• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) als Wirkstoffe.
• -Hilfsstoffe: Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460) und Natriumstearylfumarat. Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Eisenoxid gelb (E172), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171) und Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Delstrigo ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten die:
• -·kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• -·seit mindestens 6 Monate mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• -·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
• -Erwachsene
• -Das empfohlene Dosierungsschema für Delstrigo bei Erwachsenen besteht in einer Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.
• -Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
• -Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik «Interaktionen».
• -Versäumte Dosis
• -Wenn der Patient eine Dosis von Delstrigo versäumt hat, sollte er Delstrigo so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Delstrigo wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Zur Anwendung von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxilfumarat (Tenofovir-DF) bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Da es sich bei Delstrigo um eine Fixdosis-Kombinationstablette handelt und die Dosierung von Lamivudin und Tenofovir-DF nicht verändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht mit Delstrigo behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Delstrigo erforderlich. Delstrigo wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Delstrigo darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP)3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Delstrigo nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
• -·Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• -·Rifampicin, Rifapentin
• -·Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• -·Mitotan
• -·Enzalutamid
• -·Lumacaftor
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Delstrigo.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -HIV-Ãœbertragung
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Ãœbertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Interaktionen
• -Im Hinblick auf die Verschreibung von Delstrigo zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol:
• -Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer um 40% erhöhten Lamivudin-Exposition (AUC) führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig. Die Wirkung von höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden.
• -Schwere akute Exazerbation einer Hepatitis B bei mit HIV-1 und HBV koinfizierten Patienten
• -Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf HBV getestet werden. Delstrigo ist für die Behandlung der chronischen HBV-Infektion nicht zugelassen, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo wurden bei mit HIV-1 und HBV koinfizierten Patienten nicht nachgewiesen.
• -Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Delstrigo darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.
• -Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B (z.B. Leberdekompensation und Leberversagen) wurden bei Patienten berichtet, die mit HIV-1 und HBV coinfiziert sind und Lamivudin oder Tenofovir-DF, zwei der Bestandteile von Delstrigo, abgesetzt haben. HBV/HIV-1-koinfizierte Patienten sollten nach Beendigung der Behandlung mit Delstrigo mindestens mehrere Monate lang sowohl klinisch als auch durch Labortests engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder -zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation und Leberversagen führen kann.
• -Patienten mit HIV und Hepatitis B oder C-Virus Koinfektion
• -Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
• -Lebererkrankungen
• -Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung, die Tenofovir-DF erhielten, zeigten einen leichten, zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).
• -Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr limitiert.
• -Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir-DF bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) >9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler unerwünschter Wirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientenpopulation die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.
• -Chronische Hepatitis B
• -Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovir-DF das Risiko einer HBV-Ãœbertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Neu einsetzende oder zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir-DF, einem Bestandteil von Delstrigo, ist über eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (Schädigung der Nierentubuli mit schwerer Hypophosphatämie), berichtet worden.
• -Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Anwendung mit einem nephrotoxischen Wirkstoff (z.B. hoch dosierte oder multiple nicht-steroidale Antirheumatika [NSAR]) ist Delstrigo zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn hoch dosierter oder multipler NSAR sind bei HIV-infizierten Patienten berichtet worden, bei denen Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen vorlagen und die unter Tenofovir-DF scheinbar stabil waren. Einige Patienten mussten hospitalisiert werden und benötigten eine Nierenersatztherapie. Falls erforderlich, sollten bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht, Alternativen zu NSAR erwogen werden.
• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor dem Beginn der Therapie und je nach klinischer Notwendigkeit auch während der Behandlung mit Delstrigo die geschätzte Kreatinin-Clearance und die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin zu bestimmen.
• -Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Delstrigo zu berechnen, sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3-6 Monate zu überwachen.
• -Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten, die bereits renale unerwünschte Wirkungen unter Adefovirdipivoxil entwickelt hatten, ist eine häufigere Ãœberwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• -Die Delstrigo-Bestandteile Lamivudin und Tenofovir-DF werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Falls die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml pro Minute sinkt, sollte Delstrigo abgesetzt werden, da die für Lamivudin und Tenofovir-DF erforderliche Anpassung des Verabreichungsintervalls mit der Fixdosis-Kombinationstablette nicht erreicht werden kann.
• -Persistierende oder zunehmende Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Frakturen und/oder Muskelschmerzen oder -schwäche könnten Manifestationen einer proximalen renalen Tubulopathie darstellen und sollten bei Risikopatienten Anlass zu einer Beurteilung der Nierenfunktion geben.
• -Knochenschwund und Mineralisierungsdefekte
• -Knochenmineraldichte: In klinischen Studien bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovir-DF (ein Bestandteil von Delstrigo) mit einem leicht erhöhten Rückgang der Knochenmineraldichte (KMD) und einer Erhöhung der Knochen-Biomarker verbunden, was auf einen gegenüber den Vergleichspräparaten erhöhten Knochenumsatz hindeutet. Die Parathormon- und 1,25-Vitamin-D-Spiegel im Serum waren bei den Patienten, die Tenofovir-DF erhielten, ebenfalls höher. Zusätzliche Informationen sind der Fachinformation zu Tenofovir-DF zu entnehmen.
• -Die Auswirkungen von Tenofovir-DF assoziierten Veränderungen der KMD und biochemischen Marker auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind nicht bekannt. Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten mit anamnestisch bekannten pathologischen Frakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte eine Beurteilung der KMD erwogen werden. Obwohl die Wirkung einer Supplementierung mit Calcium und Vitamin D nicht untersucht wurde, könnte eine solche Supplementierung bei allen Patienten von Vorteil sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende Beratung eingeholt werden.
• -Mineralisierungsdefekte: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir-DF sind Fälle einer mit proximaler renalen Tubulopathie assoziierten Osteomalazie berichtet worden, die sich in Form von Knochenschmerzen oder Schmerzen in den Extremitäten manifestierte und zu Frakturen beitragen könnte. In Fällen von proximaler renalen Tubulopathie wurden auch über Gelenk- und Muskelschmerzen oder -schwäche berichtet. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörung und die unter einem Tenofovir-DF enthaltenden Arzneimittel persistierende oder sich verschlimmernde Knochen- bzw. Muskelsymptome zeigen, sollte eine mögliche Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie in Betracht gezogen werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Delstrigo ist eine Fixkombination von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF. Delstrigo darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin enthalten, mit Arzneimitteln, die Tenofovir-DF oder Tenofoviralafenamid enthalten, oder mit Adefovirdipivoxil angewendet werden. Delstrigo sollte nicht zusammen mit Doravirin verabreicht werden, sofern dies nicht zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifabutin) erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Immunreaktivierungssyndrom
• -Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.
• -Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
• -Laktose
• -Delstrigo enthält Laktosemonohydrat.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, komplettem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische Befunde unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologische Befunde, aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Opportunistische Infektionen
• -Patienten, die Delstrigo oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Ãœberwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Osteonekrose:
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Pankreatitis
• -Fälle von Pankreatitis sind beim Erwachsenen selten, bei Kindern häufiger aufgetreten. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob dies auf die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Behandlung mit Delstrigo sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder Laboranomalien auftreten, die auf eine Pankreatitis hinweisen. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Ãœbelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist.
• -Generalisierte motorische Schwäche
• -Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
• -Interaktionen
• -Delstrigo ist ein Komplettpräparat für die Behandlung der HIV-1-Infektion; daher braucht Delstrigo nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet zu werden. Es werden keine Informationen zu möglichen Interaktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bereitgestellt.
• -Delstrigo enthält Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), so dass jegliche Interaktionen, die für einen dieser Wirkstoffe festgestellt wurden, für Delstrigo von Bedeutung sind. Zwischen Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) sind keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil
• -Arzneimittel, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen:
• -Da Lamivudin und Tenofovir hauptsächlich durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion vermindern oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Lamivudin, Tenofovir und/oder der anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln erhöhen. Beispiele für über aktive tubuläre Sekretion ausgeschiedene Arzneimittel sind unter anderem: Aciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z.B. Gentamicin) und hoch dosierte oder multiple NSAR.
• -Doravirin:
• -Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.
• -CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren, wird empfohlen Delstrigo frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte eine zusätzliche Dosis von 100 mg Doravirin, ca. 12 Studen nach Einnahme von Delstrigo, verabreicht werden.
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Lamivudin:
• -Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
• -Die Koadministration einer Sorbitollösung mit Lamivudin führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimittel mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• -Tenofovirdisoproxil:
• -Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eliminiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kann die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.
• -Einfluss von Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Doravirin
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.
• -CYP3A-Substrate
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln zusammen verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
• -Lamivudin
• -Lamivudin ist weder Inhibitor noch Induktor des CYP-Enzymsystems.
• -Tenofovir
• -Auf der Grundlage von In-vitro-Experimenten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering. Tenofovir hemmte auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die in-vivo-Konzentrationen, nicht die in-vitro Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten, CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird. Tenofovirdisoproxil in einer Konzentration von 100 µmol/l hatte keinen Einfluss auf die CYP450-Isoenzyme, ausser auf CYP1A1/2, wo eine kleine (6%), aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus beobachtet wurde. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
• -Interaktionstabelle
• -Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit den Bestandteilen von Delstrigo, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Zu weiteren möglichen Interaktionen zwischen Lamivudin oder Tenofovir-DF und anderen Arzneimitteln siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
• -Tabelle 1: Interaktionen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen Verhältnis des geometrischen Mittels (90%-KI) * Empfehlungen zur gleichzeitigen Verabreichung mit Delstrigo
• -Säurereduzierende Arzneimittel
• -Antazidum (Aluminium- und Magnesiumhydroxid als Suspension zum Einnehmen) (20 ml SD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0.76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antiandrogene
• -Enzalutamid Interaktion nicht untersucht mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Enzalutamid Behandlung zu verabreichen
• -Antikonvulsiva
• -Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Interaktion mit keinem der Bestandteile von Delstrigo untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit diesen Wirkstoffen zu verabreichen
• -Antidiabetika
• -Metformin (1000 mg SD, Doravirin 100 mg QD) ↔ Metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0.86; 1,03) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antidiarrhoika
• -Telotristatethyl Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte täglich eine 100 mg Dosis Doravirin eingenommen werden, 12 Stunden nach der Dosis von Delstrigo.
• -Arzneimittel gegen Gicht und Urikosurika
• -Lesinurad Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte täglich eine 100 mg Dosis Doravirin eingenommen werden, ca. 12 Stunden nach der Dosis von Delstrigo.
• -Antimykobakterielle Arzneimittel
• -Einmalgabe Rifampicin (600 mg SD, Doravirin 100 mg SD) Mehrfachgabe Rifampicin (600 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifampicin zu verabreichen
• -Rifapentin Interaktion mit keinem der Bestandteile von Delstrigo untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifapentin zu verabreichen
• -Rifabutin (300 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↓ Doravirin AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Induktion von CYP3A) Falls Delstrigo gleichzeitig mit Rifabutin verabreicht wird, sollte eine 100 mg Tablette Doravirin täglich etwa 12 Stunden nach der Gabe von Delstrigo eingenommen werden.
• -Antineoplastika
• -Mitotan Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Mitotan zu verabreichen
• -Azol-Antimykotika
• -Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen .
• -Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Interaktion mit keinem der Bestandteile von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Kalziumkanalblocker
• -Diltiazem Verapamil Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen .
• -Behandlung der zystischen Fibrose
• -Lumacaftor Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Lumacaftor zu verabreichen.
• -Endothelin-Rezeptorantagonisten
• -Bosentan Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte täglich eine 100 mg Dosis Doravirin eingenommen werden, ca. 12 Stunden nach der Dosis von Delstrigo.
• -Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
• -Elbasvir + Grazoprevir (50 mg Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir QD, Doravirin 100 mg QD) ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (Inhibition von CYP3A) ↔ Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ Grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Tenofovir Patienten, die Delstrigo gleichzeitig mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhalten, sollten auf mit Tenofovir-DF assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↑ Tenofovir Patienten, die Delstrigo gleichzeitig mit Sofosbuvir/Velpatasvir erhalten, sollten auf mit Tenofovir-DF assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Pflanzliche Präparate
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktion mit einem der Bestandteile von Delstrigo nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Johanniskraut zu verabreichen
• -Antivirale Arzneimittel gegen HIV
• -Tenofovir-DF (300 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) Es bestehen keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen den Bestandteilen von Delstrigo.
• -Lamivudin + Tenofovirdisoproxil (300 mg Lamivudin SD + 245 mg Tenofovirdisoproxil SD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ↔ Lamivudin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↔ Tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Es bestehen keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen den Bestandteilen von Delstrigo.
• -Immunosuppressiva
• -Tacrolimus Sirolimus Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↓ Tacrolimus, Sirolimus (Induktion von CYP3A) Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
• -Kinase-Inhibitoren
• -Dabrafenib Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte täglich eine 100 mg Dosis Doravirin eingenommen werden, ca. 12 Stunden nach der Dosis von Delstrigo.
• -Opioidanalgetika
• -Methadon (individuell eingestellte Dosis 20–200 mg QD, Doravirin 100 mg QD) ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-Methadon AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-Methadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Ethinylestradiol + Levonorgestrel (0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg Levonorgestrel SD, Doravirin 100 mg QD) ↔ Ethinylestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ↑ Levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Psychostimulanzien
• -Modafinil Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte täglich eine 100 mg Dosis Doravirin eingenommen werden, ca. 12 Stunden nach der Dosis von Delstrigo.
• -Sedativa/Hypnotika
• -Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 mg QD) ↔ Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Statine
• -Atorvastatin (20 mg SD, Doravirin 100 mg QD) ↔ Atorvastatin AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Sonstiges
• -Sorbitol-Lösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/Lamivudin Einzeldosis Lamivudin orale Lösung 300 mg Lamivudin AUC ↓ 0,86 (0,80; 0,91); 0,68 (0,64; 0,72); 0,64 (0,59; 0,68) Cmax ↓ 0,72 (0,66; 0,80); 0,48 (0,43; 0,53); 0,45 (0,41; 0,50) Vermeiden Sie nach Möglichkeit eine gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole (z.B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten. Erwägen Sie eine häufigere Ãœberwachung der HIV-1-Virusbelastung, wenn eine chronische gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann.
• -KI = Konfidenzintervall; SD = Einmalgabe (single dose); QD = einmal täglich; BID = zweimal täglich * AUC0-∞ für Einmalgabe, AUC0-24 für einmal täglich. † Die Interaktionsbeurteilung wurde nur mit Ritonavir durchgeführt.
• +Composition
• +Principes actifs: Un comprimé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) en tant que principes actifs.
• +Excipients: Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdal anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460) et stéarylfumarate de sodium. Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Delstrigo est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients
• +·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
• +·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La thérapie doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +Adultes
• +La posologie recommandée de Delstrigo chez l'adulte est d'un comprimé de 100 mg à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture.
• +Ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments
• +Pour les ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments, voir la rubrique «Interactions».
• +Oubli d'une dose
• +Si un patient a oublié de prendre une dose de Delstrigo, il devrait la prendre dès que possible sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.
• +Instructions posologiques particulières
• +Utilisation en pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Delstrigo n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine, de la lamivudine et du fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir-DF) chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Certaines altérations dues à l'âge, p.ex. la diminution de la fonction rénale, imposent une prudence particulière chez les patients âgés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le comprimé de Delstrigo étant une association fixe dont les dosages de lamivudine et de ténofovir-DF ne peuvent être modifiés, les patients présentant une clairance de la créatinine estimée à moins de 50 ml/min ne doivent pas être traités avec Delstrigo (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie de Delstrigo n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). Delstrigo n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Delstrigo ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP)3A, car l'on peut s'attendre alors à des baisses importantes des concentrations plasmatiques de doravirine, et donc à une diminution de l'efficacité de Delstrigo (voir «Interactions»). En font partie entre autres les médicaments suivants:
• +·carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
• +·rifampicine, rifapentine
• +·millepertuis (Hypericum perforatum)
• +·mitotane
• +·enzalutamide
• +·lumacaftor
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients de Delstrigo.
• +Mises en garde et précautions
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace par une thérapie antirétrovirale réduise considérablement le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle, un risque résiduel de transmission ne peut être exclu. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +Interactions
• +La prudence est de mise lors de la prescription de Delstrigo avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Association avec le triméthoprime ou le co-trimoxazole:
• +Il a été démontré que l'administration de 160 mg une fois par jour de triméthoprime (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n'existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire. L'effet de fortes doses de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié.
• +Exacerbation aiguë sévère de l'hépatite B chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
• +Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le VHB avant de commencer une thérapie antirétrovirale. Delstrigo n'est pas autorisé pour le traitement des infections chroniques par le VHB, et la sécurité et l'efficacité de Delstrigo n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB.
• +Si vous suivez en même temps une thérapie antivirale contre l'hépatite B ou C, veuillez également lire l'information professionnelle de ces médicaments qui font part de cette thérapie. Delstrigo ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des promédicaments du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil pour le traitement d'une infection par l'hépatite B.
• +Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B (p.ex. décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été rapportées après arrêt de la lamivudine ou du ténofovir-DF, deux des composants de Delstrigo, chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB devraient être étroitement surveillés, tant sur le plan clinique qu'au niveau des valeurs de laboratoire, pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Delstrigo. L'instauration d'un traitement contre l'hépatite B peut être justifiée dans certains cas, notamment chez des patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation et une défaillance hépatiques.
• +Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
• +Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillées en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.
• +Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
• +Affections hépatiques
• +Des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère qui ont reçu du ténofovir-DF ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir, proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
• +Les données concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.
• +On dispose de données limitées sur la sécurité et l'efficacité du ténofovir-DF chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques ou rénaux. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.
• +Hépatite B chronique
• +Les patients doivent être informés que le ténofovir-DF ne prévient pas le risque de transmission du virus VHB par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +Apparition ou aggravation d'une insuffisance rénale
• +Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion des tubules rénaux associée à une hypophosphatémie sévère), ont été rapportés en relation avec l'utilisation de ténofovir-DF, l'un des composants de Delstrigo.
• +Delstrigo doit être évité en cas d'utilisation concomitante ou récente de principes actifs néphrotoxiques (p.ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] à doses fortes ou multiples) (voir «Interactions»). Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après l'instauration d'AINS à doses fortes ou multiples chez des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal et qui semblaient stables sous ténofovir-DF. Certains patients ont dû être hospitalisés et avoir une hémodialyse. Des alternatives aux AINS devraient être envisagées si nécessaire chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal.
• +Il est recommandé d'évaluer la clairance estimée de la créatinine et de mesurer la glycosurie et la protéinurie chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Delstrigo, et même pendant le traitement si la situation clinique le justifie.
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Delstrigo et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• +Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +La lamivudine et le ténofovir-DF, deux composants de Delstrigo, sont principalement excrétés par les reins. Delstrigo devrait être arrêté si la clairance estimée de la créatinine baisse en-dessous de 50 ml par minute car l'ajustement de l'intervalle de dosage nécessaire pour la lamivudine et le ténofovir-DF ne peut se faire avec l'association fixe en comprimé.
• +Des douleurs osseuses persistantes ou s'aggravant, des douleurs dans les extrémités, des fractures et/ou des douleurs ou une faiblesse musculaires pourraient être des manifestations d'une tubulopathie rénale proximale et devraient inciter à une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.
• +Perte osseuse et défauts de minéralisation
• +Densité minérale osseuse: Dans des études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1, le ténofovir-DF (un composant de Delstrigo) a été lié à une baisse légèrement plus marquée de la densité minérale osseuse (DMO) et à une augmentation des biomarqueurs osseux, suggérant un renouvellement osseux plus élevé par rapport aux comparateurs. Les taux sériques de parathormone et de 1,25-vitamine D ont également été plus élevés chez les patients recevant le ténofovir-DF. Consulter l'information professionnelle sur le ténofovir-DF pour de plus amples informations.
• +On ne connaît pas les effets des variations de la DMO et des marqueurs biochimiques associées au ténofovir-DF sur la santé osseuse à long terme et le risque ultérieur de fracture. Une évaluation de la DMO devrait être envisagée chez les patients adultes infectés par le VIH-1 qui ont des antécédents de fracture osseuse pathologique ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse. Une supplémentation en calcium et en vitamine D pourrait être bénéfique à tous les patients, bien que son effet n'ait pas été étudié. L'avis d'un spécialiste devrait être sollicité en cas de suspicion d'anomalies osseuses.
• +Défauts de minéralisation: Des cas d'ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs osseuses ou des douleurs dans les extrémités et pouvant favoriser la survenue de fractures, ont été rapportés en relation avec l'utilisation du ténofovir-DF. Des arthralgies et des douleurs ou une faiblesse musculaires ont également été rapportées dans des cas de tubulopathie rénale proximale. Une hypophosphatémie et une ostéomalacie secondaires à une tubulopathie rénale proximale devraient être évoquées chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal présentant des symptômes osseux ou musculaires qui persistent ou s'aggravent au cours d'un traitement par des médicaments contenant du ténofovir-DF.
• +Co-administration avec d'autres médicaments
• +Delstrigo est une association fixe de doravirine, de lamivudine et de ténofovir-DF. Delstrigo ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine, ni avec des médicaments contenant du ténofovir-DF ou du ténofovir alafénamide, ni avec de l'adéfovir dipivoxil. Delstrigo ne doit pas être administré avec la doravirine sauf si c'est nécessaire pour un ajustement de la posologie (p.ex. avec la rifabutine) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Syndrome de restauration immunitaire
• +Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale d'un traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.
• +Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
• +Lactose
• +Delstrigo contient du lactose monohydraté.
• +Les patients présentant la forme héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose devraient donc s'abstenir de prendre ce médicament.
• +Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
• +Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques/-tidiques, y compris les enfants non infecté par le VIH, être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondrial. Ces données ne modifient en rien les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fÅ“tale du VIH.
• +Infections opportunistes
• +L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Delstrigo ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.
• +Ostéonécrose:
• +Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez l'adulte, plus fréquemment chez l'enfant. On ignore cependant s'ils sont à rapporter au traitement ou à la maladie à VIH elle-même. Le traitement par Delstrigo devrait être interrompu immédiatement, si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies des paramètres de laboratoire apparaissent qui indiquent une pancréatite. Il faut toujours penser à l'éventualité d'une pancréatite lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements ou présente une élévation des marqueurs biochimiques.
• +Faiblesse motrice généralisée
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
• +Interactions
• +Delstrigo est un traitement complet de l'infection par le VIH-1; en conséquence Delstrigo ne doit pas être administré avec d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement de l'infection par le VIH-1. On ne fournit pas d'informations concernant les interactions possibles de Delstrigo avec d'autres médicaments antirétroviraux.
• +Delstrigo contient de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de sorte que toutes les interactions identifiées pour chacun de ces agents peuvent se produire avec Delstrigo. Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre la doravirine, la lamivudine et le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
• +Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine, de la lamivudine ou du ténofovir disoproxil
• +Médicaments affectant la fonction rénale:
• +La lamivudine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active, la co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques de lamivudine, de ténofovir et/ou d'autres médicaments éliminés par voie rénale. Exemples de médicaments excrétés par sélection tubulaire active: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminosides (p.ex. gentamicine) et AINS à doses fortes ou multiples.
• +Doravirine:
• +La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.
• +Inducteurs du CYP3A
• +La co-administration de Delstrigo avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer Delstrigo suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.
• +La co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, une dose supplémentaire de 100 mg de doravirine devrait être administrée env. 12 heures après la prise de Delstrigo.
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +La co-administration de Delstrigo avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.
• +Lamivudine:
• +In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
• +La co-administration d'une solution à base de sorbitol et de lamivudine a entrainé une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine. La co-administration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
• +Ténofovir disoproxil:
• +Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir «Pharmacocinétique»), la co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active via OAT1, OAT3 ou MRP4 peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir.
• +Effet de la doravirine, de la lamivudine ou du ténofovir disoproxil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Doravirine
• +Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
• +Substrats du CYP3A
• +La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).
• +Lamivudine
• +La lamivudine n'est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes du CYP.
• +Ténofovir
• +Sur la base des résultats des études in vitro et de la voie d'élimination connue du ténofovir, le potentiel d'interactions médiées par le CYP impliquant le ténofovir et d'autres médicaments est faible. Même à des concentrations nettement (env. 300 fois) plus élevées que celles atteintes in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé in vitro la métabolisation de médicaments médiée par des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans leur biotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le ténofovir disoproxil à la concentration de 100 µmol/l n'a pas eu d'effet sur les isoenzymes du CYP450, à l'exception du CYP1A1/2, pour lequel une réduction faible (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme de son substrat a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions cliniquement significatives entre le ténofovir-DF et des médicaments métabolisés par le CYP450 est improbable.
• +Tableau des interactions
• +Le tableau 1, présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec les constituants de Delstrigo, mais il n'est pas exhaustif. Pour les autres interactions possibles entre la lamivudine ou le ténofovir-DF et d'autres médicaments, voir «Mises en garde et précautions».
• +Le tableau indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (Cmax, ASC ou C24) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).
• +Tableau 1: Interactions et doses recommandées en co-administration avec d'autres médicaments
• +Médicaments par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de médicament Rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) * Recommandations relatives à la co-administration avec Delstrigo
• +Médicaments réduisant l'acidité gastrique
• +antiacide (hydroxydes d'aluminium et de magnésium en suspension buvable) (20 ml DU, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) Pas d'ajustement posologique requis.
• +pantoprazole (40 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0.76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Anti-androgènes
• +enzalutamide Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par enzalutamide.
• +Anticonvulsivants
• +carbamazépine oxcarbazépine phénobarbital phénytoïne Interaction non étudiée avec les constituants de Delstrigo. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par ces principes actifs.
• +Antidiabétiques
• +metformine (1000 mg DU, doravirine 100 mg 1x/j) ↔ metformine ASC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Antidiarrhéiques
• +éthyle de télotristat Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine par jour devrait être prise 12 heures après la dose de Delstrigo.
• +Agents antigoutteux et uricosuriques
• +lésinurad Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine par jour devrait être prise env. 12 heures après la dose de Delstrigo.
• +Antimycobactériens
• +dose unique de rifampicine (600 mg DU, doravirine 100 mg DU) doses multiples de rifampicine (600 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ doravirine ASC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35,; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifampicine.
• +rifapentine Interaction non étudiée avec les constituants de Delstrigo Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifapentine.
• +rifabutine (300 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↓ doravirine ASC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (induction du CYP3A) Si Delstrigo est co-administré avec la rifabutine, un comprimé de 100 mg de doravirine devrait être pris une fois par jour env. 12 heures après l'administration de Delstrigo.
• +Antinéoplasiques
• +mitotane Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par mitotane.
• +Antifongiques azolés
• +kétoconazole (400 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +fluconazole itraconazole posaconazole voriconazole Interaction non étudiée avec des constituants de l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Inhibiteurs des canaux calciques
• +diltiazem vérapamil Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Traitement de la mucoviscidose
• +lumacaftor Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par lumacaftor.
• +Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
• +bosentan Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine par jour devrait être prise env. 12 heures après la dose de Delstrigo.
• +Médicaments antiviraux contre l'hépatite C
• +elbasvir + grazoprévir (50 mg elbasvir 1x/jour + 200 mg grazoprévir 1x/jour, doravirine 100 mg 1x/jour) ↑ doravirine ASC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (inhibition du CYP3A) ↔ elbasvir ASC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ grazoprévir ASC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Pas d'ajustement posologique requis.
• +lédipasvir + sofosbuvir (90 mg lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ lédipasvir ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ sofosbuvir ASC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔GS-331007 ASC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ ténofovir Les patients recevant simultanément Delstrigo et le lédipasvir/sofosbuvir devraient être surveillés pour les effets indésirables associés au ténofovir-DF
• +sofosbuvir/velpatasvir Interaction non étudiée. Prédiction: ↔ doravirine ↑ ténofovir Les patients recevant simultanément Delstrigo et le sofosbuvir/velpatasvir devraient être surveillés pour les effets indésirables associés au ténofovir-DF.
• +Préparations à base de plantes
• +millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée avec l'un des constituants de Delstrigo Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par millepertuis.
• +Médicaments antiviraux contre le VIH
• +ténofovir-DF (300 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) Il n'existe pas d'interactions cliniquement pertinentes entre les constituants de Delstrigo.
• +lamivudine + ténofovir disoproxil (300 mg lamivudine DU + 245 mg ténofovir disoproxil DU, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ↔ lamivudine ASC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↔ ténofovir ASC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Il n'existe pas d'interactions cliniquement pertinentes entre les constituants de Delstrigo.
• +Immunosuppresseurs
• +tacrolimus sirolimus Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↔ doravirine ↓ tacrolimus, sirolimus (induction du CYP3A) Les concentrations sanguines de tacrolimus et de sirolimus devraient être surveillées, car, pour ces médicaments, un ajustement de la dose peut être nécessaire.
• +Inhibiteurs de kinase
• +dabrafénib Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine par jour doit être prise env. 12 heures après la dose de Delstrigo.
• +Analgésiques opioïdes
• +méthadone (posologie individuelle 20–200 mg 1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) ↓ doravirine ASC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-méthadone ASC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-méthadone ASC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Contraceptifs oraux
• +éthinylestradiol + lévonorgestrel (0,03 mg éthinylestradiol + 0,15 mg lévonorgestrel DU, doravirine 100 mg 1x/j) ↔ éthinylestradiol ASC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ↑ lévonorgestrel ASC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Psychostimulants
• +modafinil Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine par jour devrait être prise env. 12 heures après la dose de Delstrigo.
• +Sédatifs/Hypnotiques
• +midazolam (2 mg DU, doravirine 120 mg 1x/j) ↔ midazolam ASC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Statines
• +atorvastatine (20 mg DU, doravirine 100 mg 1x/j) ↔ atorvastatine ASC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Autres
• +solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/lamivudine dose unique de lamivudine, solution buvable de 300 mg lamivudine ASC ↓ 0,86 (0,80; 0,91); 0,68 (0,64; 0,72); 0,64 (0,59; 0,68) Cmax ↓ 0,72 (0,66; 0,80); 0,48 (0,43; 0,53); 0,45 (0,41; 0,50) Dans la mesure du possible, évitez la co-administration de Delstrigo avec des médicaments contenant du sorbitol ou d'autres polyalcools à effet osmotique (p.ex. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol). Envisagez une surveillance plus fréquente de la charge virale du VIH-1 si une co-administration chronique ne peut être évitée.
• +IC = intervalle de confiance; DU = dose unique; 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour * ASC0-∞ pour la dose unique, ASC0-24 pour l'administration 1x/jour. † L'interaction a été évaluée avec le ritonavir uniquement.
• -Arzneimittel, für die keine Interaktionen mit Delstrigo beobachtet wurden oder vorhergesagt werden
• -Interaktionen zwischen Delstrigo und den folgenden Arzneimitteln wurden in klinischen Studien untersucht, und für keines dieser Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich: Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid/Simethicon enthaltende Antazida, Pantoprazol, Atorvastatin, ein Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthaltendes orales Kontrazeptivum, Metformin, Methadon, Midazolam, Sofosbuvir/Ledipasvir, Elbasvir/Grazoprevir, Dolutegravir, Lamivudin, oder Tenofovir-DF.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Delstrigo mit Abacavir, Emtricitabin, Enfuvirtid, Raltegravir, Maraviroc, Tenofoviralafenamid, Buprenorphin, Naloxon, Daclatasvir, Simeprevir, Diltiazem, Verapamil, Rosuvastatin, Simvastatin, Canagliflozin, Liraglutid, Sitagliptin, Lisinopril oder Omeprazol wird keine klinisch relevante Interaktion erwartet.
• -Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Versuchen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und anderen Arzneimitteln gering.
• -Zwischen Tenofovir-DF und den folgenden Arzneimitteln wurden keine klinisch bedeutenden Interaktionen in Studien bei gesunden Probanden beobachtet: Entecavir, Methadon, orale Kontrazeptiva, Sofosbuvir und Tacrolimus.
• -Lamivudin wird weder in bedeutendem Umfang durch CYP-Enzyme metabolisiert noch hemmt oder induziert es dieses Enzymsystem; daher ist es unwahrscheinlich, dass es über diese Metabolisierungswege zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen kommt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
• -Zur Ãœberwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Delstrigo wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen in dieses Register einzutragen.
• -Risikozusammenfassung
• -Doravirin: Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor, um festzustellen, ob Doravirin ein Risiko hinsichtlich des Ausgangs von Schwangerschaften darstellt oder nicht. Zur Anwendung von Doravirin bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die Auswirkung von Doravirin auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Tierexperimentelle Studien mit Doravirin deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Als Vorsichtsmassnahme empfiehlt es sich, die Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit bis zu 9-facher (Ratten) und 8-facher (Kaninchen) Humanexposition bei Anwendung der empfohlenen Humandosis (recommended human dose, RHD) haben nicht auf schädliche Wirkungen von Doravirin im Hinblick auf Schwangerschaft und embryofetale Entwicklung hingedeutet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Lamivudin: Lamivudin ist im APR bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem APR zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
• -Lamivudin ist plazentagängig. Die Lamivudinserumkonzentrationen des gerade geborenen Kindes entsprachen denen der Mutter resp. den Serumkonzentrationen der Nabelschnur bei der Geburt.
• -Lamivudin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Ãœbertragung von HIV.
• -Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gab es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Tenofovir-DF: Die moderate Menge an Daten zu schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsverläufe) deutet darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovir-DF vorliegen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Risikozusammenfassung
• -Studien bei Menschen haben gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Tenofovir in die Muttermilch übertreten. Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
• -Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin nicht zu stillen.
• -Es wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher sollte Tenofovir während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Doravirin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der Möglichkeit einer Ãœbertragung von HIV-1 und schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Delstrigo erhalten.
• -Tierexperimentelle Daten
• -Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Doravirin in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass unter Behandlung mit Delstrigo Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet worden sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit eines Patienten und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Delstrigo bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 1,6% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3,4% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3,0% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7,4% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
• -Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir oder ein NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Patienten, die Delstrigo einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Ãœbelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.
• -Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD und DRIVE-SHIFT ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
• -Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravririn/Lamivudin/Tenofovir-DF
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich Neutropenie*, Anämie*, Thrombozytopenie*
• -Sehr selten Erythrozytenaplasie*
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Selten Ausschlag pustulös
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich Hypophosphatämie, Hypokaliämie*
• -Selten Hypomagnesämie, Laktatazidose*
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Abnormale Träume, Schlaflosigkeit1
• -Gelegentlich Albtraum, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustand, Suizidgedanken
• -Selten Agression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz
• -Gelegentlich Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität
• -Sehr selten Periphere Neuropathie (oder Parästhesie)*
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich Hypertonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Häufig Husten*, nasale Symptome*
• -Selten Dyspnoe, Hypertrophie der Tonsillen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Ãœbelkeit, Diarrhoe, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen
• -Gelegentlich Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch*, Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
• -Selten Tenesmus ani, Pankreatitis*
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten Steatosis Hepatis*, Hepatitis*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig Ausschlag8, Alopezie*
• -Gelegentlich Pruritus
• -Selten Allergische Dermatitis, Rosazea, Angiooedem*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Erkrankungen der Muskeln*
• -Gelegentlich Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse*†, Muskelschwäche*†
• -Selten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und trägt selten zu Frakturen bei)*, Myopathie*
• -Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
• -Gelegentlich Kreatinin erhöht*, proximale renaleTubulopathie (einschliesslich Fanconi Syndrom)*
• -Selten Akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnstein, Nephrolithiasis, akutes Nierenversagen*, Nierenversagen*, akute Nierentubulusnekrose*, Nephritis (einschliesslich akut interstitiell)*, nephrogener Diabetes insipidus*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig Erschöpfung, Fieber*
• -Gelegentlich Asthenie, Malaise
• -Selten Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Schmerz, Durst
• -Untersuchungen
• -Häufig Alaninaminotransferase erhöht9
• -Gelegentlich Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Amylase erhöht, Hämoglobin erniedrigt
• -Selten Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• +Médicaments pour lesquels aucune interaction avec Delstrigo n'a été observée ou n'est prédite
• +Des études cliniques ont examiné les interactions entre Delstrigo et les médicaments suivants, et aucun de ces médicaments ne requiert une adaptation de la dose: antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone, pantoprazole, atorvastatine, un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel, metformine, méthadone, midazolam, sofosbuvir/lédipasvir, elbasvir/grazoprévir, dolutégravir, lamivudine ou ténofovir-DF.
• +Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue lors de l'utilisation simultanée de Delstrigo et des principes actifs suivants: abacavir, emtricitabine, enfuvirtide, raltégravir, maraviroc, ténofovir alafénamide, buprénorphine, naloxone, daclatasvir, siméprévir, diltiazem, vérapamil, rosuvastatine, simvastatine, canagliflozine, liraglutide, sitagliptine, lisinopril ou oméprazole.
• +Sur la base des résultats des études in vitro et des voies d'élimination connues du ténofovir, le potentiel d'interactions médiées par le CYP entre le ténofovir-DF et d'autres médicaments est faible.
• +Aucune interaction d'importance clinique n'a été observée dans des études chez des volontaires sains entre le ténofovir-DF et les médicaments suivants: entécavir, méthadone, contraceptifs oraux, sofosbuvir et tacrolimus.
• +D'une part, la lamivudine n'est pas métabolisée dans une mesure significative par les enzymes du CYP, d'autre part, elle n'inhibe ni ne stimule ce système enzymatique; la survenue d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes par ces voies métaboliques est donc improbable.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)
• +Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été mis en place pour surveiller l'évolution de l'état de la mère et du fÅ“tus chez les patientes enceintes sous Delstrigo. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
• +Résumé des risques
• +Doravirine: On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain pour déterminer si la doravirine pose ou non un risque pour l'issue d'une grossesse. Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la doravirine chez les femmes enceintes. L'effet de la doravirine sur la grossesse chez l'être humain n'est pas connu.
• +Les expérimentations animales avec la doravirine ne révèlent aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Par mesure de précaution, il est conseillé d'éviter la prise de doravirine pendant la grossesse.
• +Des études de reproduction réalisées chez des rats et des lapins avec exposition à des doses de doravirine environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à la dose humaine recommandée (DHR) n'ont pas révélé d'effets délétères sur la gestation et le développement embryo-fÅ“tal (voir «Données précliniques»).
• +Lamivudine: La lamivudine a été étudiée chez plus de 11'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans l'APR. Les données humaines disponibles dans l'APR ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base. Il n'existe toutefois pas d'étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes.
• +La lamivudine franchit la barrière placentaire. Les taux sériques de lamivudine, établis chez le nouveau-né venant de naître, correspondaient aux concentrations sériques constatées chez la mère et à celles du cordon ombilical à la naissance.
• +La lamivudine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Chez les nouveau-nés et les enfants qui ont été – in utero ou pendant la naissance – exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), des concentrations de lactate plasmatique légèrement ou passagèrement élevées ont été relevées. Elles pourraient être dues à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de l'hyperlactatémie transitoire n'est pas connue. En outre, il existe des cas très rares de retards de développement, de convulsions et autres troubles neurologiques. Le lien de cause à effet entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'est cependant pas démontré. Ces constatations n'ont cependant aucune incidence sur les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas apporté d'indice en faveur d'un éventuel effet tératogène ou d'une modification de la fertilité masculine ou féminine. Chez le lapin, il existe des indices de létalité embryonnaire précoce, cependant ce n'est pas le cas chez le rat (voir «Données précliniques»).
• +Ténofovir-DF: Le nombre modéré de données dont on dispose chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fÅ“tus ou le nouveau-né en relation avec le ténofovir-DF. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Résumé des risques
• +Des études chez l'être humain ont montré que la lamivudine et le ténofovir passent tous deux dans le lait maternel. Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
• +Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine.
• +Il a été montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, ténofovir ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +On ignore si la doravirine passe dans le lait maternel chez la femme. Compte tenu du risque de transmission du VIH-1 et du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les mères devraient être instruites de ne pas allaiter si elles reçoivent Delstrigo.
• +Données d'expérimentations animales
• +Les données pharmacodynamiques et toxicologiques dont on dispose chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de doravirine dans le lait (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les patients devraient être informés que des cas de fatigue, de sensation de vertige et de somnolence ont été rapportés au cours du traitement par Delstrigo (voir «Effets indésirables»). Cela doit être pris en compte dans l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Effets indésirables médicamenteux liés au traitement
• +Expérience tirée d'études cliniques chez des adultes naïfs de traitement
• +L'évaluation de la sécurité de Delstrigo chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit la doravirine 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 1,6% des patients du groupe doravirine et 3,4% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit Delstrigo (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3,0% des patients du groupe Delstrigo et 7,4% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Études cliniques chez des adultes virologiquement contrôlés
• +La sécurité de Delstrigo chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 patients inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des patients virologiquement contrôlés sont passés à Delstrigo après un traitement de base consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les patients adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des patients adultes naïfs de traitement.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études cliniques où Delstrigo était donné à des patients naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).
• +Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de Delstrigo concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les patients naïfs de traitement.
• +Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD et DRIVE-SHIFT sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
• +Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000),) ou très rares (<1/10'000).
• +Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables liés au traitement par doravirine/lamivudine/ténofovir-DF
• +Fréquence Effet indésirable
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels neutropénie*, anémie*, thrombocytopénie*
• +Très rares aplasie isolée de la lignée rouge*
• +Infections et infestations
• +Rares rash pustuleux
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels hypophosphatémie, hypokaliémie*
• +Rares hypomagnésémie, acidose lactique*
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents rêves anormaux, insomnie1
• +Occasionnels cauchemars, dépression2, anxiété3, irritabilité, état confusionnel, idées suicidaires
• +Rares agressivité, hallucinations, trouble de l'adaptation, altération de l'humeur, somnambulisme
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents céphalées, sensations vertigineuses, somnolence
• +Occasionnels troubles de l'attention, altération de la mémoire, paresthésies, hypertonie musculaire, mauvaise qualité de sommeil
• +Très rares neuropathie périphérique (ou paresthésie)*
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels hypertension artérielle
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents toux*, symptômes nasaux*
• +Rares dyspnée, hypertrophie des amygdales
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents nausées, diarrhée, flatulences, douleurs abdominales4, vomissements
• +Occasionnels constipation, gêne abdominale5, distension abdominale*, dyspepsie, selles molles6, trouble de la motricité gastro-intestinale7
• +Rares ténesme rectal, pancréatite*
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares stéatose hépatique*, hépatite*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents rash8, alopécie*
• +Occasionnels prurit
• +Rares dermatite allergique, rosacée, angiÅ“dème*
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents Troubles musculaires*
• +Occasionnels myalgie, arthralgie, rhabdomyolyse*†, faiblesse musculaire*†
• +Rares douleurs musculosquelettiques, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)*, myopathie*
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels créatinine augmentée*, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)*
• +Rares atteinte rénale aiguë, trouble rénal, calcul urinaire, lithiase rénale, insuffisance rénale aiguë*, insuffisance rénale*, nécrose tubulaire aiguë*, néphrite (y compris interstitielle aiguë)*, diabète insipide néphrogénique*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents fatigue, fièvre*
• +Occasionnels asthénie, malaise
• +Rares douleurs thoraciques, frissons, douleurs, soif
• +Investigations
• +Fréquents alanine aminotransférase augmentée9
• +Occasionnels aspartate aminotransférase augmentée, lipase augmentée, amylase augmentée, hémoglobine diminuée
• +Rares créatine phosphokinase sanguine augmentée
• -* Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien für Doravirin identifiziert, sondern in der EU Fachinformation von 3TC und/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie verwendet, die in der Schweizer Fachinformation von 3TC oder TDF angegeben ist.
• -† Diese Nebenwirkung kann als Konsequenz der proximalen renale Tubulopathie auftreten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass sie bei Abwesenheit dieser Erkrankung kausal mit Tenofovirdisoproxil verbunden ist.
• -1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
• -2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Stimmung, endogene Depression und persistierende Depression
• -3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
• -4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
• -5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
• -6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
• -7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
• -8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
• -9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: hepatozelluläre Schädigung
• -Erfahrung nach der Markteinführung
• -Für Delstrigo liegen keine Postmarketing-Daten vor.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Lamivudin- oder Tenofovir-DF-haltigen Therapien festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
• -Lamivudin:
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett
• -Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie
• -Allgemeine Erkrankungen: Schwäche
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet)
• -Leber- und Gallenerkrankungen: Laktatazidose, Steatosis hepatis, Exazerbationen der Hepatitis B nach der Behandlung.
• -Ãœberempfindlichkeit: Anaphylaxie, Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus
• -Tenofovir-DF:
• -Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem
• -Stoffwechsel- und Ernaehrungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen
• -Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die unter den Systemorganklassen oben aufgeführt sind, können als Folge der proximalen Nierentubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, Hypophosphatämie.
• -Laboranomalien
• -Die Prozentsätze der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Doravirin oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie in DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• -Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit Delstrigo Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• -Blutchemie
• -Total Bilirubin
• -1,1 - <1,6 x ULN 5% 0%
• -1,6 - <2,6 x ULN 2% 0%
• -≥2,6 x ULN 1% <1%
• -Kreatinin (mg/dl)
• ->1,3 – 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert 3% 2%
• ->1,8 x ULN oder Anstieg von ≥1,5 x über den Ausgangswert 3% 2%
• -Aspartataminotransferase (IU/l)
• -2,5 - <5,0 x ULN 3% 3%
• -≥5,0 x ULN 1% 4%
• -Alaninaminotransferase (IU/l)
• -2,5 - <5,0 x ULN 4% 4%
• -≥5,0 x ULN 1% 3%
• -Alkalinphosphatase (IU/l)
• -2,5 - <5,0 x ULN <1% 1%
• -≥5,0 x ULN 0% <1%
• +* Cet effet indésirable n'a pas été identifié comme associé à la doravirine lors des études cliniques de phase III, mais il est identifié comme tel dans l'information professionnelle de l'UE sur le 3TC et/ou le TDF. La catégorie de fréquence utilisée est la plus élevée indiquée dans l'information professionnelle suisse sur le 3TC ou le TDF.
• +† Cet effet indésirable peut être la conséquence d'une tubulopathie rénale proximale. En l'absence de cette maladie, on considère qu'il n'y a pas de lien de cause à effet avec le ténofovir disoproxil.
• +1 L'insomnie inclut: difficultés d'endormissement et troubles du sommeil
• +2 La dépression inclut: dépression, humeur dépressive, dépression majeure et trouble dépressif persistant
• +3 L'anxiété inclut: anxiété et anxiété généralisée
• +4 Les douleurs abdominales incluent: douleur abdominale et douleur abdominale haute
• +5 La gêne abdominale inclut: gêne abdominale et gêne épigastrique
• +6 Les selles molles incluent: selles molles et selles anormales
• +7 Les troubles de la motricité gastro-intestinale incluent: troubles de la motilité gastro-intestinale et selles fréquentes
• +8 Le rash inclut: rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculo-papuleux, rash papuleux et urticaire
• +9 L'augmentation de l'alanine aminotransférase inclut: lésions hépatocellulaires
• +Expérience post-marketing
• +On ne dispose pas de données post-marketing pour Delstrigo.
• +Les effets indésirables suivants ont été constatés dans le cadre de l'expérience post-marketing chez des patients recevant des traitements contenant le ténofovir-DF ou la lamivudine. Comme les réactions post-marketing sont apportées volontairement par une population de taille non définie, il n'est pas toujours possible d'en déduire une estimation fiable de leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition au médicament.
• +Lamivudine:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: redistribution/accumulation de graisse corporelle
• +Affections endocriniennes: hyperglycémie
• +Troubles généraux: faiblesse
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie (y compris aplasie érythrocytaire et anémie sévère progressant sous traitement)
• +Affections hépatobiliaires: acidose lactique, stéatose hépatique, exacerbations post-traitement de l'hépatite B.
• +Hypersensibilité: anaphylaxie, urticaire
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire, élévation de la CPK, rhabdomyolyse
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit
• +Ténofovir-DF:
• +Affections du système immunitaire: réactions allergiques, y compris angiÅ“dème
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: acidose lactique, hypokaliémie, hypophosphatémie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée
• +Affections gastro-intestinales: pancréatite, amylase augmentée, douleurs abdominales
• +Affections hépatobiliaires: stéatose hépatique, hépatite, enzymes hépatiques augmentées (en général ASAT, ALAT, gamma-GT)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
• +Affections du rein et des voies urinaires: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale, néphrite interstitielle (y compris cas aigus), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, élévation de la créatinine, protéinurie, polyurie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: asthénie
• +Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie, hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie, hypophosphatémie.
• +Valeurs de laboratoire anormales
• +Le tableau 3 présente les pourcentages de patients avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par doravirine ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par Delstrigo ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.
• +Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans l'étude DRIVE-AHEAD (semaine 96)
• +Paramètre de laboratoire Terme préféré (unité)/limite Delstrigo 1x par jour N=364 EFV/FTC/TDF 1x par jour N=364
• +Biochimie sanguine
• +Bilirubine totale
• +1,1 - <1,6 x LSN 5% 0%
• +1,6 - <2,6 x LSN 2% 0%
• +≥2,6 x LSN 1% <1%
• +Créatinine (mg/dl)
• +>1,3 – 1,8 x LSN ou élévation à >0,3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale 3% 2%
• +>1,8 x LSN ou élévation à un niveau ≥1,5 x supérieur à la valeur initiale 3% 2%
• +Aspartate aminotransférase (UI/l)
• +2,5 - <5,0 x LSN 3% 3%
• +≥5,0 x LSN 1% 4%
• +Alanine aminotransférase (UI/l)
• +2,5 - <5,0 x LSN 4% 4%
• +≥5,0 x LSN 1% 3%
• +Phosphatase alcaline (UI/l)
• +2,5 - <5,0 x LSN <1% 1%
• +≥5,0 x LSN 0% <1%
• -1,5 - <3,0 x ULN 6% 4%
• -≥3,0 x ULN 2% 3%
• -Kreatinkinase (IU/l)
• -6,0 - <10,0 x ULN 3% 3%
• -≥10,0 x ULN 4% 6%
• -Cholesterin, nüchtern (mg/dl)
• +1,5 - <3,0 x LSN 6% 4%
• +≥3,0 x LSN 2% 3%
• +Créatine kinase (UI/l)
• +6,0 - <10,0 x LSN 3% 3%
• +≥10,0 x LSN 4% 6%
• +Cholestérol, à jeun (mg/dl)
• -LDL Cholesterol, nüchtern (mg/dl)
• +Cholestérol-LDL, à jeun (mg/dl)
• -Triglyzeride, nüchtern (mg/dl)
• +Triglycérides, à jeun (mg/dl)
• -ULN = Upper limit of normal range. Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen.
• +LSN = limite supérieure de la normale. Chaque patient n'est compté qu'une fois pour chaque paramètre affichant le plus haut degré de toxicité. Seuls sont inclus les patients présentant une valeur initiale et au moins une valeur observée en cours de traitement pour un paramètre de laboratoire donné.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Ãœberdosierung von Delstrigo. Falls es zu einer Ãœberdosierung kommt, sollte der Patient überwacht werden und nach Erfordernis eine unterstützende Standardtherapie erhalten.
• -Doravirin: Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Ãœberdosierung mit Doravirin.
• -Lamivudin: Da nur eine vernachlässigbare Menge an Lamivudin durch (4-stündige) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisierte Peritonealdialyse eliminiert wurde, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse im Fall einer Ãœberdosierung von Lamivudin von klinischem Nutzen wäre.
• -Tenofovir-DF: Tenofovir-DF wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54% effizient eliminiert. Nach Einmalgabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde im Verlauf einer 4-stündigen Hämodialysesitzung etwa 10% der verabreichten Tenofovir-Dosis eliminiert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AR24
• -Wirkmechanismus
• -Doravirin: Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.
• -Lamivudin: Lamivudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu dem aktiven 5'-Triphosphat-Metaboliten Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert. Die Hauptwirkungsweise von 3TC-TP besteht in einer RT-Hemmung über DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons.
• -Tenofovir-DF: Tenofovir-DF ist ein azyklisches Nukleosidphosphonat-Diester-Analogon von Adenosinmonophosphat. Tenofovir-DF erfordert zuerst eine Diester-Hydrolyse zur Umwandlung in Tenofovir und wird anschliessend über Phosphorylierungen durch zelluläre Enzyme zu Tenofovirdiphosphat umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hemmt die Aktivität der HIV-1-RT, indem es mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosin 5'-Triphosphat konkurriert und nach Einbau in die DNA einen Kettenabbruch herbeiführt. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen α und β sowie der mitochondrialen DNA-Polymerase γ von Säugetieren.
• -Antivirale Aktivität in Zellkulturen
• -Doravirin: Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC50-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC50-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.
• -Lamivudin: Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschliesslich Monozyten und mononukleärer Zellen des peripheren Bluts (PBMC), unter Verwendung von Standardassays zur Empfindlichkeitsprüfung untersucht. Die EC50-Werte lagen in einem Bereich von 0,003 bis 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Die medianen EC50-Werte für Lamivudin betrugen 60 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 35 nM (Spanne: 30 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM), 20 nM (Spanne: 3 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 1 bis 60 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 30 nM (Spanne: 3 bis 70 nM) bzw. 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM) gegen die HIV-1-Subtypen A–G und Gruppe-O-Viren (n = 3 ausser n = 2 für Subtyp B). Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion eingesetztes Ribavirin (50'000 nM) verminderte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin in MT-4-Zellen um den Faktor 3,5.
• -Tenofovir-DF: Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in T-lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen sowie PBMC geprüft. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen in einem Bereich von 0,04–8,5 μM. Tenofovir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (die EC50-Werte lagen zwischen 0,5 und 2,2 μM).
• -Resistenz
• -In Zellkulturen
• -Doravirin: Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtpyen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F.
• -Lamivudin: In Zellkulturen und bei mit Lamivudin behandelten Patienten wurden Lamivudin-resistente HIV-1-Varianten selektiert. Eine Genotypanalyse hat gezeigt, dass die Resistenz auf einer spezifischen Aminosäuresubstitution in der HIV-1-RT bei Codon 184 beruhte, bei der das Methionin entweder in Isoleucin oder Valin umgewandelt wurde (M184I/V).
• -Tenofovir-DF: Unter Tenofovir selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Substitution in der HIV-1-RT und zeigten eine Reduktion der Tenofovir-Empfindlichkeit um den Faktor 2–4. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, die zu einer niedrigen, reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führte.
• -In klinischen Studien
• -Behandlungsnaive Patienten
• -Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden neue Doravirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen bei 7 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit >400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• -Zu den neuen Doravirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
• -Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavir-Resistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 12 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenz-assoziierte Resistenz-Substitutionen beobachtet.
• -Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Patienten, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Patienten mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischen Versagen in Woche 48 oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 7 auswertbaren Patienten hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen resistenzassoziierten Substitutionen handelte es sich um RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) und M184V/I (n = 4).
• -Virologisch supprimierte Patienten
• -In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, 3TC oder TDF nach sofortigem (n=447) oder verzögertem Wechsel zu Delstrigo (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen 3TC und FTC während der Behandlung mit ihrem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• -Kreuzresistenz
• -Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz zwischen Doravirin-resistenten HIV-1-Varianten und Lamivudin/Emtricitabin oder Tenofovir oder zwischen Lamivudin- oder Tenofovir-resistenten Varianten und Doravirin nachgewiesen.
• -Doravirin: HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Mit Doravirin konnten folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen supprimiert werden: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten unter klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Subsitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L, oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
• -Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Bei 6 von 7 Patienten, bei denen sich eine Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay eine phänotypische Resistenz gegen EFV und Nevirapin festzustellen, bei 3 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 2 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• -Lamivudin: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die für Resistenz gegenüber Lamivudin verantwortliche Substitution M184I/V verleiht Resistenz gegen Emtricitabin. Lamivudin-resistente HIV-1-Mutanten waren auch kreuzresistent gegenüber Didanosin. Bei einigen mit Zidovudin plus Didanosin behandelten Patienten traten Isolate mit Resistenzen gegen multiple Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, einschliesslich Lamivudin, auf.
• -Tenofovir-DF: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die durch Tenofovir selektierte Substitution K65R in der HIV-1-RT wird auch bei einigen mit Abacavir oder Didanosin behandelten HIV-1-infizierten Patienten selektiert. HIV-1-Isolate mit der Substitution K65R zeigten auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und Lamivudin. Daher könnte es bei Patienten, in deren Virus die Substitution K65R vorliegt, zu einer Kreuzresistenz zwischen diesen NRTI kommen. Die klinisch durch Tenofovir-DF selektierte Substitution K70E führt zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (N = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 Zidovudin-assoziierte Aminosäuresubstitutionen in der RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir um den Faktor 3,1. Patienten, deren Virus eine L74V-RT-Substitution ohne Zidovudin-Resistenz-assoziierte Substitutionen exprimierte (N = 8), hatten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovir-DF. Zu Patienten, deren Virus eine Y115F-Substitution (N = 3), eine Q151M-Substitution (N = 2) oder eine T69-Insertion (N = 4) in der HIV-1-RT exprimierte, liegen begrenzte Daten vor; alle zeigten in den klinischen Studien ein vermindertes Ansprechen.
• -Pharmakodynamik
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
• -Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Behandlungsnaive erwachsene Patienten
• -Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 48-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -Die Woche-48-Ergebnisse aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Ãœbersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
• -In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Doravirin und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw.186/mm3 an.
• -In DRIVE-AHEAD zeigte Delstrigo eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+ T-Zell-Zahlen in der Delstrigo und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw.188/mm3 an.
• -Tabelle 4: Virologisches Ansprechen in Woche 48 (Snapshot-Analyse der FDA)
• -Ergebnis DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• - Doravirin + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich Delstrigo Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de Delstrigo. Tout patient victime d'un surdosage doit être surveillé et bénéficier si nécessaire le traitement standard de soutien.
• +Doravirine: Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de la doravirine.
• +Lamivudine: Une quantité négligeable de lamivudine ayant été éliminée par hémodialyse (de 4 heures), dialyse péritonéale continue ambulatoire et dialyse péritonéale automatique, on ignore si une hémodialyse continue pourrait procurer un bénéfice clinique en cas de surdosage en lamivudine.
• +Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. Après administration d'une dose unique de 300 mg de ténofovir-DF, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10% de la dose administrée de ténofovir.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AR24
• +Mécanisme d'action
• +Doravirine: La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe ni les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondriale γ.
• +Lamivudine: La lamivudine est un analogue nucléosidique synthétique. La lamivudine est phosphorylée au niveau intracellulaire en son métabolite actif 5'-triphosphate , la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le mode d'action principal de la 3TC-TP repose sur l'inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d'ADN après incorporation de l'analogue nucléotidique.
• +Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF est un analogue nucléosidique diester phophonate acyclique de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir-DF nécessite d'abord une hydrolyse du diester pour la conversion en ténofovir, puis des phosphorylations par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5'-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α et β ainsi que de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
• +Activité antivirale en culture cellulaire
• +Doravirine: La doravirine, testée sur des cellules reporters MT4-GFP en présence de 100% de sérum humain normal (SHN), a montré une CE50 de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.
• +Lamivudine: L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluéesur un certain nombre de lignées cellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) en utilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM (intervalle: 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle: 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle: 20 à 90 nM), 20 nM (intervalle: 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle: 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle: 20 à 70 nM), 30 nM (intervalle: 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle: 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à G et les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50'000 nM) utilisée dans le traitement de l'infection chronique par le VHC a diminué l'activité anti-VIH-1 de la lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.
• +Ténofovir-DF: L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 μM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous- types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 μM).
• +Résistance
• +En culture cellulaire
• +Doravirine: Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F.
• +Lamivudine: Des variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en culture cellulaire et chez des patients traités par la lamivudine. L'analyse génotypique a montré que la résistance était due à une substitution spécifique d'acide aminé dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant la méthionine soit en isoleucine soit en valine (M184I/V).
• +Ténofovir-DF: Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ont entraîné une réduction d'un facteur 2 à 4 de la sensibilité au ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionné par le ténofovir, se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.
• +Dans les études cliniques
• +Patients naïfs de traitement
• +Doravirine: Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 7 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance).
• +Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à la résistance à la doravirine: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
• +Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 12 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.
• +Lamivudine et ténofovir-DF: Dans une analyse poolée de patients naïfs de traitement antirétroviral recevant de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir-DF, un génotypage des isolats plasmatiques de VIH-1 a été effectué chez tous les patients présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après un échec virologique confirmé à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt prématuré du médicament à l'étude. 7 patients évaluables avaient développé une résistance génotypique. Les substitutions apparues et associées à une résistance étaient RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) et M184V/I (n = 4).
• +Patients virologiquemement contrôlés
• +Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par Delstrigo n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, au 3TC ou au TDF après le switch immédiat (n=447) ou retardé (n=209) à Delstrigo. Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
• +Résistance croisée
• +Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à la doravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à la lamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.
• +Doravirine: Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI: K103N, Y181C, G190A et E138K sous des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Un spectre de 96 différents isolats cliniques présentant des substitutions associées aux INNTI a été soumis à un test de sensibilité à la doravirine. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L seule ou associée à K103N ou à V106I, la substitution V106A associée à G190A et à F227L ou la substitution E138K associée à Y181C et à M230L ont montré une sensibilité plus de 100 fois moins élevée à la doravirine.
• +Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 7 patients ayant développé une résistance à la doravirine, 6 présentaient au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 2 une résistance partielle à l'étravirine.
• +Lamivudine: Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution M184I/V responsable de la résistance à la lamivudine confère une résistance à l'emtricitabine. Les mutants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont également montré une résistance croisée à la didanosine. Chez certains patients traités par zidovudine + didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris la lamivudine, ont émergé.
• +Ténofovir-DF: Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1 sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1 traités par l'abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 porteurs de la substitution K65R ont également montré une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, une résistance croisée entre ces INTI pourrait se développer chez les patients dont le virus contient la substitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir-DF se traduit par une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne 3 substitutions d'acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution d'un facteur 3,1 de la sensibilité au ténofovir. Les patients dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutions associées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse au ténofovir-DF. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait une substitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI du VIH-1; tous ont présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.
• +Pharmacodynamie
• +Effets sur l'électrocardiogramme
• +Administrée à une dose de 1200 mg qui génère des pics de concentration environ 4 fois plus élevés que la dose maximale autorisée, la doravarine n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
• +Efficacité clinique
• +Patients adultes naïfs de traitement
• +L'efficacité de Delstrigo repose sur les analyses des données à 48 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de doravirine 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants ont été randomisés pour recevoir soit Delstrigo, soit EFV/FTC/TDF à raison d'au moins une dose par jour. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 31 ans, 15% étaient des femmes, 52% étaient non-caucasiens, 3% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 14% avaient une anamnèse de SIDA, 21% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 88% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
• +Les résultats à la semaine 48 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, la doravirine a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+-dans le groupe doravirine et le groupe DRV+r a augmenté de 193 cellules/mm3 et 186 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, Delstrigo a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Delstrigo et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 cellules/mm3 et 188 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• +Tableau 4: Réponse virologique à la semaine 48 (analyse «Snapshot» de la FDA)
• +Résultat DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• + Doravirine + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour Delstrigo 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 84% 80% 84% 81%
• -Behandlungsunterschied (95%-KI)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml† 11% 13% 11% 10%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 5% 7% 5% 9%
• -Gründe
• -Studienteilnahme aufgrund von UE oder Tod abgebrochen‡ 1% 3% 2% 7%
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen§ 3% 4% 2% 2%
• -In der Studie, aber fehlende Daten im Zeitfenster <1% <1% 0 <1%
• -Anteil (%) der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 nach demographischer und Baseline-Kategorie
• -Geschlecht
• -Männlich 84% 82% 84% 80%
• -Weiblich 81% 67% 85% 83%
• -Hautfarbe
• -Weiss 87% 83% 84% 81%
• -Nicht weiss 75% 73% 84% 80%
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Hispanisch oder lateinamerikanisch 88% 81% 83% 84%
• -Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch 82% 79% 85% 79%
• -NRTI-Hintergrundtherapie
• +ARN VIH-1 <50 copies/ml 84% 80% 84% 81%
• +Différence entre traitements (IC à 95%)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• +ARN VIH-1 ≥50 copies/ml† 11% 13% 11% 10%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 5% 7% 5% 9%
• +Motifs
• +Abandon de l'étude pour cause d'EI ou de décès‡ 1% 3% 2% 7%
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 3% 4% 2% 2%
• +Dans l'étude, mais il manque des données dans la fenêtre <1% <1% 0 <1%
• +Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 48 en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Sexe
• +homme 84% 82% 84% 80%
• +femme 81% 67% 85% 83%
• +Couleur de peau
• +caucasienne 87% 83% 84% 81%
• +non caucasienne 75% 73% 84% 80%
• +Origine ethnique
• +hispanique ou latino-américaine 88% 81% 83% 84%
• +ni hispanique ni latino-américaine 82% 79% 85% 79%
• +Traitement de fond par INTI
• -HIV-1-RNA zu Studienbeginn (Kopien/ml)
• -≤100'000 Kopien/ml 86% 81% 86% 83%
• ->100'000 Kopien/ml 77% 74% 77% 72%
• -CD4+ T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -≤200 Zellen/mm3 81% 66% 66% 78%
• ->200 Zellen/mm3 84% 83% 87% 81%
• -Viraler Subtyp
• -Subtyp B 84% 82% 84% 80%
• -Subtyp Non-B 83% 76% 85% 83%
• -* Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 wegen mangelnder oder verlorener Wirkung abbrachen, sowie Patienten mit 50 oder mehr HIV-1-RNA-Kopien/ml im Woche-48-Fenster (Relativtag 295–378). ‡ Beinhaltet Teilnehmer, welche die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Tod abbrachen, sofern dies zum Fehlen virologischer Daten im Woche-48-Fenster geführt hat. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Schwangerschaft, Prüfplanverletzung, Screening-Versagen, Abbruch durch den Teilnehmer. Anmerkung: NRTI = FTC/3TC oder ABC/3TC.
• +ARN VIH-1 à l'inclusion (copies/ml)
• +≤100'000 copies/ml 86% 81% 86% 83%
• +>100'000 copies/ml 77% 74% 77% 72%
• +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)
• +≤200 cellules/mm3 81% 66% 66% 78%
• +>200 cellules/mm3 84% 83% 87% 81%
• +Sous-type viral
• +Sous-type B 84% 82% 84% 80%
• +Sous-type non-B 83% 76% 85% 83%
• +* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les patients ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les patients avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (comprise entre les jours 295 et 378). ‡ Inclut les participants qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48. § Autres raisons: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, grossesse, écart au protocole, échec à la sélection, retrait du participant. Note: INTI = FTC/3TC ou ABC/3TC.
• -Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu einer von 4 Doravirin-Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Doravirin zugewiesen worden waren, auf Doravirin 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Patienten wurden in Teil II entweder Doravirin 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Doravirin und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
• -In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108) (Snapshot-Analyse der FDA). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+ T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264/mm3 angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.
• -Tabelle 5: Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)
• - Doravirin 100 mg Efavirenz 600 mg
• -HIV-1-RNA zu Studienbeginn (Kopien/ml)
• -≤100'000 Kopien/ml 56/73 (77%) 55/76 (72%)
• ->100'000 Kopien/ml 26/35 (74%) 27/32 (84%)
• -CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -≤200 Zellen/mm3 6/7 (86%) 7/10 (70%)
• ->200 Zellen/mm3 76/101 (75%) 75/98 (77%)
• +L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de doravirine ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe doravirine sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de doravirine. Dans la partie II, d'autres patients ont été randomisés pour recevoir soit de la doravirine 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, la doravirine et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.
• +À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour la doravirine 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV (analyse «Snapshot» de la FDA). À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour la doravirine 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.
• +Tableau 5: Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)
• + Doravirine 100 mg Éfavirenz 600 mg
• +ARN VIH-1 à l'inclusion (copies/ml)
• +≤100'000 copies/ml 56/73 (77%) 55/76 (72%)
• +>100'000 copies/ml 26/35 (74%) 27/32 (84%)
• +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)
• +≤200 cellules/mm3 6/7 (86%) 7/10 (70%)
• +>200 cellules/mm3 76/101 (75%) 75/98 (77%)
• -Behandlung von virologisch supprimierten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten
• -Die Wirksamkeit der Umstellung auf Delstrigo von einem Basisschema, das aus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie stabil supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn zu Delstrigo zu wechseln (n = 447, Immediate Switch Group) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie zu Delstrigo wechselten (n = 223, Delayed Switch Group). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• -In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass ein sofortiger Wechsel auf Delstrigo in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Studienwoche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Virologisches Ansprechen in DRIVE-SHIFT bei HIV-1 virologisch supprimierten Patienten (Snapshot-Analyse der FDA)
• -Ansprechen Delstrigo Einmal täglich ISG Basisschema DSG
• - Woche 48 Woche 24
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml N=447 N=223
• -ISG-DSG, Unterschied (95% KI) * 3,8% (-7,9%, 0,3%)*
• -HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml† 2% 2%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 8% 4%
• -Studienteilnahme aufgrund von UE oder Tod abgebrochen ‡ 3% 0
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen § 5% 4%
• -In der Studie, aber fehlende Daten im Zeitfenster 0 0
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline- und demographischer Kategorie
• -Geschlecht
• -Männlich 91% (N = 372) 94% (N = 194)
• -Weiblich 91% (N = 75) 100% (N = 29)
• -Hautfarbe
• -Weiss 90% (N = 344) 95% (N = 168)
• -Nicht weiss 93% (N = 103) 93% (N = 55)
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Hispanisch oder lateinamerikanisch 88% (N = 99) 91% (N = 45)
• -Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch 91% (N = 341) 95% (N = 175)
• -CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -<200 Zellen/mm3 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• -≥200 Zellen/mm3 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• -* Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG wegen mangelnder oder verlorener Wirksamkeit abbrachen sowie Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster für ISG und im Woche-24-Fenster für DSG. ‡ Schliesst Patienten ein, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Todes die Studie abgebrochen haben, wenn dies zu fehlenden virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des angegebenen Zeitfensters führte. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Prüfplanverletzung, Abbruch durch den Teilnehmer. Basisschema = Ritonavir oder Cobicistat-geboostete PI (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), oder Cobicistat-geboostetes Elvitegravir oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils verabreicht mit zwei NRTIs.
• +Traitement de patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
• +L'efficacité d'un passage à Delstrigo à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 stabilisé à <50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à Delstrigo dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à Delstrigo à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé). A l'inclusion les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
• +L'étude DRIVE-SHIFT a montré la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml) d'un switch immédiat à Delstrigo à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24. La comparaison des groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Réponse virologique chez des patients virologiquement contrôlés pour le VIH-1 dans l'étude DRIVE-SHIFT (analyse «Snapshot» de la FDA)
• +Réponse Delstrigo GSI 1x par jour Traitement de base GSR
• +Semaine 48 Semaine 24
• +ARN VIH-1<50 copies/ml N=447 N=223
• +GSI-GSR, différence (IC à 95%)* 3,8% (-7,9%, 0,3%)*
• +ARN VIH-1≥50 copies/ml† 2% 2%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 8% 4%
• +Abandon de l'étude pour cause d'EI ou de décès‡ 3% 0
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons § 5% 4%
• +Dans l'étude, mais il manque des données dans la fenêtre 0 0
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Sexe
• +homme 91% (N = 372) 94% (N = 194)
• +femme 91% (N = 75) 100% (N = 29)
• +Couleur de peau
• +caucasienne 90% (N = 344) 95% (N = 168)
• +non caucasienne 93% (N = 103) 93% (N = 55)
• +Origine ethnique
• +hispanique ou latino-américaine 88% (N = 99) 91% (N = 45)
• +ni hispanique ni latino-américaine 91% (N = 341) 95% (N = 175)
• +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)
• +<200 cellules/mm3 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• +≥200 cellules/mm3 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• +* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les patients ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 (GSI) ou avant la semaine 24 (GSR) à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les patients avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (GSI) ou de la semaine 24 (GSR). ‡ Inclut les patients qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement dans la fenêtre de temps spécifiée. § Autres raisons: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, écart au protocole, retrait du participant. Traitement de base = IP boosté par ritonavir ou cobicistat (en particulier atazanavir, darunavir ou lopinavir) ou elvitégravir boosté par cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun administré avec deux INTI.
• -Pharmakokinetik
• -Nach Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette an gesunde Probanden (N = 24) im Nüchternzustand waren vergleichbare Expositionen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir zu verzeichnen wie bei einer Verabreichung von Doravirin-Tabletten (100 mg) plus Lamivudin-Tabletten (300 mg) plus Tenofovir-DF-Tabletten (300 mg).
• -Doravirin
• -Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Tabelle 7: pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Doravirin
• -Parameter GM (%CV) AUC0-24 μM·h Cmax μM C24 nM
• -Doravirin 100 mg einmal täglich 37,8 (29) 2,26 (19) 930 (63)
• -GM: geometrisches Mittel, %CV: Geometrischer Variationskoeffizient
• +Pharmacocinétique
• +L'administration d'un comprimé unique de Delstrigo à des volontaires sains (n = 24) à jeun a produit des expositions à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir comparables à celles obtenues avec l'administration de comprimés de doravirine (100 mg) plus comprimés de lamivudine (300 mg) plus comprimés de ténofovir-DF (300 mg).
• +Doravirine
• +La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre, après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
• +Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine
• +Paramètre MG (%CV) ASC0-24 μM·h Cmax μM C24 nM
• +Doravirine 100 mg 1x par jour 37,8 (29) 2,26 (19) 930 (63)
• +MG: moyenne géométrique, %CV: coefficient géométrique de variation
• -Absorption: Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.
• -Distribution: Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus: In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.
• -Elimination: Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• -In einer klinischen Studie mit [14C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachen, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.
• -Lamivudin:
• -Absorption: Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt Cmax zwischen 1 und 1,9 µg/ml.
• -Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffes festgestellt.
• -Distribution: Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
• -Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin liquorgängig ist und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden kann. Der mittlere Quotient der Lamivudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung ca. 0,12. Das exakte Ausmass des Ãœbergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.
• -Metabolismus: Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%).
• -Elimination: Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%). Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%. Im Vergleich zur Plasmahalbwertszeit von Lamivudin (5-7 Stunden) besitzt das aktive Molekül (intrazelluläres Lamivudintriphosphat) mit 16-19 Stunden eine lange Halbwertszeit in der Zelle.
• -Tenofovir-DF:
• -Absorption: Nach oraler Verabreichung von Tenofovir-DF an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovir-DF rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovir-DF betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.
• -Distribution: Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die in-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• -Metabolismus: In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir-DF noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind.
• -Elimination: Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (die humanen organischen Anionen-Transporter (hOAT) 1 und 3 und das multidrug-resistente Protein 4 (MRP4)), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• -Einfluss von Nahrung auf die orale Absorption
• -Die Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden resultierte in einem Anstieg der C24 von Doravirin um 26%, während die AUC und Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieben. Die Cmax von Lamivudin nahm mit einer fettreichen Mahlzeit um 19% ab, während die AUC nicht in signifikantem Mass beeinflusst wurde. Mit einer fettreichen Mahlzeit nahm die Cmax von Tenofovir um 12% ab und die AUC nahm um 27% zu. Diese Unterschiede in der Pharmakokinetik werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Doravirin:
• -Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lamivudin: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden in einer kleinen Gruppe HIV-1-infizierter Erwachsener mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) nach oraler Einmalgabe von 300 mg Lamivudin in 3 Gruppen von Erwachsenen mit unterschiedlich starker Nierenfunktionseinschränkung
• - Kriterium Kreatinin-Clearance (Anzahl Patienten)
• -Parameter >60 ml/min 10–30 ml/min <10 ml/min
• +Absorption: Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.
• +Distribution: Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine, est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.
• +Métabolisme: Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
• +Élimination: La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
• +Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totals dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
• +Lamivudine:
• +Absorption: Après administration orale, la lamivudine est bien résorbée au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue est comprise normalement entre 80 et 85% chez l'adulte. Après une prise orale, le temps moyen (tmax) écoulé jusqu'à l'obtention du pic de concentration sérique (Cmax) est d'environ 1 heure. À la dose thérapeutique (4 mg/kg/jour) avec une prise unique toutes les 12 heures, la Cmax est comprise entre 1 et 1,9 µg/ml.
• +Aucune accumulation de principe actif pouvant avoir de conséquence clinique n'a été constatée lors de prises réitérées.
• +Distribution: Des études sur la lamivudine utilisée par voie intraveineuse ont révélé que le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la zone thérapeutique, sa liaison à l'albumine, principale protéine du plasma, est limitée (16-36%).
• +Un nombre restreint de données montre que la lamivudine passe dans le liquide céphalo-rachidien où elle peut être décelée. Le quotient moyen de concentration de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum a été d'environ 0,12, 2 à 4 heures après administration orale. On ignore l'importance exacte du passage dans le liquide céphalo-rachidien et s'il existe une corrélation avec un effet clinique.
• +Métabolisme: Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%).
• +Élimination: La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, l'élimination rénale étant effectuée essentiellement par le système de transport de cations organiques (>70%). La métabolisation hépatique est inférieure à 10%. Le molécule actif (triphosphate de lamivudine intracellulaire) possède, par rapport à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h), une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 h).
• +Ténofovir-DF:
• +Absorption: Après administration orale de ténofovir-DF à des patients infectés par le VIH, le ténofovir-DF est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et de l'ASC (moyenne ± ET) (%CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir-DF chez les patients à jeun était approximativement 25%.
• +Distribution: Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% (plasma) et à 7,2% (sérum) dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
• +Métabolisme: Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir-DF ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450.
• +Élimination: Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (constitué des protéines de transport d'anions organiques humaines (hOAT) 1 et 3 et de la protéine de multirésistance 4 (MRP4)), environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
• +Effet de l'alimentation sur l'absorption orale
• +L'administration d'un comprimé unique de Delstrigo avec un repas riche en graisses à des volontaires sains a entraîné une augmentation de 26% de la C24 de la doravirine, tandis que l'ASC et la Cmax n'étaient pas affectées de manière significative. La Cmax de la lamivudine a diminué de 19% lors de l'administration avec un repas riche en graisses, tandis que l'ASC n'était pas affectée de manière significative. La Cmax du ténofovir a diminué de 12% et l'ASC a augmenté de 27% lors de l'administration avec un repas riche en graisses. Ces différences pharmacocinétiques ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
• +Populations particulières
• +Troubles de la fonction rénale
• +Doravirine:
• +La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lamivudine: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées dans un petit groupe d'adultes infectés par le VIH-1 avec insuffisance hépatique (tableau 8).
• +Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) après administration orale unique de 300 mg de lamivudine dans 3 groupes d'adultes présentant divers degrés d'insuffisance rénale
• + Critère: clairance de la créatinine (nombre de patients)
• +Paramètre >60 ml/min 10–30 ml/min <10 ml/min
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) 111 ± 14 28 ± 8 6 ± 2
• +Clairance de la créatinine (ml/min) 111 ± 14 28 ± 8 6 ± 2
• -AUC∞ (μg•h/ml) 11,0 ± 1,7 48,0 ± 19 157 ± 74
• +ASC∞ (μg•h/ml) 11,0 ± 1,7 48,0 ± 19 157 ± 74
• -Tenofovir-DF: Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• -Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [%CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren Cmax-Wert von 1032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42'857 ng·h/ml (29%).
• -Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Doravirin: Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lamivudin: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden bei Erwachsenen mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter wurden durch eine nachlassende Leberfunktion nicht verändert. Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin wurden bei Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung nicht nachgewiesen.
• -Tenofovir-DF: Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach Gabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde an gesunden Probanden mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Delstrigo wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Personen ab 65 Jahren und Personen unter 65 Jahren festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Tenofovir bei über 65 Jahre alten Personen wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Doravirin: In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
• -Lamivudin: Es wurden keine signifikanten oder klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lamivudin zwischen verschiedenen Ethnien festgestellt.
• -Tenofovir-DF: Angehörige nichtweisser ethnischer Gruppen wurden nicht in ausreichender Anzahl untersucht, um potenzielle pharmakokinetische Unterschiede zwischen diesen Populationen nach der Verabreichung von Tenofovir-DF adäquat zu bestimmen.
• -Geschlecht
• -Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Mit Delstrigo wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen separater Studien mit den einzelnen Komponenten von Delstrigo (Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF).
• -Akute Toxizität
• -Doravirin: Mit Doravirin wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt.
• -Lamivudin: An Mäusen und Ratten wurden Studien zur akuten Toxizität von Lamivudin durchgeführt. Bei Mäusen wurden nach akuter oraler Verabreichung sehr hoher Lamivudin-Dosen (zwei Dosen zu je 2000 mg/kg) keine Mortalität und keine Hinweise auf Zielorgantoxizität beobachtet. Die intravenöse Einmalgabe von 2000 mg/kg Lamivudin wurde sowohl von Mäusen als auch von Ratten gut vertragen, wobei nur unspezifische klinische Zeichen von relativ kurzer Dauer beobachtet wurden und nicht mit einer Zielorgantoxizität in Verbindung gebracht wurden.
• -Tenofovir-DF: Der No-effect-Level (NOEL) nach Einmalgabe betrug bei Ratten 1500 mg/kg. Bei Hunden bestanden die einzigen beobachteten Auswirkungen nach Einmalgabe (bis zu 270 mg/kg) in einer leichten renaltubulären Karyomegalie und/oder Basophilie. In einer Untersuchung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion nach Einmalgabe zeigten sich bei Ratten, die 500 mg/kg Tenofovir-DF erhielten, eine erhöhte Elektrolytausscheidung über den Urin und ein erhöhtes Harnvolumen; bei 50 mg/kg waren keine Auswirkungen zu verzeichnen. Nach Verabreichung von Tenofovir-DF (0, 50 oder 500 mg/kg) an Ratten zur Beurteilung der Auswirkungen auf den gastrointestinalen Transit einer Aktivkohlemahlzeit war bei 500 mg/kg/Tag eine reduzierte Magenentleerung zu beobachten, bei 50 mg/kg/Tag hingegen zeigten sich keine Auswirkungen.
• -Chronische Toxizität
• -Doravirin: Doravirin wurde in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung von allen tierischen Spezies bis zu den höchsten geprüften Dosen sehr gut vertragen. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten 450 mg/kg/Tag erhielten, und Hunden, die über einen Zeitraum von 9 Monaten 1000 mg/kg/Tag erhielten (ca. das 7-Fache bzw. 18-Fache der Exposition nach Anwendung der RHD), wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet oder keine Toxizitäts-Zielorgane identifiziert.
• -Lamivudin: Lamivudin wurde in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung von oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg zweimal täglich über 6 Monate bei der Ratte sowie von bis zu 1000 mg/kg zweimal täglich über bis zu 12 Monate beim Hund sehr gut vertragen. In einer 3-monatigen Studie in Hunden wurden bei einer Dosierung von 1500 mg/kg zweimal täglich tote weibliche Tiere beobachtet. Die in Studien zur chronischen Toxizität beobachteten behandlungsbedingten Wirkungen beschränkten sich auf geringfügige hämatologische (hauptsächlich Erythrozytenparameter), klinisch-chemische und urinanalytische Veränderungen sowie Schleimhauthyperplasie im Caecum (bei Ratten). Die hämatologischen Veränderungen umfassten erniedrigte Erythrozytenzahlen auf allen Dosisstufen, einhergehend mit erhöhten MCV- und MCH-Werten sowie erniedrigten Gesamt-Leukozyten-, Neutrophilen- und Lymphozytenzahlen bei Tieren, die hohe Dosen erhielten; Effekte auf die Knochenmarkzytologie blieben jedoch aus. Der No-(toxicologically important)-Effect-Level betrug 450 mg/kg zweimal täglich bei Ratten und 45 mg/kg/Tag bei Hunden, das entspricht etwa dem 17- bzw. 9-Fachen der Humanexposition bei Verabreichung der RHD.
• -Tenofovir-DF: Tenofovir und Tenofovir-DF riefen in toxikologischen Studien an Ratten, Hunden und Affen, in denen Expositionen (bezogen auf die AUC) von ≥6-Fachen der Humanexposition erreicht wurden, Knochentoxizität hervor. Bei Affen zeigte sich die Knochentoxizität in Form einer Osteomalazie. Die bei Affen beobachtete Osteomalazie schien nach Dosisminderung oder Absetzen von Tenofovir reversibel zu sein. Bei Ratten und Hunden manifestierte sich die Knochentoxizität als reduzierte Knochenmineraldichte. Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus bzw. welche Mechanismen dieser Knochentoxizität zugrunde liegen.
• -Bei den 4 untersuchten Tierarten wurden Hinweise auf renale Toxizität verzeichnet. Bei den Tieren waren unterschiedlich starke Erhöhungen von Serum-Kreatinin, BUN, Glukosurie, Proteinurie, Phosphaturie und/oder Kalzurie sowie Verminderungen der Phosphatspiegel im Serum zu beobachten. Diese toxischen Effekte wurden bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom 2- bis 20-Fachen der Humanexposition verzeichnet. In welcher Beziehung die renalen Anomalien, insbesondere die Phosphaturie, zur Knochentoxizität stehen, ist nicht bekannt.
• -Kanzerogenese
• -Doravirin: Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
• -Lamivudin: Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Lamivudin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 12-Fachen (Mäuse) bzw. 57-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
• -Tenofovir-DF: Tenofovir-DF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.
• -Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovir-DFim Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• -Mutagenese
• -Doravirin: Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.
• -Lamivudin: Lamivudin hat sich in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Assay als mutagen und in einem zytogenetischen Assay mit Kulturen humaner Lymphozyten als klastogen erwiesen. Lamivudin war nicht mutagen in einem mikrobiellen Mutagenitätstest, in einem In-vitro-Zelltransformationstest, in einem Mikronukleustest an Ratten, in einem zytogenetischen Test am Knochenmark von Ratten und in einem Test auf unplanmässige DNA-Synthese in der Rattenleber.
• -Tenofovir-DF: Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovir-DF waren positiv. Tenofovir-DF zeigte positive Ergebnisse im in-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der in-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.
• -Reproduktion
• -Doravirin: Bei Verabreichung von Doravirin an Ratten waren bis zur höchsten geprüften Dosis keine Wirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Doravirin belief sich auf das etwa 7-Fache der Humanexposition bei Anwendung der RHD.
• -Lamivudin: Lamivudin beeinträchtigte in Dosen, die zu Expositionen von etwa dem 112-Fachen der Humanexposition bei Anwendung der RHD führten, die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten nicht.
• -Tenofovir-DF: Nach Verabreichung von Tenofovir-DF in einer Dosis, die dem 10-Fachen der RHD -bezogen auf Körperoberflächenvergleiche- entsprach, an männliche Ratten während 28 Tagen vor der Paarung und an weibliche Ratten während 15 Tagen vor der Paarung bis zum 7. Gestationstag waren keine Auswirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Bei weiblichen Ratten zeigte sich jedoch eine Veränderung des Estrogen zyklus.
• -Entwicklung
• -Doravirin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/ post partum Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• -Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
• -Lamivudin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Lamivudin wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen durchgeführt, die zu Plasmaspiegeln von bis zu etwa dem 32-fachen der beim Menschen gemessenen Konzentration bei RHD-Anwendung führten. Es wurden keine Hinweise auf eine durch Lamivudin verursachte Teratogenität festgestellt. Hinweise auf frühembryonale Letalität wurden bei Kaninchen bei Expositionen verzeichnet, die den beim Menschen beobachteten ähnlich waren; bei Ratten war dieser Effekt auch bei Plasmaspiegeln, die dem 32-Fachen der beim Menschen gemessenen Konzentration entsprachen, nicht festzustellen. Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Lamivudin über die Plazenta in den fetalen Kreislauf gelangt.
• -Tenofovir-DF: Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen, die Dosen in Höhe des 14- bzw. 19-Fachen der Humandosis – bezogen auf Körperoberflächenvergleiche – erhielten, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus.
• -Sonstige Hinweise
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Delstrigo ist in der Originalflasche fest verschlossen aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• -Delstrigo nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Ténofovir-DF: Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +L'exposition moyenne (% coefficient de variation [%CV]) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng·h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng·h/ml (30%), 6'009 ng·h/ml (42%) et 15'985 ng·h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1'032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42'857 ng·h/ml (+29%).
• +La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min, ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Doravirine: La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 volontaires sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lamivudine: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été examinées chez des adultes présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés par la diminution de la fonction hépatique. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies en présence d'une décompensation hépatique.
• +Ténofovir-DF: La pharmacocinétique du ténofovir après administration d'une dose de 300 mg de ténofovir-DF a été étudiée chez des volontaires sains présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée entre les patients avec une insuffisance hépatique et les volontaires sains.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les personnes âgées de 65 ans et plus et les personnes de moins de 65 ans. La pharmacocinétique de la lamivudine et du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Origine ethnique
• +Doravirine: Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.
• +Lamivudine: On n'a pas constaté de différences significatives ou cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de la lamivudine entre différentes ethnies.
• +Ténofovir-DF: Le nombre de membres de groupes ethniques non caucasiens examinés n'a pas été suffisant pour déterminer adéquatement des différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations après l'administration de ténofovir-DF.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.
• +Données précliniques
• +Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée sur Delstrigo. Les données suivantes se basent sur les résultats d'études séparées portant sur les différents constituants de Delstrigo (doravirine, lamivudine et ténofovir-DF).
• +Toxicité aiguë
• +Doravirine: Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée sur la doravirine.
• +Lamivudine: La lamivudine a fait l'objet d'études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Chez la souris, on n'a pas observé de surmortalité ni d'indices de toxicité pour l'organe cible après administration orale en aigu de doses très élevées (deux doses de 2000 mg/kg chacune) de lamivudine. L'administration intraveineuse unique de 2000 mg/kg de lamivudine a été bien tolérée par les souris comme par les rats; seuls des signes cliniques non spécifiques de relativement brève durée ont été observés, qui n'ont pas été mis en relation avec une toxicité pour l'organe cible.
• +Ténofovir-DF: Le niveau de non-effet (NOEL = No-effect-Level) chez les rats ayant reçu une dose unique est de 1500 mg/kg. Chez le chien, les seuls effets observés d'une dose unique (jusqu'à 270 mg/kg) étaient une légère caryomégalie et/ou basophilie des cellules tubulaires rénales. Dans une étude des effets d'une dose unique sur la fonction rénale chez le rat, l'excrétion d'électrolytes par les urines et le volume urinaire étaient augmentés chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg de ténofovir-DF; la dose de 50 mg/kg n'a produit aucun effet. Après administration de ténofovir-DF (0, 50 ou 500 mg/kg) à des rats pour l'évaluation des effets d'un repas de charbon activé sur le transit gastro-intestinal, la vidange gastrique était diminuée chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg/jour; en revanche, la dose de 50 mg/kg/jour n'a produit aucun effet.
• +Toxicité à long terme
• +Doravirine: Dans des études de toxicité orale après administration répétée, la doravirine a été très bien tolérée par toutes les espèces d'animaux de laboratoire, y compris aux plus hautes doses testées. Aucun effet indésirable n'a été observé, ni aucun organe cible de toxicité identifié, chez des rats traités par 450 mg/kg/jour sur une période de 6 mois et des chiens qui ont reçu 1000 mg/kg/jour sur une période de 9 mois (ce qui représente respectivement env. 7 fois et 18 fois l'exposition au médicament après administration de la DHR).
• +Lamivudine: Dans des études de toxicité avec des doses orales répétées, la lamivudine a été très bien tolérée à des doses jusqu'à 2000 mg/kg deux fois par jour sur 6 mois chez le rat et à des doses jusqu'à 1000 mg/kg deux fois par jour sur une durée allant jusqu'à 12 mois chez le chien. Dans une étude de 3 mois menée chez le chien, on a observé des femelles mortes avec une posologie de 1500 mg/kg deux fois par jour. Les effets liés au traitement observés dans les études de toxicité chronique se limitaient à des altérations mineures de l'hématologie (essentiellement des paramètres érythrocytaires), de la chimie clinique et de l'analyse des urines aussi qu'à une hyperplasie muqueuse du cæcum (chez le rat). Les altérations hématologiques incluaient une diminution du nombre d'érythrocytes à tous les niveaux de dose, s'accompagnant d'une hausse des indices MCV et MCH et d'une diminution du nombre total de leucocytes, neutrophiles et de lymphocytes chez les animaux qui avaient reçu des doses élevées; il n'y a cependant pas eu d'effets sur la cytologie de la moelle osseuse. Le niveau de non-effet (pour les effets d'importance toxicologique) était de 450 mg/kg deux fois par jour chez le rat et de 45 mg/kg/jour chez le chien, ce qui correspond respectivement à environ 17 fois et 9 fois le niveau d'exposition d'un être humain à la DHR.
• +Ténofovir-DF: Le ténofovir et le ténofovir-DF ont provoqué une toxicité osseuse dans des études toxicologiques chez des rats, des chiens et des singes, dans lesquels des expositions (liées à l'ASC) de ≥6 fois de l'exposition humaine ont été réalisées. Chez les singes, la toxicité osseuse se manifestait par une ostéomalacie. L'ostéomalacie observée chez les singes était apparemment réversible après diminuation de la dose ou arrêt complet de ténofovir. Chez le rat et le chien, la toxicité osseuse se manifestait par une diminution de la densité minérale osseuse. On ignore le ou les mécanismes à l'origine de cette toxicité osseuse.
• +Une toxicité rénale a été mis en évidence dans les quatre espèces animales étudiées. Les animaux présentaient des niveaux variables d'élévation de la créatinine sérique, de l'azote uréique du sang, de la glucosurie, de la protéinurie, de la phosphaturie et/ou de la calciurie, ainsi que des diminutions des taux de phosphate sérique. Ces effets toxiques ont été observés pour des expositions (liées à l'ASC) de 2 à 20 fois de l'exposition humaine. On ignore dans quelle mesure les anomalies rénales, et notamment la phosphaturie, sont liées à la toxicité osseuse.
• +Carcinogénicité
• +Doravirine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
• +Lamivudine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la lamivudine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 12 fois (souris) et 57 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
• +Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
• +Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de ténofovir-DF dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• +Mutagénicité
• +Doravirine: La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
• +Lamivudine: La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.
• +Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le ténofovir-DF a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Doravirine: Aucun impact sur la fertilité, le comportement reproductif ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé après administration de doravirine à des rats, y compris à la plus haute dose testée. L'exposition systémique (ASC) à la doravirine équivalait à environ 7 fois l'exposition humaine à la DHR.
• +Lamivudine: La lamivudine n'a pas affecté la fertilité de rats mâles et femelles à des niveaux d'exposition équivalents à environ 112 fois l'exposition humaine à la DHR.
• +Ténofovir-DF: Après administration de ténofovir-DF à une dose correspondant à 10 fois la DHR (rapportée à la surface corporelle) à des rats mâles pendant les 28 jours précédant l'accouplement et à des rats femelles depuis le 15e jour précédant l'accouplement au 7e jour de gestation, aucun effet du ténofovir-DF sur la fertilité, le comportement reproductif ou le début du développement embryonnaire n'a pu être observé. Chez les rates, par contre, le cycle estrogénique a été modifié.
• +Toxicité sur le développement
• +Doravirine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fÅ“tal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation, ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e jour de gestation et du 6e jour de gestation au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fÅ“tale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fÅ“tales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e jour de gestation.
• +Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e jour de gestation au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.
• +Lamivudine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de lamivudine à des doses générant des taux plasmatiques atteignant jusqu'à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain exposé à la DHR. Ces études n'ont pas mis en évidence de tératogénicité imputable à la lamivudine. Une létalité embryonnaire précoce a été observée chez le lapin à des exposition similaires à celles observées chez l'être humain; cet effet n'a pas été constaté chez le rat, même à des taux plasmatiques correspondant à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain. Des études sur des rates gestantes ont montré que la lamivudine passe dans la circulation fÅ“tale à travers le placenta.
• +Ténofovir-DF: Des études de reproduction chez le rat et le lapin qui recevaient des doses de ténofovir-DF (rapportées à la surface corporelle) correspondant respectivement à 14 fois et 19 fois la DHR n'ont pas mis en évidence de lésions fÅ“tales.
• +Remarques particulières
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conserver Delstrigo dans son flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
• +Ne pas conserver Delstrigo au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Delstrigo Filmtabletten in Flaschen zu 30 Tabletten (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• -Stand der Information
• -August 2019.
• +Présentation
• +Delstrigo comprimés pelliculés en flacons de 30 comprimés (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2019