• -Principe actif:
• +Principes actifs
• -Excipients:
• -Comprimés filmés: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum. Color.: Titanii dioxidum (E171).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés filmés de 0,5 mg et de 1 mg d'entécavir.
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum. Color.: Titanii dioxidum (E171).
• -·maladie hépatique décompensée.
• +·une maladie hépatique décompensée.
• -La dose usuelle recommandée est de 0,5 mg par jour.
• +La dose usuelle recommandée est de 0.5 mg par jour.
• -La durée optimale du traitement par Entecavir Mylan chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B et l'association entre le traitement et les conséquences à long terme telles qu'une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire, ne sont pas connues (voir «Propriétés/Effets: Description des études cliniques»).
• +La durée optimale du traitement par Entecavir Mylan chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B n'est pas connue (voir «Propriétés/Effets: Description des études cliniques»).
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -Personnes âgées
• -La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir les recommandations posologiques en présence d'insuffisance rénale et la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance rénale» et la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• +La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• - Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• -≥50 0,5 mg 1× par jour 1 mg 1× par jour
• -30-49 0,5 mg toutes les 48 h 0,5 mg 1× par jour ou 1 mg toutes les 48 h
• -10-29 0,5 mg toutes les 72 h 1 mg toutes les 72 h
• -<10 0,5 mg tous les 5-7 jours 1 mg tous les 5-7 jours
• -Hémodialyse ou DPAC** 0,5 mg tous les 5-7 jours 1 mg tous les 5-7 jours
• + Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• +≥50 0.5 mg 1x par jour 1 mg 1x par jour
• +30 - 49 0.5 mg toutes les 48 h 0.5 mg 1x par jour ou 1 mg toutes les 48 h
• +10 - 29 0.5 mg toutes les 72 h 1 mg toutes les 72 h
• +<10 0.5 mg toutes les 5 - 7 jours 1 mg toutes les 5 - 7 jours
• +Hémodialyse ou DPAC** 0.5 mg toutes les 5 - 7 jours 1 mg toutes les 5 - 7 jours
• -Les quantités de lactose contenues dans chaque comprimé filmé (62,5 mg par comprimé de 0,5 mg et 125 mg par comprimé de 1 mg) ne sont probablement pas suffisantes pour provoquer les symptômes d'une intolérance au lactose.
• +Les quantités de lactose contenues dans chaque comprimé filmé (62.5 mg par comprimé de 0.5 mg et 125 mg par comprimé de 1 mg) ne sont probablement pas suffisantes pour provoquer les symptômes d'une intolérance au lactose.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement du fœtus.
• -En ce qui concerne les observations chez l'animal, voir la rubrique «Données précliniques: Toxicologie de la reproduction».
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de l'entécavir sur le développement; voir «Données précliniques».
• -L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entécavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entécavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.
• +L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0.5 mg d'entécavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entécavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entécavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.
• -Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).
• +Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0.5 mg d'entécavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).
• -Troubles gastro-intestinaux: fréquent: nausée, diarrhée, dyspepsie, vomissement
• -Troubles généraux et réactions locales: fréquent: fatigue
• +Troubles gastro-intestinales: fréquent: nausée, diarrhée, dyspepsie, vomissement
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: fréquent: fatigue
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• -ALAT >3× la valeur à la baseline 5%
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et bilirubine totale >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• -Albuminémie <2,5 g/dl <1%
• -Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• -Lipasémie >3× la valeur à la baseline 11%
• +ALAT >2x la valeur à la baseline et >10 x LSN 2%
• +ALAT >3x la valeur à la baseline 5%
• +ALAT >2x la valeur à la baseline et TBILI >2x la valeur à la baseline et >2x LSN <1%
• +Albuminémie <2.5 g/dl <1%
• +Amylasémie >3x la valeur à la baseline 2%
• +Lipasémie >3x la valeur à la baseline 11%
• +TBILI = bilirubine totale
• +
• -Troubles gastro-intestinaux: fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie
• -Troubles généraux et réactions locales: fréquent: fatigue
• +Troubles gastro-intestinales: fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: fréquent: fatigue
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• -ALAT >3× la valeur à la baseline 4%
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et bilirubine totale >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• -Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• -Lipasémie >3× la valeur à la baseline 18%
• +ALAT >2x la valeur à la baseline et >10x LSN 2%
• +ALAT >3x la valeur à la baseline 4%
• +ALAT >2x la valeur à la baseline et TBILI >2x la valeur à la baseline et >2x LSN <1%
• +Amylasémie >3 x la valeur à la baseline 2%
• +Lipasémie >3x la valeur à la baseline 18%
• +TBILI = bilirubine totale
• +
• -Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10× LSN et >2× la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.
• -Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4-5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• +Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10x LSN et >2x la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.
• +Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4 - 5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• -Les fréquences d'exacerbation de l'hépatite ou une accentuation des ALAT (définition: ALAT >10× LSN et >2× la valeur de référence du patient) observées dans les études cliniques conduites avec l'entécavir pendant le suivi du traitement, sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.
• +Les fréquences d'exacerbation de l'hépatite ou une accentuation des ALAT (définition: ALAT >10x LSN et >2x la valeur de référence du patient) observées dans les études cliniques conduites avec l'entécavir pendant le suivi du traitement, sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.
• - Patients avec une élévation des ALAT >10× LSN et >2× la référence1
• - Entécavir Lamivudine
• + Patients avec une élévation des ALAT >10 x LSN et >2x la référence1
• + Entécavir Lamivudine
• -On a également rapporté des cas d'acidose lactique souvent associée à une décompensation hépatique, à des facteurs sévères co-existants ou à d'autres médicaments administrés simultanément. Les patients souffrant de cirrhose décompensée ont possiblement un plus grand risque d'acidose lactique.
• +On a également rapporté des cas d'acidoses lactique souvent associée à une décompensation hépatique, à des facteurs sévères co-existants ou à d'autres médicaments administrés simultanément. Les patients souffrant de cirrhose décompensée ont possiblement un plus grand risque d'acidose lactique.
• -Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entécavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm3 chez 20%.
• +Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entécavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2.5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm3 chez 20%.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: J05AF10
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -L'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entécavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entécavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir triphosphate et à l'entécavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• -Cultures cellulaires
• -·Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entécavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entécavir.
• +Code ATC
• +J05AF10
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entécavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0.0012 µM. L'entécavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir triphosphate et à l'entécavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• +Analyses dans les cultures cellulaires
• +·Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0.026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entécavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entécavir.
• -·Résistance en cultures cellulaires: Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entécavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entécavir a été entièrement maintenue.
• +Résistance en cultures cellulaires
• +Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entécavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entécavir a été entièrement maintenue.
• +Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C confèrent une diminution de la sensibilité phénotypique allant de 16 à 122 fois comparativement à l'entécavir.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique».
• +
• - Patients naïfs de nucléosides
• + Patients naïfs de nucléosides
• -ETV 0,5 mg 1× par jour LVD 100 mg 1× par jour ETV 0,5 mg 1× par jour LVD 100 mg 1× par jour
• +ETV 0.5 mg 1x par jour LVD 100 mg 1x par jour ETV 0.5 mg 1x par jour LVD 100 mg 1x par jour
• -Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)3 -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
• +Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)3 -6.86* -5.39 -5.04* -4.53
• -Normalisation des ALAT (≤1× LSN) 68%** 60% 78%** 71%
• -Perte de l'AgHBe 22% 20%
• -Séroconversion AgHBe 21% 18%
• +Normalisation des ALAT (≤1x LSN) 68%** 60% 78%** 71%
• +Perte de l'AgHBe 22% 20%
• +Séroconversion AgHBe 21% 18%
• -* Valeur p vs lamivudine <0,0001
• -** Valeur p vs lamivudine <0,05
• +* Valeur p vs lamivudine <0.0001
• +** Valeur p vs lamivudine <0.05
• - Patients résistants à la lamivudine
• + Patients résistants à la lamivudine
• -ETV 1 mg, 1× par jour LVD 100 mg, 1× par jour
• +ETV 1 mg, 1x par jour LVD 100 mg, 1x par jour
• -ADN du VHB <0,7 mEq/ml (par bDNA) et ALAT <1,25× LSN2 55%* 4%
• -Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)3 -5,11* -0,48
• +ADN du VHB <0.7 mEq/ml (par bDNA) et ALAT<1.25x LSN2 55%* 4%
• +Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)3 -5.11* -0.48
• -Normalisation des ALAT (≤1× LSN) 61%* 15%
• +Normalisation des ALAT (≤1x LSN) 61%* 15%
• -* Valeur p vs lamivudine <0,0001
• -** Valeur p vs lamivudine <0,05
• +* Valeur p vs lamivudine <0.0001
• +** Valeur p vs lamivudine <0.05
• -Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25× LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.
• +Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0.7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1.25x LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.
• -Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entécavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entécavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1× LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entécavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.
• +Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entécavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entécavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1x LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entécavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.
• -Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1× LSN) à la fin du traitement.
• +Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1x LSN) à la fin du traitement.
• -Patients atteints d'hépatite chronique B et ayant une maladie hépatique décompensée:
• -Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• +Patients atteints d'hépatite chronique B et ayant une maladie hépatique décompensée
• +Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8.59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16.23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7.83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• - Semaine 24 Semaine 48
• -ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour
• + Semaine 24 Semaine 48
• +ETV 1 mg 1x par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1x par jour ETV 1 mg 1x par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1x par jour
• -Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log10 copies/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
• +Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log10 copies/ml)c -4.48* -3.40 -4.66 -3.90
• -Score MELD Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étudec,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• +Score MELD Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étudec,e -2.0 -0.9 -2.6 -1.7
• -- ALAT (≤1× LSN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78(63%)* 33/71 (46%)
• -- Albumin (≥1× LIN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• -- Bilirubin (≤1× LSN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• -- Temps de prothrombine (≤1× LSN)b 9/95 (9%) (6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +-ALAT (≤1x LSN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78(63%)* 33/71 (46%)
• +- Albumin (≥1x LIN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +- Bilirubin (≤1x LSN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +- Temps de prothrombine (≤1x LSN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• -e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil
• +e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17.1 pour ETV et de 15.3 pour adéfovir dipivoxil
• -* p <0,05
• +* p <0.05
• -Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entécavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entécavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil.
• +Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23 % (23/102) pour les patients traités par l'entécavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entécavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil. Les données d'une étude observationnelle ouverte de phase IV menée auprès de participants suivis pendant une période allant jusqu'à 10 ans (étude 080) ont montré que le traitement par l'entécavir n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements standard à base d'analogues nucléosidiques chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB (voir «Données précliniques: Carcinogénicité»).
• -Patients co-infectés par le VHB et le VIH:
• -L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entécavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• -Pour les patients initialement assignés au groupe d'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initalement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).
• -Age, facteurs ethniques
• +Patients co-infectés par le VHB et le VIH
• +L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4.8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entécavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0.11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• +Pour les patients initialement assignés au groupe d'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4.20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initalement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).
• +Age, sexe
• -L'analyse génotypique de l'ADN sérique du VHB des patients naïfs de nucléosides (n = 549), traités jusqu'à 48 semaines, n'a pas mis en évidence de mutations du gène de l'ADN polymérase du VHB, associées à une résistance phénotypique à l'entécavir. Aucune émergence de résistance n'a été observée à 96 semaines chez les patients naïfs de nucléosides sous traitement par l'entécavir et identifiés comme non porteurs de mutations de résistance à la lamivudine au début du traitement.
• -Les analyses génotypiques et phénotypiques des isolats cliniques provenant des patients résistants à la lamivudine traités pendant 48 semaines ont identifié chez 6% (12/189) des patients une émergence de substitutions de résistance primaires à l'entécavir au niveau des acides aminés T184, S202 et/ou M250 et d'une substitution secondaire au niveau de l'acide aminé I169 lorsque des substitutions de résistance à la lamivudine (M204V/I +/- L180M) étaient présentes. Sur les 12 patients présentant une résistance génotypique, 2 ont présenté un rebond virologique (élévation ≥1 log du nadir de l'ADN du VHB) à la semaine 48. La majorité de ces patients a présenté un rebond virologique au-delà de la semaine 48. La fréquence totale des rebonds virologiques dus aux mutations de résistance à l'entécavir était de 9% (14/154) entre les semaines 48 et 96. Les mutations de résistance à l'entécavir ont été observées à la baseline chez 6,2% (23/372) des patients résistants à la lamivudine, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir.
• +Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0.5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1.0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
• +Études en naïfs de nucléoside
• +Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau ci-dessous). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
• +Emergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et suivis pour la résistanceb 663 278 149 121 108
• +Patients présentant dans l'année désignée:
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 1 1 1 0 0
• +·une résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 1 0 1 0 0
• +Probabilité cumulée:
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2%
• +·de résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 0.2% 0.2% 0.8% 0.8% 0.8%
• +
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
• +b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• +c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).
• +d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• +Études chez les patients résistants à la lamivudine
• +Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/-rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log10 de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:
• +Emergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et suivis pour la résistanceb 187 146 80 52 33
• +Patients présentant dans l'année désignée:
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 11 12 16 6 2
• +·une résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 2e 14e 13e 9e 1e
• +Probabilité cumulée:
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 6.2% 15% 36.3% 46.6% 51.45%
• +·de résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 1.1%e 10.7%e 27%e 41.3%e 43.6%e
• +
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.
• +b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR pendant le traitement à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• +c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V/I +/- rtL180M).
• +d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• +e Résistance à l'entécavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée
• +Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18.8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau ci-dessus). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17.6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).
• +Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3
• +Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.
• -Chez les sujets sains, l'entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6-10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et de 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et de 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé et de la solution buvable a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.
• -L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1-1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44-46% et une diminution de l'AUC de 18-20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les sujets sains, l'entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0.5 et 1.5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0.1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6 - 10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4.2 et de 0.3 ng/ml pour une dose de 0.5 mg, et respectivement de 8.2 et de 0.5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé et de la solution buvable a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.
• +L'administration de 0.5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54.6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8.2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1 – 1.5 h après un repas par rapport à 0.75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44 - 46% et une diminution de l'AUC de 18 - 20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0,05 à 2,5 mg) et de doses répétées (2,5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entécavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.
• +Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0.05 à 2.5 mg) et de doses répétées (2.5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entécavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.
• -Elimination
• -L'entécavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128-149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• +Élimination
• +L'entécavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128 - 149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• -Insuffisance hépatique:
• +Insuffisance hépatique
• -Insuffisance rénale:
• -La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie d'Entecavir Mylan chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.
• +Insuffisance rénale
• +La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie d'Entecavir Mylan chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0.3% de la dose.
• - Clairance de la créatinine (ml/min) à l'initiation («baseline»)
• -sans atteinte >80 (n = 6) léger >50-≤80 (n = 6) modéré 30-50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• -Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• -ASC (0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6)
• -CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• -CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• + Clairance de la créatinine (ml/min) à l'initiation («baseline»)
• +sans atteinte >80 (n = 6) léger >50 - ≤80 (n = 6) modéré 30 - 50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• +Cmax (ng/ml) (CV %) 8.1 (30.7) 10.4 (37.2) 10.5 (22.7) 15.3 (33.8) 15.4 (56.4) 16.6 (29.7)
• +ASC(0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27.9 (25.6) 51.5 (22.8) 69.5 (22.7) 145.7 (31.5) 233.9 (28.4) 221.8 (11.6)
• +CLR (ml/min) (SD) 383.2 (101.8) 197.9 (78.1) 135.6 (31.6) 40.3 (10.1) --- ---
• +CLT/F (ml/min) (SD) 588.1 (153.7) 309.2 (62.6) 226.3 (60.1) 100.6 (29.1) 50.6 (16.5) 35.7 (19.6)
• -Greffe de foie:
• +Patients après greffe de foie
• -Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entécavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entécavir chez ces patients. Les interactions entre l'entécavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entécavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. la cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sexe, âge, origine ethnique:
• -Le profil pharmacocinétique de l'entécavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entécavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entécavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entécavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entécavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entécavir chez ces patients. Les interactions entre l'entécavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entécavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sexe, âge, origine ethnique
• +Le profil pharmacocinétique de l'entécavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entécavir était plus élevée (de 29.3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entécavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entécavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans des études de toxicité (à doses répétées) chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entécavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• -Mutagenèse
• -Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 1 mg).
• -Cancérogenèse
• -Etudes de cancérogenèse à deux ans: Chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• -Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.
• -Toxicologie de la reproduction
• -L'entécavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• +Les multiplicateurs d'exposition ont été calculés par rapport à des personnes en bonne santé.
• +Toxicité à doses répétées
• +Dans des études de toxicité chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0.5 mg et 1.0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entécavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• +Mutagénicité
• +Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 0.5 mg) et d'environ 1200 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 1 mg).
• +Carcinogénicité
• +Études de carcinogénicité à deux ans: Chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0.5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1.0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• +Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. Il est peu probable que ces observations de tumeurs soient pertinentes pour l'homme; voir «Propriétés/Effets: Patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique décompensée».
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'entécavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0.5 mg et de 1.0 mg, respectivement).
• -Une dégénérescence des tubules séminifères a été observée à des expositions correspondant à ≥62 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à ≥35 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été observée dans une étude (1 an) chez les singes après des expositions correspondant à 296 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à 167 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme.
• +Une dégénérescence des tubules séminifères a été observée à des expositions correspondant à ≥62 fois (avec une dose de 0.5 mg) et à ≥35 fois (avec une dose de 1.0 mg) celles chez l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été observée dans une étude (1 an) chez les singes après des expositions correspondant à 296 fois (avec une dose de 0.5 mg) et à 167 fois (avec une dose de 1.0 mg) celles chez l'homme.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à température ambiante (15-25 °C)et hors de la portée des enfants.
• -Emballages blister:
• -Entecavir Mylan, comprimés filmés de 0,5 mg: emballage de 30 comprimés, A
• -Entecavir Mylan, comprimés filmés de 1 mg: emballage de 30 comprimés, A
• +Emballages blister
• +Entecavir Mylan, comprimés filmés de 0.5 mg: emballage de 30 comprimés, [A]
• +Entecavir Mylan, comprimés filmés de 1 mg: emballage de 30 comprimés, [A]
• -Février 2013.
• -[Version 101F]
• +Mars 2020.
• +[Version 102 F]