• -La totalité des données issues d'études cliniques reflète l'exposition de 377 patients atteints d'ATTR-CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) à une dose quotidienne de 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg) sur une durée moyenne de 24.5 mois (entre 1 jour et 111 mois). La population comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM et dont la majorité (environ 90%) présentait une classe NYHA (New York Heart Association) II ou III à l'inclusion. L'âge moyen était d'environ 75 ans (fourchette comprise entre 46 et 91 ans), la plupart des patients étaient de sexe masculin (>90%) et environ 82% d'entre eux étaient de type caucasien.
• -Les effets indésirables de l'ATTR-CM ont été évalués à partir d'études cliniques menées avec Vyndaqel, y compris une étude contrôlée par placebo d'une durée de 30 mois regroupant des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM (voir «Propriétés/Effets») et à partir de l'expérience acquise après la mise sur le marché. L'incidence des effets indésirables chez les patients traités avec 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine était similaire et comparable à celle du placebo.
• -Au cours de l'étude d'une durée de 30 mois contrôlée par placebo chez des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM, les patients ayant abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable étaient moins nombreux dans le groupe traité avec Vyndaqel que dans le groupe sous placebo, soit 40 patients (22.7%) recevant 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg), 16 patients (18.2%) recevant 20 mg de tafamidis méglumine et 51 patients (28.8%) du groupe sous placebo.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). * Expérience acquise après la mise sur le marché.
• +Cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM)
• +Des effets indésirables chez les patients atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM) ont été évalués à partir des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Les données cliniques en matière de sécurité proviennent de 3 études cliniques combinées, y compris une étude contrôlée par placebo d'une durée de 30 mois (441 patients, parmi lesquels 264 ont reçu du tafamidis méglumine et 177 un placebo) (voir «Propriétés/Effets»), une étude de prolongation ouverte non contrôlée à long terme sur une période allant jusqu'à 10 ans (31 patients) et une étude de prolongation ouverte non contrôlée à long terme concernant la sécurité d'une durée de 60 mois (1'728 patients, parmi lesquels 170 avaient reçu du tafamidis méglumine dans l'étude précédente contrôlée par placebo). L'étude de prolongation à long terme regroupait des participants inclus dans l'étude contrôlée par placebo de 30 mois, qui avaient terminé un traitement en aveugle de 30 mois (cohorte A), et des participants atteints d'ATTR-CM qui n'avaient pas participé à l'étude contrôlée par placebo de 30 mois (cohorte B).
• +Les données cliniques combinées en matière de sécurité reflètent l'exposition de 1'853 patients atteints d'ATTR-CM à une dose quotidienne de tafamidis méglumine (20 mg ou 80 mg [administré sous forme de quatre capsules de 20 mg]) ou de tafamidis (61 mg) sur une durée moyenne de 31.1 mois (entre 1 jour et 111 mois). La population comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM et dont la majorité (environ 92%) présentait une insuffisance cardiaque au début de l'étude et avait été répartie dans les classes NYHA (New York Heart Association) II ou III.
• +Dans l'étude contrôlée par placebo d'une durée de 30 mois, les événements indésirables suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par une dose quotidienne de 80 mg ou 20 mg de tafamidis méglumine que chez les patients traités par placebo:
• +·Flatulence (8 patients [4.5%] sous 80 mg de tafamidis méglumine et 2 patients [2.3%] sous 20 mg de tafamidis méglumine par rapport à 3 patients [1.7%] sous placebo) et
• +·Élévation des tests hépatiques (6 patients [3.4%] sous 80 mg de tafamidis méglumine et 2 patients [2.3%] sous 20 mg de tafamidis méglumine par rapport à 2 patients [1.1%] sous placebo).
• +·Problèmes d'équilibre (15 patients [8.5%] sous 80 mg de tafamidis méglumine et 2 patients [2.3%] sous 20 mg de tafamidis méglumine par rapport à 2 patients [1.1%] sous placebo).
• +·Ulcère cutané (7 patients [4.0%] sous 80 mg de tafamidis méglumine et 3 patients [3.4%] sous 20 mg de tafamidis méglumine par rapport à 1 patient [0.6%] sous placebo).
• +·Cataracte (9 patients [5.1%] sous 80 mg de tafamidis méglumine et 3 patients [3.4%] sous 20 mg de tafamidis méglumine par rapport à 2 patients [1.1%] sous placebo).
• +·Kératose actinique (3 patients [1.7%] sous 80 mg de tafamidis méglumine et 3 patients [3.4%] sous 20 mg de tafamidis méglumine). Cet effet indésirable n'a pas été observé dans le groupe traité par placebo.
• +Aucun lien de causalité entre la prise de tafamidis et la survenue de ces événements indésirables n'a été démontré.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans les données cliniques combinées concernant la sécurité étaient la diarrhée (7.7%), le prurit (3.4%) et le rash cutané (2.2%).
• +Les effets indésirables sont rangés ci-dessous par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée*.
• -Fréquents: rash cutané*, prurit*.
• -Les effets secondaires énoncés ci-dessous pour Vyndaqel restituent les fréquences auxquelles ils sont survenus dans une autre étude de phase III (Fx-005) en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant des patients présentant une manifestation périphérique de l'amylose à transthyrétine (n=128) et traités avec 20 mg de tafamidis méglumine.
• -Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10).
• +Fréquents: prurit*, rash cutané*.
• +* Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché; catégorie de fréquence basée sur l'incidence dans les études cliniques.
• +Polyneuropathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-PN) (Indication non autorisée en Suisse)
• +Effets indésirables lors du traitement de l'ATTR-PN par 20 mg de tafamidis méglumine
• +Les effets indésirables énoncés ci-dessous pour Vyndaqel ont été observés dans une étude de phase III de 18 mois (Fx-005), pertinente pour obtenir une autorisation de mise sur le marché, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée chez des patients adultes (n=128) atteints de polyneuropathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-PN) symptomatique de stade 1, qui ont été traités par une dose quotidienne de 20 mg de tafamidis méglumine (n=65) ou par placebo (n=63). Vyndaqel n'est pas autorisé en Suisse pour cette indication.
• -Le tafamidis méglumine est un stabilisateur sélectif de la TTR. Le tafamidis se lie de façon non coopérative aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères, c'est-à-dire l'étape limitant la vitesse dans l'amyloïdogénèse. L'inhibition de la dissociation du tétramère de TTR constitue la base de l'utilisation de Vyndaqel pour réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire des patients atteints d'ATTR-CM.
• +Le tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Le tafamidis se lie de façon non coopérative aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères, c'est-à-dire l'étape limitant la vitesse dans l'amyloïdogénèse. L'inhibition de la dissociation du tétramère de TTR constitue la base de l'utilisation de tafamidis pour réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire des patients atteints d'ATTR-CM.
• -Vyndaqel a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR, comme l'ont montré les essais cliniques après une prise unique quotidienne. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants supplémentaires testés ex-vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
• +Le tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR, comme l'ont montré les essais cliniques après une prise unique quotidienne. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants supplémentaires testés ex-vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
• -Caractéristique Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• +Caractéristique Tafamidis méglumine combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• -Classe de la NYHA — nombre (%)
• +Classe de la NYHA — nombre (%)
• -L'analyse a montré une réduction significative (p=0.0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans les groupes ayant reçu 20 mg et 80 mg de tafamidis comparé au placebo (voir Tableau 2).
• +L'analyse a montré une réduction significative (p=0.0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans les groupes ayant reçu 20 mg et 80 mg de tafamidis méglumine comparé au placebo (voir Tableau 2).
• -Analyse principale Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• +Analyse principale Tafamidis méglumine combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• -L'analyse des différentes composantes de l'analyse principale (mortalité toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire) a également montré des réductions significatives pour le tafamidis comparé au placebo.
• -Le rapport de risque selon le modèle à risques proportionnels de Cox était de 0.698 (IC à 95% 0.508, 0.958) pour la mortalité toutes causes confondues pour les deux doses de tafamidis combinées. Cela représente une réduction de 30.2% (p=0.0259) du risque de mortalité par rapport au groupe placebo. La Figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meyer indiquant le délai avant mortalité toutes causes confondues.
• +L'analyse des différentes composantes de l'analyse principale (mortalité toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire) a également montré des réductions significatives pour le tafamidis méglumine comparé au placebo.
• +Le rapport de risque selon le modèle à risques proportionnels de Cox était de 0.698 (IC à 95% 0.508, 0.958) pour la mortalité toutes causes confondues pour les deux doses de tafamidis méglumine combinées. Cela représente une réduction de 30.2% (p=0.0259) du risque de mortalité par rapport au groupe placebo. La Figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meyer indiquant le délai avant mortalité toutes causes confondues.
• -Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire a été significativement moindre avec le tafamidis comparativement au placebo. La réduction du risque est de 32.4% (voir Tableau 3).
• +Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire a été significativement moindre avec le tafamidis méglumine comparativement au placebo. La réduction du risque est de 32.4% (voir Tableau 3).
• - Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• + Tafamidis méglumine combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• -Différence de traitement entre les données combinées sur le tafamidis et le placebo (rapport de risque relatif)* 0.6761
• +Différence de traitement entre les données combinées sur le tafamidis méglumine et le placebo (rapport de risque relatif)* 0.6761
• -Les résultats de la méthode F-S, représentés par le taux de succès pour le critère d'efficacité combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire), ont été en faveur du tafamidis dans les sous-groupes suivants (type sauvage, type héréditaire et classes I et II de la NYHA) par rapport au placebo, sauf pour la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire chez les patients de classe III de la NYHA (voir Figure 2).
• +Les résultats de la méthode F-S, représentés par le taux de succès pour le critère d'efficacité combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire), ont été en faveur du tafamidis méglumine dans les sous-groupes suivants (type sauvage, type héréditaire et classes I et II de la NYHA) par rapport au placebo, sauf pour la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire chez les patients de classe III de la NYHA (voir Figure 2).
• -* Résultats de la méthode F-S présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire).
• +*Résultats de la méthode F-S présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire).
• -En appliquant la méthode F-S à chaque groupe posologique, le tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire aussi bien pour la dose de 20 mg que pour la dose de 80 mg comparativement au placebo (p=0.0048 et p=0.0030).
• -L'effet thérapeutique du tafamidis, accompagné de critères d'évaluation secondaires concernant la capacité fonctionnelle et l'état de santé, a été évalué au moyen du Test de marche de six minutes (6 Minute Walk Test, 6MWT) et du score global du questionnaire général sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
• -Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis a été observé pour la première fois au mois 6 et s'est maintenu jusqu'au mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS. Les biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié Vyndaqel par rapport au placebo.
• +En appliquant la méthode F-S à chaque groupe posologique, le tafamidis méglumine a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire aussi bien pour la dose de 20 mg que pour la dose de 80 mg comparativement au placebo (p=0.0048 et p=0.0030).
• +L'effet thérapeutique du tafamidis méglumine, accompagné de critères d'évaluation secondaires concernant la capacité fonctionnelle et l'état de santé, a été évalué au moyen du Test de marche de six minutes (6 Minute Walk Test, 6MWT) et du score global du questionnaire général sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
• +Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis méglumine a été observé pour la première fois au mois 6 et s'est maintenu jusqu'au mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS. Les biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié le tafamidis méglumine par rapport au placebo.
• -Le profil pharmacocinétique de Vyndaqel a été étudié dans des études de phase I chez des volontaires sains et des patients atteints d'ATTR-PN et d'ATTR-CM.
• +Le profil pharmacocinétique du tafamidis a été étudié dans des études de phase I chez des volontaires sains et des patients atteints d'ATTR-PN et d'ATTR-CM.
• -Après une prise journalière de Vyndaqel par voie orale, le pic de concentration maximale (Cmax) est atteint au cours d'une durée médiane (tmax) de 4 heures après une prise à jeun. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses et en calories a affecté la vitesse d'absorption, mais pas la quantité absorbée. Ces résultats confirment la possibilité de prendre Vyndaqel avec ou sans nourriture.
• +Après une prise journalière de tafamidis méglumine ou de tafamidis par voie orale, le pic de concentration maximale (Cmax) est atteint au cours d'une durée médiane (tmax) de 4 heures après une prise à jeun. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses et en calories a affecté la vitesse d'absorption, mais pas la quantité absorbée. Ces résultats confirment la possibilité de prendre du tafamidis méglumine ou du tafamidis avec ou sans nourriture.
• -Les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) de Vyndaqel (tafamidis méglumine) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Étant donné que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, une exposition à Vyndaqel en fonction des niveaux de TTR serait suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition à Vyndaqel a été similaire à celle des sujets sains.
• -L'exposition à Vyndaqel chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
• +Les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) de Vyndaqel (tafamidis méglumine) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Étant donné que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, une exposition au tafamidis en fonction des niveaux de TTR serait suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition au tafamidis a été similaire à celle des sujets sains.
• +L'exposition au tafamidis chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
• -Vyndaqel n'a pas été spécifiquement évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tafamidis est principalement métabolisé par glucuronidation et probablement excrété par voie hépatobiliaire. Les répercussions de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était >18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n'ont indiqué aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était <80 ml/min et ceux dont la clairance de la créatinine était ≥80 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) sont limitées.
• +Le tafamidis n'a pas été spécifiquement évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tafamidis est principalement métabolisé par glucuronidation et probablement excrété par voie hépatobiliaire. Les répercussions de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était >18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n'ont indiqué aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était <80 ml/min et ceux dont la clairance de la créatinine était ≥80 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) sont limitées.
• -Juillet 2023.
• -LLD V012
• +Octobre 2023.
• +LLD V014