78 Changements de l'information professionelle Pifeltro |
-Pifeltro est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH1) chez des adultes naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients:
- +Pifeltro est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg, naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients:
- +·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine, et
- +
-·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
-·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine.
- +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable.
-Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
- +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
-La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Pifeltro n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
- +La posologie recommandée de Pifeltro chez l'adolescent âgé de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg est d'un comprimé de 100 mg à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture (voir «Effets indésirables», «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg (voir «Pharmacocinétique»).
-Transmission du VIH
-Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace par une thérapie antirétrovirale réduise considérablement le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle, un risque résiduel de transmission ne peut être exclu. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
- +Les résultats des études observationnelles ont démontré qu'il n'existe aucun risque de transmission sexuelle du VIH, lorsqu'une suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'est pas atteinte et maintenue.
- +Réactions cutanées sévères
- +Dans le cadre de l'expérience post-marketing, des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées pour les traitements contenant de la doravirine (voir «Effets indésirables»). Pifeltro et les autres médicaments connus pour provoquer des réactions cutanées sévères doivent être arrêtés immédiatement en cas d'apparition d'éruption douloureuse avec atteinte des muqueuses ou d'éruption sévère et progressive. L'état clinique doit être étroitement surveillé et un traitement approprié doit être instauré.
-elbasvir + grazoprévir (50 mg elbasvir 1x/j + 200 mg grazoprévir 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) ↑ doravirine ASC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (inhibition du CYP3A) ↔ elbasvir ASC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔grazoprévir ASC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Pas d'ajustement posologique requis.
- +elbasvir + grazoprévir (50 mg elbasvir 1x/j + 200 mg grazoprévir 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) ↑ doravirine ASC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (inhibition du CYP3A) ↔ elbasvir ASC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ grazoprévir ASC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Pas d'ajustement posologique requis.
-enfuvirtide Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ enfuvirtide Pas d'ajustement posologique requis.
-maraviroc Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ maraviroc Pas d'ajustement posologique requis.
- +enfuvirtide Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ enfuvirtide Pas d'ajustement posologique.
- +maraviroc Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ maraviroc Pas d'ajustement posologique.
-Effets indésirables médicamenteux liés au traitement
-L'évaluation de la sécurité de Pifeltro chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).
-Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe Pifeltro et 3% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
-Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
- +L'évaluation de la sécurité de Pifeltro chez des participants aux études infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).
- +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe Pifeltro et 3% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
- +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
-La sécurité de DOR/3TC/TDF chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 patients inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des patients virologiquement contrôlés sont passés au régime DOR/3TC/TDF après un traitement de base consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les patients adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des patients adultes naïfs de traitement.
- +La sécurité de DOR/3TC/TDF chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 participants inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des participants virologiquement contrôlés sont passés au régime DOR/3TC/TDF après un traitement à l'inclusion consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les participants adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des participants adultes naïfs de traitement.
-Dans les études cliniques où le régime DOR/3TC/TDF était donné à des patients naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).
-Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de DOR/3TC/TDF concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les patients naïfs de traitement.
-Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD et DRIVE-SHIFT sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
-Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) ou rares (≥1/10'000 à <1/1000).
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- +Dans les études cliniques où le régime DOR/3TC/TDF était donné à des participants naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).
- +Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de DOR/3TC/TDF concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les participants naïfs de traitement.
- +Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT et ceux observés dans le cadre de l'expérience post-marketing sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
- +Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
- +Inconnue Nécrolyse épidermique toxique (NET)†
- +† Cet effet indésirable a été identifié par des rapports post-marketing.
- +Expérience post-marketing
- +Les effets indésirables suivants ont été constatés dans le cadre de l'expérience post-marketing chez des patients recevant un traitement contenant de la doravirine. Comme les réactions post-marketing sont rapportées volontairement par une population de taille non définie, il n'est pas toujours possible d'en déduire une estimation fiable de leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition au médicament.
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: nécrolyse épidermique toxique (NET)
- +
-Le tableau 3 présente les pourcentages de patients avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par Pifeltro ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par DOR/3TC/TDF ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.
-Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)
-Paramètre de laboratoire Terme préféré (unité)/limite DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
-Pifeltro +2 INTI 1x par jour N=383 DRV+r +2 INTI 1x par jour N=383 DOR/3TC/TDF 1x par jour N=364 EFV/FTC/TDF 1x par jour N=364
- +Le tableau 3 présente les pourcentages de participants aux études avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par Pifeltro ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par DOR/3TC/TDF ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.
- +Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les participants adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)
- + DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
- +Paramètre de laboratoire Terme préféré (unité)/limite Pifeltro +2 INTI 1x par jour N=383 DRV+r +2 INTI 1x par jour N=383 DOR/3TC/TDF 1x par jour N=364 EFV/FTC/TDF 1x par jour N=364
-Bilirubine totale
- +Bilirubine totale (mg/dl)
-Chaque patient n'est compté qu'une fois pour chaque paramètre affichant le plus haut degré de toxicité. Seuls sont inclus les patients présentant une valeur initiale et au moins une valeur observée en cours de traitement pour un paramètre de laboratoire donné. LSN = limite supérieure de la normale. Remarque: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
- +Chaque participants n'est compté qu'une fois pour chaque paramètre affichant le plus haut degré de toxicité. Seuls sont inclus les participants présentant une valeur initiale et au moins une valeur observée en cours de traitement pour un paramètre de laboratoire donné. LSN = limite supérieure de la normale. Remarque: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
- +Population pédiatrique
- +La sécurité de doravirine en tant que composant de doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique (IMPAACT 2014 [protocole 027]) menée chez 43 adolescents infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et 2 naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans jusqu'à la semaine 96 (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Le profil de sécurité chez les participants pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.
- +
-Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F.
- +Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 à 70 fois la sensibilité à la doravirine. La substitution Y318F en association avec V106A, V106M, V108I ou F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraînéune diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine.
-Chez les patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
-Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.
- +Chez les participants aux études adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
- +Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des participants naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 participants sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (participants présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.
-Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.
-Chez les patients adultes virologiquemement contrôlés
-Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par DOR/3TC/TDF n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
- +Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 participants de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 participants de la sous-population d'analyse de la résistance.
- +Chez les participants aux études adultes virologiquemement contrôlés
- +Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun participant sous traitement par DOR/3TC/TDF n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un participant a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 participants (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
- +Chez les participants aux études adolescents
- +Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (protocole 027, voir Efficacité clinique), aucun des participants virologiquement contrôlés à l'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un participant naïf de traitement qui répondait au critère d'échec virologique défini par le protocole (défini comme 2 résultats consécutifs au test plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml à la semaine 24 ou après) a été évalué pour le développement d'une résistance. Aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine n'a été détectée.
- +
-Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 patients ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'efavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.
- +Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 participants ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'éfavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.
-Patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
-L'efficacité de Pifeltro repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
-Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de Pifeltro 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
- +Participants aux études adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
- +L'efficacité de Pifeltro repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des participants infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
- +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de Pifeltro 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
-Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1 <50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral
-Résultat DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
-Pifeltro + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour DOR/3TC/TDF 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
- +Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1<50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral
- + DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
- +Résultat Pifeltro + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour DOR/3TC/TDF 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
-Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
- +Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 96 en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
-#Pour la semaine 96, les patients avec un ARN VIH-1 manquant en raison d'un rappel d'agent par le fabricant Abbott ont été exclus de l'analyse. * Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. ¶ Le sous-type viral n'était pas disponible pour deux patients. Note: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
- +#Pour la semaine 96, les participants avec un ARN VIH-1 manquant en raison d'un rappel d'agent par le fabricant Abbott ont été exclus de l'analyse. * Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. ¶ Le sous-type viral n'était pas disponible pour deux participants. Note: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
-L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de Pifeltro ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe Pifeltro sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de Pifeltro. Dans la partie II, d'autres patients ont été randomisés pour recevoir soit Pifeltro 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, Pifeltro et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.
- +L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des participants adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les participants étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de Pifeltro ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe Pifeltro sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de Pifeltro. Dans la partie II, d'autres participants ont été randomisés pour recevoir soit Pifeltro 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, Pifeltro et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.
-Tableau 5: Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)
- +Tableau 5: Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)
-Patients adultes virologiquement contrôlés
-L'efficacité d'un passage à DOR/3TC/TDF à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1<50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à DOR/3TC/TDF dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à DOR/3TC/TDF à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
-L'étude DRIVE-SHIFT a montré la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml) d'un switch immédiat à DOR/3TC/TDF à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24. La comparaison des groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
- +Participants aux études adultes virologiquement contrôlés
- +L'efficacité d'un changement de traitement à l'inclusion (composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les participants devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1<50 copies/ml) par leur traitement à l'inclusion depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les participants ont été randomisés soit pour passer à DOR/3TC/TDF dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement à l'inclusion jusqu'à leur passage à DOR/3TC/TDF à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion, les participants avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
- +L'étude DRIVE-SHIFT a montré à la semaine 48 la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de participants ayant un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml) d'un switch immédiat à DOR/3TC/TDF par rapport à la poursuite du traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24. La comparaison des deux groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
-Réponse DOR/3TC/TDF GSI 1x par jour Traitement de base GSR
-Semaine 48 N=447 Semaine 24 N=223
-ARN VIH-1 <50 copies/ml 91% 95%
-GSI-GSR, différence (IC à 95%)* 3,8% (-7,9%, 0,3%)*
- + DOR/3TC/TDF GSI 1x par jour Traitement à l'inclusion GSR
- +Réponse Semaine 48 N=447 Semaine 24 N=223
- +ARN VIH-1<50 copies/ml 91% 95%
- +GSI-GSR, différence (IC à 95%)* 3,8% (-7,9%; 0,3%)*
-Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 8% 4%
- +Absence de données virologiques dans la fenêtre de temps 8% 4%
-Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
- +Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
-Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm³)
-<200 cellules/mm³ 85% (N = 13) 75% (N = 4)
-≥200 cellules/mm³ 91% (N = 426) 95% (N = 216)
-* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les patients ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 (GSI) ou avant la semaine 24 (GSR) à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les patients avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (GSI) ou de la semaine 24 (GSR). ‡ Inclut les patients qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement dans la fenêtre de temps spécifiée. § Autres raisons: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, écart au protocole, retrait du participant. Traitement de base = IP boosté par ritonavir ou cobicistat (en particulier atazanavir, darunavir ou lopinavir) ou elvitégravir boosté par cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun administré avec deux INTI.
- +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)
- +<200 cellules/mm3 85% (N = 13) 75% (N = 4)
- +≥200 cellules/mm3 91% (N = 426) 95% (N = 216)
- +* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les participants ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 (GSI) ou avant la semaine 24 (GSR) à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les participants avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (GSI) ou de la semaine 24 (GSR). ‡ Inclut les participants qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement dans la fenêtre de temps spécifiée. § «Autres raisons»: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, écart au protocole, retrait du participant. Traitement à l'inclusion = IP boosté par ritonavir ou cobicistat (en particulier atazanavir, darunavir ou lopinavir) ou elvitégravir boosté par cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun administré avec deux INTI.
- +Population pédiatrique
- +L'efficacité de DOR/3TC/TDF chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg est étayée par les résultats d'études adéquates et bien contrôlées chez des adultes et d'une étude en ouvert chez des participants pédiatriques virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans. La sécurité, l'efficacité et l'exposition à la doravirine chez ces participants pédiatriques étaient semblables à celles enregistrées chez les adultes (voir «Pharmacocinétique»).
- +L'efficacité de DOR/3TC/TDF a été analysée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 [protocole 027]); 43 participants virologiquement contrôlés sont passés à DOR/3TC/TDF et 2 participants naïfs de traitement ont commencé un traitement par DOR/3TC/TDF.
- +À l'inclusion, l'âge médian des participants était de 15 ans (intervalle: de 12 à 17), 58% étaient des filles, 78% d'origine asiatique et 22% noirs. La numération médiane des lymphocytes T CD4+ était de 713 cellules/mm³ au début de l'étude (intervalle: 84 à 1397). Après le passage à ou l'instauration de Delstrigo, selon l'algorithme FDA Snapshot, 41/45 participants ont atteint ou maintenu un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (91,1%; IC à 95% [78,8; 97,5]) et 37/45 participants à la semaine 96 (82,2%; IC à 95% [67,9; 92,0]).
- +
-La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
- +La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des participants aux études sains et chez des participants infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les participants sains et infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
- +Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine
- +
-La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
-Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totals dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
- +La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excrétion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
- +Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totaux dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
-L'administration d'un comprimé unique de Pifeltro avec un repas riche en graisses à des volontaires sains a entraîné une augmentation de 16% et de 36%, respectivement, de l'ASC et de la C24 de la doravirine, tandis que la Cmax n'était pas affectée de manière significative.
- +L'administration d'un comprimé unique de Pifeltro avec un repas riche en graisses à des participants aux études sains a entraîné une augmentation de 16% et de 36%, respectivement, de l'ASC et de la C24 de la doravirine, tandis que la Cmax n'était pas affectée de manière significative.
-La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 volontaires sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 participants présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 participants sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
-La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 participants présentant un DFG de <30 ml/min à 8 participants sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 participants présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
-Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les personnes âgées de 65 ans et plus et les personnes de moins de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les participants âgées de 65 ans et plus et les participants de moins de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
-La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) dans l'étude IMPAACT 2014 (protocole 027), ont été similaires à celles observées chez les adultes après l'administration de doravirine ou de DOR/3TC/TDF.
- +Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine après l'administration de doravirine ou de DOR/3TC/TDF chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg
- +Paramètre* Doravirine†
- +ASC0-24 (µg•h/ml) 16,4 (24)
- +Cmax (µg/ml) 1,03 (16)
- +C24 (µg/ml) 0,379 (42)
- +*Présenté sous forme de moyenne géométrique (%CV: coefficient géométrique de variation) †D'après l'analyse PK de population (n = 54) ‡D'après l'analyse PK intensive (n = 10) Abréviations: ASC = aire sous la courbe temps-concentration; Cmax = concentration maximale; C24 = concentration à 24 heures
- +
- +La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
-Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.
- +Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des participants aux études sains et infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.
-Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation, ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e jour de gestation et du 6e jour de gestation au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e jour de gestation.
-Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e jour de gestation au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.
- +Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation (JG), ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e JG et du 6e JG au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e JG.
- +Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e JG au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.
-MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
- +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
- +Lucerne
-Novembre 2020.
-S-CCDS-MK1439-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013687-CH
- +Octobre 2024
- +S-CCDS-MK1439-T-042024/RCN000026985-CH
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