• -Libtayo en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome épidermoïde cutané métastatique, ou de carcinome épidermoïde cutané localement avancé, qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative.
• +Carcinome épidermoïde cutané
• +Libtayo en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome épidermoïde cutané métastatique ou de carcinome épidermoïde cutané localement avancé, qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative.
• +Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
• +Libtayo en monothérapie est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 dans ≥50% des cellules tumorales, sans altérations du gène EGFR, ALK ou ROS1, qui ont:
• +·un CBNPC localement avancé et ne sont pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie définitive, ou
• +·un CBNPC métastatique.
• +Les patients ayant fumé moins de cent cigarettes au cours de leur vie étaient exclus de la participation à l'étude pivot.
• +Sélection des patients atteints de CBNPC
• +La sélection des patients en vue d'un traitement par le cémiplimab s'effectue sur la base de l'expression de PD-L1 selon un test validé pour le CBNPC localement avancé ou métastatique (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +
• -Hépatite Grade 2 avec ASAT ou ALAT > 3 et ≤5 × LSN Ou bilirubine totale > 1,5 et ≤3 × LSN Suspendre le traitement par cémiplimab Posologie initiale de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• +Hépatite Grade 2 avec ASAT ou ALAT > 3 et ≤5 × LSN ou bilirubine totale > 1,5 et ≤3 × LSN Suspendre le traitement par cémiplimab Posologie initiale de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• +Thyroïdite Grade 3 ou 4 Suspendre le traitement par cémiplimab Instaurer une prise en charge des symptômes
• +Reprendre le traitement par cémiplimab lorsque la thyroïdite a régressé à un Grade de 0 à 1, ou si elle est stable sur le plan clinique
• +
• -
• -Réaction cutanée d'origine immunologique ou autres effets indésirables d'origine immunologique chez les patients avec traitement antérieur par idelalisib Grade 2 Suspendre le traitement par cémiplimab Instaurer une prise en charge immédiate y compris une posologie initiale de 1mg/kg/jour à 2mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• +Réaction cutanée d'origine immunologique ou autres effets indésirables d'origine immunologique chez les patients avec traitement antérieur par idélalisib Grade 2 Suspendre le traitement par cémiplimab Instaurer une prise en charge immédiate y compris une posologie initiale de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• -Néphrite avec dysfonctionnement rénal Grade 2 créatinine augmentée Suspendre le traitement par cémiplimab Posologie initiale de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• +Néphrite avec dysfonctionnement rénal Augmentation de créatinine de grade 2 Suspendre le traitement par cémiplimab Posologie initiale de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• -Grade 3 ou 4 créatinine augmentée Arrêter définitivement Posologie initiale de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• +Augmentation de créatinine de grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Posologie initiale de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive
• -D'après une analyse pharmacocinétique de populations, aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'insuffisance hépatique légère. Cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +D'après une analyse pharmacocinétique de populations, aucun ajustement posologique du cémiplimab n'est recommandé en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique du cémiplimab n'est recommandé en cas d'insuffisance rénale d'après une analyse pharmacocinétique de populations. Les données de cémiplimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont limitées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique du cémiplimab n'est recommandé en cas d'insuffisance rénale d'après une analyse pharmacocinétique de populations. Les données concernant l'utilisation du cémiplimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont limitées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Libtayo est administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au moyen d'une ligne intraveineuse contenant un filtre stérile installé en ligne ou en supplément (diamètre des pores de 0,2 à 5 microns).
• +Le cémiplimab est administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au moyen d'une ligne intraveineuse contenant un filtre stérile installé en ligne ou en supplément (diamètre des pores de 0,2 à 5 microns).
• +Effets indésirables d'origine immunologique
• +
• -Des effets indésirables d'origine immunologique touchant plusieurs systèmes de l'organisme peuvent se produire simultanément, tels que la myosite et la myocardite ou la myasthénie grave, chez les patients traités par le cemiplimab ou d'autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1.
• -Veuillez surveiller les patients pour détecter les signes et les symptômes d'effets indésirables d'origine immunologique. En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, le patient doit être évalué afin de confirmer l'effet indésirable d'origine immunologique et afin d'exclure d'autres causes, dont l'infection. Le patient doit être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, une hormonothérapie substitutive (si cliniquement indiqué) et des corticostéroïdes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, suspendre ou arrêter définitivement cémiplimab (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des effets indésirables d'origine immunologique touchant plusieurs systèmes de l'organisme peuvent se produire simultanément, tels que la myosite et la myocardite ou la myasthénie grave, chez les patients traités par le cémiplimab ou d'autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1.
• +Veuillez surveiller les patients pour détecter les signes et les symptômes d'effets indésirables d'origine immunologique. En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, le patient doit être évalué afin de confirmer l'effet indésirable d'origine immunologique et afin d'exclure d'autres causes, dont l'infection. Le patient doit être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, une hormonothérapie substitutive (si cliniquement indiqué) et des corticostéroïdes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, suspendre ou arrêter définitivement le cémiplimab (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)
• -Des troubles thyroïdiens ont été observés chez les patients recevant du cémiplimab. Les troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. Il convient de surveiller chez les patients tout changement de la fonction thyroïdienne au début du traitement et, régulièrement, au cours du traitement, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients présentant une hypothyroïdie doivent être pris en charge avec une hormonothérapie substitutive, conformément à la pratique médicale standard. L'hyperthyroïdie doit être prise en charge conformément à la pratique médicale standard (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite)
• +Des troubles thyroïdiens ont été observés chez les patients recevant du cémiplimab. Une thyroïdite peut survenir avec ou sans changement des tests explorant la fonction thyroïdienne. Une hypothyroïdie peut faire suite à une hyperthyroïdie. Les affections thyroïdiennes peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. Il convient de surveiller chez les patients tout changement de la fonction thyroïdienne au début du traitement et, régulièrement, au cours du traitement, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients présentant une hypothyroïdie doivent être pris en charge avec une hormonothérapie substitutive, conformément à la pratique médicale standard. L'hyperthyroïdie doit être prise en charge conformément à la pratique médicale standard (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une insuffisance surrénalienne a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'insuffisance surrénalienne pendant et après le traitement chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des corticostéroïdes et d'une substitution hormonale, selon l'indication clinique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une insuffisance surrénalienne a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'insuffisance surrénalienne pendant et après le traitement chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des corticostéroïdes et une substitution hormonale, selon l'indication clinique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions cutanées sévères présumées chez les patients, et d'exclure toute autre cause. Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes. En cas de symptômes ou de signes de SJS ou de NET, le patient doit être orienté vers des soins spécifiques d'évaluation et de traitement et la prise en charge thérapeutique doit être modifiée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de SJS/NET/stomatite, y compris de NET fatale, sont survenus après la prise de cémiplimab chez les patients avec exposition antérieure à l'idelalisib, qui participaient à un essai clinique évaluant le cémiplimab dans le cadre du lymphome non hodgkinien (LNH), et qui avaient été récemment exposés à des antibiotiques sulfamidés (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes comme décrit précédemment (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions cutanées sévères présumées chez les patients et d'exclure toute autre cause. Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes. En cas de symptômes ou de signes de SJS ou de NET, le patient doit être orienté vers des soins spécifiques d'évaluation et de traitement et la prise en charge thérapeutique doit être modifiée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de SJS/NET/stomatite, y compris de NET fatale, sont survenus après la prise de cémiplimab chez les patients avec exposition antérieure à l'idélalisib, qui participaient à un essai clinique évaluant le cémiplimab dans le cadre du lymphome non hodgkinien (LNH), et qui avaient été récemment exposés à des antibiotiques sulfamidés (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes comme décrit précédemment (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Évaluer les effets indésirables présumés liés au système immunitaire pour exclure d'autres causes.Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications de leur traitement par cémiplimab et avec des corticostéroïdes selon les indications cliniques (voir la rubrique « Posologie/mode d'emploi » et «Effets indésirables»).
• -Le rejet de greffe d'organe solide a été signalé durant la période de post-commercialisation chez les patients traités avec des inhibiteurs de la PD-1. Le traitement avec du cemiplimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffe d'organe solide. Le bénéfice du traitement par le cemiplimab par rapport au risque de rejet éventuel de l'organe doit être pris en compte chez ces patients. Des cas de maladie du greffon contre l'hôte ont été signalés durant la période de post-commercialisation chez des patients traités avec d'autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1 en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• +Évaluer les effets indésirables présumés liés au système immunitaire pour exclure d'autres causes. Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications de leur traitement par cémiplimab et avec des corticostéroïdes selon les indications cliniques (voir la rubrique «Posologie/mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Le rejet de greffe d'organe solide a été signalé durant la période de post-commercialisation chez les patients traités avec des inhibiteurs de la PD-1. Le traitement par cémiplimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffe d'organe solide. Le bénéfice du traitement par le cémiplimab par rapport au risque de rejet éventuel de l'organe doit être pris en compte chez ces patients. Des cas de maladie du greffon contre l'hôte ont été signalés durant la période de post-commercialisation chez des patients traités avec d'autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1 en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• -Cémiplimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital du patient (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions liées à la perfusion chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes. Le traitement par cémiplimab doit être interrompu, ou la vitesse de perfusion être ralentie ou définitivement arrêtée en fonction de la sévérité de la réaction. (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le cémiplimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital du patient (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions liées à la perfusion chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes. La perfusion de cémiplimab doit être interrompue, ou la vitesse de perfusion ralentie ou la perfusion doit être définitivement arrêtée en fonction de la sévérité de la réaction (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients répondant à l'un quelconque des critères suivants ont été exclus des études cliniques: maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années; antécédents de greffe d'organe solide; traitement antérieur avec anti-PD-1/PD-L1 ou autre traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires; infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C, patients avec leucémie lymphoïde chronique (LLC); indice de performance ECOG ≥2, ou fonction rénale CLcr < 30 ml/min.
• -En l'absence de données, il convient d'utiliser le cémiplimab avec précaution chez ces populations après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques pour le patient.
• -Toxicité embryonnaire et foetale
• +Les patients présentant l'un des symptômes suivants ont été exclus des études cliniques: maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années; antécédents de greffe d'organe solide; traitement antérieur avec anti-PD-1/PD-L1 ou d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires; infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C; leucémie lymphoïde chronique (LLC); indice de performance ECOG ≥2, ou fonction rénale CLcr < 30 ml/min.
• +En l'absence de données, il convient d'utiliser le cémiplimab uniquement avec précaution chez ces populations après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques pour le patient.
• +Toxicité embryonnaire et fÅ“tale
• -Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation du cémiplimab chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 ont démontré une toxicité embryo-foetale (voir «Données précliniques»).
• -Les IgG4 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire; le cémiplimab étant une IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fÅ“tus en formation. Le cémiplimab n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, sauf en cas de nécessité absolue. Si le cémiplimab est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, il est essentiel d'informer celle-ci du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation du cémiplimab chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 ont démontré une toxicité embryo-fÅ“tale (voir «Données précliniques»).
• +Les IgG4 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire; le cémiplimab étant une IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fÅ“tus en formation. L'utilisation du cémiplimab n'est pas recommandée pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, sauf en cas de nécessité absolue. Si le cémiplimab est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, il est essentiel d'informer celle-ci du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -On ignore si le cémiplimab est excrété dans le lait maternel humain. Les anticorps (y compris les IgG4) étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc pas être exclu. En raison du risque d'effets indésirables graves il est conseillé de ne pas allaiter durant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.
• +On ignore si le cémiplimab est excrété dans le lait maternel humain. Les anticorps (y compris les IgG4) étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc pas être exclu. En raison du risque d'effets indésirables graves, il est conseillé de ne pas allaiter durant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.
• -Il n'existe aucune donnée clinique sur les possibles effets du cemiplimab sur la fertilité. Aucun effet sur les paramètres d'évaluation de la fertilité dû au cémiplimab n'a été observé dans les études animales (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune donnée clinique sur les possibles effets du cémiplimab sur la fertilité. Aucun effet sur les paramètres d'évaluation de la fertilité dû au cémiplimab n'a été observé dans les études animales (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Le cémiplimab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart d'entre elles, y compris les effets sévères, ont été résolus après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt du cémiplimab (voir «Description de certains effets indésirables» ci-dessous).
• -La sécurité d'emploi du cémiplimab a été évaluée dans le cadre d'études cliniques non comparatives chez 591 patients atteints de tumeurs malignes solides de stade avancé, dont 219 patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané avancé ayant reçu du cémiplimab. Parmi eux, 131 patients avec un carcinome épidermoïde cutané métastatique (ganglionnaire ou à distance) (CEC métastatique), 88 patients avec un carcinome épidermoïde cutané localement avancé (CEC localement avancé) et 372 patients avec d'autres tumeurs malignes solides avancées.
• -Dans les essais cliniques, des effets indésirables d'origine immunologique sont survenus chez 20,1% des patients traités par le cémiplimab, parmi lesquelles des réactions de Grade 5 (0,7%), de Grade 4 (1,2%) et de Grade 3 (6,1%). Les effets indésirables d'origine immunologique ont conduit à l'interruption définitive du traitement par le cémiplimab chez 4,4% des patients. Les effets indésirables d'origine immunologique les plus fréquents ont été les suivants: hypothyroïdie (7,1%), pneumonite (3,7%), effets indésirables cutanés (2,0%), hyperthyroïdie (1,9%) et hépatite (1,9%) (voir les rubriques «Description de certains effets indésirables », ci-dessous, «Mises en garde et précautions» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Les effets indésirables ont été graves chez 8,6% des patients et ont conduit à une interruption définitive de l'administration du cémiplimab chez 5,8% des patients.
• +Le cémiplimab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart d'entre eux, y compris les réactions sévères, ont été résolus après instauration d'un traitement médical approprié ou à l'arrêt du cémiplimab (voir «Description de certains effets indésirables» ci-dessous).
• +La sécurité d'emploi du cémiplimab a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques non comparatives chez 816 patients, qui ont reçu du cémiplimab en monothérapie. La durée médiane de l'exposition au cémiplimab était de 30,8 semaines (intervalle: 2 jours à 144 semaines).
• +Dans les essais cliniques, des effets indésirables d'origine immunologique sont survenus chez 22,1% des patients traités par le cémiplimab, parmi lesquels des réactions de Grade 5 (0,4%), de Grade 4 (0,7%), de Grade 3 (5,4%) et de Grade 2 (11,8%). Les effets indésirables d'origine immunologique ont conduit à l'interruption définitive du traitement par le cémiplimab chez 4,0% des patients. Les effets indésirables d'origine immunologique les plus fréquents ont été les suivants: hypothyroïdie (7,5%), hyperthyroïdie (3,3%), pneumopathie inflammatoire (3,2%), hépatite (2,0%), colite (2,2%) et effets indésirables cutanés d'origine immunologique (1,6%) (voir les rubriques «Description de certains effets indésirables », ci-dessous, «Mises en garde et précautions» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Les effets indésirables ont été graves chez 30,1% des patients et ont conduit à une interruption définitive de l'administration du cémiplimab chez 5,1% des patients.
• -Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et par fréquence comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimé à partir des données disponibles) Pour chaque niveau de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées avec le cémiplimab en monothérapie (N=816) ou issus de l'utilisation du cémiplimab après la mise sur le marché sont énumérés ci-dessous.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et par fréquence comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: infection des voies aériennes supérieuresa (10,8%).
• +Fréquent: infection des voies urinaires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: anémie (13,0%).
• -Fréquent: réaction liée à la perfusion.
• -Occasionnel: syndrome de Sjögren, purpura thrombopénique auto-immun, vascularite.
• -Fréquence inconnue: Rejet de greffe d'organe solidea.
• +Fréquent: réactions liées à la perfusion.
• +Occasionnel: syndrome de Sjögren, purpura thrombopénique immunologique.
• +Fréquence inconnue: rejet de greffe d'organe solide.
• -Fréquent: hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
• -Occasionnel: diabète de type 1b, insuffisance surrénalienne, hypophysite, thyroïdite.
• +Fréquent: hypothyroïdieb, hyperthyroïdie.
• +Occasionnel: augmentation de la thyréostimuline sanguine, thyroïditec, insuffisance surrénalienne, hypophysite, diabète de type 1d, diminution de la thyréostimuline sanguine.
• -Occasionnel: encéphalomyélite paranéoplasique, polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, encéphalite, méningitec, syndrome de Guillain-Barré, inflammation du système nerveux central, neuropathie périphériqued, myasthénie gravis.
• +Fréquent: céphalée, neuropathie périphériquee.
• +Occasionnel: méningitef, encéphalite, myasthénie grave, encéphalomyélite paranéoplasique, polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique.
• -Occasionnel: myocarditee, péricardite.
• +Occasionnel: myocarditeg, péricarditeh.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypertensioni.
• +Affections du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: appétit diminué (12,5%).
• -Fréquent: pneumonite, dyspnéef.
• +Très fréquent: touxj (12,5%).
• +Fréquent: dyspnéek, pneumopathie inflammatoirel.
• -Très fréquent: diarrhéesg (13.2%).
• -Fréquent : stomatite.
• +Très fréquent: diarrhée (16,7%), nausées (12,3%), constipation (10,8%).
• +Fréquent: douleurs abdominalesm, vomissements, coliten, stomatite.
• -Fréquent: hépatiteh, augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.
• +Fréquent: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, hépatiteo.
• +Occasionnel: augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine sanguine.
• -Très fréquent: éruption cutanéei (23.3%), pruritj (12.3%).
• +Très fréquent: éruptionp (22,7%), pruritq (13,1%).
• -Fréquent: arthralgie, douleurs musculosquelettiquesk, arthritel.
• -Occasionnel: faiblesse musculaire, polymyalgie rhumatismale.
• -Rare: Myositef.
• +Très fréquent: douleurs musculosquelettiquesr (29,8%).
• +Fréquent: arthrites.
• +Occasionnel: faiblesse musculaire, myosite, pseudopolyarthrite rhizomélique.
• -Fréquent : augmentation de la créatinine sanguine.
• -Occasionnel: néphrite.
• +Fréquent: augmentation de la créatinine sanguine, néphritet.
• -Très fréquent: fatiguem (21.5%).
• -a Evenement post-commercialisation
• -b Diabète de type 1: terme global couvrant le diabète proprement dit, l'acidocétose diabétique et le diabète de type 1.
• -c Méningite: terme global couvrant la méningite proprement dite et la méningite aseptique.
• -d Neuropathie périphérique: terme global couvrant la neuropathie périphérique proprement dite et la névrite.
• -e Myocardite: terme global couvrant la myocardite auto-immune et la myocardite proprement dite.
• -f Fréqence basée sur 2184 patients inclus dans les essais cliniques en cours sur plusieurs types de cancer.
• -g Diarrhée: terme global couvrant la diarrhée proprement dite et la colite.
• -h Hépatite: terme global couvrant l'hépatite proprement dite et l'hépatite auto-immune.
• -i Éruption cutanée: terme global couvrant l'éruption maculopapuleuse, l'éruption cutanée proprement dite, la dermatite, l'éruption cutanée généralisée, la dermatite bulleuse, la toxidermie, l'érythème, la pemphigoïde, le psoriasis, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculaire, l'éruption pruritique et la réaction cutanée.
• -j Prurit: terme global couvrant le prurit proprement dit et le prurit allergique.
• -k Douleurs musculosquelettiques: terme global couvrant les douleurs dorsales, les douleurs musculosquelettiques proprement dites, la myalgie, les douleurs cervicales et les douleurs des extrémités.
• -l Arthrite: terme global couvrant l'arthrite proprement dite et la polyarthrite.
• -m Fatigue: terme global couvrant la fatigue proprement dite et l'asthénie.
• -Description de certains effets indésirables
• -Les effets indésirables décrits ci-après sont basés sur la sécurité d'emploi du cémiplimab étudiée dans le cadre d'études cliniques non comparatives chez 591 patients.
• +Très fréquent: fatigueu (28,1%).
• +a Événement après la mise sur le marché.
• +b Hypothyroïdie comprend l'hypothyroïdie proprement dite et l'hypothyroïdie d'origine immunologique.
• +c Thyroïdite comprend la thyroïdite auto-immune et la thyroïdite proprement dite.
• +d Diabète de type 1 comprend l'acidocétose diabétique et le diabète de type 1 proprement dit.
• +e Neuropathie périphérique comprend la neuropathie périphérique proprement dite, la neuropathie périphérique sensitive, la polyneuropathie, la névrite, la paresthésie et la neuropathie motrice périphérique.
• +f Méningite comprend la méningite aseptique.
• +g Myocardite comprend la myocardite auto-immune et la myocardite d'origine immunologique.
• +h Péricardite comprend la péricardite auto-immune et la péricardite proprement dite.
• +i Hypertension comprend l'hypertension proprement dite et la crise aiguë d'hypertension.
• +j Toux comprend la toux proprement dite, la toux productive et le syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.
• +k Dyspnée comprend la dyspnée proprement dite et la dyspnée d'effort.
• +l Pneumopathie inflammatoire comprend la pneumopathie inflammatoire proprement dite, la pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique et la pneumopathie interstitielle diffuse.
• +m Douleurs abdominales comprend les douleurs abdominales proprement dites, les douleurs abdominales hautes, la gêne abdominale, les douleurs dans la partie basse de l'abdomen et les douleurs gastro-intestinales.
• +n Colite comprend la colite proprement dite, l'entérocolite, l'entérocolite d'origine immunologique et la colite auto-immune.
• +o Hépatite comprend l'hépatite auto-immune, la lésion hépatocellulaire, l'hépatite d'origine immunologique, l'insuffisance hépatique, l'hépatite proprement dite et l'hépatotoxicité.
• +p Éruption comprend l'éruption cutanée, la dermatite, l'urticaire, l'éruption maculopapuleuse, l'érythème, l'éruption érythémateuse, l'éruption prurigineuse, le psoriasis, la dermite auto-immune, la dermatite acnéiforme, la dermite allergique, la dermite atopique, la dermatite bulleuse, l'éruption d'origine médicamenteuse, l'eczéma dyshidrosique, le lichen plan, la réaction cutanée, la dermite exfoliative, le pityriasis lichénoïde, la pemphigoïde, l'éruption maculeuse et l'éruption papuleuse.
• +q Prurit comprend le prurit proprement dit et le prurit allergique.
• +r Douleurs musculosquelettiques comprend la dorsalgie, l'arthralgie, les douleurs des extrémités, les douleurs musculosquelettiques proprement dites, les douleurs musculosquelettiques du thorax, les douleurs osseuses, la myalgie, la cervicalgie, les douleurs rachidiennes, la raideur musculosquelettique et la gêne musculosquelettique.
• +s Arthrite comprend l'arthrite proprement dite et la polyarthrite.
• +t Néphrite comprend la néphrite proprement dite, la néphropathie toxique, l'insuffisance rénale aiguë et l'insuffisance rénale.
• +u Fatigue comprend la fatigue proprement dite, l'asthénie et le malaise.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Les effets indésirables décrits ci-après sont basés sur la sécurité d'emploi du cémiplimab en monothérapie étudiée dans le cadre d'études cliniques chez 816 patients.
• -Vingt-deux patients sur 591 (3,7%) recevant du cémiplimab ont présenté une pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, dont 2 (0,3%) de Grade 5, 2 (0,3%) de Grade 4 et 6 (1,0%) de Grade 3. La pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif de cémiplimab chez 11 patients sur 591 (1,9%). Parmi les 22 patients présentant une pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 3,8 mois (intervalle: 7 jours à 18 mois) et la durée médiane de la pneumopathie inflammatoire a été de 21,5 jours (intervalle: 5 jours à 6,5 mois). Dix-huit patients (3,0%) ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 8,5 jours (intervalle: 1 jour à 5,9 mois). À la date de fin du recueil des données, la pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique était résolue chez 14 des 22 patients (63,6%).
• +Vingt-six patients sur 816 (3,2%) recevant du cémiplimab ont présenté une pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, dont 4 (0,5%) de Grade 4 et 4 (0,5%) de Grade 3. La pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 11 patients sur 816 (1,3%). Parmi les 26 patients présentant une pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 2,5 mois (intervalle: 7 jours à 18 mois) et la durée médiane de la pneumopathie inflammatoire a été de 22 jours (intervalle: 5 jours à 16,9 mois). Sur les 26 patients, 22 (84,6%) ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 11 jours (intervalle: 1 jour à 5,9 mois). À la date de fin du recueil des données, la pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique était résolue chez 15 des 26 patients (57,7%).
• -Sept patients sur 591 (1,2%) recevant du cémiplimab ont présenté une diarrhée ou une colite d'origine immunologique, dont 2 (0,3%) de Grade 3. La diarrhée ou la colite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 591 patients (0,2%). Chez les 7 patients avec diarrhée ou colite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 3,8 mois (intervalle: 15 jours à 6 mois) et la durée médiane de la diarrhée ou de la colite a été de 30 jours (intervalle: 4 jours à 8,6 mois). Quatre patients (0,7%) présentant une diarrhée ou une colite d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 29 jours (intervalle: 19 jours à 2,0 mois). À la date de fin du recueil des données, la diarrhée ou la colite d'origine immunologique était résolue chez 4 des 7 patients (57,1%).
• +Dix-huit patients sur 816 (2,2%) recevant du cémiplimab ont présenté une diarrhée ou une colite d'origine immunologique, dont 7 (0,9%) de Grade 3. La diarrhée ou la colite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 3 des 816 patients (0,4%). Chez les 18 patients avec diarrhée ou colite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 3,8 mois (intervalle: 21 jours à 15,5 mois) et la durée médiane de la diarrhée ou de la colite d'origine immunologique a été de 2,3 mois (intervalle: 6 jours à 10 mois). Treize des 18 patients (72,2%) présentant une diarrhée ou une colite d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 20 jours (intervalle: 5 jours à 5,2 mois). À la date de fin du recueil des données, la diarrhée ou la colite d'origine immunologique était résolue chez 8 des 18 patients (44,4%).
• -Onze patients sur 591 (1,9%) recevant du cémiplimab ont présenté une hépatite d'origine immunologique, dont 1 (0,2%) de Grade 5, 1 (0,2%) de Grade 4 et 9 (1,5%) de Grade 3. L'hépatite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 5 des 591 patients (0,8%). Chez les 11 patients présentant une hépatite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 1,0 mois (intervalle: 7 jours à 4,2 mois) et la durée médiane de l'hépatite a été de 15 jours (intervalle: 8 jours à 2,7 mois). Dix patients (1,7%) présentant une hépatite d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 10,5 jours (intervalle: 2 jours à 1,9 mois). À la date de fin du recueil des données, l'hépatite était résolue chez 8 des 11 patients (72,7%).
• +Seize patients sur 816 (2,0%) recevant du cémiplimab ont présenté une hépatite d'origine immunologique, dont 1 (0,1%) de Grade 5, 1 (0,1%) de Grade 4 et 11 (1,3%) de Grade 3. L'hépatite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 10 des 816 patients (1,2%). Chez les 16 patients présentant une hépatite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 2,5 mois (intervalle: 7 jours à 22,5 mois) et la durée médiane de l'hépatite a été de 27,5 jours (intervalle: 10 jours à 7,6 mois). Quatorze patients (87,5%) présentant une hépatite d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 30 jours (intervalle: 6 jours à 3,1 mois). À la date de fin du recueil des données, l'hépatite était résolue chez 8 des 16 patients (50,0%).
• -Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)
• +Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite)
• -Quarante-deux patients sur 591 (7,1%) recevant du cémiplimab ont présenté une hypothyroïdie, dont 1 (0,2%) de Grade 3. L'hypothyroïdie n'a conduit à aucun arrêt du traitement de cémiplimab. Chez les 42 patients présentant une hypothyroïdie d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 4,2 mois (intervalle: 15 jours à 18,9 mois).
• +Soixante-et-un patients sur 816 (7,5%) recevant du cémiplimab ont présenté une hypothyroïdie. L'un des 816 patients (0,1%) a interrompu le cémiplimab en raison d'une hypothyroïdie. Chez les 61 patients présentant une hypothyroïdie d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 4,1 mois (intervalle: 15 jours à 18,9 mois) et la durée médiane de 7,9 mois (intervalle: 1 jour à 23,3 mois). Au moment du recueil des données, l'hypothyroïdie était résolue chez 5 des 61 patients (8,2%).
• -Onze patients sur 591 (1,9%) recevant du cémiplimab ont présenté une hyperthyroïdie, dont 1 (0,2%) de Grade 3. L'hyperthyroïdie n'a conduit à aucun arrêt du traitement de cémiplimab. Chez les 11 patients avec une hyperthyroïdie, le délai médian d'apparition a été de 1,9 mois (intervalle: 28 jours à 14,8 mois).
• -
• +Vingt-sept patients sur 816 (3,3%) recevant du cémiplimab ont présenté une hyperthyroïdie, dont 7 (0,9%) de Grade 2. L'hyperthyroïdie n'a conduit à aucun arrêt du traitement par le cémiplimab. Chez les 27 patients avec une hyperthyroïdie, le délai médian d'apparition a été de 2,1 mois (intervalle: 20 jours à 23,8 mois) et la durée médiane de 1,9 mois (intervalle: 1 jour à 24,5 mois). Au moment du recueil des données, l'hyperthyroïdie était résolue chez 13 des 27 patients (48,1%).
• +Thyroïdite
• +Cinq patients sur 816 (0,6%) recevant du cémiplimab ont présenté une thyroïdite, dont 2 (0,2%) de Grade 2. La thyroïdite n'a conduit à aucun arrêt du traitement par le cémiplimab. Au moment du recueil des données, la thyroïdite n'était résolue chez aucun des patients.
• +
• -Trois patients sur 591 (0,5%) recevant du cémiplimab ont présenté une insuffisance surrénalienne, dont 1 (0,2%) de Grade 3. L'insuffisance surrénalienne n'a conduit à aucun arrêt du traitement de cémiplimab. Chez les 3 patients avec une insuffisance surrénalienne, le délai médian d'apparition a été de 11,5 mois (intervalle: 10,4 mois à 12,3 mois). L'un des 3 patients a été traité avec des corticostéroïdes systémiques.
• +Trois patients sur 816 (0,4%) recevant du cémiplimab ont présenté une insuffisance surrénalienne, dont 3 (0,4%) de Grade 3. L'un des 816 patients (0,1%) a interrompu le cémiplimab en raison d'une insuffisance surrénalienne. L'insuffisance surrénalienne n'a conduit à aucun arrêt du traitement par le cémiplimab. Chez les 3 patients avec une insuffisance surrénalienne, le délai médian d'apparition a été de 11,5 mois (intervalle: 4,2 mois à 18,3 mois) et la durée médiane de 5,1 mois (intervalle: 4,9 mois à 6,1 mois). L'un des 3 patients a reçu une forte dose de corticostéroïdes. Au moment du recueil des données, l'insuffisance surrénalienne n'était résolue chez aucun des patients.
• -Un patient sur 591 (0,2%) recevant du cémiplimab a présenté une hypophysite immuno-associée. Il s'agissait d'une hypophysite de Grade 3.
• +Trois patients sur 816 (0,4%) recevant du cémiplimab ont présenté une hypophysite d'origine immunologique, dont 2 (0,2%) de Grade 3. L'un des 816 patients (0,1%) a interrompu le cémiplimab en raison d'une hypophysite. Chez les 3 patients avec une hypophysite, le délai médian d'apparition a été de 4,6 mois (intervalle: 2,6 mois à 7,4 mois) et la durée médiane de 23 jours (intervalle: 9 jours à 1,5 mois). L'un des 3 patients a reçu une forte dose de corticostéroïdes. Au moment de l'analyse des données, l'hypophysite n'était résolue chez aucun des patients.
• -Quatre patients sur 591 (0,7%) ont présenté un diabète de type 1 sans autre étiologie, dont 3 (0,5%) de Grade 4 et 1 (0,2%) de Grade 3.
• -Le diabète de type 1 a provoqué l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 591 patients (0,2%). Chez les 4 patients ayant présenté un diabète de type 1, le délai médian d'apparition a été de 2,3 mois (intervalle: 28 jours à 6,2 mois).
• +Un patient sur 816 (0,1%) a présenté un diabète de type 1 sans autre étiologie, de Grade 4.
• -Douze patients sur 591 (2,0%) recevant du cémiplimab ont présenté des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, dont 6 (1,0%) de Grade 3. Les effets indésirables cutanés d'origine immunologique ont conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 2 des 591 patients (0,3%). Chez les 12 patients présentant des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, le délai médian d'apparition de la réaction cutanée a été de 1,5 mois (intervalle: 2 jours à 10,9 mois) et la durée médiane de 4,4 mois (intervalle: 14 jours à 9,6 mois). Neuf patients (1,5%) présentant des effets indésirables cutanés d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 16 jours (intervalle: 7 jours à 2,6 mois). À la date de fin du recueil des données, les effets indésirables cutanés étaient résolus chez 6 des 12 patients (50,0%).
• +Treize patients sur 816 (1,6%) recevant du cémiplimab ont présenté des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, dont 7 (0,9%) de Grade 3. Les effets indésirables cutanés d'origine immunologique ont conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 816 patients (0,1%). Chez les 13 patients présentant des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, le délai médian d'apparition de la réaction cutanée a été de 1,2 mois (intervalle: 2 jours à 10,9 mois) et la durée médiane de 2,7 mois (intervalle: 13 jours à 12,5 mois). Huit patients (61,5%) présentant des effets indésirables cutanés d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 15 jours (intervalle: 4 jours à 2,6 mois). À la date de fin du recueil des données, les effets indésirables cutanés étaient résolus chez 9 des 13 patients (69,2%).
• -Trois patients sur 591 (0,5%) recevant du cémiplimab ont présenté une néphrite d'origine immunologique, dont 2 (0,3%) de Grade 3. La néphrite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 591 patients (0,2%). Chez les 3 patients présentant une néphrite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 1,8 mois (intervalle: 29 jours à 4,1 mois) et la durée médiane de la néphrite de 18 jours (intervalle: 9 jours à 29 jours). Deux patients (0,3%) présentant une néphrite d'origine immunologique ont reçu une dose forte de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 1,5 mois (intervalle: 16 jours à 2,6 mois). À la date de fin du recueil des données, la néphrite était résolue chez tous les patients.
• +Cinq patients sur 816 (0,6%) recevant du cémiplimab ont présenté une néphrite d'origine immunologique, dont 1 (0,1%) de Grade 5 et 1 (0,1%) de Grade 3. La néphrite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 816 patients (0,1%). Chez les 5 patients présentant une néphrite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 1,8 mois (intervalle: 14 jours à 1,6 mois) et la durée médiane de la néphrite de 26 jours (intervalle: 9 jours à 1,6 mois). Quatre patients (80%) présentant une néphrite d'origine immunologique ont reçu une dose forte de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 16 jours (intervalle: 3 jours à 1,0 mois). À la date de fin du recueil des données, la néphrite était résolue chez 4 des 5 patients (80%).
• -Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une incidence inférieure à 1% (sauf indication contraire) chez les 591 patients atteints de tumeurs solides avancées traités par le cémiplimab dans les essais cliniques. Les événements ont été de Grade 3 ou inférieur, sauf indication contraire:
• -Troubles du système nerveux: méningitea (Grade 4), encéphalomyélite paranéoplasique (Grade 5), syndrome de Guillain-Barré, inflammation du système nerveux central, polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, encéphaliteb, myasthénie gravis, neuropathie périphériquec.
• -Troubles cardiaques: myocardited, péricarditee.
• -Troubles du système immunitaire: purpura thrombocytopénique auto-immun.
• -Troubles vasculaires: vascularite.
• -Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie (1,4 %), arthritef, faiblesse musculaire, myalgie, polymyalgie rhumatismale, syndrome de Sjögren.
• -Troubles oculaires: kératite.
• -Troubles gastro-intestinaux: stomatite.
• -Trouble endocriniens: thyroïdite.
• -
• +Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une incidence inférieure à 1% chez les 816 patients atteints de tumeurs solides avancées, traités par le cémiplimab en monothérapie dans les essais cliniques. Les événements ont été de Grade 3 ou inférieur, sauf indication contraire:
• +Affections du système nerveux: méningitea (Grade 4), encéphalomyélite paranéoplasique (Grade 5), polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, encéphaliteb, myasthénie grave, neuropathie périphériquec.
• +Affections cardiaques: myocardited, péricarditee.
• +Affections du système immunitaire: purpura thrombocytopénique auto-immun.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie, arthritef, faiblesse musculaire, myalgie, myosite, polymyalgie rhumatismale, syndrome de Sjögren.
• +Affections oculaires: kératite.
• +Affections gastro-intestinales: stomatite.
• -c inclut la névrite et la neuropathie périphérique
• +c inclut la névrite et la neuropathie périphérique proprement dite
• -e inclus la préricardite proprement dite et la péricardite auto-immune
• -f inclut l'arthrite et la polyarthrite
• +e inclut la péricardite proprement dite et la péricardite auto-immune
• +f inclut l'arthrite proprement dite et la polyarthrite
• +Les effets indésirables d'origine immunologique supplémentaires suivants ont été observés chez des patients recevant un traitement associé, dans des études cliniques: vascularite, syndrome de Guillain-Barré et inflammation du système nerveux central (fréquence «rare» dans chaque cas).
• +
• -Cinquante-quatre patients sur 591 (9,1%) recevant du cémiplimab ont présenté des réactions liées à la perfusion, dont 1 (0,2%) de Grade 3. Les réactions liées à la perfusion ont conduit à l'arrêt définitif du traitement par le cémiplimab chez 2 des 591 patients (0,3%). Les symptômes les plus fréquents de réactions liées à la perfusion ont été nausées, pyrexie, vomissements, douleurs abdominales, frissons et bouffées de chaleur. Les réactions liées à la perfusion se sont résolues chez tous les patients.
• +Soixante-trois patients sur 816 (7,7%) recevant du cémiplimab ont présenté des réactions liées à la perfusion, dont 1 (0,1%) de Grade 3. Les réactions liées à la perfusion ont conduit à l'arrêt définitif du traitement par le cémiplimab chez 1 des 816 patients (0,1%). Les symptômes les plus fréquents de réactions liées à la perfusion ont été fièvre, nausées et rash cutané. Les réactions liées à la perfusion se sont résolues chez tous les patients.
• -Comme toute protéine thérapeutique, le cémiplimab présente un risque d'immunogénicité. Cinq des 467 patients (1,1%) recevant du cémiplimab ont développé des anticorps en cours de traitement, 1 patient sur 467 (0,2%) présentant des anticorps persistants. Aucun cas d'anticorps neutralisant n'a été observé. Aucun signe d'altération du profil pharmacocinétique ou du profil de sécurité d'emploi du produit n'a été observé avec l'apparition des anticorps anti-cémiplimab.
• +Comme toute protéine thérapeutique, le cémiplimab présente un risque d'immunogénicité. Dans les études cliniques portant sur le cémiplimab, 2,2% des patients ont développé des anticorps liés au traitement, environ 0,4% présentant des anticorps persistants. Aucun cas d'anticorps neutralisant n'a été observé. Aucun signe d'altération du profil pharmacocinétique ou du profil de sécurité d'emploi du produit n'a été observé avec l'apparition des anticorps anti-cémiplimab.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de cémiplimab chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique (ganglionnaire ou à distance) ou d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé qui n'étaient pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative ont été démontrées dans les deux essais cliniques prospectifs R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540. L'étude R2810-ONC-1423 était une étude multicentrique ouverte conduite chez 398 patients atteints de différentes tumeurs solides avancées, dont 16 d'un CEC métastatique et 10 d'un CEC localement avancé, qui ont reçu le cémiplimab en monothérapie. L'étude R2810-ONC-1540 était une étude multicentrique ouverte qui a recruté 193 patients atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé.
• +Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique (ganglionnaire ou à distance) ou d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé qui n'étaient pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative ont été démontrées dans les deux essais cliniques prospectifs R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540. L'étude R2810-ONC-1423 était une étude multicentrique ouverte conduite chez 398 patients atteints de différentes tumeurs solides avancées, dont 16 d'un CEC métastatique et 10 d'un CEC localement avancé, qui ont reçu le cémiplimab en monothérapie. L'étude R2810-ONC-1540 était une étude multicentrique ouverte qui a recruté 193 patients atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé.
• -Les patients des deux études ont reçu cémiplimab en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes jusqu'à progression évidente de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'échéance prévue du traitement (3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 48 semaines dans l'étude R2810-ONC-1423 ou pendant 96 semaines (groupes 1 et 2) dans l'étude R2810-ONC-1540 ou 350 mg toutes les 3 semaines pendant 54 semaines (groupe 3) dans l'étude R2810-ONC-1540). Les patients pouvaient continuer le traitement au-delà de la progression initiale, à la discrétion de l'investigateur. Si les patients atteints d'une maladie localement avancée montraient une réponse suffisante au traitement, la chirurgie avec intention curative était autorisée. Des évaluations de la réponse tumorale étaient effectuées toutes les 8 ou 9 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la confirmation du taux de réponse objective (ORR) définie comme la réponse complète (RC) plus la réponse partielle (RP), d'après l'évaluation faite par un comité d'examen indépendant (ICR). Pour les patients atteints d'un CEC métastatique sans lésions cibles visibles de manière externe, le ORR était déterminé par les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de manière externe (CEC localement avancé et CEC métastatique), le ORR était déterminé par un critère d'évaluation composite qui intégrait les évaluations faites par le comité d'examen indépendant (ICR), des données radiologiques (RECIST 1.1) et des clichés numériques (critères de l'OMS). Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de réponse (DR) évaluée par l'ICR et par l'investigateur, le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'investigateur, ainsi que la survie sans progression (SSP) évaluée par l'ICR et l'investigateur, la survie globale (OS) et le taux de réponse complète (TRC) évalués par l'ICR. L'analyse primaire de l'efficacité pour chaque groupe a été réalisée lorsque tous les patients avaient la possibilité d'un suivi pendant au moins 6 mois.
• -Les résultats proviennent de 219 patients atteints de CEC avancés dont 193 patients sont inclus dans l'étude 1540 et 26 patients sont inclus dans l'étude 1423. Parmi ces 193 patients de l'étude R2810-ONC-1540, 115 avaient un CEC métastatique et 78 un CEC localement avancé. L'âge médian était de 72 ans (intervalle de 38 à 96 ans): 78 (40,4%) patients avaient 75 ans ou plus, 66 (34,2%) avaient 65 ans ou moins de 75 ans et 49 (25,4%) avaient moins de 65 ans. Au total, 161 (83,4 %) patients étaient de sexe masculin et 187 (96,9 %) étaient de race blanche; le score ECOG était de 0 (44,6 %) et de 1 (55,4 %). Trente-trois et 7/10 % (33,7 %) des patients avaient reçu au moins une thérapie systémique anticancéreuse antérieure, 90,2 % des patients avaient subi une chirurgie liée au cancer et 67,9 % des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure. Parmi les patients atteints d'un CEC métastatique, 76,5 % avaient des métastases à distance et 22,6 % n'avaient que des métastases nodales.
• +Les patients des deux études ont reçu cémiplimab en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes jusqu'à progression évidente de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'échéance prévue du traitement (3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 48 semaines dans l'étude R2810-ONC-1423 ou pendant 96 semaines (groupes 1 et 2) dans l'étude R2810-ONC-1540 ou 350 mg toutes les 3 semaines pendant 54 semaines (groupe 3) dans l'étude R2810-ONC-1540). Les patients pouvaient continuer le traitement au-delà de la progression initiale, à la discrétion de l'investigateur. Si les patients atteints d'une maladie localement avancée montraient une réponse suffisante au traitement, la chirurgie avec intention curative était autorisée. Des évaluations de la réponse tumorale étaient effectuées toutes les 8 ou 9 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la confirmation du taux de réponse objective (ORR) définie comme la réponse complète (RC) plus la réponse partielle (RP), d'après l'évaluation faite par un comité d'examen indépendant (ICR, independant clinical review). Pour les patients atteints d'un CEC métastatique sans lésions cibles visibles de manière externe, le ORR était déterminé par les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de manière externe (CEC localement avancé et CEC métastatique), le ORR était déterminé par un critère d'évaluation composite qui intégrait les évaluations faites par l'ICR, des données radiologiques (RECIST 1.1) et des clichés numériques (critères de l'OMS). Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de réponse (DR) évaluée par l'ICR et par l'investigateur, le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'investigateur, ainsi que la survie sans progression (SSP) évaluée par l'ICR et l'investigateur, la survie globale (SG) et le taux de réponse complète (TRC) évalués par l'ICR. L'analyse primaire de l'efficacité pour chaque groupe a été réalisée lorsque tous les patients avaient la possibilité d'un suivi pendant au moins 6 mois.
• +Les résultats proviennent de 219 patients atteints de CEC avancés dont 193 patients sont inclus dans l'étude 1540 et 26 patients sont inclus dans l'étude 1423. Parmi ces 193 patients de l'étude R2810-ONC-1540, 115 avaient un CEC métastatique et 78 un CEC localement avancé. L'âge médian était de 72 ans (intervalle de 38 à 96 ans): 78 (40,4%) patients avaient 75 ans ou plus, 66 (34,2%) avaient 65 ans ou moins de 75 ans et 49 (25,4%) avaient moins de 65 ans. Au total, 161 (83,4%) patients étaient de sexe masculin et 187 (96,9%) étaient de race blanche; le score ECOG était de 0 (44,6%) et de 1 (55,4%). Trente-trois et 7/10% (33,7%) des patients avaient reçu au moins une thérapie systémique anticancéreuse antérieure, 90,2% des patients avaient subi une chirurgie liée au cancer et 67,9% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure. Parmi les patients atteints d'un CEC métastatique, 76,5% avaient des métastases à distance et 22,6% n'avaient que des métastases ganglionnaires.
• -ORR 49.2% 43.6% 41.3% 44.6%
• -95% CI pour ORR (35.9, 62.5) (32.4, 55.3) (28.1, 55.0) (37.4, 51.9)
• -Réponse complète (RC)b 16.9% 12.8% 5.4% 11.9%
• -Réponse partielle (RP) 32.2% 30.8% 35.7% 32.6%
• -Maladie stable (SD) 15.3% 35.9% 14.3% 23.3%
• -Maladie évolutive (ME) 16.9% 11.5% 25.0% 17.1%
• +ORR 49,2% 43,6% 41,3% 44,6%
• +95% IC pour ORR (35,9, 62,5) (32,4, 55,3) (28,1, 55,0) (37,4, 51,9)
• +Réponse complète (RC)b 16,9% 12,8% 5,4% 11,9%
• +Réponse partielle (RP) 32,2% 30,8% 35,7% 32,6%
• +Maladie stable (SD) 15,3% 35,9% 14,3% 23,3%
• +Maladie évolutive (ME) 16,9% 11,5% 25,0% 17,1%
• -Intervalle (mois) 2.8-21.6+ 1.9-24.2+ 2.1-11.1+ 1.9 – 24.2+
• -Patients avec DR ≥6 mois 93.1% 67.6% 65.2% 75.6%
• -Patients avec DR ≥12 mois 75.9% 35.3% 0% 39.5%
• +Intervalle (mois) 2,8-21,6+ 1,9-24,2+ 2,1-11,1+ 1,9 – 24,2+
• +Patients avec DR ≥6 mois 93,1% 67,6% 65,2% 75,6%
• +Patients avec DR ≥12 mois 75,9% 35,3% 0% 39,5%
• -Médiane (mois) Intervalle (min:max) 1.9 (1.7: 9.1) 1.9 (1.8: 8.8) 2.1 (2.0: 8.3) 2.0 (1.7, 9.1)
• +Médiane (mois) Intervalle (min:max) 1,9 (1,7: 9,1) 1,9 (1,8: 8,8) 2,1 (2,0: 8,3) 2,0 (1,7, 9,1)
• -6 mois (IC à 95%) 65.8% (51.8, 76.7) 71.5% (58.9, 80.9) 59.3% (45.0, 71.0) 66.2% (58.6, 72.6)
• -12 mois (IC à 95%) 52.9% (39.0, 65.0) 58.1% (43.7, 70.0) 47.4% (29.6, 63.3) 54.0% (45.7, 61.5)
• +6 mois (IC à 95%) 65,8% (51,8, 76,7) 71,5% (58,9, 80,9) 59,3% (45.0, 71,0) 66,2% (58,6, 72,6)
• +12 mois (IC à 95%) 52,9% (39,0, 65,0) 58,1% (43,7, 70,0) 47,4% (29,6, 63,3) 54,0% (45,7, 61,5)
• -12 mois (IC à 95%) 81.3% (68.7, 89.2) 93.2% (84.4, 97.1) 76.1% (56.9, 87.6) 85.7% (79.6, 90.1)
• +12 mois (IC à 95%) 81,3% (68,7, 89,2) 93,2% (84,4, 97,1) 76,1% (56,9, 87,6) 85,7% (79,6, 90,1)
• -IC: intervalle de confiance; ICR: revue centralisée indépendante (Independent Central Review); NA: Non atteinte; +: « en cours » lors de la dernière évaluation.
• -a Dans les groupes 1, 2, 3, et CEC combiné, la durée médiane de suivi était respectivement de 16.5, 9.3, 8.1 et 9.4 mois.
• -b Ne comprend que les patients avec une cicatrisation complète d'une atteinte cutanée antérieure; les patients CEC localement avancé de l'étude R2810-ONC-1540 ont dû subir une biopsie pour confirmer leur réponse complète.
• +IC: intervalle de confiance; ICR: revue centralisée indépendante (Independent Central Review); NA: Non atteinte; +: «en cours» lors de la dernière évaluation.
• +a Dans les groupes 1, 2, 3, et CEC combiné, la durée médiane de suivi était respectivement de 16,5, 9,3, 8,1 et 9,4 mois.
• +b Ne comprend que les patients avec une cicatrisation complète d'une atteinte cutanée antérieure; les patients avec CEC localement avancé de l'étude R2810-ONC-1540 ont dû subir une biopsie pour confirmer leur réponse complète.
• -Parmi les 26 patients atteints de CEC dans l'étude 1423, 16 souffraient de CEC métastatique et 10 de CEC localement avancé. L'âge médian était de 73 ans (52 à 88 ans); 81 % des patients étaient de sexe masculin; 92 % des patients étaient de race blanche; le score ECOG était de 0 (38 %) et 1 (62 %); 58 % des patients avaient reçu au moins 1 traitement systémique anticancéreux préalable; 92 % des patients avaient subi une chirurgie liée au cancer et 81 % avaient reçu une radiothérapie préalable. Un patient du groupe CEC métastatique a reçu une dose de 1 mg/kg. Les autres ont reçu 3 mg/kg toutes les deux semaines.
• -Avec une durée médiane de suivi de 13,3 mois, l'ORR confirmé était de 50 % (IC à 95 %: 30, 70); toutes les réponses étaient des RP. Le délai médian de réponse était de 1,9 mois (intervalle: 1,7 à 7,3 mois) et 85 % des répondants avaient une DR confirmée ≥6 mois.
• -Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• -Parmi les 219 patients atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé traités par le cémiplimab, 25,1% (55/219) avaient moins de 65 ans. 34,2% (75/219) avaient de 65 à 75 ans, et 40,6% (82/219) avaient plus de 75 ans.
• -Chez les 219 patients inclus dans l'analyse d'efficacité, le taux de réponse objective évalué par l'ICR (IC à 95%) était de 43,6% (30,3% - 57,7%) chez les patients de moins de 65 ans, de 46,7% (35,1% - 58,6%) chez les patients âgés de 65 à 75 ans, et de 43,8% (33,3% - 54,7%) chez les patients de plus de 75 ans.
• -Aucune différence générale en matière de sécurité d'emploi ou d'efficacité du produit n'a été observée chez le sujet plus jeune et le sujet ≥75 ans.
• +Parmi les 26 patients atteints de CEC dans l'étude 1423, 16 souffraient de CEC métastatique et 10 de CEC localement avancé. L'âge médian était de 73 ans (52 à 88 ans); 81% des patients étaient de sexe masculin; 92% des patients étaient de race blanche; le score ECOG était de 0 (38%) et 1 (62%); 58% des patients avaient reçu au moins 1 traitement systémique anticancéreux préalable; 92% des patients avaient subi une chirurgie liée au cancer et 81% avaient reçu une radiothérapie préalable. Un patient du groupe CEC métastatique a reçu une dose de 1 mg/kg. Les autres ont reçu 3 mg/kg toutes les deux semaines.
• +Avec une durée médiane de suivi de 13,3 mois, l'ORR confirmé était de 50% (IC à 95%: 30, 70); toutes les réponses étaient des RP. Le délai médian de réponse était de 1,9 mois (intervalle: 1,7 à 7,3 mois) et 85% des répondants avaient une DR confirmée ≥6 mois.
• +Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC)
• +L'efficacité et la sécurité du cémiplimab par rapport à une double chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints de CBNPC localement avancé qui n'étaient pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie définitive, ou de CBNPC métastatique ont été évaluées dans l'étude R2810-ONC-1624, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert.
• +Le protocole d'étude prévoyait l'inclusion de sujets avec une expression de PD-L1 des tumeurs ≥50% au test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Au total, 710 patients ont été inclus (population en intention de traiter [ITT]).
• +Étaient exclus de la participation les patients qui présentaient des altérations tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, des affections nécessitant une immunosuppression systémique ou une infection non contrôlée par le virus de l'hépatite B (VHB), de l'hépatite C (VHC) ou de l'immunodéficience humaine (VIH), qui n'avaient jamais fumé (défini comme moins de 100 cigarettes dans la vie) ou qui avaient une maladie auto-immune requérant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement. Les patients atteints de diabète de type 1 ou d'une hypothyroïdie ne nécessitant qu'une hormonothérapie substitutive pouvaient participer. L'étude a inclus des patients qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour leur CBNPC récidivant ou métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient être inclus s'ils avaient été traités et si leur état clinique était stable.
• +La randomisation était stratifiée par histologie (non épidermoïde ou épidermoïde) et région géographique (Europe, Asie ou reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du cémiplimab par voie intraveineuse (IV), à raison de 350 mg toutes les 3 semaines pendant 108 semaines maximum, soit le choix de l'investigateur parmi des protocoles de double chimiothérapie à base de platine pendant 4 à 6 cycles, suivi d'un traitement d'entretien facultatif par pémétrexed pour ceux atteints d'un CBNPC non épidermoïde ayant reçu initialement une thérapie comprenant du pémétrexed.
• +Le traitement par le cémiplimab a continué jusqu'à la progression de la maladie, définie selon les critères RECIST 1.1, une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme des 108 semaines. Les patients ayant connu une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC), pendant le traitement par le cémiplimab étaient autorisés à poursuivre le traitement par le cémiplimab avec en plus 4 cycles de chimiothérapie spécifique à l'histologie jusqu'à ce qu'une nouvelle progression soit observée. En cas de progression sous chimiothérapie, le passage au cémiplimab était permis jusqu'à 108 semaines maximum. Parmi les 203 patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie qui ont connu une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, 150 (73,9%) sont passés à un traitement par le cémiplimab. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), telles qu'évaluées par l'IRC en aveugle à l'aide des critères RECIST 1.1.
• +Un autre critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (ORR).
• +Les caractéristiques initiales des 710 patients constituant la population en ITT étaient les suivantes: âge moyen de 63 ans (45% âgés de 65 ans et plus), 85% d'hommes, 86% de patients blancs, indice de performance ECOG de 0 et 1 chez 27% et 73% des patients, respectivement, et 12% de patients ayant des antécédents de métastases cérébrales. Les caractéristiques de la maladie étaient un cancer localement avancé (16%), métastatique (84%), épidermoïde (44%) et non épidermoïde (56%).
• +L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP chez les patients randomisés pour recevoir du cémiplimab, par rapport à la chimiothérapie.
• +Les résultats d'efficacité pour la population en ITT sont présentés dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Résultats d'efficacité (étude R2810-ONC-1624) – cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
• + Population en intention de traiter (ITT) N = 710a
• +Critères d'évaluation de l'efficacité Cémiplimab 350 mg toutes les 3 semaines N = 356 Chimiothérapie N = 354
• +Survie globale (SG)
• +Nombre de décès, % 108 (30,3) 141 (39,8)
• +Médiane, mois (IC à 95%)b 22,1 (17,7, NE) 14,3 (11,7, 19,2)
• +Hazard ratio (IC à 95%)c 0,68 (0,53, 0,87)
• +Valeur de pd 0,0022
• +Taux de SG à 12 moisb 70% 56%
• +Survie sans progression (SSP)
• +Nombre d'événements, % 201 (56,5) 262 (74,0)
• +Médiane, mois (IC à 95%)b 6,2 (4,5, 8,3) 5,6 (4,5, 6,1)
• +Hazard ratio (IC à 95%)c 0,59 (0,49, 0,72)
• +Valeur de pd < 0,0001
• +Taux de SSP à 12 moisb 38% 7%
• +Taux de réponse objective (%)e
• +ORR (IC à 95 %) 36,5 (31,5; 41,8) 20,6 (16,5; 25,2)
• +Taux de réponse complète (RC) 3,1 0,8
• +Taux de réponse partielle (RP) 33,4 19,8
• +Durée de réponse N = 130 répondeurs N = 73 répondeurs
• +Médiane, moisb 21,0 6,0
• +Extrêmes, mois (1,9+, 23,3+) (1,3+, 16,5+)
• +Patients avec DR observée ≥6 mois, % 69% 41%
• +
• +IC: intervalle de confiance; NE: non évaluable.
• +a Durée médiane du suivi: cémiplimab: 13,1 mois; chimiothérapie: 13,1 mois
• +b D'après les estimations de Kaplan-Meier
• +c D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés
• +d D'après une valeur p bilatérale
• +e. D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson
• +Patients âgés
• +Dans l'ensemble, on n'a pas observé de différence en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés et les patients jeunes.
• +Parmi les 816 patients traités par le cémiplimab dans des études cliniques, 45,8% (374/816) étaient âgés de moins de 65 ans, 31,9% (260/816) de 65 ans à moins de 75 ans et 22,3% (182/816) de 75 ans ou plus.
• +Chez les 193 patients atteints de CEC avancé inclus dans l'analyse d'efficacité, l'ORR évalué par l'ICR (IC à 95%) était de 40,8% (27,0%, 55,8%) chez les patients de moins de 65 ans, de 48,5% (36,0%, 61,1%) chez les patients âgés de 65 à moins de 75 ans, et de 43,6% (32,4%, 55,3%) chez les patients de 75 ans ou plus.
• -Des données de concentration ont été recueillies chez 548 patients avec différentes tumeurs solides recevant le cémiplimab, dont 178 patients avec CEC. À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et de 350 mg toutes les 3 semaines, la cinétique du cémiplimab observée était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible pendant l'intervalle d'administration.
• -Chez les patients atteints de carcinome épidermoïde cutané métastatique, l'exposition à l'état d'équilibre à 350 mg toutes les 3 semaines (N=53) et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N=135), est similaire. A 350 mg toutes les 3 semaines, les concentrations moyennes de cémiplimab observées à l'équilibre était comprise entre une Cmin de 63 mg/l et une Cmax de 151 mg/l.
• +Des données de concentration chez 1062 patients atteints de diverses tumeurs solides ayant reçu du cémiplimab ont été combinées dans une analyse PK de population. À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et de 350 mg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique du cémiplimab était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible pendant l'intervalle d'administration.
• +À 350 mg toutes les 3 semaines, les concentrations moyennes de cémiplimab observées à l'équilibre était comprise entre une Cmin de 61 mg/l et une Cmax de 171 mg/l.
• +Chez les patients atteints d'un CEC, l'exposition au cémiplimab à l'état d'équilibre est similaire pour une posologie de 350 mg toutes les 3 semaines (N = 53) et une posologie de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N = 135).
• -Le cémiplimab est essentiellement réparti dans le système vasculaire avec un volume de distribution à l'équilibre de 5,2 l.
• +Le cémiplimab est essentiellement réparti dans le système vasculaire avec un volume de distribution à l'équilibre de 5,3 l.
• -La clairance du cémiplimab est linéaire aux doses de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines. La clairance du cémiplimab après la première dose est d'environ 0,33 l/jour. La clairance totale semble baisser d'environ 35% avec le temps, ce qui entraîne une clairance à l'équilibre (CLss) de 0,21 l/jour; la baisse de la CL n'est pas jugée cliniquement pertinente. La demi-vie à l'équilibre au sein de l'intervalle d'administration est de 19,4 jours.
• +La clairance du cémiplimab est linéaire aux doses de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines. La clairance du cémiplimab après la première dose est d'environ 0,29 l/jour. La clairance totale semble baisser d'environ 29% avec le temps, ce qui entraîne une clairance à l'équilibre (CLss) de 0,20 l/jour; la baisse de la clairance n'est pas jugée cliniquement pertinente. La demi-vie à l'équilibre au sein de l'intervalle d'administration est de 20,3 jours.
• -À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines, la cinétique du cémiplimab observée était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible.
• +À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines, la pharmacocinétique du cémiplimab observée était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible.
• -Une analyse pharmacocinétique (PC) de populations montre que les facteurs suivants n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au cémiplimab: âge, sexe, poids corporel, race, type de cancer, taux d'albumine, insuffisance hépatique légère et insuffisance rénale légère.
• +Une analyse pharmacocinétique (PC) de populations montre que les facteurs suivants n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au cémiplimab: âge, sexe, poids corporel, origine ethnique, type de cancer, taux d'albumine, insuffisance rénale et insuffisance hépatique légère à modérée.
• -L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez des patients (n = 5) avec insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] supérieure de 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et toute valeur de l'ASAT); aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère et les patients avec fonction hépatique normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez des patients avec insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] supérieure de 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et toute valeur de l'ASAT; n = 22) et des patients avec insuffisance hépatique modérée (BT supérieure de 1,5 à 3,0 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT; n = 3); aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée et les patients avec fonction hépatique normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez les patients avec insuffisance rénale légère (CLcr 60 à 89 ml/min; n = 197), modérée (CLcr 30 à 59 ml/min; n = 90) ou sévère (CLcr 15 à 29 ml/min; n = 4). Aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance rénale et les patients avec fonction rénale normale. Cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients présentant une CLcr < 25 ml/min (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez les patients avec insuffisance rénale légère (CLcr 60 à < 89 ml/min; n = 396), modérée (CLcr 30 à 59 ml/min; n = 166) ou sévère (CLcr 15 à 29 ml/min; n = 74). Aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance rénale et les patients avec fonction rénale normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients présentant une CLcr < 21 ml/min (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -La sécurité d'emploi du cémiplimab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées (1 mois et 6 mois) menées chez des macaques cynomolgus. Aucun effet indésirable lié au cémiplimab n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée administrée dans ces études (50 mg/kg/semaine/NOAEL), ce qui correspond pour l'étude à 6 mois à l'administration d'environ 8 fois la dose maximale chez l'être humain (350 mg toutes les 3 semaines).
• -Mutagénicité
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +La sécurité d'emploi du cémiplimab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées (1 mois et 6 mois) menées chez des singes cynomolgus. Aucun effet indésirable lié au cémiplimab n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée administrée dans ces études (50 mg/kg/semaine/NOAEL), ce qui correspond pour l'étude à 6 mois à l'administration d'environ 8 fois la dose maximale chez l'être humain (350 mg toutes les 3 semaines).
• +Génotoxicité
• -Aucune étude de reproduction ou de tératogénicité n'a été conduite chez l'animal avec cémiplimab. Toutefois, des expérimentations menées chez l'animal ont démontré que l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 d'origine immunologique peut conduire à un plus grand risque de rejet du fÅ“tus en formation, entraînant la mort de celui-ci. On peut s'attendre à ce que l'administration de cémiplimab ait des effets néfastes sur la grossesse et expose le fÅ“tus humain a un risque, notamment de mort de l'embryon.
• +Aucune étude de reproduction ou de tératogénicité n'a été conduite chez l'animal avec le cémiplimab. Toutefois, des expérimentations menées chez l'animal ont démontré que l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 d'origine immunologique peut conduire à un plus grand risque de rejet du fÅ“tus en formation, entraînant la mort de celui-ci. On peut s'attendre à ce que l'administration de cémiplimab ait des effets néfastes sur la grossesse et expose le fÅ“tus humain à un risque, notamment de decès.
• +Autres données
• -Dans une étude d'évaluation de la fertilité à doses répétées conduite sur 3 mois chez des macaques cynomolgus sexuellement matures à la dose la plus élevée (50 mg/kg/semaine), il n'y a eu aucun effet associé au cémiplimab sur les paramètres d'évaluation de la fertilité (cycle menstruel, analyse du sperme, mesures des testicules) ou sur les organes reproducteurs du mâle ou de la femelle
• +Dans une étude d'évaluation de la fertilité à doses répétées conduite sur 3 mois chez des singes cynomolgus sexuellement matures à la dose la plus élevée (50 mg/kg/semaine), il n'y a eu aucun effet associé au cémiplimab sur les paramètres d'évaluation de la fertilité (cycle menstruel, analyse du sperme, mesures des testicules) ou sur les organes reproducteurs du mâle ou de la femelle.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.
• +Pour des raisons microbiologiques, une fois ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.
• -·Prélever 7 ml (350 mg) du flacon de Libtayo et transférer dans une poche à perfusion intraveineuse (IV) contenant du chlorure de sodium à 0,9% ou du dextrose à 5%. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la solution. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 20 mg/ml.
• +·Prélever 7 ml (350 mg) du flacon de Libtayo et transférer dans une poche à perfusion intraveineuse (IV) contenant 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9%) ou 50 mg/ml de dextrose (5%). Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la solution. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 20 mg/ml.
• -Mars 2021.
• +Janvier 2022.