• -Principe actif: Acidum zoledronicum (ut Acidum zoledronicum monohydricum).
• -Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution à diluer pour perfusion.
• -1 flacon de 5 ml contient 4 mg d'Acidum zoledronicum anhydricum (ut 4.264 mg d'Acidum zoledronicum monohydricum).
• -Indications/Possibilités d’emploi
• +Principes actifs
• +Acidum zoledronicum (ut Acidum zoledronicum monohydricum).
• +Excipients
• +Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• +
• +Indications/Possibilités d'emploi
• -Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie/Mode d'emploi
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Accord onco (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puisadministré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Accord onco (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Accord onco doit être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients doivent également recevoir 500 mg de calcium et 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• +En cas de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Accord onco doit être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients doivent également recevoir 500 mg de calcium et 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• -Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Accord onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; lors de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3.5 mg; lors de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3.3 mg et lors de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3.0 mg.
• +En cas de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Accord onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; en cas de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3.5 mg; en cas de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3.3 mg et en cas de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3.0 mg.
• -Zoledronat Accord onco est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Accord onco.
• +Zoledronat Accord onco est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse, allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Accord onco.
• -Lorsque Zoledronat Accord onco est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
• +Lorsque Zoledronat Accord onco est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
• -La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Accord onco. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Accord onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Accord onco doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Accord onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique est moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Accord onco. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Accord onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Accord onco doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Accord onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• +Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant doit déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• -Douleurs musculo-squelettiques
• +Douleurs musculosquelettiques
• -Une dose de 0.1 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• +Une dose de 0.01 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• -Les effets indésirables de l'acide zolédronique sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• +Les effets indésirables de l'acide zolédronique sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez environ un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• -L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• +L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10 ), «occasionnels» ( ≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000) y compris les cas isolés.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Code ATC: M05BA08
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +M05BA08
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p=0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée par l'acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l'acide zolédronique 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour l'acide zolédronique contre 1.47 pour le placebo; p=0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement étaient moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p=0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par l'acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l'acide zolédronique 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour l'acide zolédronique contre 1.47 pour le placebo; p=0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• -La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• +La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• -Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88.4% pour l'acide zolédronique et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate était statistiquement significative.
• -Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de l'acide zolédronique. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• -En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) était d'env. 52%.
• +Le taux de réponse complète après 10 jours a été de 88.4% pour l'acide zolédronique et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate a été statistiquement significative.
• +Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de l'acide zolédronique. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie a été compris entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• +En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) a été d'env. 52%.
• -En l'espace des premières 24 h, 39±16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• +En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04±2.5 l/h, indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h, indépendamment de la dose.
• -Linéarité/Non-linéarité
• +Linéarité/non-linéarité
• -Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• +Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui a été en moyenne de 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• -Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique antirésorptive du produit.
• -Toxicité de reproduction
• -Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes préet post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• -Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Zoledronat Accord onco ne devrait être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• +Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Zoledronat Accord onco ne doit être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• -Numéro d’autorisation
• +Numéro d'autorisation
• -Titulaire de l’autorisation
• +Titulaire de l'autorisation
• -Mise à jour de l’information
• -Octobre 2016.
• +Mise à jour de l'information
• +Septembre 2022.