• -Darunavir Mylan doit toujours être administré avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec d'autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l'initiation d'un traitement par Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat, les informations professionnelles du cobicistat ou ritonavir doivent être consultées. Le cobicistat n'est pas indiqué pour le schéma thérapeutique comportant deux prises par jour ou chez les enfants et les adolescents.
• +Darunavir Mylan doit toujours être administré avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec d'autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l'initiation d'un traitement par Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat, les informations professionnelles du cobicistat ou du ritonavir doivent être consultées. Le cobicistat n'est pas indiqué pour le schéma thérapeutique comportant deux prises par jour ou chez les enfants et les adolescents.
• -≥15 kg–<30 kg 375 mg (3,8 ml)b de darunavir/50 mg (0,6 ml) de ritonavir
• -≥30 kg–<40 kg 450 mg (4,6 ml)b de darunavir/60 mg (0,8 ml) de ritonavir
• -≥40 kg 600 mg (6 ml)b de darunavir/100 mg (1,2 ml) de ritonavir
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg (3,8 ml)b de darunavir/50 mg (0,6 ml) de ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg (4,6 ml)b de darunavir/60 mg (0,8 ml) de ritonavira
• +≥40 kg 600 mg (6 ml)b de darunavir/100 mg (1,2 ml) de ritonavira
• -Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.
• -Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):
• -Alfuzosine.
• -Antihistaminiques (astémizole, terfénadine).
• -Prokinétiques (cisapride).
• -Colchicine (chez les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques).
• -Antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, propafénone, mexilétine, lidocaïne systémique).
• -Dabigatran.
• -Dapoxétine.
• -Elbasvir/grazoprévir.
• -Dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine).
• -Lomitapide.
• -Lovastatine, simvastatine.
• -Lurasidone, quétiapine (en cas de co-administration avec Darunavir Mylan/cobicistat).
• -Naloxégol
• -Hypnotiques et sédatifs (midazolam, triazolam administrés par voie orale).
• -Antipsychotiques (pimozide, sertindole).
• -Ranolazine, ivabradine.
• -Sildénafil (dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire).
• -Antiépileptiques (primidone, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine avec Darunavir Mylan/cobicistat).
• -Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE-5) (vardénafil avec Darunavir Mylan/ritonavir, avanafil avec Darunavir Mylan/cobicistat).
• -Ticagrélor (antiagrégant plaquettaire).
• -Les associations Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat ne doivent pas être co-administrées avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir ou du cobicistat. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• -Comme Darunavir Mylan doit toujours être administré avec le ritonavir ou le cobicistat à faible dose, l'information destinée aux professionnels du ritonavir ou du cobicistat– et plus particulièrement, les contre-indications du ritonavir ou du cobicistat – devrait être consultée.
• +Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit): Les exemples sont:
• +·Alfuzosine.
• +·Antihistaminiques (astémizole, terfénadine).
• +·Prokinétiques (cisapride).
• +·Colchicine (chez les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques).
• +·Antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, propafénone, mexilétine, lidocaïne systémique).
• +·Dapoxétine.
• +·Elbasvir/grazoprévir.
• +·Dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine).
• +·Lomitapide.
• +·Lovastatine, simvastatine.
• +·Lurasidone, quétiapine (en cas de co-administration avec Darunavir Mylan/cobicistat).
• +·Naloxégol
• +·Hypnotiques et sédatifs (midazolam, triazolam administrés par voie orale).
• +·Antipsychotiques (pimozide, sertindole).
• +·Ranolazine, ivabradine.
• +·Sildénafil (dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire).
• +·Antiépileptiques (primidone, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine avec Darunavir Mylan/cobicistat).
• +·Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE-5) (vardénafil avec Darunavir Mylan/ritonavir, avanafil avec Darunavir Mylan/cobicistat).
• +·Ticagrélor (antiagrégant plaquettaire).
• +Les associations Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat ne doivent pas être co-administrées avec des médicaments contenant des inducteurs puissants de CYP3A comme la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir ou du cobicistat. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Comme Darunavir Mylan doit toujours être administré avec le ritonavir ou le cobicistat à faible dose, l'information destinée aux professionnels du ritonavir ou du cobicistat – et plus particulièrement, les contre-indications du ritonavir ou du cobicistat – devrait être consultée.
• +Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite et qui s'accompagnent d'événements graves et/ou potentiellement létaux pour des concentrations plasmatiques augmentées sont contre-indiqués. Exemple: Le dabigatran (voir «Interactions»).
• +Hypersensibilité au Darunavir Mylan ou à l'un des excipients.
• +
• -Patients âgés: Etant donné que les informations disponibles concernant l'utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont actuellement limitées, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Darunavir Mylan chez les patients âgés; en effet, chez ces patients, les altérations de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Etant donné que les informations disponibles concernant l'utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont actuellement limitées, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Darunavir Mylan chez les patients âgés; en effet, chez ces patients, les altérations de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir «Pharmacocinétique»).
• -Hyperglycémie
• -Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
• +Troubles du métabolisme
• +Poids corporel et paramètres métaboliques
• +Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
• -Redistribution des graisses et troubles du métabolisme
• -Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part a été formulée. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).
• -Sauf indications contraires, les recommandations posologiques figurant ci-dessous relatives à Darunavir Mylan/ritonavir s'appliquent également à Prezista/cobicistat. Pour des informations sur les interactions avec le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.
• +Sauf indications contraires, les recommandations posologiques figurant ci-dessous relatives à Darunavir Mylan/ritonavir s'appliquent également à Darunavir Mylan/cobicistat. Pour des informations sur les interactions avec le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.
• +Les interactions médicamenteuses sont présentées ci-dessous par classe de médicaments, avec des exemples correspondants de noms de médicaments.
• -Rifampicine CONTRE-INDIQUÉE: La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme du CYP450. On ne doit pas utiliser Darunavir Mylan//ritonavir ou Darunavir Mylan//cobicistat en association avec la rifampicine, étant donné que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait causer une perte d'effet thérapeutique de Darunavir Mylan.
• +Rifampicine CONTRE-INDIQUÉE: La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme du CYP450. On ne doit pas utiliser Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat en association avec la rifampicine, étant donné que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait causer une perte d'effet thérapeutique de Darunavir Mylan.
• -Lurasidone CONTRE-INDIQUÉE car l'administration concomitante de lurasidone et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan /cobicistat pourrait augmenter l'exposition à la lurasidone (inhibition du CYP3A4).
• +Lurasidone CONTRE-INDIQUÉE car l'administration concomitante de lurasidone et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat pourrait augmenter l'exposition à la lurasidone (inhibition du CYP3A4).
• -Le résultat d'une étude d'interaction avec le ténofovir (300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour) a montré une augmentation de 22% de l'exposition systémique au ténofovir lors de la prise concomitante avec le darunavir/ritonavir (300/100 mg deux fois par jour). Cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune modification de l'excrétion urinaire du ténofovir ou du darunavir n'a été observée lors du traitement combiné. Le ténofovir n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au darunavir. On peut utiliser Darunavir Mylan, le ritonavir, le cobicistat ou le fumarate de ténofovir disoproxil en association, sans ajuster les posologies. La surveillance de la fonction rénale est indiquée lorsque Darunavir Mylan/cobicistat est associé au fumarate de ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ainsi que chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.
• +Le résultat d'une étude d'interaction avec le ténofovir (300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour) a montré une augmentation de 22% de l'exposition systémique au ténofovir lors de la prise concomitante avec le darunavir/ritonavir (300/100 mg deux fois par jour). Cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune modification de l'excrétion urinaire du ténofovir ou du darunavir n'a été observée lors du traitement combiné. Le ténofovir n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au darunavir. On peut utiliser Darunavir Mylan, le ritonavir, le cobicistat ou le fumarate de ténofovir disoproxil en association, sans ajuster les posologies.
• +La surveillance de la fonction rénale est indiquée lorsque Darunavir Mylan/cobicistat est associé au fumarate de ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ainsi que chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.
• -En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces substances actives et Darunavir Mylan /ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat.
• +En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces substances actives et Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat.
• -Dans une étude d'interactions avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de darunavir/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc, le darunavir/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2× par jour sans ajustement posologique. L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat et d'étravirine peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat et d'étravirine n'est pas recommandée.
• +Dans une étude d'interactions avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de darunavir/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc, le darunavir/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2× par jour sans ajustement posologique.
• +L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat et d'étravirine peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat et d'étravirine n'est pas recommandée.
• -Aucune interaction entre des antiacides et le Darunavir/ritonavir ou Darunavir/cobicistat n'est attendue. Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat et les antiacides peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
• +Aucune interaction entre des antiacides et le darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat n'est attendue. Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat et les antiacides peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
• -Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, édoxaban, rivaroxaban
• +Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban
• +Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses portant sur darunavir 800 mg, ritonavir 100 mg et une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg chez des sujets sains ont montré une augmentation de 1,7 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir et de ritonavir. L'étude a montré une augmentation de 1,6 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir et de ritonavir (voir «Contre-indications»).
• +Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses portant sur darunavir 800 mg cobicistat 150 mg et une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg chez des sujets sains ont montré une augmentation de 2,6 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir/cobicistat, et une augmentation de 1,9 fois du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir/cobicistat. L'étude a montré une augmentation de 2,6 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir/cobicistat, et une augmentation de 2,0 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir/cobicistat (voir «Contre-indications»).
• +
• -L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et de clonazépam peut augmenter les concentrations de clonazépam. Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et de clonazépam.
• +L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et de clonazépam peut augmenter les concentrations de clonazépam.
• +Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et de clonazépam.
• -L'itraconazole, l'isavuconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat peut entraîner une élévation des taux plasmatiques de darunavir ou de cobicistat. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat. L'administration concomitante de voriconazole et de Darunavir Mylan/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2 fois par jour) diminue l'AUC du voriconazole en moyenne de 39%. Lors de l'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat, les concentrations plasmatiques de voriconazole peuvent être augmentées ou diminuées. Le voriconazole ne doit pas être co-administré chez les patients recevant Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat, sauf si l'évaluation du rapport bénéfices/risques justifie l'utilisation du voriconazole. L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et de posaconazole ou d'isavuconazole.
• +L'itraconazole, l'isavuconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat peut entraîner une élévation des taux plasmatiques de darunavir ou de cobicistat. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat. L'administration concomitante de voriconazole et de Darunavir Mylan/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2 fois par jour) diminue l'AUC du voriconazole en moyenne de 39%. Lors de l'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat, les concentrations plasmatiques de voriconazole peuvent être augmentées ou diminuées. Le voriconazole ne doit pas être co-administré chez les patients recevant Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat, sauf si l'évaluation du rapport bénéfices/risques justifie l'utilisation du voriconazole.
• +L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et de posaconazole ou d'isavuconazole.
• -Si l'administration de pravastatine et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose de pravastatine la plus basse possible et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• +Si l'administration de pravastatine et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose de pravastatine la plus basse possible, et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• -La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à Darunavir Mylan/ritonavir. Les patients qui ont reçu Darunavir Mylan/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir Mylan/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par Darunavir Mylan/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par Darunavir Mylan/ritonavir. L'administration concomitante de tadalafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et de Darunavir Mylan/cobicistat n'est pas recommandée.
• +La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à Darunavir Mylan/ritonavir. Les patients qui ont reçu Darunavir Mylan/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir Mylan/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par Darunavir Mylan/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par Darunavir Mylan/ritonavir.
• +L'administration concomitante de tadalafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et de Darunavir Mylan/cobicistat n'est pas recommandée.
• -On dispose de données très limitées issues d'une étude pharmacocinétique au cours de laquelle l'administration de darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué chez 34 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse ainsi que pendant la période post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir et au ritonavir dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse que pendant la période postpartum (6 à 12 semaines). En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée.
• +On dispose de données très limitées issues d'une étude pharmacocinétique au cours de laquelle l'administration de darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué chez 34 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse ainsi que pendant la période post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir et au ritonavir dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines). En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée.
• -Les effets de Darunavir Mylan associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Darunavir Mylan ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Les effets de Darunavir Mylan associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Darunavir Mylan ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Lipodystrophie (lipohypertrophie, lipodystrophie et lipatrophie) 0,9% 1,7%
• -Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, les lipodystrophies, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
• -Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des lipodystrophies et en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• +Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
• +Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• -Lipodystrophie (lipohyperthrophie, lipodystrophie et lipoatrophie) 5,4% 4,4%
• +Affections du rein et des voies urinaires Néphropathie cristalline Très rare
• -Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• -Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Efficacité cliniques»).
• +Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Efficacité clinique»).
• -² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
• +² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique..
• -À la semaine 48, le pourcentage de patients dont la charge virale n'était pas détectable (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1) était de 81,00% et le pourcentage de patients présentant <400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 85,7%. Une diminution des taux d'ARN du VIH-1≥1,0 log10 par rapport à la valeur initiale a été atteinte chez 90,5% des patients. La modification moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était de -2,4 log10 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ et la modification moyenne du pourcentage de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale étaient de 187× 106 cellules/l et de 4%.
• +À la semaine 48, le pourcentage de patients dont la charge virale n'était pas détectable (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1) était de 81,00% et le pourcentage de patients présentant <400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 85,7%. Une diminution des taux d'ARN du VIH-1≥1,0 log10 par rapport à la valeur initiale a été atteinte chez 90,5% des patients. La modification moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était de -2,14 log10 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ et la modification moyenne du pourcentage de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale étaient de 187× 106 cellules/l et de 4%.
• -Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au C14 chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
• +Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au 14C chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
• -Après l'administration d'une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures et d'environ 11 heures lorsque le darunavir a été associé au cobicistat. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
• +Après l'administration d'une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures et d'environ 11 heures lorsque le darunavir a été associé au cobicistat. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml respectivement de 3888 (1836; 7821) ng·h/ml.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml respectivement de 3'888 (1'836; 7'821) ng·h/ml.
• -Cmin, ng/mla 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• +Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• -Génotoxicité et carcinogenèse
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• -Darunavir Mylan comprimés pelliculés: Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de portée des enfants.
• +Darunavir Mylan comprimés pelliculés
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de portée des enfants.
• -Juin 2021.
• -[106 F]
• +Janvier 2023.
• +[107 F]