• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin.
• -Hilfsstoffe: Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat (E470b) und mikrokristalline Cellulose (E460). Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171), Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Pifeltro ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten die:
• -·kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• -·seit mindestens 6 Monate mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• -·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin assoziiert sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
• -Erwachsene
• -Pifeltro ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zu verabreichen. Das empfohlene Dosierungsschema für Pifeltro bei Erwachsenen besteht in einer 100-mg-Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.
• -Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
• -Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik «Interaktionen».
• -Versäumte Dosis
• -Wenn der Patient eine Dosis von Pifeltro versäumt hat, sollte er Pifeltro so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Pifeltro wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Zur Anwendung von Doravirin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht und wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Pifeltro darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP)3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Pifeltro nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
• -·Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• -·Rifampicin, Rifapentin
• -·Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• -·Mitotan
• -·Enzalutamid
• -·Lumacaftor
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Pifeltro.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -HIV-Übertragung
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Interaktionen
• -Im Hinblick auf die Verschreibung von Pifeltro zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Immunreaktivierungssyndrom
• -Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.
• -Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
• -Laktose
• -Pifeltro enthält Laktosemonohydrat.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, komplettem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder -C-Virus-Koinfektion
• -Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf Hepatitis-B-Virus getestet werden.
• -Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
• -Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
• -Opportunistische Infektionen
• -Patienten, die Pifeltro oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Osteonekrose
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin
• -Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.
• -CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren wird empfohlen Doravirin frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich (mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den beiden Dosen) erhöht werden.
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Einfluss von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.
• -CYP3A-Substrate
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
• -Sonstige Interaktionen
• -Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit Pifeltro, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
• -Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24 ) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
• -Tabelle 1: Interaktionen und empfohlene Dosierungen mit anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen Verhältnis des geometrischen Mittels (90%-KI) * Empfehlungen zur gleichzeitigen Verabreichung mit Pifeltro
• -Säurereduzierende Arzneimittel
• -Antazidum (Aluminium- und Magnesiumhydroxid als Suspension zum Einnehmen) (20 ml SD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antiandrogene
• -Enzalutamid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Enzalutamid-Behandlung zu verabreichen.
• -Antikonvulsiva
• -Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit diesen Wirkstoffen zu verabreichen.
• -Antidiabetika
• -Metformin (1000 mg SD, Doravirin 100 mg QD) ↔ Metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antimykobakterielle Arzneimittel
• -Einmalgabe Rifampicin (600 mg SD, Doravirin 100 mg SD) Mehrfachgabe Rifampicin (600 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifampicin zu verabreichen.
• -Rifapentin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifapentin zu verabreichen.
• -Rifabutin (300 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↓ Doravirin AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Induktion von CYP3A) Wenn Pifeltro gleichzeitig mit Rifabutin verabreicht wird, sollte die Pifeltro-Dosis auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• -Antineoplastika
• -Mitotan Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Mitotan zu verabreichen.
• -Azol-Antimykotika
• -Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Kalziumkanalblocker
• -Diltiazem Verapamil Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Behandlung der zystischen Fibrose
• -Lumacaftor Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Lumacaftor zu verabreichen.
• -Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
• -Elbasvir + Grazoprevir (50 mg Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir QD, Doravirin 100 mg QD) ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) ↔ Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ Grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pflanzliche Präparate
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Johanniskraut zu verabreichen.
• -Antivirale Arzneimittel gegen HIV
• -Fusions- und Entry-Inhibitoren
• -Enfuvirtid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Enfuvirtid Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Maraviroc Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Maraviroc Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Protease-Inhibitoren
• -Ritonavir†-geboostete PI (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cobicistat-geboostete PI (Darunavir, Atazanavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -ungeboostete PI (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ ungeboostete PI Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren
• -Dolutegravir (50 mg QD, Doravirin 200 mg QD) ↔ Doravirin AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09) ↑ Dolutegravir AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (Inhibition von BCRP) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Raltegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Raltegravir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Ritonavir†- geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cobicistat-geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• -Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) (245 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Lamivudin + Tenofovirdisoproxil (300 mg Lamivudin SD + 245 mg Tenofovirdisoproxil SD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ↔ Lamivudin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↔ Tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Abacavir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Abacavir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Emtricitabin Keine Dosisanpassungempfohlen.
• -Tenofoviralafenamid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Tenofoviralafenamid Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• -Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin 100 mg QD Tag 1) ↓ Doravirin (Einmalgabe) AUC 0,38 (0,33; 0,45) Cmax 0,65 (0,58; 0,73) C24 0,15 (0,10; 0,23) Die gleichzeitige Anwendung von Pifeltro mit Efavirenz, Etravirin und Nevirapin kann zu einer Reduktion der Doravirin-Konzentrationen im Plasma führen (CYP3A-Induktion) und wird nicht empfohlen.
• -Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin 100 mg QD Steady State) ↓ Doravirin (Mehrfachgabe) AUC 0,68 (0,58; 0,80) Cmax 0,86 (0,77; 0,97) C24 0,50 (0,39; 0,64)
• -Etravirin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin
• -Nevirapin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin
• -Opioidanalgetika
• -Methadon (individuell eingestellte Dosis 20–200 mg QD, Doravirin 100 mg QD) ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-Methadon AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-Methadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Ethinylestradiol + Levonorgestrel (0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg Levonorgestrel SD, Doravirin 100 mg QD) ↔ Ethinylestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ↑ Levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pharmakokinetische Booster
• -Ritonavir (100 mg BID, Doravirin 50 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cobicistat Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Sedativa/Hypnotika
• -Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 mg QD) ↔ Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Statine
• -Atorvastatin (20 mg SD, Doravirin 100 mg QD) ↔ Atorvastatin AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -KI = Konfidenzintervall; SD = Einmalgabe (single dose); QD = einmal täglich; BID = zweimal täglich * AUC0-∞ für Einmalgabe, AUC0-24 für einmal täglich. † Die Interaktionsbeurteilung wurde nur mit Ritonavir durchgeführt. ‡ Die Interaktion wurde nach Beendigung der Behandlung mit Efavirenz beurteilt.
• +Composition
• +Principe actif: Un comprimé contient 100 mg de doravirine.
• +Excipients: Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b) et cellulose microcristalline (E460). Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Pifeltro est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH1) chez des adultes naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients:
• +·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
• +·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La thérapie doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +Adultes
• +Pifeltro doit être administré en association à d'autres médicaments antirétroviraux. La posologie recommandée de Pifeltro chez l'adulte est d'un comprimé de 100 mg à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture.
• +Ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments
• +Pour les ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments, voir la rubrique «Interactions».
• +Oubli d'une dose
• +Si un patient a oublié de prendre une dose de Pifeltro, il devrait la prendre dès que possible, sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.
• +Instructions posologiques particulières
• +Utilisation en pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Pifeltro n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Pifeltro a été insuffisamment étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale et n'a pas fait l'objet d'études chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). Pifeltro n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Pifeltro ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP)3A, car l'on peut s'attendre alors à des baisses importantes des concentrations plasmatiques de doravirine, et donc à une diminution de l'efficacité de Pifeltro (voir «Interactions»). En font partie entre autres les médicaments suivants:
• +·carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
• +·rifampicine, rifapentine
• +·millepertuis (Hypericum perforatum)
• +·mitotane
• +·enzalutamide
• +·lumacaftor
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Pifeltro.
• +Mises en garde et précautions
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace par une thérapie antirétrovirale réduise considérablement le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle, un risque résiduel de transmission ne peut être exclu. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +Interactions
• +La prudence est de mise lors de la prescription de Pifeltro avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Syndrome de restauration immunitaire
• +Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.
• +Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
• +Lactose
• +Pifeltro contient du lactose monohydraté.
• +Les patients présentant la forme héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose devraient donc s'abstenir de prendre ce médicament.
• +Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
• +Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le virus de l'hépatite B avant de commencer une thérapie antirétrovirale.
• +Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillés en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.
• +La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite B ou C.
• +Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
• +Infections opportunistes
• +L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Pifeltro ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.
• +Ostéonécrose
• +Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +Interactions
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine
• +La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.
• +Inducteurs du CYP3A
• +La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer la doravirine suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.
• +La co-administration de Pifeltro avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, la dose de doravirine devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (avec un intervalle d'environ 12 heures entre les deux doses).
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.
• +Influence de la doravirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
• +Substrats du CYP3A
• +La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).
• +Autres interactions
• +Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec Pifeltro, mais il n'est pas exhaustif.
• +Il indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (Cmax, ASC ou C24) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).
• +Tableau 1: Interactions et doses recommandées en co-administration avec d'autres médicaments
• +Médicaments par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de médicament Rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) * Recommandations relatives à la co-administration avec Pifeltro
• +Médicaments réduisant l'acidité gastrique
• +antiacide (hydroxydes d'aluminium et de magnésium en suspension buvable) (20 ml DU, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) Pas d'ajustement posologique requis.
• +pantoprazole (40 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Anti-androgènes
• +enzalutamide Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par enzalutamide.
• +Anticonvulsivants
• +carbamazépine oxcarbazépine phénobarbital phénytoïne Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par ces principes actifs.
• +Antidiabétiques
• +metformine (1000 mg DU, doravirine 100 mg 1x/j) ↔metformine ASC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Antimycobactériens
• +dose unique de rifampicine (600 mg DU, doravirine 100 mg DU) doses multiples de rifampicine (600 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ doravirine ASC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifampicine.
• +rifapentine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifapentine.
• +rifabutine (300 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↓ doravirine ASC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (induction du CYP3A) Si Pifeltro est co-administré avec la rifabutine, la dose de doravirine devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• +Antinéoplasiques
• +mitotane Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par mitotane.
• +Antifongiques azolés
• +kétoconazole (400 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +fluconazole itraconazole posaconazole voriconazole Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Inhibiteurs des canaux calciques
• +diltiazem vérapamil Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Traitement de la mucoviscidose
• +lumacaftor Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par lumacaftor.
• +Médicaments antiviraux contre l'hépatite C
• +elbasvir + grazoprévir (50 mg elbasvir 1x/j + 200 mg grazoprévir 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) ↑ doravirine ASC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) ↔ elbasvir ASC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ grazoprévir ASC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Pas d'ajustement posologique requis.
• +lédipasvir + sofosbuvir (90 mg lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ lédipasvir ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ sofosbuvir ASC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 ASC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Préparations à base de plantes
• +millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par millepertuis.
• +Médicaments antiviraux contre le VIH
• +Inhibiteurs de fusion et d'entrée
• +enfuvirtide Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ enfuvirtide Pas d'ajustement posologique requis.
• +maraviroc Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ maraviroc Pas d'ajustement posologique requis.
• +Inhibiteurs de la protéase
• +IP boostés par le ritonavir† (atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ IP boostés Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +IP boostés par le cobicistat (darunavir, atazanavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ IP boostés Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +IP non boostés (atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ IP non boostés Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Inhibiteurs du transfert de brins de l'intégrase
• +dolutégravir (50 mg 1x/j, doravirine 200 mg 1x/j) ↔ doravirine ASC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09) ↑ dolutégravir ASC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (inhibition de la BCRP) Pas d'ajustement posologique requis.
• +raltégravir Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ raltégravir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +elvitégravir boosté par le ritonavir† Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ elvitégravir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +elvitégravir boosté par le cobicistat Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ elvitégravir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
• +ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (245 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) Pas d'ajustement posologique requis.
• +lamivudine + ténofovir disoproxil (300 mg lamivudine DU + 245 mg ténofovir disoproxil DU, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ↔ lamivudine ASC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↔ ténofovir ASC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Pas d'ajustement posologique requis.
• +abacavir Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ abacavir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +emtricitabine Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ emtricitabine Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +ténofovir alafénamide Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ ténofovir alafénamide Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• +éfavirenz‡ (600 mg 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j au jour 1) ↓ doravirine (dose unique) ASC 0,38 (0,33; 0,45) Cmax 0,65 (0,58; 0,73) C24 0,15 (0,10; 0,23) La co-administration de Pifeltro et d'éfavirenz, d'étravirine et de névirapine est déconseillée car elle peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine (induction du CYP3A).
• +éfavirenz‡ (600 mg 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j à l'équilibre) ↓ doravirine (doses multiples) ASC 0,68 (0,58; 0,80) Cmax 0,86 (0,77; 0,97) C24 0,50 (0,39; 0,64)
• +étravirine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine
• +névirapine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine
• +Analgésiques opioïdes
• +méthadone (posologie individuelle 20–200 mg 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) ↓ doravirine ASC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-méthadone ASC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-méthadone ASC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Contraceptifs oraux
• +éthinylestradiol + lévonorgestrel (0,03 mg éthinylestradiol + 0,15 mg lévonorgestrel DU, doravirine 100 mg 1x/j) ↔ éthinylestradiol ASC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ↑ lévonorgestrel ASC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Boosters pharmacocinétiques
• +ritonavir (100 mg 2x/j, doravirine 50 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +cobicistat Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Sédatifs/Hypnotiques
• +midazolam (2 mg DU, doravirine 120 mg 1x/j) ↔ midazolam ASC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Statines
• +atorvastatine (20 mg DU, doravirine 100 mg 1x/j) ↔ atorvastatine ASC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Pas d'ajustement posologique requis.
• +IC = intervalle de confiance; DU = dose unique; 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour * ASC0-∞ pour la dose unique, ASC0-24 pour l'administration 1x/jour. † L'interaction a été évaluée avec le ritonavir uniquement. ‡ L'interaction a été évaluée après la fin du traitement par éfavirenz.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
• -Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Pifeltro wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen in dieses Register einzutragen.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor, um festzustellen, ob Pifeltro ein Risiko hinsichtlich des Ausgangs von Schwangerschaften darstellt oder nicht. Zur Anwendung von Doravirin bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die Auswirkung von Doravirin auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Tierexperimentelle Studien mit Doravirin deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Als Vorsichtsmassnahme empfiehlt es sich, die Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit bis zu 9-facher (Ratten) und 8-facher (Kaninchen) Humanexposition bei Anwendung der empfohlenen Humandosis (recommended human dose, RHD) haben nicht auf schädliche Wirkungen von Doravirin im Hinblick auf Schwangerschaft und embryofetale Entwicklung hingedeutet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Doravirin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Doravirin in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wegen der Möglichkeit einer Übertragung von HIV-1 und schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Pifeltro erhalten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass unter Behandlung mit Pifeltro Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet worden sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit eines Patienten und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 1,6% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3,4% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3,0% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7,4% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
• -Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder ein NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Patienten, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.
• -Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD und DRIVE-SHIFT ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
• -Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) oder selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravririn
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Selten Ausschlag pustulös
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich Hypophosphat��mie
• -Selten Hypomagnesiämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Abnormale Träume, Schlaflosigkeit1
• -Gelegentlich Albtraum, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustand, Suizidgedanken
• -Selten Agression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz
• -Gelegentlich Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualit��t
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich Hypertonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten Dyspnoe, Hypertrophie der Tonsillen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Übelkeit, Diarrhoe, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen
• -Gelegentlich Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
• -Selten Tenesmus ani
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig Ausschlag8
• -Gelegentlich Pruritus
• -Selten Allergische Dermatitis, Rosazea
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich Myalgie, Arthralgie
• -Selten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• -Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
• -Selten Akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnstein, Nephrolithiasis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig Müdigkeit
• -Gelegentlich Asthenie, Malaise
• -Selten Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Schmerz, Durst
• -Untersuchungen
• -Häufig Alaninaminotransferase erhöht9
• -Gelegentlich Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Amylase erhöht, Hämoglobin erniedrigt
• -Selten Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)
• +Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry) a été mis en place pour surveiller l'évolution de l'état de la mère et du fœtus chez les patientes enceintes sous Pifeltro. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
• +On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain pour déterminer si Pifeltro pose ou non un risque pour l'issue d'une grossesse. Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la doravirine chez les femmes enceintes. L'effet de la doravirine sur la grossesse chez l'être humain n'est pas connu.
• +Les expérimentations animales avec la doravirine ne révèlent aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Par mesure de précaution, il est conseillé d'éviter la prise de doravirine pendant la grossesse.
• +Des études de reproduction réalisées chez des rats et des lapins avec exposition à des doses de doravirine environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à la dose humaine recommandée (DHR) n'ont pas révélé d'effets délétères sur la gestation et le développement embryo-fœtal (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +On ignore si la doravirine passe dans le lait maternel chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques dont on dispose chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de doravirine dans le lait (voir «Données précliniques»).
• +Étant donné le risque de transmission du VIH-1 et celui d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, on déconseillera aux mères d'allaiter leur enfant pendant le traitement par Pifeltro.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les patients devraient être informés que des cas de fatigue, de sensation de vertige et de somnolence ont été rapportés au cours du traitement par Pifeltro (voir «Effets indésirables»). Cela doit être pris en compte dans l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Effets indésirables médicamenteux liés au traitement
• +Expérience tirée d'études cliniques chez des adultes naïfs de traitement
• +L'évaluation de la sécurité de Pifeltro chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 1,6% des patients du groupe Pifeltro et 3,4% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3,0% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7,4% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Études cliniques chez des adultes virologiquement contrôlés
• +La sécurité de DOR/3TC/TDF chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 patients inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des patients virologiquement contrôlés sont passés au régime DOR/3TC/TDF après un traitement de base consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les patients adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des patients adultes naïfs de traitement.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études cliniques où le régime DOR/3TC/TDF était donné à des patients naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).
• +Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de DOR/3TC/TDF concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les patients naïfs de traitement.
• +Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD et DRIVE-SHIFT sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
• +Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) ou rares (≥1/10'000 à <1/1000).
• +Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à la doravirine
• +Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations
• +Rares rash pustuleux
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels hypophosphat��mie
• +Rares hypomagnésémie
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents rêves anormaux, insomnie1
• +Occasionnels cauchemars, dépression2, anxiété3, irritabilité, état confusionnel, idées suicidaires
• +Rares agressivité, hallucinations, trouble de l'adaptation, altération de l'humeur, somnambulisme
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents céphalées, sensations vertigineuses, somnolence
• +Occasionnels troubles de l'attention, altération de la mémoire, paresthésie, hypertonie musculaire, mauvaise qualit�� de sommeil
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels hypertension artérielle
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rares dyspnée, hypertrophie des amygdales
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents nausées, diarrhée, flatulences, douleurs abdominales4, vomissements
• +Occasionnels constipation, gêne abdominale5, distension abdominale, dyspepsie, selles molles6, trouble de la motricité gastro-intestinale7
• +Rares ténesme rectal
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents rash8
• +Occasionnels prurit
• +Rares dermatite allergique, rosacée
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels myalgie, arthralgie
• +Rares douleurs musculosquelettiques
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares insuffisance rénale aiguë, trouble rénal, calcul urinaire, lithiase rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents fatigue
• +Occasionnels asthénie, malaise
• +Rares douleurs thoraciques, frissons, douleurs, soif
• +Investigations
• +Fréquents alanine aminotransférase augmentée9
• +Occasionnels aspartate aminotransférase augmentée, lipase augmentée, amylase augmentée, hémoglobine diminuée
• +Rares créatine phosphokinase sanguine augmentée
• -1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
• -2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Stimmung, endogene Depression und persistierende Depression
• -3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
• -4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
• -5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
• -6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
• -7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
• -8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
• -9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: hepatozelluläre Schädigung
• -Laboranomalien
• -Die Prozentsätze der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• -Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• -Pifeltro +2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r +2 NRTI Einmal täglich N=383 DOR/3TC/TDF Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• -Blutchemie
• -Total Bilirubin
• -1,1 - <1,6 x ULN 6% 2% 5% 0%
• -1,6 - <2,6 x ULN 2% <1% 2% 0%
• -≥2,6 x ULN <1% 0% 1% <1%
• -Kreatinin (mg/dl)
• ->1,3 – 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert 4% 6% 3% 2%
• ->1,8 x ULN oder Anstieg von ≥1,5 x über den Ausgangswert 4% 4% 3% 2%
• -Aspartataminotransferase (IU/l)
• -2,5 - <5,0 x ULN 5% 4% 3% 3%
• -≥5,0 x ULN 2% 2% 1% 4%
• -Alaninaminotransferase (IU/l)
• -2,5 - <5,0 x ULN 4% 2% 4% 4%
• -≥5,0 x ULN 2% 3% 1% 3%
• -Alkalinphosphatase (IU/l)
• -2,5 - <5,0 x ULN <1% 1% <1% 1%
• -≥5,0 x ULN 0% <1% 0% <1%
• +1 L'insomnie inclut: difficultés d'endormissement et troubles du sommeil
• +2 La dépression inclut: dépression, humeur dépressive, dépression majeure et trouble dépressif persistant
• +3 L'anxiété inclut: anxiété et anxiété généralisée
• +4 Les douleurs abdominales incluent: douleur abdominale et douleur abdominale haute
• +5 La gêne abdominale inclut: gêne abdominale et gêne épigastrique
• +6 Les selles molles incluent: selles molles et selles anormales
• +7 Les troubles de la motricité gastro-intestinale incluent: troubles de la motilité gastro-intestinale et selles fréquentes
• +8 Le rash inclut: rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculo-papuleux, rash papuleux et urticaire
• +9 L'augmentation de l'alanine aminotransférase inclut: lésions hépatocellulaires
• +Valeurs de laboratoire anormales
• +Le tableau 3 présente les pourcentages de patients avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par Pifeltro ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par DOR/3TC/TDF ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.
• +Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)
• +Paramètre de laboratoire Terme préféré (unité)/limite DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• +Pifeltro +2 INTI 1x par jour N=383 DRV+r +2 INTI 1x par jour N=383 DOR/3TC/TDF 1x par jour N=364 EFV/FTC/TDF 1x par jour N=364
• +Biochimie sanguine
• +Bilirubine totale
• +1,1 - <1,6 x LSN 6% 2% 5% 0%
• +1,6 - <2,6 x LSN 2% <1% 2% 0%
• +≥2,6 x LSN <1% 0% 1% <1%
• +Créatinine (mg/dl)
• +>1,3 – 1,8 x LSN ou élévation à >0,3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale 4% 6% 3% 2%
• +>1,8 x LSN ou élévation à un niveau ≥1,5 x supérieur à la valeur initiale 4% 4% 3% 2%
• +Aspartate aminotransférase (UI/l)
• +2,5 - <5,0 x LSN 5% 4% 3% 3%
• +≥5,0 x LSN 2% 2% 1% 4%
• +Alanine aminotransférase (UI/l)
• +2,5 - <5,0 x LSN 4% 2% 4% 4%
• +≥5,0 x LSN 2% 3% 1% 3%
• +Phosphatase alcaline (UI/l)
• +2,5 - <5,0 x LSN <1% 1% <1% 1%
• +≥5,0 x LSN 0% <1% 0% <1%
• -1,5 - <3,0 x ULN 7% 6% 6% 4%
• -≥3,0 x ULN 3% 4% 2% 3%
• -Kreatinkinase (IU/l)
• -6,0 - <10,0 x ULN 3% 3% 3% 3%
• -≥10,0 x ULN 5% 6% 4% 6%
• -Cholesterin, nüchtern (mg/dl)
• +1,5 - <3,0 x LSN 7% 6% 6% 4%
• +≥3,0 x LSN 3% 4% 2% 3%
• +Créatine kinase (UI/l)
• +6,0 - <10,0 x LSN 3% 3% 3% 3%
• +≥10,0 x LSN 5% 6% 4% 6%
• +Cholestérol, à jeun (mg/dl)
• -LDL Cholesterol, nüchtern (mg/dl)
• +Cholestérol-LDL, à jeun (mg/dl)
• -Triglyzeride, nüchtern (mg/dl)
• +Triglycérides, à jeun (mg/dl)
• -Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Bemerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• +Chaque patient n'est compté qu'une fois pour chaque paramètre affichant le plus haut degré de toxicité. Seuls sont inclus les patients présentant une valeur initiale et au moins une valeur observée en cours de traitement pour un paramètre de laboratoire donné. LSN = limite supérieure de la normale. Remarque: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
• -Überdosierung
• -Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Pifeltro. Falls es zu einer Überdosierung kommt, sollte der Patient überwacht werden und nach Erfordernis eine unterstützende Standardtherapie erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AG06
• -Wirkmechanismus
• -Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert nicht die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ.
• -Antivirale Aktivität in Zellkulturen
• -Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC50-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC50-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.
• -Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV
• -Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch bei Kombination mit den NNRTI Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir-DF, Zalcitabin oder Zidovudin, den PI Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.
• -Resistenz
• -In Zellkulturen
• -Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtpyen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F.
• -In klinischen Studien
• -Behandlungsnaive Patienten
• -Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden neue Doravirin-assoziierte Resistenz-Substitutionen bei 7 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• -Zu den neuen Doravirin-assoziierten Resistenz-Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
• -Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavir-assoziierten Resistenz-Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 12 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenz-assoziierte Resistenz-Substitutionen beobachtet.
• -Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Patienten, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Patienten mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischen Versagen in Woche 48 oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation, vorgenommen. Bei 7 auswertbaren Patienten hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen resistenzassoziierten Substitutionen handelte es sich um RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) und M184V/I (n = 4).
• -Virologisch supprimierte Patienten
• -In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder ph��notypische Resistenz gegen Doravirin, 3TC oder TDF nach sofortigem (n=447) oder verzögertem Wechsel zu DOR/3TC/TDF (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und ph��notypische Resistenz gegen 3TC und FTC während der Behandlung mit ihrem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• -Kreuzresistenz
• -HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Mit Doravirin konnten folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen supprimiert werden: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten unter klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
• -Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Bei 6 von 7 Patienten, bei denen sich eine Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay eine ph��notypische Resistenz gegen EFV und Nevirapin festzustellen, bei 3 eine ph��notypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 2 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• -Pharmakodynamik
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
• -Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Behandlungsnaive erwachsene Patienten
• -Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 48-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -Die Woche-48-Ergebnisse aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
• -In DRIVE-FORWARD zeigte Pifeltro eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Pifeltro- und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw.186/mm3 an.
• -In DRIVE-AHEAD zeigte DOR/3TC/TDF eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der DOR/3TC/TDF- und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw.188/mm3 an.
• -Tabelle 4: Virologisches Ansprechen in Woche 48 (Snapshot-Analyse der FDA)
• -Ergebnis DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• - Pifeltro + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich DOR/3TC/TDF Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de Pifeltro. Tout patient victime d'un surdosage doit être surveillé et bénéficier si nécessaire le traitement standard de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AG06
• +Mécanisme d'action
• +La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe ni les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondriale γ.
• +Activité antivirale en culture cellulaire
• +La doravirine, testée sur des cellules reporters MT4-GFP en présence de 100% de sérum humain normal (SHN), a montré une CE50 de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.
• +Activité antivirale en association à d'autres agents antiviraux anti-VIH
• +L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTI delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine, aux INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir-DF, zalcitabine ou zidovudine, aux IP darunavir ou indinavir, à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, à l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc, ou à l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir.
• +Résistance
• +En culture cellulaire
• +Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F.
• +Dans les études cliniques
• +Patients naïfs de traitement
• +Doravirine: Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 7 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance).
• +Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à la résistance à la doravirine: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
• +Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 12 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.
• +Lamivudine et ténofovir-DF: Dans une analyse poolée de patients naïfs de traitement antirétroviral recevant de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir-DF, un génotypage des isolats plasmatiques de VIH-1 a été effectué chez tous les patients présentant >400 copies d'ARN VIH-1 par ml après un échec virologique confirmé à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt prématuré du médicament à l'étude. 7 patients évaluables avaient développé une résistance génotypique. Les substitutions apparues et associées à une résistance étaient RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) et M184V/I (n = 4).
• +Patients virologiquemement contrôlés
• +Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par DOR/3TC/TDF n'a développé de résistance génotypique ou ph��notypique à la doravirine, au 3TC ou au TDF après le switch immédiat (n=447) ou retardé (n=209) à DOR/3TC/TDF. Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance ph��notypique au 3TC et au FTC pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
• +Résistance croisée
• +Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI: K103N, Y181C, G190A et E138K sous des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Un spectre de 96 différents isolats cliniques présentant des substitutions associées aux INNTI a été soumis à un test de sensibilité à la doravirine. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L seule ou associée à K103N ou à V106I, la substitution V106A associée à G190A et à F227L ou la substitution E138K associée à Y181C et à M230L ont montré une sensibilité plus de 100 fois moins élevée à la doravirine.
• +Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 7 patients ayant développé une résistance à la doravirine, 6 présentaient au test Monogram Phenosense une résistance ph��notypique à l'EFV et à la névirapine, 3 une résistance ph��notypique à la rilpivirine et 2 une résistance partielle à l'étravirine.
• +Pharmacodynamie
• +Effets sur l'électrocardiogramme
• +Administrée à une dose de 1200 mg qui génère des pics de concentration environ 4 fois plus élevés que la dose maximale autorisée, la doravarine n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
• +Efficacité clinique
• +Patients adultes naïfs de traitement
• +L'efficacité de Pifeltro repose sur les analyses des données à 48 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de Pifeltro 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants ont été randomisés pour recevoir soit DOR/3TC/TDF, soit EFV/FTC/TDF à raison d'au moins une dose par jour. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 31 ans, 15% étaient des femmes, 52% étaient non-caucasiens, 3% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 14% avaient une anamnèse de SIDA, 21% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 88% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
• +Les résultats à la semaine 48 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, Pifeltro a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+-dans le groupe Pifeltro et le groupe DRV+r a augmenté de 193 cellules/mm3 et 186 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, le régime DOR/3TC/TDF a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe DOR/3TC/TDF et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 cellules/mm3 et 188 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• +Tableau 4: Réponse virologique à la semaine 48 (analyse «Snapshot» de la FDA)
• +Résultat DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• + Pifeltro + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour DOR/3TC/TDF 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 84% 80% 84% 81%
• -Behandlungsunterschied (95%-KI)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml† 11% 13% 11% 10%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 5% 7% 5% 9%
• -Gründe
• -Studienteilnahme aufgrund von UE oder Tod abgebrochen‡ 1% 3% 2% 7%
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen§ 3% 4% 2% 2%
• -In der Studie, aber fehlende Daten im Zeitfenster <1% <1% 0 <1%
• -Anteil (%) der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 nach demographischer und Baseline-Kategorie
• -Geschlecht
• -Männlich 84% 82% 84% 80%
• -Weiblich 81% 67% 85% 83%
• -Hautfarbe
• -Weiss 87% 83% 84% 81%
• -Nicht weiss 75% 73% 84% 80%
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Hispanisch oder lateinamerikanisch 88% 81% 83% 84%
• -Nicht-hispanisch oder lateinamerikanisch 82% 79% 85% 79%
• -NRTI-Hintergrundtherapie
• +ARN VIH-1 <50 copies/ml 84% 80% 84% 81%
• +Différence entre traitements (IC à 95%)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• +ARN VIH-1 ≥50 copies/ml† 11% 13% 11% 10%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 5% 7% 5% 9%
• +Motifs
• +Abandon de l'étude pour cause d'EI ou de décès‡ 1% 3% 2% 7%
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 3% 4% 2% 2%
• +Dans l'étude, mais il manque des données dans la fenêtre <1% <1% 0 <1%
• +Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 48 en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Sexe
• +homme 84% 82% 84% 80%
• +femme 81% 67% 85% 83%
• +Couleur de peau
• +caucasienne 87% 83% 84% 81%
• +non caucasienne 75% 73% 84% 80%
• +Origine ethnique
• +hispanique ou latino-américaine 88% 81% 83% 84%
• +ni hispanique ni latino-américaine 82% 79% 85% 79%
• +Traitement de fond par INTI
• -HIV-1-RNA zu Studienbeginn (Kopien/ml)
• -≤100'000 Kopien/ml 86% 81% 86% 83%
• ->100'000 Kopien/ml 77% 74% 77% 72%
• -CD4+- T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -≤200 Zellen/mm3 81% 66% 66% 78%
• ->200 Zellen/mm3 84% 83% 87% 81%
• -Viraler Subtyp
• -Subtyp B 84% 82% 84% 80%
• -Subtyp Non-B 83% 76% 85% 83%
• -* Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 wegen mangelnder oder verlorener Wirkung abbrachen, sowie Patienten mit 50 oder mehr HIV-1-RNA-Kopien/ml im Woche-48-Fenster (Relativtag 295–378). ‡ Beinhaltet Teilnehmer, welche die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Tod abbrachen, sofern dies zum Fehlen virologischer Daten im Woche-48-Fenster geführt hat. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Schwangerschaft, Prüfplanverletzung, Screening-Versagen, Abbruch durch den Teilnehmer. Anmerkung: NRTI = FTC/3TC oder ABC/3TC.
• +ARN VIH-1 à l'inclusion (copies/ml)
• +≤100'000 copies/ml 86% 81% 86% 83%
• +>100'000 copies/ml 77% 74% 77% 72%
• +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)
• +≤200 cellules/mm3 81% 66% 66% 78%
• +>200 cellules/mm3 84% 83% 87% 81%
• +Sous-type viral
• +Sous-type B 84% 82% 84% 80%
• +Sous-type non-B 83% 76% 85% 83%
• +* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les patients ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les patients avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (comprise entre les jours 295 et 378). ‡ Inclut les participants qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48. § Autres raisons: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, grossesse, écart au protocole, échec à la sélection, retrait du participant. Note: INTI = FTC/3TC ou ABC/3TC.
• -Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu einer von 4 Pifeltro -Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Pifeltro zugewiesen worden waren, auf Pifeltro 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Patienten wurden in Teil II entweder Pifeltro 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Pifeltro und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
• -In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108) (Snapshot-Analyse der FDA). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+ T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264/mm3 angestiegen.
• -Tabelle 5: Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)
• - Doravirin 100 mg Efavirenz 600 mg
• -HIV-1-RNA zu Studienbeginn (Kopien/ml)
• -≤100'000 Kopien/ml 56/73 (77%) 55/76 (72%)
• ->100'000 Kopien/ml 26/35 (74%) 27/32 (84%)
• -CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -≤200 Zellen/mm3 6/7 (86%) 7/10 (70%)
• ->200 Zellen/mm3 76/101 (75%) 75/98 (77%)
• +L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de Pifeltro ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe Pifeltro sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de Pifeltro. Dans la partie II, d'autres patients ont été randomisés pour recevoir soit Pifeltro 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, Pifeltro et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.
• +À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour Pifeltro 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV (analyse «Snapshot» de la FDA). À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour Pifeltro 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• +Tableau 5: Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)
• + Doravirine 100 mg Éfavirenz 600 mg
• +ARN VIH-1 à l'inclusion (copies/ml)
• +≤100'000 copies/ml 56/73 (77%) 55/76 (72%)
• +>100'000 copies/ml 26/35 (74%) 27/32 (84%)
• +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)
• +≤200 cellules/mm3 6/7 (86%) 7/10 (70%)
• +>200 cellules/mm3 76/101 (75%) 75/98 (77%)
• -Behandlung von virologisch supprimierten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten
• -Die Wirksamkeit der Umstellung auf DOR/3TC/TDF von einem Basisschema, das aus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie stabil supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn zu DOR/3TC/TDF zu wechseln (n = 447, Immediate Switch Group) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie zu DOR/3TC/TDF wechselten (n = 223, Delayed Switch Group). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• -In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass ein sofortiger Wechsel auf DOR/3TC/TDF zu Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Studienwoche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Virologisches Ansprechen in DRIVE-SHIFT bei HIV-1 virologisch supprimierten Patienten (Snapshot-Analyse der FDA)
• -Ansprechen DOR/3TC/TDF Einmal täglich ISG Basisschema DSG
• - Woche 48 Woche 24
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml N=447 N=223
• -ISG-DSG, Unterschied (95% KI) * 3.8% (-7.9%, 0.3%)*
• -HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml† 2% 2%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 8% 4%
• -Studienteilnahme aufgrund von UE oder Tod abgebrochen ‡ 3% 0
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen § 5% 4%
• -In der Studie, aber fehlende Daten im Zeitfenster 0 0
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 nach demographischer und Baseline-Kategorie
• -Geschlecht
• -Männlich 91% (N = 372) 94% (N = 194)
• -Weiblich 91% (N = 75) 100% (N = 29)
• -Hautfarbe
• -Weiss 90% (N = 344) 95% (N = 168)
• -Nicht weiss 93% (N = 103) 93% (N = 55)
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Hispanisch oder lateinamerikanisch 88% (N = 99) 91% (N = 45)
• -Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch 91% (N = 341) 95% (N = 175)
• -CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm³)
• -<200 Zellen/mm³ 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• -≥200 Zellen/mm³ 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• -* Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG wegen mangelnder oder verlorener Wirksamkeit abbrachen sowie Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster für ISG und im Woche-24-Fenster für DSG. ‡ Schliesst Patienten ein, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Todes die Studie abgebrochen haben, wenn dies zu fehlenden virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des angegebenen Zeitfensters führte. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Prüfplanverletzung, Abbruch durch den Teilnehmer. Basisschema = Ritonavir oder Cobicistat-geboostete PI (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), oder Cobicistat-geboostetes Elvitegravir oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils verabreicht mit zwei NRTIs.
• +Traitement de patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
• +L'efficacité d'un passage à DOR/3TC/TDF à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 stabilisé à <50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à DOR/3TC/TDF dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à DOR/3TC/TDF à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé). A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
• +L'étude DRIVE-SHIFT a montré la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml) d'un switch immédiat à DOR/3TC/TDF à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24. La comparaison des groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Réponse virologique chez des patients virologiquement contrôlés pour le VIH-1 dans l'étude DRIVE-SHIFT (analyse «Snapshot» de la FDA)
• +Réponse DOR/3TC/TDF GSI 1x par jour Traitement de base GSR
• +Semaine 48 Semaine 24
• +ARN VIH-1<50 copies/ml N=447 N=223
• +GSI-GSR, différence (IC à 95%)* 3,8% (-7,9%, 0,3%)*
• +ARN VIH-1 ≥50 copies/ml† 2% 2%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 8% 4%
• +Abandon de l'étude pour cause d'EI ou de décès‡ 3% 0
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 5% 4%
• +Dans l'étude, mais il manque des données dans la fenêtre 0 0
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 48 en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Sexe
• +homme 91% (N = 372) 94% (N = 194)
• +femme 91% (N = 75) 100% (N = 29)
• +Couleur de peau
• +caucasienne 90% (N = 344) 95% (N = 168)
• +non caucasienne 93% (N = 103) 93% (N = 55)
• +Origine ethnique
• +hispanique ou latino-américaine 88% (N = 99) 91% (N = 45)
• +ni hispanique ni latino-américaine 91% (N = 341) 95% (N = 175)
• +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm³)
• +<200 cellules/mm³ 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• +≥200 cellules/mm³ 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• +* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les patients ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 (GSI) ou avant la semaine 24 (GSR) à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les patients avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (GSI) ou de la semaine 24 (GSR). ‡ Inclut les patients qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement dans la fenêtre de temps spécifiée. § Autres raisons: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, écart au protocole, retrait du participant. Traitement de base = IP boosté par ritonavir ou cobicistat (en particulier atazanavir, darunavir ou lopinavir) ou elvitégravir boosté par cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun administré avec deux INTI.
• -Pharmakokinetik
• -Doravirin: Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD.
• -Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Parameter GM (%CV) AUC0-24 μM·h Cmax μM C24 nM
• -Doravirin 100 mg einmal täglich 37,8 (29) 2,26 (19) 930 (63)
• -GM: geometrisches Mittel, %CV: Geometrischer Variationskoeffizient
• +Pharmacocinétique
• +Doravirine: La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
• +Paramètre MG (%CV) ASC0-24 μM·h Cmax μM C24 nM
• +Doravirine 100 mg 1x par jour 37,8 (29) 2,26 (19) 930 (63)
• +MG: moyenne géométrique, %CV: coefficient géométrique de variation
• -Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.
• +Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.
• -Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• -In einer klinischen Studie mit [14C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachten, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.
• -Einfluss von Nahrung auf die orale Absorption
• -Die Einmalgabe einer Pifeltro-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden resultierte in einem Anstieg der AUC und C24 von Doravirin um 16% bzw. 36%, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb.
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% der Dosis verabreicht als Tablette werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Personen ab 65 Jahren und Personen unter 65 Jahren festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
• -Geschlecht
• -Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Doravirin festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Akute Toxizität
• -Mit Doravirin wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt.
• -Chronische Toxizität
• -Doravirin wurde in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung von allen tierischen Spezies bis zu den höchsten geprüften Dosen sehr gut vertragen. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten 450 mg/kg/Tag erhielten, und Hunden, die über einen Zeitraum von 9 Monaten 1000 mg/kg/Tag erhielten (ca. das 7-Fache bzw. 18-Fache der Exposition nach Anwendung der RHD), wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet oder keine Toxizitäts-Zielorgane identifiziert.
• -Kanzerogenese
• -Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
• -Mutagenese
• -Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.
• -Reproduktion
• -Bei Verabreichung von Doravirin an Ratten waren bis zur höchsten geprüften Dosis keine Wirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Doravirin belief sich auf das etwa 7-Fache der Humanexposition bei Anwendung der RHD.
• -Entwicklung
• -Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder pr��-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post partum Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• -Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
• -Sonstige Hinweise
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Pifeltro ist in der Originalflasche fest verschlossen aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• -Pifeltro nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.
• +Métabolisme
• +Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
• +Élimination
• +La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
• +Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totals dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
• +Effet de l'alimentation sur l'absorption orale
• +L'administration d'un comprimé unique de Pifeltro avec un repas riche en graisses à des volontaires sains a entraîné une augmentation de 16% et de 36%, respectivement, de l'ASC et de la C24 de la doravirine, tandis que la Cmax n'était pas affectée de manière significative.
• +Populations particulières
• +Troubles de la fonction rénale
• +La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 volontaires sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les personnes âgées de 65 ans et plus et les personnes de moins de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Origine ethnique
• +Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë
• +Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée sur la doravirine.
• +Toxicité à long terme
• +Dans des études de toxicité orale après administration répétée, la doravirine a été très bien tolérée par toutes les espèces d'animaux de laboratoire, y compris aux plus hautes doses testées. Aucun effet indésirable n'a été observé, ni aucun organe cible de toxicité identifié, chez des rats traités par 450 mg/kg/jour sur une période de 6 mois et des chiens qui ont reçu 1000 mg/kg/jour sur une période de 9 mois (ce qui représente respectivement env. 7 fois et 18 fois l'exposition au médicament après administration de la DHR).
• +Carcinogénicité
• +Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
• +Mutagénicité
• +La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucun impact sur la fertilité, le comportement reproductif ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé après administration de doravirine à des rats, y compris à la plus haute dose testée. L'exposition systémique (ASC) à la doravirine équivalait à environ 7 fois l'exposition d'un être humain à la DHR.
• +Toxicité sur le développement
• +Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pr��/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation, ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e jour de gestation et du 6e jour de gestation au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e jour de gestation.
• +Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e jour de gestation au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.
• +Remarques particulières
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conserver Pifeltro dans son flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
• +Ne pas conserver Pifeltro au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Pifeltro Filmtabletten in Flaschen zu 30 Tabletten (A).
• -Zulassungsinhaberin
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• -Stand der Information
• -August 2019
• +Présentation
• +Pifeltro comprimés pelliculés en flacons de 30 comprimés (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2019