• -Principe actif: Imatinibum ut Imatinibi mesilas.
• -Excipients: Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Talcum (E553b), Macrogolum (PEG 8000), Ferri oxidum (E172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 100 mg (sécables) et 400 mg (sécables).
• -Indications/Possibilités d'emploi
• +Principes actifs
• +Imatinibum ut Imatinibi mesilas.
• +Excipients
• +Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Talcum (E553b), Macrogolum (PEG 8000), Ferri oxidum (E172).
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -·Traitement des adultes et de patients pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• -·Traitement des patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) avec une éosinophilie associée soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• -·Traitement des adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable, récidivant ou métastatique.
• -Posologie/Mode d'emploi
• -Le traitement devrait être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• +·Traitement de patients adultes et pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• +·Traitement de patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) associé à une éosinophilie et soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• +·Traitement d'adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable, récidivant ou métastatique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• -Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter un traitement complémentaire au traitement avec Imatinib Accord.
• +Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter ce traitement complémentaire au traitement par Imatinib Accord.
• -Posologie dans la LLA Ph+
• +Ajustement de la posologie dans la LLA Ph+
• -Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
• -En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention hydrique sévère), le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• -Adaptation posologique en cas de toxicité hépatique grave
• -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Imatinib Accord devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5×de la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieures transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• +Ajustement de la posologie en cas de toxicité hépatique grave
• +En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5× la norme supérieure, le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieure des transaminases. Le traitement par Imatinib Accord peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -Adaptation posologique en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie
• -LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): En cas de neutropénie et de thrombocytopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0.5× 109/l et/ou thrombocytes <10× 109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, le traitement devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1× 109/l et celui des thrombocytes ≥20× 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
• -Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Accord devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• -MC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): Le traitement par Imatinib Accord devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• -SHE (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Accord devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (càd à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• +Ajustement de la posologie en cas de neutropénie ou de thrombopénie
• +LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent): en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0.5× 109/l et/ou thrombocytes <10× 109/l), il convient d'évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, toujours sans lien avec la leucémie, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1× 109/l et celui des thrombocytes ≥20× 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent.
• +Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• +LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
• +SHE (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (c.-à-d. à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ajustement de la dose en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie chez l'enfant et chez l'adolescent
• -Le traitement par Imatinib Accord devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/d. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/d.
• +Ajustement de la dose en cas de neutropénie ou de thrombopénie chez l'enfant et chez l'adolescent
• +Le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j après une interruption.
• -Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude d'oncogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• -Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en Å“uvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
• +Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• +Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en Å“uvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devrait être envisagée au début du traitement.
• +Un traitement à long terme par imatinib peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• +
• -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procèdera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients avec LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• -Rétention hydrique
• -Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, Å“dème, Å“dème pulmonaire, ascite, Å“dème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans Å“dèmes apparents.
• -La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (cf. «Effets indésirables»).
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• +Rétention liquidienne
• +Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, Å“dème, Å“dème pulmonaire, ascite, Å“dème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans Å“dèmes apparents.
• +La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir «Effets indésirables»).
• -Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Accord pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib Accord doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Accord pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Imatinib Accord doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients devraient donc être étroitement surveillés.
• +Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Accord, tous les 15 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Accord, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement avec l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Microangiopathie thrombotique
• +Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant Imatinib Accord (voir «Effets indésirables»). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Imatinib Accord, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS-13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS-13. En cas d'un taux d'anticorps anti-ADAMTS-13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS-13, le traitement par Imatinib Accord ne doit pas être repris.
• +
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib pourrait avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculins soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Accord sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Accord sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Accord devrait être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de pouvoir détecter une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• +Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Accord doit être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de déceler une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• -Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• +In vitro
• +
• -Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• -In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique d'Imatinib Accord et de paracétamol.
• -Grossesse/Allaitement
• -Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Accord, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant deux semaines après l'arrêt d'Imatinib Accord.
• +In vitro, l'imatinib inhibe l'Oglucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique d'Imatinib Accord et de paracétamol.
• +In vivo
• +Des doses d'imatinib de 400 mg 2x/j n'ont eu in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• +Grossesse, Allaitement
• +Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Accord, une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt d'Imatinib Accord.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'Imatinib Accord chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir «Données précliniques/toxicité sur la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'Imatinib Accord chez la femme enceinte.
• -L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Cependant comme les effets d'une exposition à de faibles doses d'imatinib chez les nourrissons sont inconnus, les femmes prenant Imatinib Accord ne doivent pas allaiter.
• -Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• -Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets secondaires graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après la fin du traitement par imatinib n'est pas recommandé.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• -En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Dans les cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (<1/10, ≥1/100); «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000); «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000); «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• -Rare: syndrome de lyse tumorale.
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), y compris les cas isolés.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Rares: syndrome de lyse tumorale.
• -Très rare: anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Rare: infections mycosiques.
• +Occasionnels: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Rares: infections mycosiques.
• -Très fréquent: neutropénie (14%), thrombocytopénie (14%), anémie (11%).
• -Fréquent: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• -Occasionnel: lymphocytopénie, dépression médullaire, thrombocytémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• -Rare: anémie hémolytique.
• +Très fréquents: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).
• +Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• +Occasionnels: lymphopénie, dépression médullaire, thrombocythémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• +Rares: anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique.
• -Très fréquent: prise de poids (14%).
• -Fréquent: anorexie, perte de poids.
• -Occasionnel: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• -Rare: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• +Très fréquents: prise de poids (14%).
• +Fréquents: anorexie, perte de poids.
• +Occasionnels: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• +Rares: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• -Fréquent: insomnie.
• -Occasionnel: dépression, anxiété, réduction de la libido.
• -Rare: confusion.
• +Fréquents: insomnie.
• +Occasionnels: dépression, oppression, réduction de la libido.
• +Rares: confusion.
• -Très fréquent: céphalées (11%).
• -Fréquent: obnubilation, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• -Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, Å“dème cérébral.
• -Rare: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
• +Très fréquents: céphalées (11%).
• +Fréquents: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• +Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, envie de dormir, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, Å“dème cérébral.
• +Rares: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
• -Fréquent: Å“dème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• -Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, Å“dème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, Å“dème maculaire.
• -Rare: Å“dème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• +Fréquents: Å“dème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• +Occasionnels: irritation oculaire, douleurs oculaires, Å“dème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, Å“dème maculaire.
• +Rares: Å“dème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• -Occasionnel: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• +Occasionnels: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• -Rare: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angor, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• +Occasionnels: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• +Rares: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• -Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
• -Occasionnel: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• -Très rare: choc anaphylactique.
• +Fréquents: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique).
• +Occasionnels: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Très rares: choc anaphylactique.
• -Fréquent: épistaxis, dyspnée, toux.
• -Occasionnel: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• -Rare: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• +Fréquents: épistaxis, dyspnée, toux.
• +Occasionnels: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.
• +Rares: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• -Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• -Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-Å“sophagien, sécheresse buccale, gastrite.
• -Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• -Rare: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE).
• +Très fréquents: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• +Fréquents: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-Å“sophagien, bouche sèche, gastrite.
• +Occasionnels: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• +Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
• -Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• -Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• +Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.
• +Occasionnels: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• +Rares: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• -Très fréquent: Å“dèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• -Fréquent: Å“dème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• -Occasionnel: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• -Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• -Très rare: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• +Très fréquents: Å“dèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• +Fréquents: Å“dème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• +Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• +Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber plan.
• +Très rares: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• -Fréquent: tuméfaction des articulations.
• -Occasionnel: raideur articulaire et musculaire.
• -Rare: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• +Fréquents: tuméfaction des articulations.
• +Occasionnels: raideur articulaire et musculaire.
• +Rares: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• -Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• +Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• +Inconnu: insuffisance rénale chronique.
• +
• -Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, Å“dème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -Très rare: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
• +Occasionnels: gynécomastie, dysérection, gonflement des seins, Å“dème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Très rares: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
• -Très fréquent: rétention hydrique et Å“dèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• -Fréquent: état fébrile, faiblesse, Å“dèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• -Occasionnel: douleurs mammaires, indisposition.
• -Examens
• -Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• -Rare: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• +Très fréquents: rétention liquidienne et Å“dèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• +Fréquents: état fébrile, faiblesse, Å“dèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• +Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition.
• +Investigations
• +Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, du lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Rares: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• -Code ATC: L01XE01
• -
• +Code ATC
• +L01EA01
• +Mécanisme d’action
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• +
• -L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) in vitro au niveau cellulaire ainsi que in vivo. L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).
• -L'imatinib est également un inhibiteur puissant de l'activité de la tyrosine kinase du récepteur au PDGF (platelet-derived growth factor) et du récepteur au SCF (stem cell factor) KIT. Il inhibe également les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.
• -Une hyperproduction de PDGF et une activation constitutive des voies de signalisation du PDGFR ont été mises en relation avec la pathogenèse des DFSP. Dans le SHE, les SMD/SMP et le sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie, on trouve une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha ou bêta et un autre partenaire de fusion. Il s'agit généralement d'une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha et le gène du collagène de type I alpha (FIP1L1). L'activité de la protéine kinase de fusion FIP1L1-PDGFR alpha qui résulte est constitutive.
• -Dans le sous-type agressif de la MS, des mutations additionnelles du KIT et/ou du récepteur au PDGFR procurent une activité constitutive aux kinases des récepteurs. Imatinib inhibe la kinase de KIT et du récepteur au PDGF.
• -Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance . On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).
• +In vivo, le principe actif, utilisé dans des systèmes de modèles animaux en monothérapie dans laquelle des cellules tumorales Bcr-Abl positives sont utilisées, présente une activité anti-tumorale.
• +L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des protéines tyrosine kinases Abl comme conséquence de la fusion avec différentes protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en relation avec la pathogénèse de SMD/SMP, SHE/LCE et DFSP. L'imatinib empêche la transmission du signal et la prolifération des cellules qui sont contrôlées par la dysrégulation du récepteur du PDGF et par l'activité kinase d'Abl.
• +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance . On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +Efficacité clinique
• +
• -Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique sous traitement par l'interféron alfa (IFN).
• -Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentriques et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38-40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10-12% des patients ≥70 ans.
• -Phase chronique nouvellement diagnostiquée: Une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ datant de moins de 6 mois a comparé l'administration d'imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne). Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.
• +Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique myéloïde, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique après traitement par l'interféron alfa (IFN).
• +Une importante étude contrôlée ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentriques et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38-40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10-12% des patients ≥70 ans.
• +Phase chronique nouvellement diagnostiquée:
• +Une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ datant de moins de 6 mois a comparé l'administration d'imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne). Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.
• -Après 60 mois, les taux de survie globale dans les groupes randomisés s'élevaient à 89.4% sous imatinib contre 85.6% sous IFN+Ara-C (p=0.049, test log-rank).
• +Après 60 mois, les taux de survie globale dans les groupes randomisés s'élevaient à 89.4% sous imatinib contre 85.6% sous IFN+Ara-C (p=0.049, test logrank).
• -Phase chronique, après échec de l'interféron alpha: (532 patients, avec une dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une rémission complète. Une CHR a été obtenue chez 95% des patients.
• -Phase accélérée: (235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71.5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.
• +Phase chronique, après échec de l'interféron alpha:
• +(532 patients, avec une dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une rémission complète. Une CHR a été obtenue chez 95% des patients.
• +Phase accélérée:
• +(235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71.5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.
• -Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p=0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4.7 mois.
• -Population pédiatrique: Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n=15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n=16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'imatinib allant de 260 mg/m²/j jusqu'à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
• -Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+ ,en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• +Crise blastique myéloïde:
• +(260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p=0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4.7 mois.
• +Enfants et adolescents:
• +Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n=15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n=16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'imatinib allant de 260 mg/m²/j jusqu'à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
• +Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+ ,en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants ont été traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• -Adultes: Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p=0.0001). Tous les patients ont reçu imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p=0.01) et la survie sans maladie (p=0.02).
• +Adultes
• +Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p=0.0001). Tous les patients ont reçu imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p=0.01) et la survie sans maladie (p=0.02).
• -Enfants/adolescents: 93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). L'imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, l'imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83.6% vs 44.8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• -Études cliniques dans les SMD/SMP atypiques avec éosinophilie
• -11 patients avec SMD/SMP atypiques avec éosinophilie ont été traités par imatinib. Une réponse cytogénétique complète a été obtenue chez 9 d'entre eux. Aucune réponse adéquate n'a été documentée chez les patients avec des syndromes myéloprolifératifs atypiques sans réarrangements génétiques du récepteur au PDGF.
• -
• +Enfants et adolescents
• +93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). L'imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, l'imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83.6% vs 44.8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• -La pharmacocinétique d'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique d'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; Une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• -Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (cf. «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (cf. «Interactions»).
• +Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la Nméthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (voir «Interactions»).
• -La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines.
• -Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
• -Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, on n'a pas observé de différence entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
• +La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude de pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au 14C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, aucune différence n'a été observée entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
• -Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, on n'a pas observé de différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge.
• +Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge n'ont pas été observées.
• -Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) a augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• +Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pas augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• -Toxicité pour la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates recevant 45 mg/kg/j, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant la naissance était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 45 mg/kg/j pour les mères et de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour la génération F1.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (20.8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e-15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fÅ“tus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivant la naissance.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cÅ“ur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• +Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fÅ“tus vivants, de ratio des sexes ou de poids fÅ“tal n'a été observé à des doses 1.5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/jour sur la base de la surface corporelle. Les examens des fÅ“tus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cÅ“ur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Numéro d'autorisation
• +Numéro d’autorisation
• -Titulaire de l'autorisation
• +Titulaire de l’autorisation
• -Mise à jour de l'information
• -Mai 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020.