolisme ou l'élimination des métabolites n'est pas envisagée, car l'alimentation n'agit que sur la résorption de la substance mère. Par conséquent, Zeposia peut être pris indépendamment des repas.
• -Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27%), was auf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 an menschliche Plasmaproteine ist hoch und beträgt etwa 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.
• -Metabolismus
• -Ozanimod wird beim Menschen in grossem Umfang metabolisiert, und im Plasma, Urin und in den Fäzes ist eine Reihe von Metaboliten nachweisbar. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht durch ein einziges Enzymsystem bestimmt. Der oxidative Pfad für die Bildung des Carboxylat-Metaboliten RP101988 wird durch ALDH/ADH vermittelt, während die Bildung von RP101075 durch Dealkylierung überwiegend mithilfe von CYP3A4 erfolgt. RP101075 wird durch entweder NAT-2 N-acetyliert und bildet RP101442 oder durch MAO-B deaminiert und bildet den Hauptmetaboliten CC112273.
• -CC112273 wird zur Bildung von CC1084037 entweder reduziert oder unterliegt einer von CYP2C8 vermittelten Oxidation, die zur Bildung von RP101509 führt. CC1084037 wird durch AKR 1C1/1C2 und/oder durch 3 β - und 11β-HSD rasch zu CC112273 oxidiert und unterliegt einer reversiblen Metabolisierung zu CC112273. Die gegenseitige Umwandlung durch Oxido-Reduktion zwischen CC112273 und CC1084037 begünstigt die Bildung von CC112273, und es gibt keine direkten Metaboliten von CC1084037 ausser der Metabolisierung zu CC112273 und dessen anschliessende Elimination über diesen Pfad.
• -In vivo spielt die mikrobielle Darmflora eine wichtige Rolle bei der Bildung zahlreicher inaktiver Metaboliten über einen anaeroben reduktiven Metabolismus des Oxadiazol-Ring-Systems.
• -Elimination
• -Die mittlere (CV %) orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37%). Die mittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t1/2) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15%). Ozanimod erreichte innerhalb von 7 Tagen seinen Steady-State; die geschätzte Akkumulationsrate nach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.
• -Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t1/2) von CC112273 betrug etwa 11 Tage (104%) bei RMS-Patienten, bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-State von ungefähr 45 Tagen (45%) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101%). Die Plasmaspiegel von CC112273 und seinem direkten interkonvertierenden Metaboliten CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallel ab und ergaben eine ähnliche t1/2 für beide Metaboliten. Das Erreichen des Steady-State und die Akkumulationsraten von CC1084037 sind erwartungsgemäss ähnlich wie bei CC112273.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [14C]-Ozanimod wurden etwa 26% und 37% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, und zwar vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar gering und deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer klinischen Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A; N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 11% bzw. 31% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 7). Die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B; N = 8) um ungefähr 27% höher bzw. um 33% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8). Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch bedeutsam eingestuft. Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer klinischen Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 27% höher bzw. um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 8). Ausgehend von dieser klinischen Studie hatten Nierenfunktionsstörungen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273.
• -Ältere Patienten
• -Zur Anwendung von Zeposia bei Patienten ab 55 Jahren liegen keine pharmakokinetischen und auch keine ausreichenden klinischen Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Anwendung von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) liegen keine Daten vor.
• -Geschlecht
• -Während die Populationspharmakokinetik von Ozanimod nicht vom Geschlecht beeinflusst wird, war die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Männern um 35% niedriger als bei Frauen. Der Einfluss des Geschlechts auf die Bioverfügbarkeit von CC112273 wurde nicht als klinisch bedeutsam eingeschätzt.
• -Rauchen
• -Die populationspharmakokinetischen Ergebnisse zeigten, dass die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Rauchern um 50% geringer war als bei Nichtrauchern. Die klinischen Auswirkungen des Rauchens auf die Ozanimod-Behandlung von Patienten mit RRMS sind nicht bekannt.
• -Präklinische Daten
• -In Studien zur allgemeinen Toxikologie an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) erzeugte Ozanimod eine Lymphopenie, die der beim Menschen beobachteten Abnahme der Lymphozyten ähnelte. In diesen Studien erhöhte Ozanimod das Lungengewicht und erhöhte die Inzidenz von einkernigen alveolären Infiltraten. Die Verabreichung von Ozanimod an Ratten hatte auch eine hemmende Wirkung auf T-Zell-abhängige IgG- und IgM-Antikörperantworten.
• -In den Studien zur chronischen Toxizität waren bei den NOAELs (no observed adverse effect levels) die systemischen Expositionen gegenüber den überproportional aktiven und persistenten Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 und gegenüber dem humantherapeutischen Gesamtwirkstoff (Ozanimod in Kombination mit den genannten Metaboliten) geringer als bei Patienten mit der maximalen humantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod erwartet wurde.
• -Mutagenität
• -Ozanimod und seine Hauptmetabolite zeigten weder in vitro noch in vivo genotoxische Wirkungen.
• -Karzinogenität
• -Ozanimod wurde im 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Bioassay und im 2-jährigen Ratten-Bioassay auf Karzinogenität untersucht.
• -Im 2-jährigen Ratten-Bioassay waren bei keiner Ozanimod-Dosis (bis zum 19-Fachen über der recommended human equivalent dose (RHED)) behandlungsbedingte Tumoren vorhanden. Allerdings betrugen die Expositionen der Metabolite in der höchsten getesteten Dosis 62% (CC112273) und 18% (CC1084037) der Expositionen des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod.
• -In der 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Studie wurde ab der niedrigsten Dosis eine dosisabhängige, statistisch signifikante Zunahme von Hämangiosarkomen beobachtet. Es wird angenommen, dass Hämangiosarkome bei Mäusen, die mit S1P1-Agonisten behandelt wurden, artspezifisch sind und nicht als Risikovorhersage für den Menschen angesehen werden können. Bei der niedrigsten Dosis war die Exposition der Gesamtmenge an Ozanimod 1'680-fach, von CC112273 2,95-fach und von CC1084037 1,4-fach der Exposition des Menschen bei einer klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod,
• -In der Tg.rasH2-Mausstudie waren bei keiner Dosis andere behandlungsbedingte Tumoren vorhanden.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten untersucht, die vor und während der Paarung zwei Wochen lang behandelt wurden. In der höchsten getesteten Dosis wurden keine Wirkungen auf die Fertilität festgestellt. Die Vielfach-Expositionen (AUC0-24) waren das 2'550-Fache für Ozanimod, das 14,7-Fache für CC112273 und das 3,08-Fache für CC1084037.
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen eine fötale Toxizität während der Embryogenese beobachtet. Die toxischen Manifestationen bei den Föten bestanden in embryo-fötalem Tod, abnormaler und verzögerter Ossifikation, viszeralen Anomalien und Missbildungen der grossen Blutgefässe. Die kumulativen Expositionsvielfachen (AUC0-24) der aktiven Substanzen betrug unter 4 (beim NOAEL bei der Ratte) und unter 1 (beim Kaninchen).
• -Die prä- und postnatale Entwicklung wurde durch die Verabreichung von Ozanimod bei der Ratte bis zur höchsten getesteten Dosis (2 mg/kg/Tag) nicht beeinträchtigt. Die NOAEL-Expositions- Vielfachen der Ratte (AUC0-24) betrugen 90,2x für Ozanimod; für beide Metaboliten (CC112273 und CC1084037) lagen sie unter 1.
• -Ozanimod und seine Metaboliten wurden in der Milch von Ratten nachgewiesen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent moyen (% de CV) de l'ozanimod (Vz/F) était de 5'590 l (27%), ce qui indique une distribution étendue dans les tissus. La liaison d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 aux protéines plasmatiques humaines est élevée et d'environ 98,2%, 99,8% ou 99,3%.
• +Métabolisme
• +L'ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et un certain nombre de métabolites sont détectables dans le plasma, l'urine et les selles. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme d'ozanimod et le métabolisme global d'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique. La voie oxydative pour la formation du métabolite carboxylate RP101988 est médiée par ALDH/ADH, tandis que la formation de RP101075 par désalkylation a lieu principalement avec l'aide du CYP3A4. RP101075 est acétylé par NAT-2 N et forme RP101442 ou désaminé par MAO-B et forme le principal métabolite CC112273.
• +CC112273 est soit réduit en CC1084037, soit soumis à une oxydation médiée par CYP2C8, ce qui conduit à la formation de RP101509. CC1084037 est rapidement oxydé par AKR 1C1/1C2 et/ou par 3 β - et 11β-HSD en CC112273, et est soumis à une métabolisation réversible en CC112273. La conversion mutuelle par oxydo-réduction entre CC112273 et CC1084037 favorise la formation de CC112273, et il n'y a pas de métabolites directs de CC1084037 autres que le métabolisme en CC112273 et son élimination ultérieure par cette voie.
• +In vivo, la flore intestinale microbienne joue un rôle important dans la formation de nombreux métabolites inactifs via un métabolisme réducteur anaérobie du système de cycle d'oxadiazole.
• +Élimination
• +La clairance orale moyenne (% de CV) d'ozanimod était +/- de 192 l/h (37%). La demi-vie plasmatique (t1/2) moyenne (% de CV) d'ozanimod était +/- de 21 heures (15%). Ozanimod a atteint un état d'équilibre en 7 jours; le taux d'accumulation estimé après administration orale répétée de 0,92 mg une fois par jour était d'environ 2.
• +La demi-vie effective (t1/2) moyenne basée sur un modèle (% de CV) de CC112273 était +/- de 11 jours (104%) chez les patients atteints de SEPR, avec un délai moyen (% de CV) jusqu'à l'état d'équilibre de +/- 45 jours (45%) et un taux d'accumulation de +/- 16 (101%). Les niveaux plasmatiques de CC112273 et de son métabolite d'interconversion directe CC1084037 ont diminué en parallèle dans la phase terminale et ont donné un t1/2 similaire pour les deux métabolites. Comme prévu, l'atteinte de l'état d'équilibre et les taux d'accumulation de CC1084037 sont similaires à ceux de CC112273.
• +Après une dose orale unique de 0,92 mg [14C]-d'ozanimod, environ 26% et 37% de la radioactivité ont été récupérés dans l'urine et les selles, principalement sous forme de métabolites inactifs. Les concentrations d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 dans l'urine étaient négligeables et indiquaient que la clairance rénale n'était pas une voie d'élimination importante d'ozanimod, de CC112273 et de CC1084037.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction hépatique, la biodisponibilité (ASClast) de l'ozanimod et de CC112273 était inférieure de +/- 11% et 31% respectivement chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (classe A de Child Pugh; n = 8) après l'administration d'une dose orale unique de 0,23 mg d'ozanimod par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (n = 7). La biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 chez les patients atteints de troubles modérés de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh; n = 8) était supérieure de +/- 27%, et inférieure de 33% respectivement par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (n = 8). Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La pharmacocinétique d'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction rénale, la biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 était de +/- 27% supérieure et 23% inférieure respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (n = 8) après une dose orale unique d'ozanimod 0,23 mg par rapport aux sujets dont la fonction rénale est normale (n = 8). Les troubles de la fonction rénale n'ont, sur base de cette étude clinique, eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'ozanimod ou CC112273.
• +Patients plus âgés
• +Aucune donnée pharmacocinétique et clinique suffisante relative à l'utilisation de Zeposia par les patients à partir de 55 ans n'est disponible.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée n'est disponible pour l'utilisation de Zeposia par les enfants ou les adolescents (<18 ans).
• +Sexe
• +Bien que l'analyse pharmacocinétique de population d'ozanimod ne soit pas liée au sexe, la biodisponibilité (ASC) à l'état d'équilibre du CC112273 était de 35% inférieure chez les hommes que chez les femmes. L'influence du sexe sur la biodisponibilité du CC112273 n'a pas été considérée comme cliniquement significative.
• +Tabagisme
• +Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont montré que la biodisponibilité (ASC) du CC112273 à l'état d'équilibre chez les fumeurs était inférieure de +/- 50% que chez les non-fumeurs. Les effets du tabagisme sur le traitement par ozanimod des patients atteints de SEP-RR ne sont pas cliniquement significatifs.
• +Données précliniques
• +Dans les études de toxicologie générale chez le rat (26 semaines) et le singe (39 semaines), l'ozanimod a produit une lymphopénie qui était similaire à la diminution des lymphocytes observée chez l'Homme. Dans ces études, ozanimod a augmenté le poids pulmonaire et augmenté l'incidence des infiltrats alvéolaires mononucléaires. L'administration d'ozanimod à des rats a également eu un effet inhibiteur sur les réponses d'anticorps IgG et IgM dépendantes des lymphocytes T.
• +Dans les études de toxicité chronique, aux doses sans effet indésirable observé (NOAEL), les niveaux d'exposition systémique aux principaux métabolites actifs et persistants formés chez l'homme de façon disproportionnée, CC112273 et CC1084037, voire à la substance active totale chez l'homme (ozanimod combinés aux métabolites mentionnés), étaient inférieurs à ceux attendus chez les patients à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod
• +Mutagénicité
• +L'ozanimod et ses métabolites principaux ne présentent aucun effet génotoxique ni in vitro ni in vivo.
• +Cancérogénicité
• +La cancérogénicité d'ozanimod a été analysée dans le test biologique de souris Tg.rasH2 sur 6 mois et dans le test biologique sur rat de 2 ans.
• +Dans le test biologique sur le rat de 2 ans, aucune tumeur liée au traitement n'était présente à aucune dose d'ozanimod (jusqu'à 19 fois la RHED). Cependant, l'exposition aux métabolites à la dose la plus élevée testée CC112273 était de 62% de l'exposition humaine après la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod et l'exposition au CC1084037 était de 18% de l'exposition humaine.
• +Dans l'étude de 6 mois sur la souris Tg.rasH2, une augmentation statistiquement significative des hémangiosarcomes a été observée à partir de la dose la plus faible. On suppose que les hémangiosarcomes chez les souris traitées avec des agonistes S1P1 sont spécifiques à l'espèce et ne peuvent pas être considérés comme une prévision des risques pour l'Homme. À la dose la plus faible, l'exposition à la quantité totale d'ozanimod était de 1'680 fois, CC112273 2,95 fois et CC1084037 1,4 fois l'exposition humaine à une dose clinique de 0,92 mg d'ozanimod.
• +Dans l'étude sur la souris Tg.rasH2, aucune tumeur liée au traitement n'a été présente à aucune dose.
• +Toxicité sur la reproduction
• +La fertilité a été examinée chez des rats mâles et femelles traités pendant deux semaines avant et pendant l'accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Les expositions multiples (ASC0-24) étaient de 2'550 fois pour ozanimod, 14,7 fois pour CC112273 et 3,08 fois pour CC1084037.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction, une toxicité fÅ“tale a été observée lors de l'embryogenèse chez le rat et le lapin. Les manifestations toxiques chez les fÅ“tus étaient la mort fÅ“tale embryonnaire, une ossification anormale et retardée, des anomalies viscérales et des malformations des gros vaisseaux sanguins. L'exposition à la NOAEL (ASC0-24) pour ozanimod chez le rat et le lapin était respectivement de 59,5 x et 2,24 x. Chez les deux espèces, les multiples d'exposition à la NOAEL pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037) étaient inférieurs à 1.
• +Le développement prénatal et postnatal chez le rat n'a pas été affecté par l'administration d'ozanimod à la dose la plus élevée testée (2 mg/kg/jour). Les multiples d'exposition à la NOAEL du rat (ASC0 24) étaient de 90,2 x pour ozanimod et inférieurs à 1 pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037).
• +Ozanimod et ses métabolites ont été mis en évidence dans le lait de rats.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage sous «EXP».
• +Remarques particulières concernant le stockag
• +Ne pas conserver à plus de 25 °C. Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Zeposia 0,23 mg / 0,46 mg: 7 Hartkapseln (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg) Starterpackung (B)
• -Zeposia 0,92 mg: 28 Hartkapseln (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Celgene GmbH, Zürich
• -Stand der Information
• -Juli 2020
• +Présentation
• +Zeposia 0,23 mg/0,46 mg: 7 gélules (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg) sous emballage de démarrage (B)
• +Zeposia 0,92 mg: 28 gélules (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Celgene GmbH, Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2020