• -Darunavirum (corresp. Darunavirum ethanolicum).
• +Darunavirum.
• -Silica colloidalis anhydrica, Cellulosum micorcristallinum, Crospovidonum, Carboxymethylamylum natricum, Hypromellosum, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus) partim hydrolysatus, Titanii dioxdum, Macrogolum 3350.
• +Silica colloidalis anhydrica, cellulosum micorcristallinum, crospovidonum, carboxymethylamylum natricum, hypromellosum, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus) partim hydrolysatus, titanii dioxdum, macrogolum 3350.
• -Darunavir Viatris est toujours administré avec un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir à faible dose: (darunavir/ritonavir) ou cobicistat (darunavir/cobicistat)) et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
• +Darunavir Viatris est toujours administré avec un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir à faible dose (darunavir/ritonavir) ou cobicistat (darunavir/cobicistat)) et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
• -a Suspension orale de ritonavir: 80 mg/ml
• +a Suspension orale de ritonavir: 80 mg/ml.
• -Le traitement par le darunavir/cobicistat pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients, Grossesse et post-partum»).
• -Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Le traitement par le darunavir/cobicistat pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients/Grossesse et post-partum»).
• +Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Grossesse, allaitement»).
• -Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration Darunavir Viatris/cobicistat ou de Darunavir Viatris/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit): Les exemples sont:
• +Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration Darunavir Viatris/cobicistat ou de Darunavir Viatris/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit). Les exemples sont:
• -·Naloxégol
• +·Naloxégol.
• -Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite et qui s'accompagnent d'événements graves et/ou potentiellement létaux pour des concentrations plasmatiques augmentées sont contre-indiqués. Exemple: Le dabigatran (voir «Interactions»).
• +Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite et qui s'accompagnent d'événements graves et/ou potentiellement létaux pour des concentrations plasmatiques augmentées sont contre-indiqués. Exemple: le dabigatran (voir «Interactions»).
• -Des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'une augmentation des transaminases, ont été rapportées au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063) chez 0,4% des patients. Les cas de syndrome de Stevens-Johnson étaient plus rares (<0,1%). De très rares cas de nécrolyse épidermique toxique exanthème médicamenteux accompagné d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés au cours de la phase post-marketing (<0,01%). Il convient d'arrêter immédiatement le traitement par Darunavir Viatris au cas où des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères apparaîtraient. Ceux-ci peuvent inclure une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires ou articulaires, de phlyctènes, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite et/ou d'éosinophilie, mais ne se limitent toutefois pas à cette liste.
• +Des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'une augmentation des transaminases, ont été rapportées au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N=3063) chez 0,4% des patients. Les cas de syndrome de Stevens-Johnson étaient plus rares (<0,1%). De très rares cas de nécrolyse épidermique toxique exanthème médicamenteux accompagné d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés au cours de la phase post-marketing (<0,01%). Il convient d'arrêter immédiatement le traitement par Darunavir Viatris au cas où des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères apparaîtraient. Ceux-ci peuvent inclure une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires ou articulaires, de phlyctènes, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite et/ou d'éosinophilie, mais ne se limitent toutefois pas à cette liste.
• -Des cas d'hépatite induite par des médicaments (par ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été rapportés sous Darunavir Viatris/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063), des hépatites ont été signalées chez 0,5% des patients ayant reçu un traitement combiné par darunavir/ritonavir.
• +Des cas d'hépatite induite par des médicaments (p.ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été rapportés sous Darunavir Viatris/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N=3063), des hépatites ont été signalées chez 0,5% des patients ayant reçu un traitement combiné par darunavir/ritonavir.
• -L'analyse pharmacocinétique des populations particulières a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas affectés de manière significative chez les sujets atteints par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques pour les patients infectés par le VIH-1, atteints d'insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal (voir «Contre-indications en cas d'insuffisance rénale grave»). Comme le darunavir, le cobicistat et le ritonavir se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, il est donc peu probable qu'ils soient éliminés en proportion importante par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'analyse pharmacocinétique des populations particulières a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas affectés de manière significative chez les sujets atteints par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr entre 30 et 60 ml/min, N=20). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques pour les patients infectés par le VIH-1, atteints d'insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal (voir «Contre-indications en cas d'insuffisance rénale grave»). Comme le darunavir, le cobicistat et le ritonavir se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, il est donc peu probable qu'ils soient éliminés en proportion importante par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, mexilétine, lidocaïne (systémique), propafénone CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l'antiarythmique (inhibition du CYP3A4 et/ou du CYP2D6).
• +Amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, mexilétine, lidocaïne (systémique), propafénone CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme p.ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l'antiarythmique (inhibition du CYP3A4 et/ou du CYP2D6).
• -Astémizole, terfénadine CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique d'astémizole ou de terfénadine (inhibition du CYP3A4).
• +Astémizole, terfénadine CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme p.ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique d'astémizole ou de terfénadine (inhibition du CYP3A4).
• -Pimozide, sertindole CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Pimozide, sertindole CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme p.ex. troubles du rythme cardiaque.
• -Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine CONTRE-INDIQUÉES en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une ergotoxicité aiguë, qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d'autres tissus du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de dihydroergotamine, d'ergométrine, d'ergotamine ou de méthylergométrine (inhibition du CYP3A4).
• +Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine CONTRE-INDIQUÉES en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme p.ex. une ergotoxicité aiguë, qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d'autres tissus du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de dihydroergotamine, d'ergométrine, d'ergotamine ou de méthylergométrine (inhibition du CYP3A4).
• -Cisapride CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de cisapride (inhibition du CYP3A4).
• +Cisapride CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme p.ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de cisapride (inhibition du CYP3A4).
• -Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉES en raison des possibles effets graves, comme par ex. le risque d'une myopathie y compris d'une rhabdomyolyse du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de lovastatine ou de simvastatine (inhibition du CYP3A4). Recommandations posologiques pour l'atorvastatine, la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, voir ci-dessous.
• +Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉES en raison des possibles effets graves, comme p.ex. le risque d'une myopathie y compris d'une rhabdomyolyse du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de lovastatine ou de simvastatine (inhibition du CYP3A4). Recommandations posologiques pour l'atorvastatine, la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, voir ci-dessous.
• -Midazolam, triazolam administrés par voie orale CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de midazolam ou de triazolam administrés par voie orale (inhibition du CYP3A4).
• +Midazolam, triazolam administrés par voie orale CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme p.ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de midazolam ou de triazolam administrés par voie orale (inhibition du CYP3A4).
• -Une étude d'interaction entre le darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que la clarithromycine augmente les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat (inhibition du CYP3A). Les concentrations de clarithromycine pourraient être augmentées par l'administration concomitante de Darunavir Viatris/cobicistat (inhibition du CYP3A). La prudence est de rigueur lorsque la clarithromycine est associée à Darunavir Viatris/cobicistat. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie de Darunavir Viatris/ritonavir de Darunavir Viatris/cobicistat ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.
• +Une étude d'interaction entre le darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que la clarithromycine augmente les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat (inhibition du CYP3A). Les concentrations de clarithromycine pourraient être augmentées par l'administration concomitante de Darunavir Viatris/cobicistat (inhibition du CYP3A). La prudence est de rigueur lorsque la clarithromycine est associée à Darunavir Viatris/cobicistat. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie de Darunavir Viatris/ritonavir de Darunavir Viatris/cobicistat ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.
• -L'administration concomitante de Darunavir Viatris/ritonavir ou Darunavir Viatris/cobicistat avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). L'administration concomitante de Darunavir Viatris/ritonavir ou de Darunavir Viatris /cobicistat avec du midazolam administré par voie orale ou avec du triazolam est contre-indiquée.
• +L'administration concomitante de Darunavir Viatris/ritonavir ou Darunavir Viatris/cobicistat avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). L'administration concomitante de Darunavir Viatris/ritonavir ou de Darunavir Viatris/cobicistat avec du midazolam administré par voie orale ou avec du triazolam est contre-indiquée.
• -Administration concomitante avec d'autres inhibiteurs de la protéase:
• +Administration concomitante avec d'autres inhibiteurs de la protéase
• -Administration concomitante avec d'autres médicaments antirétroviraux:
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments antirétroviraux
• -Administration concomitante avec d'autres médicaments:
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments
• -Administration concomitante avec d'autres inhibiteurs de la protéase:
• +Administration concomitante avec d'autres inhibiteurs de la protéase
• -Administration concomitante avec d'autres médicaments antirétroviraux:
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments antirétroviraux
• -Administration concomitante avec d'autres médicaments:
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments
• - N= 343 N= 346
• + N=343 N=346
• -Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 de l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement antirétroviral préalable après 192 semaines sont listées dans le tableau suivant*:
• +Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 de l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement antirétroviral préalable après 192 semaines sont listées dans le tableau suivant*.
• - N= 343 N= 346
• + N=343 N=346
• - N= 298 N= 297
• + N=298 N=297
• -Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 détectées chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux après 96 semaines sont listées dans le tableau suivant*:
• +Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 détectées chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux après 96 semaines sont listées dans le tableau suivant*.
• - N= 298 N= 297
• + N=298 N=297
• -Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Efficacité clinique»).
• +Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change = FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Efficacité clinique»).
• - Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour N= 296 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour N= 298
• + Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour N=343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour N=294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour N=296 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour N=298
• -Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N=343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N=343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• -** Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
• +** Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: Pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
• -Résultats thérapeutiques Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour + TBO N= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour + TBO N= 296 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour + TBO N=294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour + TBO N=296 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• -² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique..
• +² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
• -Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 600/100 mg 2× par jour + TBO N= 298 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2×par jour + TBO N= 297 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 600/100 mg 2× par jour + TBO N=298 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2×par jour + TBO N=297 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• -L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <400 et <50 copies/ml dans les deux populations ITT et PP (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients du bras sous darunavir/ritonavir qui présentaient à la semaine 96 un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml par rapport à 55,2% des patients du bras lopinavir/ritonavir (différence: 5,2%, intervalle de confiance à 95%: [–2,8 –13,1]).
• +L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <400 et <50 copies/ml dans les deux populations ITT et PP (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients du bras sous darunavir/ritonavir qui présentaient à la semaine 96 un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml par rapport à 55,2% des patients du bras lopinavir/ritonavir [différence: 5,2%, intervalle de confiance à 95%: (-2,8-13,1)].
• -Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés.
• +Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés:
• -Réussite des traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements
• +Réussite des traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N=131 Contrôle N=124 Différence entre les traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N=131 Contrôle N=124 Différence entre les traitements
• -Résultats thérapeutiques à la semaine 48 Darunavir/ritonavir N= 80
• +Résultats thérapeutiques à la semaine 48 Darunavir/ritonavir N=80
• -Paramètre Moyenne ± écart type Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour N= 119
• +Paramètre Moyenne ± écart type Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour N=119
• -n = Nombre de sujets pour lesquels on dispose de données.
• -* n= 9.
• +N= Nombre de sujets pour lesquels on dispose de données.
• +* N= 9.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml respectivement de 3'888 (1'836; 7'821) ng·h/ml.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml respectivement de 3888 (1836; 7821) ng·h/ml.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4126 (2456; 9361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3965 (3046; 10'292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• -Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, N=20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur le darunavir administrée avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur le darunavir administrée avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, N=8) et modérée (Child-Pugh classe B, N=8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -[108 F]
• +[Version 109 F]