• -Principes actifs: Un comprimé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) en tant que principes actifs.
• -Excipients: Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdal anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460) et stéarylfumarate de sodium. Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
• +Principes actifs
• +Un comprimé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) en tant que principes actifs.
• +Excipients
• +Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdal anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460) et stéarylfumarate de sodium. Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).
• -Ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Oubli d'une dose
• -Si un patient a oublié de prendre une dose de Delstrigo, il devrait la prendre dès que possible sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.
• -Utilisation en pédiatrie
• -La sécurité et l'efficacité de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Delstrigo n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• -Patients âgés
• -On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine, de la lamivudine et du fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir-DF) chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Certaines altérations dues à l'âge, p.ex. la diminution de la fonction rénale, imposent une prudence particulière chez les patients âgés.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Le comprimé de Delstrigo étant une association fixe dont les dosages de lamivudine et de ténofovir-DF ne peuvent être modifiés, les patients présentant une clairance de la créatinine estimée à moins de 50 ml/min ne doivent pas être traités avec Delstrigo (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le comprimé de Delstrigo étant une association fixe dont les dosages de lamivudine et de ténofovir-DF ne peuvent être modifiés, les patients présentant une clairance de la créatinine estimée à moins de 50 ml/min ne doivent pas être traités avec Delstrigo (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine, de la lamivudine et du fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir DF) chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Certaines altérations dues à l'âge, p.ex. la diminution de la fonction rénale, imposent une prudence particulière chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Delstrigo n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• +Prise retardée
• +Si un patient a oublié de prendre une dose de Delstrigo, il devrait la prendre dès que possible sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.
• -Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
• +Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
• -Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques/-tidiques, y compris les enfants non infecté par le VIH, être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondrial. Ces données ne modifient en rien les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fÅ“tale du VIH.
• +Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques/-tidiques, y compris les enfants non infecté par le VIH, être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondrial. Ces données ne modifient en rien les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fÅ“tale du VIH.
• -Ostéonécrose:
• +Ostéonécrose
• -Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine, de la lamivudine ou du ténofovir disoproxil
• +Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Delstrigo
• -Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir «Pharmacocinétique»), la co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active via OAT1, OAT3 ou MRP4 peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir.
• -Effet de la doravirine, de la lamivudine ou du ténofovir disoproxil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir «Pharmacocinétique»), la co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active via OAT1, OAT3 ou MRP4 peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir.
• +Effet de Delstrigo sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -pantoprazole (40 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0.76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Pas d'ajustement posologique requis.
• +pantoprazole (40 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↓ doravirine ASC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Pas d'ajustement posologique requis.
• -carbamazépine oxcarbazépine phénobarbital phénytoïne Interaction non étudiée avec les constituants de Delstrigo. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par ces principes actifs.
• +carbamazépine oxcarbazépine phénobarbital phénytoïne Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par ces principes actifs.
• -éthyle de télotristat Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine par jour devrait être prise 12 heures après la dose de Delstrigo.
• +éthyle de télotristat Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine par jour devrait être prise env. 12 heures après la dose de Delstrigo.
• -dose unique de rifampicine (600 mg DU, doravirine 100 mg DU) doses multiples de rifampicine (600 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ doravirine ASC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35,; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifampicine.
• -rifapentine Interaction non étudiée avec les constituants de Delstrigo Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifapentine.
• +dose unique de rifampicine (600 mg DU, doravirine 100 mg DU) doses multiples de rifampicine (600 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ doravirine ASC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifampicine.
• +rifapentine Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifapentine.
• -kétoconazole (400 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -fluconazole itraconazole posaconazole voriconazole Interaction non étudiée avec des constituants de l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +kétoconazole (400 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) ↑ doravirine ASC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• +fluconazole itraconazole posaconazole voriconazole Interaction non étudiée avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• -diltiazem vérapamil Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +diltiazem vérapamil Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↑ doravirine (inhibition du CYP3A) Pas d'ajustement posologique.
• -lédipasvir + sofosbuvir (90 mg lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU, doravirine 100 mg DU) ↔ doravirine ASC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ lédipasvir ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ sofosbuvir ASC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔GS-331007 ASC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Interaction non étudiée. Attendu: ↑ ténofovir Les patients recevant simultanément Delstrigo et le lédipasvir/sofosbuvir devraient être surveillés pour les effets indésirables associés au ténofovir-DF
• -sofosbuvir/velpatasvir Interaction non étudiée. Prédiction: ↔ doravirine ↑ ténofovir Les patients recevant simultanément Delstrigo et le sofosbuvir/velpatasvir devraient être surveillés pour les effets indésirables associés au ténofovir-DF.
• +lédipasvir + sofosbuvir (90 mg lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU, doravirine 100 mg DU) ↑ doravirine ASC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ lédipasvir ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ sofosbuvir ASC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 ASC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↑ ténofovir Les patients recevant simultanément Delstrigo et le lédipasvir/sofosbuvir devraient être surveillés pour les effets indésirables associés au ténofovir DF.
• +sofosbuvir/velpatasvir Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Prédiction: ↔ doravirine ↑ ténofovir Les patients recevant simultanément Delstrigo et le sofosbuvir/velpatasvir devraient être surveillés pour les effets indésirables associés au ténofovir DF.
• -millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée avec l'un des constituants de Delstrigo Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par millepertuis.
• +millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↓ doravirine (induction du CYP3A) La co-administration est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer Delstrigo au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par millepertuis.
• -tacrolimus sirolimus Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↔ doravirine ↓ tacrolimus, sirolimus (induction du CYP3A) Les concentrations sanguines de tacrolimus et de sirolimus devraient être surveillées, car, pour ces médicaments, un ajustement de la dose peut être nécessaire.
• +tacrolimus, sirolimus Interaction non étudiée avec la doravirine ou avec l'association doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Attendu: ↔ doravirine ↓ tacrolimus, sirolimus (induction du CYP3A) Les concentrations sanguines de tacrolimus et de sirolimus devraient être surveillées, car, pour ces médicaments, un ajustement de la dose peut être nécessaire.
• -midazolam (2 mg DU, doravirine 120 mg 1x/j) ↔ midazolam ASC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Pas d'ajustement posologique requis.
• +midazolam (2 mg DU, doravirine 120 mg 1x/j) ↓ midazolam ASC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit la doravirine 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 1,6% des patients du groupe doravirine et 3,4% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• -Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit Delstrigo (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3,0% des patients du groupe Delstrigo et 7,4% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit la doravirine 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe doravirine et 4% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit Delstrigo (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe Delstrigo et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
• -Fréquents Troubles musculaires*
• +Fréquents troubles musculaires*
• -1 L'insomnie inclut: difficultés d'endormissement et troubles du sommeil
• +1 L'insomnie inclut: insomnie de début de nuit et troubles du sommeil
• -7 Les troubles de la motricité gastro-intestinale incluent: troubles de la motilité gastro-intestinale et selles fréquentes
• +7 Le trouble de la motricité gastro-intestinale inclut: trouble de la motricité gastro-intestinale et selles fréquentes
• -9 L'augmentation de l'alanine aminotransférase inclut: lésions hépatocellulaires
• +9 L'alanine aminotransférase augmentée inclut: alanine aminotransférase augmentée et lésion hépatocellulaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition: redistribution/accumulation de graisse corporelle
• -Affections endocriniennes: hyperglycémie
• -Troubles généraux: faiblesse
• -Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie (y compris aplasie érythrocytaire et anémie sévère progressant sous traitement)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: redistribution/accumulation de graisse corporelle.
• +Affections endocriniennes: hyperglycémie.
• +Troubles généraux: faiblesse.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie (y compris aplasie érythrocytaire et anémie sévère progressant sous traitement).
• -Hypersensibilité: anaphylaxie, urticaire
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire, élévation de la CPK, rhabdomyolyse
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit
• -Ténofovir-DF:
• -Affections du système immunitaire: réactions allergiques, y compris angiÅ“dème
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition: acidose lactique, hypokaliémie, hypophosphatémie
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée
• -Affections gastro-intestinales: pancréatite, amylase augmentée, douleurs abdominales
• -Affections hépatobiliaires: stéatose hépatique, hépatite, enzymes hépatiques augmentées (en général ASAT, ALAT, gamma-GT)
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
• -Affections du rein et des voies urinaires: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale, néphrite interstitielle (y compris cas aigus), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, élévation de la créatinine, protéinurie, polyurie
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration: asthénie
• +Hypersensibilité: anaphylaxie, urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire, élévation de la CPK, rhabdomyolyse.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit.
• +Ténofovir DF:
• +Affections du système immunitaire: réactions allergiques, y compris angiÅ“dème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: acidose lactique, hypokaliémie, hypophosphatémie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales: pancréatite, amylase augmentée, douleurs abdominales.
• +Affections hépatobiliaires: stéatose hépatique, hépatite, enzymes hépatiques augmentées (en général ASAT, ALAT, gamma-GT).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie.
• +Affections du rein et des voies urinaires: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale, néphrite interstitielle (y compris cas aigus), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, élévation de la créatinine, protéinurie, polyurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: asthénie.
• -Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans l'étude DRIVE-AHEAD (semaine 96)
• -Paramètre de laboratoire Terme préféré (unité)/limite Delstrigo 1x par jour N=364 EFV/FTC/TDF 1x par jour N=364
• +Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)
• + DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• +Paramètre de laboratoire Terme préféré (unité)/limite Doravirine + 2 INTI 1x par jour N=383 DRV+r + 2 INTI 1x par jour N=383 Delstrigo 1x par jour N=364 EFV/FTC/TDF 1x par jour N=364
• -1,1 - <1,6 x LSN 5% 0%
• -1,6 - <2,6 x LSN 2% 0%
• -≥2,6 x LSN 1% <1%
• +1,1 - <1,6 x LSN 6% 2% 5% 0%
• +1,6 - <2,6 x LSN 2% <1% 2% 0%
• +≥2,6 x LSN <1% 0% 1% <1%
• ->1,3 – 1,8 x LSN ou élévation à >0,3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale 3% 2%
• ->1,8 x LSN ou élévation à un niveau ≥1,5 x supérieur à la valeur initiale 3% 2%
• +>1,3 - 1,8 x LSN ou élévation à >0,3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale 4% 6% 3% 2%
• +>1,8 x LSN ou élévation à un niveau ≥1,5 x supérieur à la valeur initiale 4% 4% 3% 2%
• -2,5 - <5,0 x LSN 3% 3%
• -≥5,0 x LSN 1% 4%
• +2,5 - <5,0 x LSN 5% 4% 3% 3%
• +≥5,0 x LSN 2% 2% 1% 4%
• -2,5 - <5,0 x LSN 4% 4%
• -≥5,0 x LSN 1% 3%
• +2,5 - <5,0 x LSN 4% 2% 4% 4%
• +≥5,0 x LSN 2% 3% 1% 3%
• -2,5 - <5,0 x LSN <1% 1%
• -≥5,0 x LSN 0% <1%
• +2,5 - <5,0 x LSN <1% 1% <1% 1%
• +≥5,0 x LSN 0% <1% 0% <1%
• -1,5 - <3,0 x LSN 6% 4%
• -≥3,0 x LSN 2% 3%
• +1,5 - <3,0 x LSN 7% 6% 6% 4%
• +≥3,0 x LSN 3% 4% 2% 3%
• -6,0 - <10,0 x LSN 3% 3%
• -≥10,0 x LSN 4% 6%
• +6,0 - <10,0 x LSN 3% 3% 3% 3%
• +≥10,0 x LSN 5% 6% 4% 6%
• -≥300 mg/dl 1% <1%
• +≥300 mg/dl 0% 1% 1% <1%
• -≥190 mg/dl <1% 2%
• +≥190 mg/dl <1% 4% <1% 2%
• ->500 mg/dl 1% 3%
• -LSN = limite supérieure de la normale. Chaque patient n'est compté qu'une fois pour chaque paramètre affichant le plus haut degré de toxicité. Seuls sont inclus les patients présentant une valeur initiale et au moins une valeur observée en cours de traitement pour un paramètre de laboratoire donné.
• +>500 mg/dl 1% 2% 1% 3%
• +Chaque patient n'est compté qu'une fois pour chaque paramètre affichant le plus haut degré de toxicité. Seuls sont inclus les patients présentant une valeur initiale et au moins une valeur observée en cours de traitement pour un paramètre de laboratoire donné. LSN = limite supérieure de la normale. Note: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. Après administration d'une dose unique de 300 mg de ténofovir-DF, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10% de la dose administrée de ténofovir.
• +Ténofovir DF: Le ténofovir DF est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. Après administration d'une dose unique de 300 mg de ténofovir-DF, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10% de la dose administrée de ténofovir.
• -Code ATC: J05AR24
• +Code ATC
• +J05AR24
• -Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF est un analogue nucléosidique diester phophonate acyclique de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir-DF nécessite d'abord une hydrolyse du diester pour la conversion en ténofovir, puis des phosphorylations par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5'-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α et β ainsi que de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
• +Ténofovir DF: Le ténofovir DF est un analogue nucléosidique diester phophonate acyclique de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir DF nécessite d'abord une hydrolyse du diester pour la conversion en ténofovir, puis des phosphorylations par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5'-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α et β ainsi que de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Ténofovir-DF: L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 μM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous- types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 μM).
• +Ténofovir DF: L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 μM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 μM).
• -Ténofovir-DF: Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ont entraîné une réduction d'un facteur 2 à 4 de la sensibilité au ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionné par le ténofovir, se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.
• +Ténofovir DF: Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ont entraîné une réduction d'un facteur 2 à 4 de la sensibilité au ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionné par le ténofovir, se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.
• -Patients naïfs de traitement
• -Doravirine: Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 7 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance).
• -Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à la résistance à la doravirine: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
• -Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 12 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.
• -Lamivudine et ténofovir-DF: Dans une analyse poolée de patients naïfs de traitement antirétroviral recevant de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir-DF, un génotypage des isolats plasmatiques de VIH-1 a été effectué chez tous les patients présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après un échec virologique confirmé à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt prématuré du médicament à l'étude. 7 patients évaluables avaient développé une résistance génotypique. Les substitutions apparues et associées à une résistance étaient RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) et M184V/I (n = 4).
• -Patients virologiquemement contrôlés
• -Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par Delstrigo n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, au 3TC ou au TDF après le switch immédiat (n=447) ou retardé (n=209) à Delstrigo. Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
• +Chez les patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
• +Doravirine: Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.
• +Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine: A98G, V106A,V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
• +Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.
• +Lamivudine et ténofovir DF: Dans une analyse poolée de patients naïfs de traitement antirétroviral recevant de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir DF, un génotypage des isolats plasmatiques de VIH-1 a été effectué chez tous les patients présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après un échec virologique confirmé ou au moment de l'arrêt prématuré du médicament à l'étude. 8 patients évaluables, qui ont reçu DOR/3TC/TDF jusqu'à la semaine 96, avaient développé une résistance génotypique. Les substitutions apparues et associées à une résistance étaient RT A62A/V, M41L (n = 1), T69T/A et V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) et M184V (n = 5).
• +Chez les patients adultes virologiquemement contrôlés
• +Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par Delstrigo n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
• -Doravirine: Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI: K103N, Y181C, G190A et E138K sous des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Doravirine: Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI à des concentrations cliniquement pertinentes: K103N, Y181C, G190A et E138K.
• -Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 7 patients ayant développé une résistance à la doravirine, 6 présentaient au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 2 une résistance partielle à l'étravirine.
• +Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 patients ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'efavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.
• -Pharmacodynamie
• -Patients adultes naïfs de traitement
• -L'efficacité de Delstrigo repose sur les analyses des données à 48 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
• +Patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
• +L'efficacité de Delstrigo repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
• -Les résultats à la semaine 48 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
• -Dans l'étude DRIVE-FORWARD, la doravirine a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+-dans le groupe doravirine et le groupe DRV+r a augmenté de 193 cellules/mm3 et 186 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• -Dans l'étude DRIVE-AHEAD, Delstrigo a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Delstrigo et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 cellules/mm3 et 188 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion.
• -Tableau 4: Réponse virologique à la semaine 48 (analyse «Snapshot» de la FDA)
• +Les résultats aux semaines 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
• +Dans l'étude DRIVE-FORWARD, la doravirine a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine et le groupe DRV+r a augmenté de 193 et 186 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 224 et 207 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
• +Dans l'étude DRIVE-AHEAD, Delstrigo a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Delstrigo et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 et 188 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 238 et 223 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
• +Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1 <50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral
• - Doravirine + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour Delstrigo 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
• - n = 383 n = 383 n = 364 n = 364
• -ARN VIH-1 <50 copies/ml 84% 80% 84% 81%
• -Différence entre traitements (IC à 95%)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• -ARN VIH-1 ≥50 copies/ml† 11% 13% 11% 10%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 5% 7% 5% 9%
• -Motifs
• -Abandon de l'étude pour cause d'EI ou de décès‡ 1% 3% 2% 7%
• -Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 3% 4% 2% 2%
• -Dans l'étude, mais il manque des données dans la fenêtre <1% <1% 0 <1%
• -Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 48 en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Doravirine + 2 INTI 1x par jour DRV+r + 2 INTI 1x par jour Delstrigo 1x par jour EFV/FTC/TDF 1x par jour
• +Semaine 48 84% (N=383) 80% (N=383) 84% (N=364) 81% (N=364)
• +Différence (IC à 95%)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• +Semaine 96# 73% (N=379) 66% (N=376) 77% (N=364) 74% (N=364)
• +Différence (IC à 95%)* 7,1% (0,5%; 13,7%) 3,8% (2,4%; 10,0%)
• +Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 96 en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
• -homme 84% 82% 84% 80%
• -femme 81% 67% 85% 83%
• +homme 73% (N = 315) 68% (N = 319) 78% (N = 305) 73% (N = 311)
• +femme 73% (N = 64) 54% (N = 57) 75% (N = 59) 75% (N = 53)
• -caucasienne 87% 83% 84% 81%
• -non caucasienne 75% 73% 84% 80%
• +caucasienne 78% (N = 227) 69% (N = 276) 80% (N = 176) 74% (N = 170)
• +non caucasienne 59% (N = 102) 59% (N = 99) 76% (N = 188) 74% (N = 194)
• -hispanique ou latino-américaine 88% 81% 83% 84%
• -ni hispanique ni latino-américaine 82% 79% 85% 79%
• +hispanique ou latino-américaine 78% (N = 91) 64% (N = 85) 81% (N = 126) 77% (N = 119)
• +ni hispanique ni latino-américaine 72% (N = 283) 67% (N = 285) 76% (N = 238) 72% (N = 239)
• -FTC/TDF 83% 81% - -
• -ABC/3TC 86% 75% - -
• +FTC/TDF 72% (N = 329) 66% (N = 328) - -
• +ABC/3TC 80% (N = 50) 67% (N = 48) - -
• -≤100'000 copies/ml 86% 81% 86% 83%
• ->100'000 copies/ml 77% 74% 77% 72%
• +≤100'000 copies/ml 76% (N = 297) 67% (N = 303) 80% (N = 291) 77% (N = 282)
• +>100'000 copies/ml 62% (N = 82) 60% (N = 72) 67% (N = 73) 62% (N = 82)
• -≤200 cellules/mm3 81% 66% 66% 78%
• ->200 cellules/mm3 84% 83% 87% 81%
• -Sous-type viral
• -Sous-type B 84% 82% 84% 80%
• -Sous-type non-B 83% 76% 85% 83%
• -* Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. † Inclut les patients ayant arrêté la prise du médicament à l'étude ou leur participation à l'étude avant la semaine 48 à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, ainsi que les patients avec ≥50 copies/ml d'ARN VIH-1 dans la fenêtre de la semaine 48 (comprise entre les jours 295 et 378). ‡ Inclut les participants qui ont arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable (El) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48. § Autres raisons: perte de vue lors du suivi, non-observance du médicament à l'étude, décision du médecin, grossesse, écart au protocole, échec à la sélection, retrait du participant. Note: INTI = FTC/3TC ou ABC/3TC.
• +≤200 cellules/mm3 65% (N = 40) 52% (N = 65) 59% (N = 44) 70% (N = 46)
• +>200 cellules/mm3 74% (N = 339) 69% (N = 311) 80% (N = 320) 74% (N = 318)
• +Sous-type viral¶
• +Sous-type B 72% (N = 262) 67% (N = 266) 80% (N = 232) 72% (N = 253)
• +Sous-type non-B 75% (N = 117) 63% (N = 110) 73% (N = 130) 77% (N = 111)
• +#Pour la semaine 96, les patients avec un ARN VIH-1 manquant en raison d'un rappel d'agent par le fabricant Abbott ont été exclus de l'analyse. * Les IC à 95% pour les différences entre traitements ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. ¶ Le sous-type viral n'était pas disponible pour deux patients. Note: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
• -À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour la doravirine 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV (analyse «Snapshot» de la FDA). À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour la doravirine 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.
• +À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour la doravirine 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV. À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour la doravirine 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.
• -Traitement de patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
• -L'efficacité d'un passage à Delstrigo à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 stabilisé à <50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à Delstrigo dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à Delstrigo à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé). A l'inclusion les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
• +Patients adultes virologiquement contrôlés
• +L'efficacité d'un passage à Delstrigo à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 <50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à Delstrigo dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à Delstrigo à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
• -Tableau 6: Réponse virologique chez des patients virologiquement contrôlés pour le VIH-1 dans l'étude DRIVE-SHIFT (analyse «Snapshot» de la FDA)
• -Réponse Delstrigo GSI 1x par jour Traitement de base GSR
• -Semaine 48 Semaine 24
• -ARN VIH-1<50 copies/ml N=447 N=223
• -GSI-GSR, différence (IC à 95%)* 3,8% (-7,9%, 0,3%)*
• -ARN VIH-1≥50 copies/ml† 2% 2%
• +Tableau 6: Résultats virologiques chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés qui sont passés à Delstrigo dans l'étude DRIVE-SHIFT
• + Delstrigo GSI 1x par jour Traitement de base GSR
• +Semaine 48 N=447 Semaine 24 N=223
• +ARN VIH-1 <50 copies/ml 91% 95%
• +GSI-GSR, différence (IC à 95%)* 3,8% (-7,9%; 0,3%)*
• +ARN VIH-1 ≥50 copies/ml† 2% 2%
• -Abandon de l'étude pour d'autres raisons § 5% 4%
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons§ 4% 4%
• -Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml en fonction de la catégorie démographique et des facteurs à l'inclusion
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/ml en fonction des facteurs à l'inclusion et démographiques
• -Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)
• -<200 cellules/mm3 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• -≥200 cellules/mm3 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• +Nombre de lymphocytes T CD4+ (cellules/mm³)
• +<200 cellules/mm³ 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• +≥200 cellules/mm³ 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• -Doravirine
• -Absorption: Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.
• -Distribution: Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine, est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.
• -Métabolisme: Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
• -Élimination: La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
• -Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totals dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
• -Lamivudine:
• -Absorption: Après administration orale, la lamivudine est bien résorbée au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue est comprise normalement entre 80 et 85% chez l'adulte. Après une prise orale, le temps moyen (tmax) écoulé jusqu'à l'obtention du pic de concentration sérique (Cmax) est d'environ 1 heure. À la dose thérapeutique (4 mg/kg/jour) avec une prise unique toutes les 12 heures, la Cmax est comprise entre 1 et 1,9 µg/ml.
• +Absorption
• +Doravirine: Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.
• +Lamivudine: Après administration orale, la lamivudine est bien résorbée au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue est comprise normalement entre 80 et 85% chez l'adulte. Après une prise orale, le temps moyen (tmax) écoulé jusqu'à l'obtention du pic de concentration sérique (Cmax) est d'environ 1 heure. À la dose thérapeutique (4 mg/kg/jour) avec une prise unique toutes les 12 heures, la Cmax est comprise entre 1 et 1,9 µg/ml.
• -Distribution: Des études sur la lamivudine utilisée par voie intraveineuse ont révélé que le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la zone thérapeutique, sa liaison à l'albumine, principale protéine du plasma, est limitée (16-36%).
• +Ténofovir DF: Après administration orale de ténofovir DF à des patients infectés par le VIH, le ténofovir DF est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et de l'ASC (moyenne ± ET) (%CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir DF chez les patients à jeun était approximativement 25%.
• +Distribution
• +Doravirine: Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine, est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.
• +Lamivudine: Des études sur la lamivudine utilisée par voie intraveineuse ont révélé que le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la zone thérapeutique, sa liaison à l'albumine, principale protéine du plasma, est limitée (16-36%).
• -Métabolisme: Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%).
• -Élimination: La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, l'élimination rénale étant effectuée essentiellement par le système de transport de cations organiques (>70%). La métabolisation hépatique est inférieure à 10%. Le molécule actif (triphosphate de lamivudine intracellulaire) possède, par rapport à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h), une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 h).
• -Ténofovir-DF:
• -Absorption: Après administration orale de ténofovir-DF à des patients infectés par le VIH, le ténofovir-DF est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et de l'ASC (moyenne ± ET) (%CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir-DF chez les patients à jeun était approximativement 25%.
• -Distribution: Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% (plasma) et à 7,2% (sérum) dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
• -Métabolisme: Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir-DF ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450.
• -Élimination: Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (constitué des protéines de transport d'anions organiques humaines (hOAT) 1 et 3 et de la protéine de multirésistance 4 (MRP4)), environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
• +Ténofovir DF: Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% (plasma) et à 7,2% (sérum) dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
• +Métabolisme
• +Doravirine: Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
• +Lamivudine: Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%).
• +Ténofovir DF: Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir DF ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450.
• +Élimination
• +Doravirine: La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
• +Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totals dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
• +Lamivudine: La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, l'élimination rénale étant effectuée essentiellement par le système de transport de cations organiques (>70%). La métabolisation hépatique est inférieure à 10%. Le molécule actif (triphosphate de lamivudine intracellulaire) possède, par rapport à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h), une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 h).
• +Ténofovir DF: Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (constitué des protéines de transport d'anions organiques humaines (hOAT) 1 et 3 et de la protéine de multirésistance 4 (MRP4)), environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
• -Populations particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Doravirine: La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 volontaires sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lamivudine: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été examinées chez des adultes présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés par la diminution de la fonction hépatique. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies en présence d'une décompensation hépatique.
• +Ténofovir DF: La pharmacocinétique du ténofovir après administration d'une dose de 300 mg de ténofovir DF a été étudiée chez des volontaires sains présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée entre les patients avec une insuffisance hépatique et les volontaires sains.
• -Doravirine:
• -La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Doravirine: La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ténofovir-DF: Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +Ténofovir DF: Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Doravirine: La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 volontaires sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lamivudine: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été examinées chez des adultes présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés par la diminution de la fonction hépatique. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies en présence d'une décompensation hépatique.
• -Ténofovir-DF: La pharmacocinétique du ténofovir après administration d'une dose de 300 mg de ténofovir-DF a été étudiée chez des volontaires sains présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée entre les patients avec une insuffisance hépatique et les volontaires sains.
• -Enfants et adolescents
• -La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ténofovir-DF: Le nombre de membres de groupes ethniques non caucasiens examinés n'a pas été suffisant pour déterminer adéquatement des différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations après l'administration de ténofovir-DF.
• +Ténofovir DF: Le nombre de membres de groupes ethniques non caucasiens examinés n'a pas été suffisant pour déterminer adéquatement des différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations après l'administration de ténofovir DF.
• -Ténofovir-DF: Le niveau de non-effet (NOEL = No-effect-Level) chez les rats ayant reçu une dose unique est de 1500 mg/kg. Chez le chien, les seuls effets observés d'une dose unique (jusqu'à 270 mg/kg) étaient une légère caryomégalie et/ou basophilie des cellules tubulaires rénales. Dans une étude des effets d'une dose unique sur la fonction rénale chez le rat, l'excrétion d'électrolytes par les urines et le volume urinaire étaient augmentés chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg de ténofovir-DF; la dose de 50 mg/kg n'a produit aucun effet. Après administration de ténofovir-DF (0, 50 ou 500 mg/kg) à des rats pour l'évaluation des effets d'un repas de charbon activé sur le transit gastro-intestinal, la vidange gastrique était diminuée chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg/jour; en revanche, la dose de 50 mg/kg/jour n'a produit aucun effet.
• -Toxicité à long terme
• +Ténofovir DF: Le niveau de non-effet (NOEL = No-effect-Level) chez les rats ayant reçu une dose unique est de 1500 mg/kg. Chez le chien, les seuls effets observés d'une dose unique (jusqu'à 270 mg/kg) étaient une légère caryomégalie et/ou basophilie des cellules tubulaires rénales. Dans une étude des effets d'une dose unique sur la fonction rénale chez le rat, l'excrétion d'électrolytes par les urines et le volume urinaire étaient augmentés chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg de ténofovir DF; la dose de 50 mg/kg n'a produit aucun effet. Après administration de ténofovir DF (0, 50 ou 500 mg/kg) à des rats pour l'évaluation des effets d'un repas de charbon activé sur le transit gastro-intestinal, la vidange gastrique était diminuée chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg/jour; en revanche, la dose de 50 mg/kg/jour n'a produit aucun effet.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Ténofovir-DF: Le ténofovir et le ténofovir-DF ont provoqué une toxicité osseuse dans des études toxicologiques chez des rats, des chiens et des singes, dans lesquels des expositions (liées à l'ASC) de ≥6 fois de l'exposition humaine ont été réalisées. Chez les singes, la toxicité osseuse se manifestait par une ostéomalacie. L'ostéomalacie observée chez les singes était apparemment réversible après diminuation de la dose ou arrêt complet de ténofovir. Chez le rat et le chien, la toxicité osseuse se manifestait par une diminution de la densité minérale osseuse. On ignore le ou les mécanismes à l'origine de cette toxicité osseuse.
• +Ténofovir DF: Le ténofovir et le ténofovir DF ont provoqué une toxicité osseuse dans des études toxicologiques chez des rats, des chiens et des singes, dans lesquels des expositions (liées à l'ASC) de ≥6 fois de l'exposition humaine ont été réalisées. Chez les singes, la toxicité osseuse se manifestait par une ostéomalacie. L'ostéomalacie observée chez les singes était apparemment réversible après diminuation de la dose ou arrêt complet de ténofovir. Chez le rat et le chien, la toxicité osseuse se manifestait par une diminution de la densité minérale osseuse. On ignore le ou les mécanismes à l'origine de cette toxicité osseuse.
• +Génotoxicité
• +Doravirine: La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
• +Lamivudine: La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.
• +Ténofovir DF: Le ténofovir DF a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le ténofovir DF a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• +
• -Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
• -Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de ténofovir-DF dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• -Mutagénicité
• -Doravirine: La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
• -Lamivudine: La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.
• -Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le ténofovir-DF a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• -
• +Ténofovir DF: Le ténofovir DF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
• +Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de ténofovir DF dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• -Ténofovir-DF: Après administration de ténofovir-DF à une dose correspondant à 10 fois la DHR (rapportée à la surface corporelle) à des rats mâles pendant les 28 jours précédant l'accouplement et à des rats femelles depuis le 15e jour précédant l'accouplement au 7e jour de gestation, aucun effet du ténofovir-DF sur la fertilité, le comportement reproductif ou le début du développement embryonnaire n'a pu être observé. Chez les rates, par contre, le cycle estrogénique a été modifié.
• +Ténofovir DF: Après administration de ténofovir DF à une dose correspondant à 10 fois la DHR (rapportée à la surface corporelle) à des rats mâles pendant les 28 jours précédant l'accouplement et à des rats femelles depuis le 15e jour précédant l'accouplement au 7e jour de gestation, aucun effet du ténofovir DF sur la fertilité, le comportement reproductif ou le début du développement embryonnaire n'a pu être observé. Chez les rates, par contre, le cycle estrogénique a été modifié.
• -Ténofovir-DF: Des études de reproduction chez le rat et le lapin qui recevaient des doses de ténofovir-DF (rapportées à la surface corporelle) correspondant respectivement à 14 fois et 19 fois la DHR n'ont pas mis en évidence de lésions fÅ“tales.
• +Ténofovir DF: Des études de reproduction chez le rat et le lapin qui recevaient des doses de ténofovir DF (rapportées à la surface corporelle) correspondant respectivement à 14 fois et 19 fois la DHR n'ont pas mis en évidence de lésions fÅ“tales.
• +Stabilité
• +
• -Conserver Delstrigo dans son flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
• -Ne pas conserver Delstrigo au-dessus de 30 °C.
• -
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans le flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
• -Août 2019
• -S-CCDS-MK1439A-T-062019/MK1439A-CHE-2019-021616
• +Novembre 2020.
• +S-CCDS-MK1439A-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013688-CH