• -Principe actif: Un comprimé contient 100 mg de doravirine.
• -Excipients: Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b) et cellulose microcristalline (E460). Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine.
• +Principes actifs
• +Un comprimé contient 100 mg de doravirine.
• +Excipients
• +Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b) et cellulose microcristalline (E460). Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).
• -Ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Oubli d'une dose
• -Si un patient a oublié de prendre une dose de Pifeltro, il devrait la prendre dès que possible, sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.
• -Utilisation en pédiatrie
• -La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Pifeltro n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• -Patients âgés
• -On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Pifeltro a été insuffisamment étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale et n'a pas fait l'objet d'études chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Pifeltro a été insuffisamment étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale et n'a pas fait l'objet d'études chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Pifeltro n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• +Prise retardée
• +Si un patient a oublié de prendre une dose de Pifeltro, il devrait la prendre dès que possible, sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.
• -Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
• +Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine
• +Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine
• -Influence de la doravirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Effet de la doravirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Tableau 1: Interactions et doses recommandées en co-administration avec d'autres médicaments
• +Tableau 1: Interactions en co-administration avec d'autres médicaments et recommandations posologiques
• -pantoprazole (40 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) �� doravirine ASC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Pas d'ajustement posologique requis.
• +pantoprazole (40 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) �� doravirine ASC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Antidiarrhéiques
• +éthyle de télotristat Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• +Agents antigoutteux et uricosuriques
• +lésinurad Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• +
• -rifabutine (300 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↓ doravirine ASC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (induction du CYP3A) Si Pifeltro est co-administré avec la rifabutine, la dose de doravirine devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• +rifabutine (300 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↓ doravirine ASC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (induction du CYP3A) Si Pifeltro est co-administré avec la rifabutine, la dose de Pifeltro devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• -kétoconazole (400 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -fluconazole itraconazole posaconazole voriconazole Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +kétoconazole (400 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• +fluconazole itraconazole posaconazole voriconazole Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• -diltiazem vérapamil Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +diltiazem vérapamil Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• +Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
• +bosentan Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• -elbasvir + grazoprévir (50 mg elbasvir 1x/j + 200 mg grazoprévir 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) ↑ doravirine ASC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) ↔ elbasvir ASC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ grazoprévir ASC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Pas d'ajustement posologique requis.
• -lédipasvir + sofosbuvir (90 mg lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU, doravirine 100 mg DU) �� doravirine ASC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ lédipasvir ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ sofosbuvir ASC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 ASC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Pas d'ajustement posologique requis.
• +elbasvir + grazoprévir (50 mg elbasvir 1x/j + 200 mg grazoprévir 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) ↑ doravirine ASC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (inhibition du CYP3A) ↔ elbasvir ASC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔grazoprévir ASC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Pas d'ajustement posologique requis.
• +lédipasvir + sofosbuvir (90 mg lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU, doravirine 100 mg DU) �� doravirine ASC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ lédipasvir ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ sofosbuvir ASC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 ASC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Pas d'ajustement posologique requis.
• -IP boostés par le ritonavir† (atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ IP boostés Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -IP boostés par le cobicistat (darunavir, atazanavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ IP boostés Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -IP non boostés (atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ IP non boostés Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +IP boostés par le ritonavir† (atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ IP boostés Pas d'ajustement posologique.
• +IP boostés par le cobicistat (darunavir, atazanavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ IP boostés Pas d'ajustement posologique.
• +IP non boostés (atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ IP non boostés Pas d'ajustement posologique.
• -raltégravir Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ raltégravir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -elvitégravir boosté par le ritonavir† Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ elvitégravir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -elvitégravir boosté par le cobicistat Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ elvitégravir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +raltégravir Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ raltégravir Pas d'ajustement posologique.
• +elvitégravir boosté par le ritonavir† Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ elvitégravir Pas d'ajustement posologique.
• +elvitégravir boosté par le cobicistat Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) ↔ elvitégravir Pas d'ajustement posologique n'est recommandé.
• -abacavir Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ abacavir Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -emtricitabine Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ emtricitabine Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -ténofovir alafénamide Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine �� ténofovir alafénamide Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +abacavir Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ abacavir Pas d'ajustement posologique.
• +emtricitabine Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ emtricitabine Pas d'ajustement posologique.
• +ténofovir alafénamide Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine ↔ ténofovir alafénamide Pas d'ajustement posologique.
• +Immunosuppresseurs
• +tacrolimus, sirolimus Interaction non étudiée. Attendu: ↔ doravirine �� tacrolimus, sirolimus (induction du CYP3A) Les concentrations sanguines de tacrolimus et de sirolimus devraient être surveillées, car, pour ces médicaments, un ajustement de la dose peut être nécessaire.
• +Inhibiteurs de kinase
• +dabrafénib Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• +Psychostimulants
• +modafinil Interaction non étudiée. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
• -ritonavir (100 mg 2x/j, doravirine 50 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -cobicistat Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +ritonavir (100 mg 2x/j, doravirine 50 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• +cobicistat Interaction non étudiée. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• -midazolam (2 mg DU, doravirine 120 mg 1x/j) �� midazolam ASC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Pas d'ajustement posologique requis.
• +midazolam (2 mg DU, doravirine 120 mg 1x/j) �� midazolam ASC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 1,6% des patients du groupe Pifeltro et 3,4% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• -Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3,0% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7,4% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe Pifeltro et 3% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• -1 L'insomnie inclut: difficultés d'endormissement et troubles du sommeil
• +1 L'insomnie inclut: insomnie de début de nuit et troubles du sommeil
• -7 Les troubles de la motricité gastro-intestinale incluent: troubles de la motilité gastro-intestinale et selles fréquentes
• +7 Le trouble de la motricité gastro-intestinale inclut: trouble de la motricité gastro-intestinale et selles fréquentes
• -9 L'augmentation de l'alanine aminotransférase inclut: lésions hépatocellulaires
• +9 L'alanine aminotransférase augmentée inclut: alanine aminotransférase augmentée et lésion hépatocellulaire
• ->1,3 – 1,8 x LSN ou élévation à >0,3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale 4% 6% 3% 2%
• +>1,3 - 1,8 x LSN ou élévation à >0,3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale 4% 6% 3% 2%
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: J05AG06
• +Code ATC
• +J05AG06
• +Pharmacodynamique
• +
• -L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTI delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine, aux INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir-DF, zalcitabine ou zidovudine, aux IP darunavir ou indinavir, à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, à l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc, ou à l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir.
• +L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTI delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine, aux INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir DF ou zidovudine, aux IP darunavir ou indinavir, à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, à l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc, ou à l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir.
• -Patients naïfs de traitement
• -Doravirine: Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 7 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance).
• -Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à la résistance à la doravirine: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
• -Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 12 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.
• -Lamivudine et ténofovir-DF: Dans une analyse poolée de patients naïfs de traitement antirétroviral recevant de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir-DF, un génotypage des isolats plasmatiques de VIH-1 a été effectué chez tous les patients présentant >400 copies d'ARN VIH-1 par ml après un échec virologique confirmé à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt prématuré du médicament à l'étude. 7 patients évaluables avaient développé une résistance génotypique. Les substitutions apparues et associées à une résistance étaient RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) et M184V/I (n = 4).
• -Patients virologiquemement contrôlés
• -Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par DOR/3TC/TDF n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, au 3TC ou au TDF après le switch immédiat (n=447) ou retardé (n=209) à DOR/3TC/TDF. Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
• +Chez les patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
• +Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.
• +Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
• +Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.
• +Chez les patients adultes virologiquemement contrôlés
• +Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par DOR/3TC/TDF n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
• -Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI: K103N, Y181C, G190A et E138K sous des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI à des concentrations cliniquement pertinentes: K103N, Y181C, G190A et E138K .
• -Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 7 patients ayant développé une résistance à la doravirine, 6 présentaient au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 2 une résistance partielle à l'étravirine.
• -Pharmacodynamie
• -
• +Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 patients ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'efavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.
• -Patients adultes naïfs de traitement
• -L'efficacité de Pifeltro repose sur les analyses des données à 48 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
• +Patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
• +L'efficacité de Pifeltro repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
• -Les résultats à la semaine 48 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
• -Dans l'étude DRIVE-FORWARD, Pifeltro a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+-dans le groupe Pifeltro et le groupe DRV+r a augmenté de 193 cellules/mm3 et 186 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• -Dans l'étude DRIVE-AHEAD, le régime DOR/3TC/TDF a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe DOR/3TC/TDF et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 cellules/mm3 et 188 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• -Tableau 4: Réponse virologique à la semaine 48 (analyse «Snapshot» de la FDA)
• +Les résultats aux semaines 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, Pifeltro a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro et le groupe DRV+r a augmenté de 193 et 186 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 224 et 207 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, le régime DOR/3TC/TDF a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe DOR/3TC/TDF et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 et 188 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 238 et 223 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
• +Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1 <50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral
• - Pifeltro + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour DOR/3TC/TDF 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
• - n = 383 n = 383 n = 364 n = 364
• -ARN VIH-1 <50 copies/ml 84% 80% 84% 81%
• -Différence entre traitements (IC à 95%)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• -ARN VIH-1 ≥50 copies/ml† 11% 13% 11% 10%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 5% 7% 5% 9%
• -Motifs
• -Abandon de l'étude pour cause d'EI ou de décès‡ 1% 3% 2% 7%
• -Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 3% 4% 2% 2%
• -Dans l'étude, mais il manque des données dans la fenêtre <1% <1% 0 <1%
• -Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 48 en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Pifeltro + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour DOR/3TC/TDF 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
• +Semaine 48 84% (N=383) 80% (N=383) 84% (N=364) 81% (N=364)
• +Différence (IC à 95%)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• +Semaine 96# 73% (N=379) 66% (N=376) 77% (N=364) 74% (N=364)
• +Différence (IC à 95%)* 7,1% (0,5%; 13,7%) 3,8% (2,4%; 10,0%)
• +Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
• -homme 84% 82% 84% 80%
• -femme 81% 67% 85% 83%
• +homme 73% (N = 315) 68% (N = 319) 78% (N = 305) 73% (N = 311)
• +femme 73% (N = 64) 54% (N = 57) 75% (N = 59) 75% (N = 53)
• -caucasienne 87% 83% 84% 81%
• -non caucasienne 75% 73% 84% 80%
• +caucasienne 78% (N = 227) 69% (N = 276) 80% (N = 176) 74% (N = 170)
• +non caucasienne 59% (N = 102) 59% (N = 99) 76% (N = 188) 74% (N = 194)
• -hispanique ou latino-américaine 88% 81% 83% 84%
• -ni hispanique ni latino-américaine 82% 79% 85% 79%
• +hispanique ou latino-américaine 78% (N = 91) 64% (N = 85) 81% (N = 126) 77% (N = 119)
• +ni hispanique ni latino-américaine 72% (N = 283) 67% (N = 285) 76% (N = 238) 72% (N = 239)
• -FTC/TDF 83% 81% - -
• -ABC/3TC 86% 75% - -
• +FTC/TDF 72% (N = 329) 66% (N = 328) - -
• +ABC/3TC 80% (N = 50) 67% (N = 48) - -
• -≤100'000 copies/ml 86% 81% 86% 83%
• ->100'000 copies/ml 77% 74% 77% 72%
• +≤100'000 copies/ml 76% (N = 297) 67% (N = 303) 80% (N = 291) 77% (N = 282)
• +>100'000 copies/ml 62% (N = 82) 60% (N = 72) 67% (N = 73) 62% (N = 82)
• -≤200 cellules/mm3 81% 66% 66% 78%
• ->200 cellules/mm3 84% 83% 87% 81%
• -Sous-type viral
• -Sous-type B 84% 82% 84% 80%
• -Sous-type non-B 83% 76% 85% 83%
• -* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les patients ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les patients avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (comprise entre les jours 295 et 378). ‡ Inclut les participants qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48. § Autres raisons: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, grossesse, écart au protocole, échec à la sélection, retrait du participant. Note: INTI = FTC/3TC ou ABC/3TC.
• +≤200 cellules/mm3 65% (N = 40) 52% (N = 65) 59% (N = 44) 70% (N = 46)
• +>200 cellules/mm3 74% (N = 339) 69% (N = 311) 80% (N = 320) 74% (N = 318)
• +Sous-type viral¶
• +Sous-type B 72% (N = 262) 67% (N = 266) 80% (N = 232) 72% (N = 253)
• +Sous-type non-B 75% (N = 117) 63% (N = 110) 73% (N = 130= 77% (N = 111)
• +#Pour la semaine 96, les patients avec un ARN VIH-1 manquant en raison d'un rappel d'agent par le fabricant Abbott ont été exclus de l'analyse. * Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. ¶ Le sous-type viral n'était pas disponible pour deux patients. Note: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
• -À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour Pifeltro 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV (analyse «Snapshot» de la FDA). À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour Pifeltro 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• +À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour Pifeltro 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV. À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour Pifeltro 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.
• -Traitement de patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
• -L'efficacité d'un passage à DOR/3TC/TDF à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 stabilisé à <50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à DOR/3TC/TDF dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à DOR/3TC/TDF à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé). A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
• -L'étude DRIVE-SHIFT a montré la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml) d'un switch immédiat à DOR/3TC/TDF à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24. La comparaison des groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Réponse virologique chez des patients virologiquement contrôlés pour le VIH-1 dans l'étude DRIVE-SHIFT (analyse «Snapshot» de la FDA)
• +Patients adultes virologiquement contrôlés
• +L'efficacité d'un passage à DOR/3TC/TDF à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1<50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à DOR/3TC/TDF dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à DOR/3TC/TDF à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
• +L'étude DRIVE-SHIFT a montré la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml) d'un switch immédiat à DOR/3TC/TDF à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24. La comparaison des groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Résultats virologiques chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés qui sont passés à DOR/3TC/TDF dans l'étude DRIVE-SHIFT
• -Semaine 48 Semaine 24
• -ARN VIH-1<50 copies/ml N=447 N=223
• +Semaine 48 N=447 Semaine 24 N=223
• +ARN VIH-1 <50 copies/ml 91% 95%
• -Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 5% 4%
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 4% 4%
• -Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 48 en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
• -Doravirine: La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
• +La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
• -La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
• +La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
• -Populations particulières
• -Troubles de la fonction rénale
• -La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Enfants et adolescents
• -La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Toxicité à long terme
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Génotoxicité
• +La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
• -Mutagénicité
• -La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
• +Stabilité
• -Conserver Pifeltro dans son flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
• -Ne pas conserver Pifeltro au-dessus de 30 °C.
• -
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans le flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
• -Août 2019
• -S-CCDS-MK1439-T-062019/MK1439-CHE-2019-021455
• +Novembre 2020.
• +S-CCDS-MK1439-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013687-CH