• -·en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir «Efficacité clinique»).
• +·en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤ 10 mois; voir «Efficacité clinique»).
• -En cas de survenue d'une toxicité de grade ≥3 ou d'un effet indésirable intolérable, l'administration du traitement doit être suspendue jusqu'à ce que les symptômes aient baissé à un grade ≤1 ou qu'ils aient retrouvé leur niveau d'intensité initial. Reprendre ensuite le traitement à la même dose ou, au besoin, à une dose réduite (180 mg ou 120 mg).
• +En cas de survenue d'une toxicité de grade ≥ 3 ou d'un effet indésirable intolérable, l'administration du traitement doit être suspendue jusqu'à ce que les symptômes aient baissé à un grade ≤ 1 ou qu'ils aient retrouvé leur niveau d'intensité initial. Reprendre ensuite le traitement à la même dose ou, au besoin, à une dose réduite (180 mg ou 120 mg).
• -Grade 1 ·Poursuivre le traitement par l'apalutamide à la posologie actuelle. ·Instaurer un traitement dermatologique a: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux. ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a.
• -Grade 2 (ou grade 1 symptomatique)b ·Envisager l'interruption du traitement par l'apalutamide. ·Instaurer un traitement dermatologique a: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux. ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a. ·Si l’éruption cutanée ou les symptômes apparentés s’améliorent, represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤1. Envisager une réduction de la dose.
• -Grade >3d ·Interrompre l'apalutamide. ·Instaurer un traitement dermatologique a: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ET ·envisager une corticothérapie orale de courte durée. ·Nouvelle évaluation au bout de 2 semaines; en cas de persistance ou d'aggravation de l'exanthème, prescrire une corticothérapie orale (si cela n'avait pas encore été fait). ·Represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤ 1. Envisager une réduction de la dose c. ·Si la réduction de la dose implique une dose <120 mg, il convient d’interrompre le traitement par l’apalutamide.
• +Grade 1 ·Poursuivre le traitement par l'apalutamide à la posologie actuelle. ·Instaurer un traitement dermatologiquea: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux. ·Surveiller toute modification du degré de sévéritéa.
• +Grade 2 (ou grade 1 symptomatique)b ·Envisager l'interruption du traitement par l'apalutamide. ·Instaurer un traitement dermatologiquea: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux. ·Surveiller toute modification du degré de sévéritéa. ·Si l’éruption cutanée ou les symptômes apparentés s’améliorent, represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤ 1. Envisager une réduction de la dose.
• +Grade > 3d ·Interrompre l'apalutamide. ·Instaurer un traitement dermatologiquea: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ET ·envisager une corticothérapie orale de courte durée. ·Nouvelle évaluation au bout de 2 semaines; en cas de persistance ou d'aggravation de l'exanthème, prescrire une corticothérapie orale (si cela n'avait pas encore été fait). ·Represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤1. Envisager une réduction de la dosec. ·Si la réduction de la dose implique une dose < 120 mg, il convient d’interrompre le traitement par l’apalutamide.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants à l'étude présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants à l'étude présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2).
• -On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤ 29 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• -Il n'existe pas de motif significatif pour utiliser ERLEADA chez les patients pédiatriques.
• +Il n'existe pas de motif pour utiliser ERLEADA chez les patients pédiatriques.
• -ERLEADA n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes en l'absence d'indication claire et il est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +ERLEADA n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes en l'absence d'indication claire et il est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Cardiopathies ischémiques
• -Des cardiopathies ischémiques, incluant des événements d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par ERLEADA. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tous signes et symptômes éventuels d'une cardiopathie ischémique. La gestion des facteurs de risque cardiovasculaires, tels que l'hypertension, le diabète ou les dyslipidémies, doit être optimisée.
• +Cardiopathies ischémiques et troubles vasculaires cérébraux ischémiques
• +Des cardiopathies ischémiques et des troubles vasculaires cérébraux ischémiques, incluant des événements d'issue fatale, sont survenus chez des patients traités par ERLEADA. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tous signes et symptômes éventuels d'une cardiopathie ischémique ou d'un trouble vasculaire cérébral ischémique. La gestion des facteurs de risque, tels que l'hypertension, le diabète ou les dyslipidémies, doit être optimisée.
• +Dans l'étude SPARTAN avec une exposition médiane à ERLEADA de 32,9 mois et au placebo de 11,5 mois, des troubles vasculaires cérébraux ischémiques ont été observés chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 1% des patients du groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Dans l'étude TITAN, des troubles vasculaires cérébraux ischémiques sont survenus dans des proportions similaires (de 1,5%) chez les patients du groupe ERLEADA et les patients du groupe placebo. Dans les études SPARTAN et TITAN, 2 patients traités par ERLEADA (0,2%) versus aucun patient du groupe placebo sont décédés d'un trouble vasculaire cérébral ischémique.
• +
• -Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients.
• +Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire/vasculaire cérébrale ischémique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'accident vasculaire cérébral, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients.
• -Chez neuf participants à l'étude (20,9%), l'augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était >30, mais <60 ms, tandis que l'intervalle QTcF a augmenté de >60 ms chez l'un des participants à l'étude (2,3%). L'intervalle QTcF n'était supérieur à 500 ms chez aucun participant. Ces observations ont été faites lors de l'utilisation de la dose standard de 240 mg d'apalutamide. Les patients présentant un QTcF >470, un bloc AV de type Mobitz II ou un bloc AV du 3e degré, un bloc de branche complet, un ralentissement de la conduction ventriculaire, une fibrillation ou un flutter auriculaire persistant(e), des arythmies cliniquement significatives, un syndrome du QT long connu ou suspecté ou les patients ayant un syndrome du QT long ou une anamnèse familiale suspecte de mutation pathologique des canaux ioniques cardiaques ont été exclus de cette étude.
• +Chez neuf participants à l'étude (20,9%), l'augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était > 30, mais < 60 ms, tandis que l'intervalle QTcF a augmenté de > 60 ms chez l'un des participants à l'étude (2,3%). L'intervalle QTcF n'était supérieur à 500 ms chez aucun participant. Ces observations ont été faites lors de l'utilisation de la dose standard de 240 mg d'apalutamide. Les patients présentant un QTcF > 470, un bloc AV de type Mobitz II ou un bloc AV du 3e degré, un bloc de branche complet, un ralentissement de la conduction ventriculaire, une fibrillation ou un flutter auriculaire persistant(e), des arythmies cliniquement significatives, un syndrome du QT long connu ou suspecté ou les patients ayant un syndrome du QT long ou une anamnèse familiale suspecte de mutation pathologique des canaux ioniques cardiaques ont été exclus de cette étude.
• -Effet d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 sur l'apalutamide, p.ex.:
• +Effet d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 sur l'apalutamide, p. ex.:
• -Effet d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'apalutamide, p.ex.:
• +Effet d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'apalutamide, p. ex.:
• -Effet d'inducteurs du CYP3A4/CYP2C8 sur l'apalutamide, p.ex.:
• +Effet d'inducteurs du CYP3A4/CYP2C8 sur l'apalutamide, p. ex.:
• -Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP3A4, p.ex.:
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP3A4, p. ex.:
• -Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C19, p.ex.:
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C19, p. ex.:
• -Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C9, p.ex.:
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C9, p. ex.:
• -Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C8, p.ex.:
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C8, p. ex.:
• -Effet de l'apalutamide sur des substrats de la P-gp, p.ex.:
• +Effet de l'apalutamide sur des substrats de la P-gp, p. ex.:
• -Effet de l'apalutamide sur des substrats de la BCRP ou de l'OATP1B1, p.ex.:
• +Effet de l'apalutamide sur des substrats de la BCRP ou de l'OATP1B1, p. ex.:
• -Effet de l'apalutamide sur des substrats de l'OAT3, p.ex.:
• +Effet de l'apalutamide sur des substrats de l'OAT3, p. ex.:
• -Dans des études menées chez des patients atteints de mHSPC ou de nmCRPC ayant utilisé un analogue de la GnRH ou ayant subi précédemment une orchiectomie, ERLEADA a été administré à la dose de 240 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue (26%), éruption cutanée (26% tous grades confondus et 6% de grade 3 ou 4), hypertension (22%), bouffées de chaleur (18%), arthralgie (17%), diarrhée (16%), chute (13%) et perte de poids (13%). Les autres effets indésirables importants ont été fractures (11%) et hypothyroïdie (8%).
• +Dans des études menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN) ayant utilisé un analogue de la GnRH ou ayant subi précédemment une orchiectomie, ERLEADA a été administré à la dose de 240 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue (26%), éruption cutanée (26% tous grades confondus et 6% de grade 3 ou 4), hypertension (22%), bouffées de chaleur (18%), arthralgie (17%), diarrhée (16%), chute (13%) et perte de poids (13%). Les autres effets indésirables importants ont été fractures (11%) et hypothyroïdie (8%).
• -Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données d'études cliniques disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données d'études cliniques disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.
• -Fréquents: dysgueusie.
• +Fréquents: dysgueusie, troubles vasculaires cérébraux ischémiques7.
• +7.Y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire cérébral, accident vasculaire cérébral ischémique, artériosclérose des carotides, sténose carotidienne, hémiparésie, infarctus lacunaire, accident vasculaire cérébral lacunaire, infarctus cérébral thrombotique, encéphalopathie vasculaire, infarctus cérébelleux, infarctus cérébral et ischémie cérébrale. L'indication supplémentaire des effets indésirables reposait sur les données de l'analyse finale de l'étude SPARTAN avec une exposition moyenne à ERLEADA de 32,9 mois et au placebo de 11,5 mois.
• -Dans les données combinées issues de deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 26% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 8% des sujets traités par le placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant >30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) sont survenues chez 6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,5% des sujets traités par le placebo. Aucun cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) ni de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) n'a été annoncé.
• +Dans les données combinées issues de deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 26% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 8% des sujets traités par le placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant > 30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) sont survenues chez 6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,5% des sujets traités par le placebo. Aucun cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) ni de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) n'a été annoncé.
• -Anomalies des paramètres de laboratoire
• -Lors de l'étude SPARTAN, une hypercholestérolémie a été rapportée chez 6,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 1,5% des sujets du groupe sous placebo. Une hypertriglycéridémie a été observée chez 3,5% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 0,8% des sujets du groupe sous placebo.
• -Cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) [TITAN]
• +TITAN: cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC)
• -Un effet statistiquement significatif du traitement sur la rPFS en faveur de l'apalutamide a été observé (HR = 0,48; IC à 95%: 0,39-0,60; p <0,0001).
• +Un effet statistiquement significatif du traitement sur la rPFS en faveur de l'apalutamide a été observé (HR = 0,48; IC à 95%: 0,39-0,60; p < 0,0001).
• -Une amélioration de l'OS et de la rPFS a été observée dans les groupes de patients suivants: charge métastatique élevée/faible (maladie de haut/bas volume), âge (<65, ≥65 ou ≥75 ans), taux initial de PSA supérieur à la valeur médiane (oui/non) et nombre de lésions osseuses (≤10 ou >10).
• +Une amélioration de l'OS et de la rPFS a été observée dans les groupes de patients suivants: charge métastatique élevée/faible (maladie de haut/bas volume), âge (< 65, ≥ 65 ou ≥ 75 ans), taux initial de PSA supérieur à la valeur médiane (oui/non) et nombre de lésions osseuses (≤ 10 ou > 10).
• -Cancer de la prostate non métastatique, résistant à la castration (nmCRPC) [SPARTAN]
• -Une étude clinique multicentrique en double aveugle (SPARTAN) a inclus au total 1207 patients atteints de nmCRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
• -Les patients randomisés dans les groupes de l'étude devaient poursuivre le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie, définie sur la base d'une lecture centralisée en aveugle de l'imagerie, appelée blinded central imaging review (BICR), jusqu'à l'introduction d'un nouveau traitement, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la sortie de l'étude. En cas de développement de métastases à distance confirmé par BICR, on proposait aux patients de recourir à ZYTIGA comme première suite de traitement après l'arrêt du traitement à l'étude.
• -Les données démographiques suivantes et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle: 48-97) et 26% des patients avaient au moins 80 ans. La population de l'étude était caucasienne à 66%, noire à 5,6%, asiatique à 12% et d'autre origine ethnique à 0,2%. Parmi les patients inclus dans les deux bras de l'étude, 77% avaient précédemment subi une prostatectomie ou une radiothérapie de la prostate. La plupart des participants à l'étude présentaient un score de Gleason de 7 ou plus (81%). Chez 15% des patients, la taille des ganglions lymphatiques pelviens était <2 cm à l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases était confirmée par BICR chez tous les patients à l'inclusion dans l'étude et tous les patients avaient un niveau fonctionnel initial mesuré par l'Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) de 0 ou 1 lors de l'inclusion dans l'étude.
• -La survie sans métastases (Metatasis-Free Survival, MFS) était définie par le délai post-randomisation avant la première mise en évidence confirmée par BICR de métastases à distance au niveau osseux ou des tissus mous ou par le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenu en premier. Le traitement par ERLEADA a entraîné une nette amélioration de la MFS. ERLEADA a diminué de 72% (HR = 0,28; IC à 95%: 0,23-0,35; p <0,0001) le risque de métastases à distance ou de décès. La MFS médiane sous ERLEADA était de 41 mois contre 16 mois sous placebo.
• -Les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24–0,36; p <0,0001, médiane 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA versus 15 mois lors de l'utilisation du placebo). Une tendance pour la survie globale (Overall Survival, OS) a été observée (HR = 0,70; IC à 95%: 0,47–1,04; p = 0,0742).
• -La survie globale était plus longue sous ERLEADA que sous placebo avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) de 0,700 (IC à 95%: 0,472-1,038). La valeur de p était de 0,0742, n'atteignant ainsi pas la valeur prédéterminée pour la signification statistique.
• -39% des participants à l'étude traités par ERLEADA et 70% des sujets du groupe sous placebo ont interrompu leur traitement.
• +SPARTAN: cancer de la prostate non métastatique, résistant à la castration (nmCRPC)
• +Une étude clinique multicentrique en double aveugle (SPARTAN) a inclus au total 1207 patients atteints de nmCRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤ 10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
• +Les patients randomisés dans les groupes de l'étude devaient poursuivre le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie, définie sur la base d'une lecture centralisée en aveugle de l'imagerie, appelée blinded central imaging review (BICR), jusqu'à l'introduction d'un nouveau traitement, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la sortie de l'étude. En cas de développement confirmé de métastases à distance, on proposait aux patients de recourir à ZYTIGA comme première suite de traitement après l'arrêt du traitement à l'étude.
• +Les données démographiques suivantes et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle: 48-97) et 26% des patients avaient au moins 80 ans. La population de l'étude était caucasienne à 66%, noire à 5,6%, asiatique à 12% et d'autre origine ethnique à 0,2%. Parmi les patients inclus dans les deux bras de l'étude, 77% avaient précédemment subi une prostatectomie ou une radiothérapie de la prostate. La plupart des participants à l'étude présentaient un score de Gleason de 7 ou plus (81%). Chez 15% des patients, la taille des ganglions lymphatiques pelviens était < 2 cm à l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases était confirmée par BICR chez tous les patients à l'inclusion dans l'étude et tous les patients avaient un niveau fonctionnel initial mesuré par l'Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) de 0 ou 1 lors de l'inclusion dans l'étude.
• +La survie sans métastases (Metatasis-Free Survival, MFS) était définie par le délai post-randomisation avant la première mise en évidence confirmée par BICR de métastases à distance au niveau osseux ou des tissus mous ou par le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenu en premier. Le traitement par ERLEADA a entraîné une nette amélioration de la MFS. ERLEADA a diminué de 72% (HR = 0,28; IC à 95%: 0,23-0,35; p < 0,0001) le risque de métastases à distance ou de décès. La MFS médiane sous ERLEADA était de 41 mois contre 16 mois sous placebo.
• +Lorsque l'on prend en compte toutes les données, les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24–0,36; p < 0,0001, médiane 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA versus 15 mois lors de l'utilisation du placebo), survie globale (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; IC à 95%: 0,64–0,96; p = 0,0161) et le délai jusqu'à l'instauration de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,63; IC à 95%: 0,49-0,81; p = 0,00002).
• +Lors de l'analyse intermédiaire après une durée moyenne de suivi de 20,3 mois, la survie globale était plus longue sous ERLEADA que sous placebo avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) de 0,700 (IC à 95%: 0,472-1,038). La valeur de p était de 0,0742, n'atteignant ainsi pas la valeur prédéterminée pour la signification statistique.
• +Lors de l'analyse finale après une durée moyenne de suivi de 52,0 mois, les résultats ont montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 22% le risque de mortalité par rapport au groupe placebo (HR = 0,784; IC à 95%: 0,643-0,956; p bilatéral = 0,0161). L'OS médiane était de 73,9 mois dans le bras ERLEADA et de 59,9 mois dans le bras placebo. Le seuil alpha prédéfini (p ≤0,046) pour cette analyse finale a été dépassé et la signification statistique a été atteinte.
• +L'analyse finale a montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 37% le risque d'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique par rapport au groupe placebo (HR = 0,629; IC à 95%: 0,489-0,808; p = 0,0002), c.-à-d. qu'une amélioration statistiquement significative a été obtenue avec ERLEADA par rapport au placebo. Le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique n'a été atteint dans aucun des bras de traitement.
• +Si cela était envisageable et qu'il n'existait aucun signe de progression de la maladie, les participants du groupe placebo avaient la possibilité de passer à ERLEADA au moment de la levée de l'aveugle. Après la levée de l'aveugle, 19% des patients randomisés dans le bras placebo sont passés à ERLEADA. Parmi tous les participants randomisés, la proportion de patients du groupe placebo ayant reçu un traitement ultérieur (285/401, 71%) a été plus élevée dans le bras placebo que dans le bras ERLEADA (386/806, 48%).
• -L'administration d'apalutamide à jeun ou avec un repas riche en lipides à des sujets sains n'a pas montré de changements cliniquement significatifs de la Cmax et de l'AUC. Le délai médian jusqu'à l'obtention du tmax était prolongé d'environ 2 heures lors d'une prise avec de la nourriture (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Après l'ingestion de 4 comprimés de 60 mg d'apalutamide dispersés dans de la compote de pommes, la Cmax et l'AUC étaient respectivement de 28% et de 5% plus élevées que lorsque 4 comprimés de 60 mg intacts étaient pris à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration d'apalutamide à jeun ou avec un repas riche en lipides à des sujets sains n'a pas montré de changements cliniquement significatifs de la Cmax et de l'AUC. Le délai médian jusqu'à l'obtention du tmax était prolongé d'environ 2 heures lors d'une prise avec de la nourriture'. Après l'ingestion de 4 comprimés de 60 mg d'apalutamide dispersés dans de la compote de pommes, la Cmax et l'AUC étaient respectivement de 28% et de 5% plus élevées que lorsque 4 comprimés de 60 mg intacts étaient pris à jeun(voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune étude n'a été menée spécialement sur l'insuffisance rénale sous ERLEADA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population s'appuyant sur les données des études cliniques menées chez des patients atteints de CRPC et chez des sujets sains, on n'a pas observé de différence significative au niveau de l'exposition systémique entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 89 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2).
• +Aucune étude n'a été menée spécialement sur l'insuffisance rénale sous ERLEADA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population s'appuyant sur les données des études cliniques menées chez des patients atteints de CRPC et chez des sujets sains, on n'a pas observé de différence significative au niveau de l'exposition systémique entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 89 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤ 29 ml/min/1,73 m2).
• -Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus, et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥65 ans et ceux de <65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
• +Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus, et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥ 65 ans et ceux de < 65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
• -Dans le cadre d'études toxicologiques avec administration de doses répétées menées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens mâles (jusqu'à 39 semaines), on a observé à des doses ≥25 mg/kg/jour chez le rat (soit 1,4 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) et ≥2,5 mg/kg/jour chez le chien (soit 0,9 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie, de dégénérescence et/ou d'hyperplasie ou d'hypertrophie du système de reproduction. Des différences entre les sexes ont été observées chez les rats au niveau des glandes mammaires (morphologie tubulo-alvéolaire chez les mâles et hypertrophie avec dilatation et galactocèle chez les femelles).
• -Lors d'une étude de fertilité réalisée chez des rats mâles, on a mis en évidence après un traitement de 4 semaines à raison de ≥25 mg/kg/jour (correspondant approximativement à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) une diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des taux d'accouplement et de fertilité (en cas d'accouplements avec des femelles non traitées), s'accompagnant d'une réduction du poids des glandes sexuelles secondaires et des épididymes. Les anomalies au niveau des organes de reproduction des deux espèces concordaient avec l'action pharmacologique d'ERLEADA. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.
• +Dans le cadre d'études toxicologiques avec administration de doses répétées menées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens mâles (jusqu'à 39 semaines), on a observé à des doses ≥ 25 mg/kg/jour chez le rat (soit 1,4 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) et ≥ 2,5 mg/kg/jour chez le chien (soit 0,9 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie, de dégénérescence et/ou d'hyperplasie ou d'hypertrophie du système de reproduction. Des différences entre les sexes ont été observées chez les rats au niveau des glandes mammaires (morphologie tubulo-alvéolaire chez les mâles et hypertrophie avec dilatation et galactocèle chez les femelles).
• +Lors d'une étude de fertilité réalisée chez des rats mâles, on a mis en évidence après un traitement de 4 semaines à raison de ≥ 25 mg/kg/jour (correspondant approximativement à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) une diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des taux d'accouplement et de fertilité (en cas d'accouplements avec des femelles non traitées), s'accompagnant d'une réduction du poids des glandes sexuelles secondaires et des épididymes. Les anomalies au niveau des organes de reproduction des deux espèces concordaient avec l'action pharmacologique d'ERLEADA. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.
• -L'emballage contient 112 comprimés pelliculés (4x 28 comprimés pelliculés) [B].
• +L'emballage contient 112 comprimés pelliculés (4× 28 comprimés pelliculés) [B].
• -Décembre 2020
• +Janvier 2021.