• -Traitement associé
• -Instauration du traitement
• -Posologie usuelle
• -·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée 150 mg de cobicistat ou à 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• +·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• -Enfants et adolescents
• +Patients pédiatriques
• -La dose de cobicistat à utiliser en association avec Darunavir Mylan chez des enfants de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• +Darunavir Mylan ne doit pas être utilisé en association avec le cobicistat chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -Prise retardée
• +Oubli d'une dose
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Des cas de diabète, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète ou d'une hyperglycémie.
• +Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
• -Le darunavir, le ritonavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique du darunavir, du ritonavir et du cobicistat. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration concomitante avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et entraîner une concentration accrue de darunavir, de ritonavir et de cobicistat (voir «Interactions»).
• +Le darunavir, le ritonavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique du darunavir, du ritonavir et du cobicistat. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration concomitante avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et entraîner une concentration accrue de darunavir, de ritonavir et de cobicistat (voir «Interactions»). L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir avec des médicaments dont un ou plusieurs métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de conduire à une perte de leur efficacité thérapeutique (voir «Interactions»).
• -Effet d'autres médicaments sur Darunavir Mylan
• -Administré en association avec le cobicistat ou le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
• -La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament coadministré avec Darunavir Mylan pour obtenir des informations sur
• +Administré en association avec le cobicistat ou le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. L'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir avec des médicaments dont un ou plusieurs métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de conduire à une perte de leur efficacité thérapeutique.
• +La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Darunavir Mylan pour obtenir des informations sur
• -Ivabradine L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et d'ivabradine est contreindiquée.
• +Ivabradine L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et d'ivabradine est contre-indiquée.
• -Rifampicine CONTRE-INDIQUÉE: La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme du CYP450. On ne doit pas utiliser Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat en association avec la rifampicine, étant donné que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait causer une perte d'effet thérapeutique de Darunavir Mylan.
• +Rifampicine CONTRE-INDIQUÉE: La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme du CYP450. On ne doit pas utiliser Darunavir Mylan//ritonavir ou Darunavir Mylan//cobicistat en association avec la rifampicine, étant donné que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait causer une perte d'effet thérapeutique de Darunavir Mylan.
• -Lurasidone CONTRE-INDIQUÉE car l'administration concomitante de lurasidone et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat pourrait augmenter l'exposition à la lurasidone (inhibition du CYP3A4).
• +Lurasidone CONTRE-INDIQUÉE car l'administration concomitante de lurasidone et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan /cobicistat pourrait augmenter l'exposition à la lurasidone (inhibition du CYP3A4).
• +Autres principes actifs modificateurs des lipides
• +Lomitapide CONTRE-INDIQUÉ, car l'administration concomitante de lomitapide et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat pourrait augmenter l'exposition au lomitapide.
• +Antagonistes des opioïdes
• +Naloxégol CONTRE-INDIQUÉ, car l'administration concomitante de naloxégol et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat pourrait augmenter l'exposition au naloxégol (inhibition du CYP3A4).
• +Traitement de l'éjaculation précoce
• +Dapoxétine CONTRE-INDIQUÉE, car l'administration concomitante de dapoxétine et de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat pourrait augmenter l'exposition à la dapoxétine (inhibition du CYP3A4).
• +
• -En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces substances actives et Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat.
• +En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces substances actives et Darunavir Mylan /ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat.
• -Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir Mylan/cobicistat avec ces antidépresseurs et il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'antidépresseur.
• +Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir Mylan /cobicistat avec ces antidépresseurs et il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'antidépresseur.
• +Antiagrégants plaquettaires
• +Clopidogrel
• +Il faut s'attendre à ce que l'administration concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir et de clopidogrel cause une diminution de la concentration plasmatique du métabolite actif du clopidogrel, ce qui pourrait affaiblir l'activité inhibitrice du clopidogrel sur l'agrégation des thrombocytes. L'utilisation concomitante de Darunavir Mylan/cobicistat ou de Darunavir Mylan/ritonavir et de clopidogrel n'est pas recommandée.
• +Prasugrel
• +Il ne faut pas s'attendre à ce que Darunavir Mylan/cobicistat ou Darunavir Mylan/ritonavir exerce un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du métabolite actif du prasugrel.
• +
• -Télaprévir
• -Une étude d'interaction avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et le télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) a révélé une baisse de l'exposition au darunavir de 40% et une baisse de l'exposition au télaprévir de 35%. L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat et de télaprévir n'est pas recommandée.
• -Siméprévir
• -L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir (800/100 mg par jour) et de siméprévir a augmenté la concentration de darunavir et de siméprévir (inhibition du CYP3A). Dans une étude d'interaction entre le darunavir/ritonavir (800/100 mg par jour) et le siméprévir (50 mg par jour), l'exposition au siméprévir a augmenté d'un facteur 2,59 et l'exposition au darunavir d'un facteur 1,18. L'interaction avec l'association Darunavir Mylan/cobicistat n'a pas été étudiée. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que Darunavir Mylan/cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de siméprévir. Le siméprévir est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat. L'association de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat avec le siméprévir n'est pas recommandée.
• -L'administration concomitante de lomitapide avec Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat devrait augmenter l'exposition au lomitapide. L'administration concomitante est contre-indiquée.
• +L'administration concomitante de lomitapide avec Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan /cobicistat devrait augmenter l'exposition au lomitapide. L'administration concomitante est contre-indiquée.
• -L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan/cobicistat avec du midazolam administré par voie orale ou avec le triazolam est contre-indiquée.
• +L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou Darunavir Mylan/cobicistat avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). L'administration concomitante de Darunavir Mylan/ritonavir ou de Darunavir Mylan /cobicistat avec du midazolam administré par voie orale ou avec le triazolam est contre-indiquée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Diabetes mellitus 1,7% 0,3%
• +Diabetes sucré 1,7% 0,3%
• -J05AE010
• -
• +J05AE10
• +Pharmacodynamique
• +
• -Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Expériences cliniques»).
• +Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Efficacité cliniques»).
• -1 TLOVR: algorithme excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN du VIH-1 <50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 <400 copies/ml).
• +1 TLOVR: algorithme excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN du VIH-1<50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1<400 copies/ml).
• -Pharmacodynamique
• -Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
• -L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <400 et <50 copies/ml dans les deux populations ITT et PP (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients du bras sous darunavir/ritonavir qui présentaient à la semaine 96 un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml par rapport à 55,2% des patients du bras lopinavir/ritonavir (différence: 5,2%, intervalle de confiance à 95%: [–2,8 –13,1]).
• +L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <400 et <50 copies/ml dans les deux populations ITT et PP (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients du bras sous darunavir/ritonavir qui présentaient à la semaine 96 un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml par rapport à 55,2% des patients du bras lopinavir/ritonavir (différence: 5,2%, intervalle de confiance à 95%: [–2,8 –13,1]).
• -Proportion (%) de patients répondant (ARN VIH-1 <50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir administré conjointement avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide (ENF): Analyse par protocole des essais POWER et DUET
• +Proportion (%) de patients répondant (ARN VIH-1<50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir administré conjointement avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide (ENF): Analyse par protocole des essais POWER et DUET
• -Réponse (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 24) %, n/N Réponse globale 0–2 3 ≥4 Réponse globale ≤10 10–40 >40
• +Réponse (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 24) %, n/N Réponse globale 0–2 3 ≥4 Réponse globale ≤10 10–40 >40
• -Taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml¹ 47,5% (38)
• +Taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml¹ 47,5% (38)
• -Enfants et adolescents
• +Patients de pédiatrie
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• -Patients âgés
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• +Patients de gériatrie
• -Altération de la fonction rénale
• -Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Altération de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Darunavir Mylan comprimés pelliculés: Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Darunavir Mylan comprimés pelliculés: Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de portée des enfants.
• -Mai 2019.
• -[104 F]
• +Octobre 2020.
• +[105 F]