• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe:
• -Follitropinum delta aus gentechnisch veränderten humanen Zellen, Zelllinie PER.C6@.
• -Hilfsstoffe:
• +Composition
• +Principe actif:
• +Follitropinum delta provenant de cellules humaines génétiquement modifiées, lignée cellulaire PER.C6@.
• +Excipients:
• -Conserv.: Phenol 1.8 mg, Polysorbat 20, Antiox.: L-Methionin 0.36 mg, Natriumsulfatdecahydrat, di-Natriumhydrogenphosphat-12-hydrat, Wasser für Injektionszwecke.
• +Conservateurs: phénol 1,8 mg, polysorbate 20, antioxydants: L-méthionine 0,36 mg, sulfate de sodium décahydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau pour injection.
• -Conserv.: Phenol 5.4 mg, Polysorbat 20, Antiox.: L-Methionin 1.1 mg
• -Natriumsulfatdecahydrat, di-Natriumhydrogenphosphat-12-hydrat, Wasser für Injektionszwecke.
• +Conservateurs: phénol 5,4 mg, polysorbate 20, antioxydants: L-méthionine 1,1 mg, sulfate de sodium décahydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau pour injection.
• -Conserv.: Phenol 10.8 mg, Polysorbat 20, Antiox.: L-Methionin 2.2 mg,
• -Natriumsulfatdecahydrat, di-Natriumhydrogenphosphat-12-hydrat, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Conservateurs: phénol 10,8 mg, polysorbate 20, antioxydants: L-méthionine 2,2 mg, sulfate de sodium décahydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau pour injection.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Injektionslösung zur s.c. Injektion.
• -1 Patrone Rekovelle 12 µg zu 0.36 ml enthält 12 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• -1 Patrone Rekovelle 36 µg zu 1.08 ml enthält 36 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• -1 Patrone Rekovelle 72 µg zu 2.16 ml enthält 72 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• +Solution injectable pour injection s.c.
• +1 cartouche de Rekovelle 12 µg à 0,36 ml contient 12 µg de follitropine delta (33,3 µg/ml).
• +1 cartouche de Rekovelle 36 µg à 1,08 ml contient 36 µg de follitropine delta (33,3 µg/ml).
• +1 cartouche de Rekovelle 72 µg à 2,16 ml contient 72 µg de follitropine delta (33,3 µg/ml).
• -Injektionslösung zur s.c. Injektion.
• -1 Fertigpen Rekovelle Pen 12 µg zu 0.36 ml enthält 12 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• -1 Fertigpen Rekovelle Pen 36 µg zu 1.08 ml enthält 36 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• -1 Fertigpen Rekovelle Pen 72 µg zu 2.16 ml enthält 72 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kontrollierte Stimulation zur Induktion der Entwicklung mehrerer Follikel bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) wie invitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) unterziehen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Rekovelle sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen besitzt. Nach entsprechender Schulung durch den Arzt in der Anwendung des Pens kann die Injektion von Rekovelle auch durch die Patientin oder deren Partner vorgenommen werden. Die Eigeninjektion sollte jedoch nur von Patientinnen durchgeführt werden, die entsprechend motiviert und hinreichend geschult sind sowie jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen. Die erste Injektion sollte stets unter direkter medizinischer Ãœberwachung durchgeführt werden.
• -Eine Behandlung mit Rekovelle soll nur nach sorgfältigem Ausschluss aller anderen Ursachen einer Infertilität (mechanisch, immunologisch und andrologisch) begonnen werden und nur, wenn adäquate endokrinologische und klinische Kontrollen gewährleistet sind.
• -Rekovelle wird in Mikrogramm (μg) und nicht in internationalen Einheiten (IE) biologischer Aktivität dosiert (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Das Dosierungsschema gilt speziell für Rekovelle. Die Dosis in Mikrogramm kann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden.
• -Die Dosierung von Rekovelle erfolgt individuell für jede Patientin. Ãœblicherweise wird die individuelle Tagesdosis während der gesamten Stimulationsperiode beibehalten. Bei Patientinnen mit Hinweisen auf ein übermässiges ovarielles Ansprechen kann die Rekovelle-Dosis ggf. ab Tag 6 der Behandlung reduziert werden. Hierfür liegen jedoch keine Daten aus klinischen Studien vor.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung im ersten Behandlungszyklus
• -Für den ersten Behandlungszyklus wird die individuelle Tagesdosis auf der Grundlage der Konzentration des Anti-Müller-Hormons (AMH) im Serum und des Körpergewichtes (KG) bestimmt.
• -Rekovelle wurde ausschliesslich bei therapienaiven Patientinnen untersucht. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen gelten daher für Patientinnen, bei welchen erstmals eine Kinderwunsch-Behandlung durchgeführt wird. In Fällen, in welchen bereits früher eine kontrollierte ovarielle Stimulation mit anderen Gonadotropin-Präparaten erfolgte, sollten sie hingegen nur als Richtlinie erachtet werden. In diesem Fall sollte neben aktuellem AMH und Körpergewicht auch das individuelle Ansprechen bei der früheren Behandlung berücksichtigt werden (d.h. beispielsweise bei einer Patientin mit ovarieller Hyperstimulation (OHSS) in der Anamnese die Dosis niedriger gewählt als in der Tabelle angegeben; siehe hierzu auch unten: „Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen“).
• -Die Dosierung sollte auf der Basis eines kürzlich (d.h. innerhalb der vergangenen 12 Monate) anhand des diagnostischen Tests Elecsys® AMH Plus Immunoassay (Roche-Diagnostics) bestimmten AMH-Spiegels erfolgen. Der AMH-Spiegel wird dabei in pmol/l angegeben und auf die nächste ganze Zahl gerundet. Das Körpergewicht ist für die Berechnung der Rekovelle-Dosis ohne Schuhe und Mantel unmittelbar vor der Stimulation zu bestimmen.
• -Wichtiger Hinweis: Da die Befunde verschiedener AMH-Assays nicht vergleichbar sind, gelten die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen ausschliesslich bei Bestimmung des AMH mittels des Elecsys® AMH Plus Immunoassay. Befunde anderer (insbesondere auf ELISA basierender) AMH-Assays können hingegen für die Festlegung der individuellen Dosis gemäss untenstehender Tabelle nicht verwendet werden.
• -Patientinnen mit einem AMH-Spiegel <15 pmol/l:
• -Die Standard-Tagesdosis ist unabhängig vom Körpergewicht und beträgt 12 μg.
• -Dosen >12µg wurden in klinischen Studien ausschliesslich im zweiten und dritten Stimulationszyklus (d.h. bei unzureichendem Ansprechen im vorausgehenden Zyklus) untersucht. Bei Patientinnen mit sehr niedrigem AMH kann bereits im ersten Behandlungszyklus eine Dosis bis maximal 15 μg erwogen werden.
• -Patientinnen mit einem AMH-Spiegel ≥15 pmol/l:
• -Die Tagesdosis nimmt mit steigendem AMH-Spiegel von 0,19 bis 0,10 μg/kg ab (siehe Tabelle). Entsprechend der Dosierungsskala auf dem Injektionspen muss die Dosis jeweils auf die nächsten 0,33 μg gerundet werden.
• -Die maximale Dosis liegt dabei bei 12 µg pro Tag, höhere Dosen wurden in klinischen Studien ausschliesslich im zweiten und dritten Stimulationszyklus untersucht. Bei Patientinnen mit starker Adipositas, bei welchen die Berechnung der Dosis nach AMH und KG einen Wert ≥15µg ergeben würde, kann bereits im ersten Behandlungszyklus eine Dosis bis maximal 15 μg erwogen werden.
• -Tabelle 1: Dosierung
• -AMH Konzentration (pmol/L) Feste tägliche Dosis für die gesamte Stimulationsperiode
• -<15 12 μg
• -15-16 0.19 μg/kg
• -17 0.18 μg/kg
• -18 0.17 μg/kg
• -19-20 0.16 μg/kg
• -21-22 0.15 μg/kg
• -23-24 0.14 μg/kg
• -25-27 0.13 μg/kg
• -28-32 0.12 μg/kg
• -33-39 0.11 μg/kg
• -≥40 0.10 μg/kg
• +Solution injectable pour injection s.c.
• +1 stylo prérempli de Rekovelle Pen 12 µg à 0,36 ml contient 12 µg de follitropine delta (33,3 µg/ml).
• +1 stylo prérempli de Rekovelle Pen 36 µg à 1,08 ml contient 36 µg de follitropine delta (33,3 µg/ml).
• +1 stylo prérempli de Rekovelle Pen 72 µg à 2,16 ml contient 72 µg de follitropine delta (33,3 µg/ml).
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +Stimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples chez les femmes entreprenant un programme d’assistance médicale à la procréation (AMP), tel que la fécondation in vitro (FIV) ou l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI).
• +Posologie / Mode d’emploi
• +Le traitement avec Rekovelle ne doit être effectué que par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des troubles de la fertilité. Après avoir bénéficié d’une formation correspondante à l’utilisation du stylo par le médecin, la patiente, ou son partenaire, peut aussi réaliser directement l’injection de Rekovelle. L'autoinjection ne doit cependant être réalisée que par des patientes très motivées et suffisamment formées, et pouvant à tout moment disposer des conseils d’un médecin. La première injection doit toujours être effectuée sous surveillance médicale directe.
• +Un traitement avec Rekovelle ne doit être initié qu’après avoir soigneusement exclu toutes les autres causes d’infertilité (mécanique, immunologique et andrologique) et uniquement lorsque des contrôles endocrinologiques et cliniques adéquats sont garantis.
• +Rekovelle est dosé en microgrammes (μg) et non en unités internationales (UI) d’activité biologique (voir «Propriétés / Effets»). Le schéma posologique est spécifique à Rekovelle. La dose en microgrammes ne peut pas être appliquée à d'autres gonadotrophines.
• +La posologie de Rekovelle est individualisée pour chaque patiente. Normalement, la dose quotidienne individuelle est maintenue pendant toute la durée de la stimulation. Chez les patientes montrant des signes d’une réponse ovarienne excessive, la dose de Rekovelle peut être réduite à partir du jour 6 du traitement, le cas échéant. Aucune donnée d’études cliniques n’est toutefois disponible à ce sujet.
• +Afin de garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par biotechnologie, il est conseillé de documenter la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Posologie pour le premier cycle de traitement
• +Pour le premier cycle de traitement, la posologie quotidienne individualisée est déterminée en fonction du taux sérique d'hormone anti-müllérienne (AMH) de la patiente et de son poids corporel.
• +Rekovelle a été étudié exclusivement chez les patientes naïves de traitement. Les recommandations posologiques suivantes s’appliquent en conséquence aux patientes chez lesquelles un traitement de fertilité est entrepris pour la première fois. Dans les cas où une stimulation ovarienne contrôlée a déjà eu lieu avec d’autres préparations à base de gonadotrophines, ces recommandations ne doivent en revanche être considérées que comme des directives. Dans ce cas, outre le taux actuel d’AMH et le poids corporel, la réponse individuelle lors du traitement antérieur doit aussi être prise en compte (c’est-à-dire par exemple, chez une patiente avec syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) à l’anamnèse, la dose choisie est plus faible que celle indiquée dans le tableau; voir aussi à ce sujet la rubrique «Posologie au cours de cycles de traitement répétés»).
• +La posologie doit être basée sur un dosage d'AMH récent (c'est-à-dire réalisé au cours des 12 derniers mois), mesuré par le test diagnostique suivant: test immunologique Elecsys®
• +AMH Plus (Roche-Diagnostics). Le taux d’AMH est exprimé en pmol/l et arrondi au nombre entier le plus proche. Pour calculer la dose de Rekovelle, le poids corporel doit être mesuré sans chaussures ni manteau, juste avant le début de la stimulation.
• +Note importante: étant donné que les résultats de différents dosages d’AMH ne sont pas comparables, les recommandations posologiques suivantes s’appliquent exclusivement lors de la détermination de l’AMH à l’aide du test immunologique Elecsys® AMH Plus. Les résultats d’autres tests (se fondant notamment sur ELISA) ne peuvent pas en revanche être utilisés pour déterminer la dose individuelle selon le tableau ci-dessous.
• +Patientes avec un taux d’AMH < 15 pmol/l:
• +La dose quotidienne standard est de 12 μg, indépendamment du poids corporel. Des doses > 12 µg ont été évaluées dans le cadre d’études cliniques, exclusivement au cours des deuxième et troisième cycles de stimulation (c’est-à-dire en cas de réponse insuffisante pendant le cycle précédent). Chez les patientes avec un taux d’AMH très bas, il est possible d’envisager une dose allant jusqu’à 15 μg au maximum dès le premier cycle de traitement.
• +Patientes avec un taux d’AMH ≥ 15 pmol/l:
• +La dose quotidienne décroît de 0,19 à 0,10 μg/kg en fonction de l'augmentation du taux d'AMH (voir tableau). La dose doit être arrondie au 0,33 μg le plus proche pour correspondre à la graduation du stylo pour injection. La dose quotidienne maximale est de 12 µg, des doses plus élevées ont été évaluées dans le cadre d’études cliniques, exclusivement au cours des deuxième et troisième cycles de stimulation. Chez les patientes fortement obèses, chez lesquelles le calcul de la dose en fonction du taux d’AMH et du poids corporel donnerait une valeur ≥ 15 µg, on peut envisager une dose allant jusqu’à 15 μg au maximum dès le premier cycle de traitement.
• +Tableau 1: Posologie
• +Concentration d’AMH (pmol/l) Dose quotidienne fixe pour toute la durée de la stimulation
• +< 15 12 μg
• +15-16 0,19 μg/kg
• +17 0,18 μg/kg
• +18 0,17 μg/kg
• +19-20 0,16 μg/kg
• +21-22 0,15 μg/kg
• +23-24 0,14 μg/kg
• +25-27 0,13 μg/kg
• +28-32 0,12 μg/kg
• +33-39 0,11 μg/kg
• +≥ 40 0,10 μg/kg
• -Die Gabe von Rekovelle sollte am 2. oder 3. Zyklustag beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht wurde, die sonographisch, ggf. in Kombination mit der Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum, beurteilt wird. Eine adäquate Follikelentwicklung wurde in den klinischen Studien durchschnittlich bis zum neunten Behandlungstag (Range: 5 bis 20 Tage) erreicht. Sobald ≥3 Follikel mit einem Durchmesser von ≥17 mm vorliegen, wird einmalig hCG bzw. rhCG in einer Dosis von 5.000 IE bzw. 250 μg appliziert, um die endgültige Follikelreifung einzuleiten.
• -Bei Patientinnen mit einer übermässigen ovariellen Reaktion (>35 Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm) sollte auf die Gabe von hCG verzichtet und der Zyklus abgebrochen werden.
• -Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen
• -Die Tageshöchstdosis in wiederholten Zyklen beträgt 24 Mikrogramm.
• -Im allgemeinen gelten folgende Empfehlungen:
• -Wenn die ovarielle Reaktion der Patientin im vorangegangenen Zyklus adäquat war: Es sollte die gleiche Tagesdosis von Rekovelle wie im vorausgehenden Behandlungszyklus angewendet werden.
• -Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus zu stark angesprochen hat: Die Tagesdosis Rekovelle sollte im nachfolgenden Zyklus je nach Ansprechen um 20-33 % reduziert werden. Bei Patientinnen, bei denen es in einem früheren Zyklus zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom gekommen ist oder bei welchen Hinweise auf ein erhöhtes OHSS-Risiko bestanden, soll im nachfolgenden Zyklus grundsätzlich eine um 33 % niedrigere Rekovelle-Dosis angewendet werden gegenüber jenem Zyklus, in dem ein OHSS auftrat oder ein erhöhtes OHSS-Risiko bestand.
• -Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus nicht ausreichend angesprochen hat: Je nach Ansprechen sollte die Tagesdosis von Rekovelle im nachfolgenden Zyklus um 25-50 % erhöht werden.
• -Im Falle einer erheblichen Gewichtsveränderung zwischen zwei Stimulationszyklen sollte auch diese bei der Frage einer eventuellen Dosisanpassung im neuen Zyklus berücksichtigt werden.
• -Art der Anwendung
• -Das Arzneimittel ist zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an der Bauchwand vorgesehen. Rekovelle, Injektionslösung in einer Patrone soll mit dem entsprechenden Injektionspen verabreicht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche: Follitropin delta wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• -Ältere Patientinnen: Follitropin delta wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Bei leichtgradiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 60-<90ml/min/1.73m2) ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Kontraindikationen
• --Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
• --Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten, die nicht auf ein polyzystisches Ovarialsyndrom zurückzuführen sind;
• --Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
• -gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie;
• -primäre Ovarialinsuffizienz;
• --Fehlbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft ausschliessen;
• --Myome des Uterus, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
• --Schwangerschaft und Stillzeit;
• --Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Während einer Gonadotropin-Therapie müssen geeignete Ãœberwachungseinrichtungen verfügbar sein. Die Anwendung von Rekovelle erfordert eine regelmässige sonographische Kontrolle der ovariellen Reaktion, ggf. in Kombination mit einer Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum.
• -Vor Beginn der Behandlung müssen die Ursachen der Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Insbesondere sollten Tumore der Hypophyse oder des Hypothalamus sowie endokrinologische Erkrankungen wie Hyperprolaktinämie, Hypothyreose oder Nebennierenrindeninsuffizienz ausgeschlossen bzw. vor Beginn der Sterilitätsbehandlung behandelt werden.
• -Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
• -Bei Patientinnen, bei denen das Follikelwachstum stimuliert wird, kann es zu einer Vergrösserung der Ovarien kommen, und es besteht die Gefahr eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms. Bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas von Rekovelle sowie einer sorgfältigen Therapieüberwachung ist die Wahrscheinlichkeit für derartige Ereignisse vermutlich gering.
• -Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei der kontrollierten Ovarstimulation zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses beinhaltet eine deutliche Vergrösserung der Ovarien, hohe Serumspiegel der Sexualhormone und eine erhöhte Gefässpermeabilität, die zu einer Flüssigkeitsverschiebung in Peritoneal-, Pleura- und (selten) Perikardhöhle führen kann.
• -Am häufigsten tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach Ende der Behandlung.
• -Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet, bildet sich normalerweise jedoch ohne Behandlung wieder zurück.
• -In jeder Einrichtung, in welcher ovarielle Stimulationsbehandlungen durchgeführt werden, sollte eine Standardbehandlung des OHSS implementiert sein und ggf. entsprechend durchgeführt werden.
• -Ein OHSS kann in drei Schweregraden auftreten:
• -Ein leichtes OHSS geht mit einer geringen bis mässigen Vergrösserung der Ovarien, Abdominalschmerzen, aufgetriebenem Abdomen, Ãœbelkeit, Erbrechen und Diarrhoe einher. Leichte Fälle eines OHSS bilden sich meist spontan zurück. Die Patientin sollte sorgfältig überwacht werden, eine Therapie ist jedoch meist nicht erforderlich.
• -Bei einem moderat verlaufenden OHSS kann zusätzlich Aszites auftreten.
• -Bei einem schweren OHSS können zusätzlich folgende Symptome beobachtet werden: starke Vergrösserung der Ovarien, Ovarialzysten, Gewichtszunahme, Dyspnoe und Oligurie. Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hyperaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen, Hydrothorax und akuter Dyspnoe bis hin zum akuten Lungenversagen kommen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (wie Lungenembolie, ischämischen Apoplex oder Myokardinfarkt) erhöht. Weitere, sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
• -Ein schweres OHSS kann lebensbedrohlich sein. Eine klinische Ãœberwachung ist erforderlich, und ggf. sollten geeignete Massnahmen zur Erhaltung der Vitalfunktionen und zur Wiederherstellung des Elektrolyt-Gleichgewichtes eingeleitet werden.
• -Ein OHSS tritt meist erst dann auf, wenn humanes Choriongonadotropin (hCG) verabreicht wurde oder wenn eine Schwangerschaft eingetreten ist. Daher sollte bei einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG gegeben werden. Der Patientin sollte ausserdem geraten werden, mindestens 4 Tage lang keinen Geschlechtsverkehr auszuüben oder eine Barrieremethode zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.
• -Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis mehreren Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Ereignis werden. Ein frühes OHSS tritt normalerweise innerhalb von 9 Tagen nach hCG-Verabreichung auf und kann mit einem übermässigen Ansprechen der Ovarien auf die Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als 9 Tage nach der hCG-Verabreichung auf, hauptsächlich als Folge der hormonellen Veränderungen während einer Schwangerschaft. Eine sorgfältige Ãœberwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
• -Um das Risiko eines OHSS zu verringern, sollte vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung die Follikelentwicklung sonographisch überwacht werden. Eine Bestimmung der Estradiolspiegel im Serum kann ebenfalls angezeigt sein.
• -Bei einer ART besteht ein erhöhtes Risiko für ein OHSS ab einem Serumöstradiolspiegel ≥3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) sowie bei Vorliegen von 20 oder mehr Follikeln mit einem Durchmesser von ≥12 mm.
• -Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn der Behandlung über das Risiko eines OHSS und die entsprechenden Symptome informiert werden.
• -Mehrlingsschwangerschaften
• -Bei Patientinnen, welche sich einer ART unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht, wobei es sich in der Mehrzahl der Fälle um Zwillinge handelt. Das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft ist hauptsächlich abhängig von der Anzahl der übertragenen Embryonen und ihrer Qualität sowie dem Alter der Patientin. Allerdings kann in seltenen Fällen auch bei einem einzelnen Embryotransfer eine Zwillingsschwangerschaft eintreten. Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn der Behandlung über das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft aufgeklärt werden.
• -Ektopische Schwangerschaft
• -Bei Frauen mit Tubenerkrankungen in der Anamnese besteht sowohl nach spontaner Konzeption als auch nach einer Fertilitätsbehandlung ein erhöhtes Risiko für ektopische Schwangerschaften. Es wurde berichtet, dass die Inzidenz einer ektopischen Schwangerschaft nach ART höher ist (2-5%) als in der Allgemeinbevölkerung (1-1.5%). Insbesondere bei Patientinnen mit Auffälligkeiten der Tuben ist es daher wichtig, das Vorliegen einer intrauterinen Schwangerschaft frühzeitig sonographisch zu bestätigen.
• -Aborte
• -Die Inzidenz von Aborten ist bei Schwangerschaften im Rahmen assistierter Reproduktionsprogramme höher als bei der natürlichen Konzeption.
• -Kongenitale Missbildungen
• -Die Häufigkeit kongenitaler Anomalien kann nach einer ART gegenüber der spontanen Konzeption leicht erhöht sein. Man nimmt an, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z. B. Alter der Mutter, Spermieneigenschaften) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
• -Ovarialtorsion
• -Es gibt Berichte über eine Ovarialtorsion nach Behandlung mit Gonadotropinen. Sie steht möglicherweise im Zusammenhang mit anderen Risikofaktoren wie OHSS, Schwangerschaft, vorhergehenden abdominellen Operationen, Ovarialtorsion in der Anamnese, früheren oder aktuellen Ovarialzysten oder polyzystischen Ovarien. Eine Schädigung des Ovars aufgrund einer verminderten Durchblutung kann durch eine frühzeitige Diagnosestellung und sofortige Detorsion begrenzt werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Bei Frauen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse wie positiver Eigen- oder Familienanamnese, Adipositas (BMI >30 kg/m2), Thrombophilie oder Rauchen kann eine Gonadotropin-Behandlung das Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen. Bei diesen Frauen ist der Nutzen der Gonadotropin-Gabe gegen die Risiken abzuwägen. Es ist zu bedenken, dass auch die Schwangerschaft selbst mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
• -Neoplasien
• -Es liegen Berichte über benigne und maligne Neoplasien der Ovarien und anderer Reproduktionsorgane bei Frauen vor, welche sich zur Behandlung einer Infertilität mehreren Stimulationszyklen unterzogen hatten. Es ist bisher nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.
• -Andere Erkrankungen
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Follitropin delta wurden bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom sowie bei anovulatorischen Störungen nicht untersucht.
• -Interaktionen
• -Mit Follitropin delta wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen von Gonadotropinen mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht bekannt.
• -Für andere Gonadotropin-Präparate wurde beobachtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Gonadotropin-Dosis erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen. Follitropin delta wurde bisher nur im Zusammenhang mit einem Antagonisten-Protokoll untersucht, sodass nicht bekannt ist, ob dies auch auf Rekovelle zutrifft.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Rekovelle ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Aufgrund fehlender klinischer Daten kann bei ungewollter Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung des rekombinanten FSH nicht ausgeschlossen werden. Spezifische teratogene Effekte wurden bisher jedoch nicht berichtet.
• -Es ist nicht bekannt, ob r-FSH in die Muttermilch übertritt und wie es sich ggf. auf das Kind auswirkt. Die Milchproduktion kann beeinflusst werden. Rekovelle ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Studien zum Einfluss von Rekovelle auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Rekovelle wurde in klinischen Studien über insgesamt gut 1000 Behandlungszyklen untersucht. Die häufigsten in den Phase III-Studien berichteten unerwünschten Ereignisse waren dabei Kopfschmerzen (11 %), Unterleibsbeschwerden (2,9%) und ovarielles Hyperstimulationssyndrom (2,3 %).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter der Anwendung von Rekovelle beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Nausea, Obstipation.
• -Gelegentlich: Diarrhoe, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, andere abdominelle Beschwerden.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Unterleibsschmerzen und andere Unterleibsbeschwerden, OHSS, Schmerzen der Adnexe, vaginale Blutungen.
• -Gelegentlich: Empfindlichkeit der Brust, Schmerzen in den Brüsten, Ovarialzysten.
• -Selten: Adnextorsion (insbesondere als Komplikation eines OHSS).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: leichte Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Schmerzen, Schwellung, Juckreiz), Müdigkeit.
• -Gelegentlich: mässige bis starke Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Unter anderen rekombinanten FSH-Präparaten wurde darüber hinaus über venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (teilweise auch unabhängig von einem OHSS) sowie über generalisierte Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock oder Angioödem) berichtet.
• -Ãœberdosierung
• -Die Symptome einer Ãœberdosierung sind nicht bekannt, es kann jedoch eine ovarielle Hyperstimulation auftreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadotropine
• -ATC Code: G03GA10
• -Wirkungsmechanismus
• -Rekovelle ist ein rekombinantes humanes FSH (Follitropin delta), das mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie in einer humanen Zelllinie (Zelllinie PER.C6@) produziert wird, und unterscheidet sich in einigen Charakteristika von Gonadotropinen, welche in CHO-Zelllinien produziert werden. Die Aminosäuresequenzen der beiden FSH-Teileinheiten von Follitropin delta sind jedoch identisch mit den körpereigenen humanen FSH-Sequenzen.
• -Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von FSH in der Entwicklung reifer Graaf’scher Follikel.
• -Mit zunehmender Gonadotropin-Dosis und höherer AMH-Konzentration im Serum steigt die Anzahl der gewonnenen Oozyten. Umgekehrt können bei höherem Körpergewicht weniger Oozyten gewonnen werden (klinisch nur relevant für Rekovelle-Dosen <12 μg). Daher basiert die Dosierung von Rekovelle bei Dosen unter 12 μg auf dem AMH-Spiegel im Serum und dem Körpergewicht.
• -Follitropin delta unterscheidet sich in seinen pharmakodynamischen Eigenschaften von Follitropin alfa. Es wird ausserdem in Mikrogramm und nicht in Internationalen Einheiten dosiert. Daher sind die empfohlenen Rekovelle-Dosen in Mikrogramm nicht auf andere rekombinante FSH-Präparate übertragbar.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Rekovelle wurden in einer randomisierten, Untersucher-verblindeten, kontrollierten Studie (ESTHER-1) an n=1326 IVF/ICSI-Patientinnen im Vergleich zu Follitropin alfa untersucht. Es wurden ausschliesslich Patientinnen in ihrem jeweils ersten Stimulationszyklus in die Studie aufgenommen. Eingeschlossen waren Patientinnen im Alter von 18-40 Jahren mit regelmässigen ovulatorischen Zyklen. Im Rekovelle-Arm erfolgte die Dosierung individuell anhand des unter „Dosierung/Anwendung“ beschriebenen Dosierungsschemas, d.h. unter Anpassung der Dosis an AMH-Spiegel und Körpergewicht. Dabei wurde die einmal festgelegte Dosis während des gesamten Stimulationszyklus unverändert beibehalten. Tagesdosen >12µg wurden im ersten Stimulationszyklus nicht untersucht. Zu einer möglichen weiteren Differenzierung der Dosis auch bei Patientinnen mit einem AMH-Wert <15pmol/l liegen daher keine Daten aus klinischen Studien vor.
• -Im Komparator-Arm erhielten die Patientinnen während der ersten 5 Tage einheitlich (d.h. unabhängig von AMH-Wert und KG) eine Dosis von 11 μg (150 IE) Follitropin alfa. Ab Tag 6 war eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Follikelentwicklung möglich.
• -Mit Ausnahme von Patientinnen im Alter von 38-40 Jahren, bei denen ein zweifacher Blastozystentransfer vorgenommen wurde, wenn keine qualitativ hochwertigen Blastozysten verfügbar waren, erfolgte nur ein einzelner Blastozystentransfer. Die beiden ko-primären Endpunkte waren die Rate der “ongoing pregnancies“ und die aktuelle Implantationsrate (definiert als Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten dividiert durch die Anzahl der transferierten Blastozysten) jeweils 10-11 Wochen nach dem Embryotransfer. Für beide Ko-Primärendpunkte konnte für Rekovelle non-inferiority gegenüber Follitropin alfa gezeigt werden. So lag die Schwangerschaftsrate in Woche 10-11 unter Rekovelle bei 30.7%, unter Follitropin alfa bei 31.6%. Für die Implantationsrate waren die entsprechenden Werte 35.2% versus 35.8%.
• -Die Befunde für die Sekundärendpunkte (z.B. Zahl der gewonnenen Oozyten, benötigte FSH-Gesamtdosis, etc.) waren hierzu konsistent. Der Anteil an Patientinnen, bei welchen eine mittlere Anzahl an Oozyten (d.h. 8-14) gewonnen werden konnte, war unter Rekovelle höher als unter dem Komparator (41.7% vs. 37.4%, p=0.04).
• -Patientinnen, bei welchen im Rahmen der pivotalen Studie keine Schwangerschaft eintrat, konnten in einer Verlängerung (ESTHER-2) über bis zu zwei weitere Stimulationszyklen weiterbehandelt werden. 252 Patientinnen erhielten Rekovelle über 2 Stimulationszyklen, 95 über drei Zyklen. Die Dosisanpassung erfolgte hier wie in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“ (Abschnitt „Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen“) angegeben. Darüber hinaus liegen Interimsdaten für die Schwangerschaftsraten nach Transfer kryokonservierter Embryonen vor. Auch hier waren die Befunde unter Rekovelle jeweils jenen unter Follitropin alfa vergleichbar.
• -Sicherheit
• -Ein OHSS wurde unter der individuellen Dosierung von Rekovelle tendenziell seltener beobachtet als unter dem Komparator (im ersten Stimulationszyklus 3.5% vs. 4.8%).
• -Immunogenität
• -Eine mögliche Antikörperbildung wurde in den Studien ESTHER-1 und ESTHER-2 über bis zu drei Behandlungszyklen untersucht. Die Inzidenz positiver Befunde war dabei sehr niedrig und unterschied sich nicht in relevanter Weise von den Baseline-Befunden. Neutralisierende Antikörper wurden nicht beobachtet. Bei Patientinnen mit positivem Antikörpernachweis ging ein erneuter Behandlungszyklus weder mit einem Anstieg des Antikörper-Titers noch mit einem reduzierten Ansprechen der Ovarien oder spezifischen unerwünschten Wirkungen einher.
• -Pharmakokinetik
• +Le traitement par Rekovelle doit être initié 2 ou 3 jours après le début du cycle menstruel et doit être poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate, déterminée par un examen échographique, associé le cas échéant à un contrôle des taux d’œstradiol. Un développement folliculaire adéquat a été obtenu dans les études cliniques en moyenne jusqu’au neuvième jour de traitement (intervalle: 5 à 20 jours). Dès que l’on obtient ≥ 3 follicules d’un diamètre ≥ 17 mm, une injection unique d’hCG ou rhCG est administrée, à une dose de 5.000 UI ou 250 μg, afin d’induire la maturation folliculaire finale. Chez les patientes ayant un développement folliculaire excessif (> 35 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm), il faut renoncer à administrer l’hCG et le cycle doit être arrêté.
• +Posologies au cours de cycles de traitement répétés
• +La dose quotidienne maximale au cours de cycles répétés est de 24 microgrammes.
• +En général, les recommandations suivantes s’appliquent:
• +En cas de réponse ovarienne adéquate de la patiente au cours du cycle précédent: il faut utiliser la même dose quotidienne de Rekovelle que pendant le cycle de traitement précédent.
• +En cas d'hyper-réponse ovarienne au cours du cycle précédent: la dose quotidienne de Rekovelle pendant le cycle suivant devra être diminuée de 20% à 33%, selon le degré de réponse observé. Chez les patientes ayant développé un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) ou ayant présenté un risque accru de développer un SHO au cours d'un précédent cycle, la dose quotidienne de Rekovelle lors du cycle suivant sera inférieure de 33% à la dose utilisée pendant le cycle ayant induit un SHO ou un risque accru de SHO.
• +En cas d'hypo-réponse ovarienne au cours du cycle précédent: la dose quotidienne de Rekovelle pendant le cycle suivant devra être augmentée de 25% à 50%, selon le degré de réponse observé.
• +En cas de changement de poids significatif entre deux cycles de stimulation, ce facteur doit aussi être pris en compte en se posant la question d’un éventuel ajustement posologique dans le nouveau cycle.
• +Mode d’administration
• +Ce médicament est conçu pour une administration par voie sous-cutanée de préférence dans la paroi abdominale. Rekovelle, solution injectable dans une cartouche doit être administré avec le stylo à injection approprié.
• +Groupes de patients particuliers
• +Enfants et adolescentes: la follitropine delta n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents. Aucune indication n’existe pour ce groupe d’âge.
• +Patientes âgées: la follitropine delta n'a pas été étudiée chez les patientes ≥ 65 ans. Aucune indication n’existe pour ce groupe d’âge.
• +Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de la follitropine delta n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientes avec insuffisance rénale. En conséquence, aucune recommandation posologique ne peut être formulée. En cas d’insuffisance rénale légère (GFR 60 à <90ml/min/1,73m2), un ajustement posologique n’est toutefois probablement pas nécessaire.
• +Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de la follitropine delta n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientes avec insuffisance hépatique. En conséquence, aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• +Contre-indications
• +-Tumeurs de l'hypothalamus ou de l'hypophyse;
• +-Hypertrophie ovarienne ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques
• +-Carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
• +-Saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;
• +-Insuffisance ovarienne primaire;
• +-Malformations des organes génitaux excluant une grossesse;
• +-Myomes utérins incompatibles avec une grossesse;
• +-Grossesse et allaitement;
• +-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Un traitement par gonadotrophines exige la disponibilité de dispositifs de suivi appropriés. L’utilisation de Rekovelle nécessite une surveillance régulière de la réponse ovarienne par examen échographique, associé le cas échéant à un dosage des taux sériques d’œstradiol.
• +Avant de commencer le traitement, les causes de l'infertilité du couple doivent être étudiées de façon approfondie et les éventuelles contre-indications à une grossesse doivent être exclues. En particulier, les tumeurs de l’hypophyse ou de l’hypothalamus ainsi que les maladies endocrinologiques comme l’hyperprolactinémie, l'hypothyroïdie ou l’insuffisance corticosurrénalienne doivent être exclues ou traitées avant de débuter le traitement de la stérilité.
• +Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
• +Chez les patientes dont la croissance folliculaire est stimulée, une hypertrophie ovarienne peut se manifester et le risque d’un syndrome d’hyperstimulation ovarienne existe. Si l’on respecte le schéma posologique recommandé de Rekovelle et la surveillance minutieuse du traitement, la probabilité de survenue de ces événements est probablement faible.
• +Un certain degré d'hypertrophie ovarienne constitue un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. En cas de forte stimulation, un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut se produire. II comprend une hypertrophie ovarienne marquée, des taux sériques élevés d’hormones sexuelles et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui peut entraîner une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale et (dans de rares cas) dans le péricarde.
• +Le SHO survient le plus souvent après que le traitement hormonal a été arrêté, et atteint son maximum environ 7 à 10 jours après la fin du traitement.
• +Le SHO est plus fréquemment observé chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques, mais il régresse généralement sans traitement.
• +Chaque établissement dans lequel sont effectués des traitements de stimulation ovarienne devrait mettre en Å“uvre et effectuer le cas échéant un traitement standard du SHO.
• +Le SHO peut se manifester avec trois degrés de sévérité:
• +Un SHO léger s’accompagne d’une hypertrophie discrète à modérée des ovaires, de douleurs abdominales, d’une distension abdominale, de nausées, vomissements et diarrhées. Les cas légers de SHO régressent spontanément la plupart du temps. La patiente doit faire l’objet d’une surveillance attentive, un traitement n’est cependant pas nécessaire dans la majorité des cas.
• +En cas de SHO d’évolution modérée, une ascite peut également se manifester.
• +Les symptômes supplémentaires suivants peuvent être observés au cours de SHO sévères: hypertrophie ovarienne marquée, kystes ovariens, prise de poids, dyspnée et oligurie. Les manifestations suivantes peuvent apparaître: hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, hyperaldostéronisme sécondaire, hypercoagulabilité du sang, ascite, épanchement pleural, hydrothorax et détresse respiratoire aiguë allant jusqu’à une insuffisance pulmonaire aiguë. Le risque d’événements thromboemboliques (tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde) est majoré. Par ailleurs, les SHO sévères peuvent très rarement s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’hémopéritoine.
• +Un SHO sévère peut mettre en jeu le pronostic vital. Une surveillance clinique est donc nécessaire et le cas échéant, des mesures appropriées doivent être initiées pour maintenir les fonctions vitales et rétablir l’équilibre électrolytique.
• +Un SHO survient la plupart du temps lorsque de la choriogonadotrophine humaine (hCG) a été administrée ou qu’une grossesse est intervenue. Par conséquent, l’administration d’hCG est déconseillée en cas d’hyperstimulation ovarienne. Il convient aussi de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel pendant au moins 4 jours ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques.
• +Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures jusqu’à plusieurs jours) vers un état médical grave. Un SHO précoce survient normalement dans les 9 jours après l’administration d’hCG et peut être lié à une réponse excessive des ovaires à la stimulation par gonadotrophine. Un SHO tardif survient plus de 9 jours après l’administration d’hCG, principalement en conséquence des changements hormonaux qui se produisent durant une grossesse. Une surveillance minutieuse pendant le traitement et jusqu’à 2 semaines après l’administration d’hCG doit donc être garantie.
• +Pour réduire le risque d’un SHO, le développement folliculaire doit être surveillé par des examens échographiques, qui doivent être réalisés avant et à intervalles réguliers pendant le traitement. Un dosage des taux sériques d’œstradiol peut également être indiqué.
• +Dans le cadre d’une AMP, il existe un risque accru de SHO à partir d’un taux sérique d’œstradiol ≥ 3 000 pg/ml (11000 pmol/l) et en présence de 20 follicules ou plus d’un diamètre ≥ 12 mm.
• +La patiente et son partenaire doivent être informés, avant le début du traitement, du risque de SHO et des symptômes correspondants.
• +Grossesses multiples
• +Chez les patientes entreprenant des procédures d'AMP, la probabilité d’une grossesse multiple est plus élevée par comparaison à la conception naturelle, et dans la majorité des cas, il s’agit de jumeaux. Le risque de grossesse multiple est essentiellement associé au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente. Toutefois, des grossesses gémellaires peuvent, dans de rares cas, se développer à la suite d'un transfert d'embryon unique. La patiente et son partenaire doivent être informés du risque potentiel de naissances multiples avant le début du traitement.
• +Grossesse ectopique
• +Les femmes ayant un antécédent de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. Il a été rapporté que l’incidence d’une grossesse ectopique après une AMP est plus élevée (2 à 5%) que dans la population générale (1 à 1,5%).
• +Il est par conséquent important, en particulier chez les patientes présentant des anomalies tubaires, de confirmer suffisamment tôt à l’échographie la présence d’une grossesse intra-utérine.
• +Avortements
• +L'incidence des avortements est plus élevée chez les patientes suivant un traitement dans le cadre d’une AMP qu'après une conception naturelle.
• +Malformations congénitales
• +La prévalence des malformations congénitales après une AMP peut être légèrement plus élevée qu'après une conception spontanée. On suppose que ceci peut être dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple, âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesses multiples.
• +Torsion ovarienne
• +La survenue d’une torsion ovarienne a été rapportée après traitement avec des gonadotrophines. Elle peut être associée à d'autres facteurs de risque comme le SHO, la grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, un antécédent de torsion ovarienne, des antécédents ou la présence de kystes ovariens ou d’ovaires polykystiques. Une lésion de l’ovaire due à la réduction de l'apport sanguin peut être limitée par un diagnostic précoce et une détorsion immédiate
• +Evénements thromboemboliques
• +Les femmes ayant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques, tels qu’antécédents personnels ou familiaux, obésité (IMC >30 kg/m2), thrombophilie ou tabagisme, peuvent présenter un risque majoré d'événement thromboembolique veineux ou artériel (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, etc.) pendant le traitement par gonadotrophines. Chez ces femmes, le bénéfice de l'administration de gonadotrophines doit être évalué par rapport aux risques. Il convient cependant de noter que la grossesse elle-même entraîne également un risque accru d'événements thromboemboliques
• +Néoplasies
• +Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et d'autres organes de la reproduction ont été rapportées chez des femmes ayant eu recours à plusieurs cycles de stimulation pour traiter l’infertilité. Il n'a pas été établi jusqu’à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.
• +Autres maladies
• +La sécurité et l’efficacité de la follitropine delta n’ont pas été étudiées chez les patientes avec syndrome ovarien polykystique, ni en cas de troubles anovulatoires.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec la follitropine delta.
• +Les interactions pharmacocinétiques des gonadotrophines avec d’autres médicaments ne sont pas connues jusqu’à présent.
• +On a observé, pour d’autres préparations à base de gonadotrophines, que l'utilisation concomitante d'un agoniste de la GnRH visant à induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter d’augmenter la dose de gonadotrophines pour obtenir une réponse ovarienne adéquate. La follitropine delta n’a jusqu’à présent été étudiée que dans le cadre d’un protocole avec un antagoniste, de sorte que l’on ne sait pas si cette observation s’applique aussi à Rekovelle.
• +Grossesse / Allaitement
• +Rekovelle est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +En cas d’exposition accidentelle pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante. Aucun effet tératogène spécifique n’a été rapporté à ce jour.
• +On ne sait pas si la r-FSH passe dans le lait maternel, et quels en sont les effets, le cas échéant, sur l’enfant. La production de lait peut en être influencée. En conséquence, Rekovelle est contre-indiqué pendant l‘allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant l’effet de Rekovelle sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de Rekovelle a été étudiée dans le cadre d’études cliniques pendant plus de 1000 cycles de traitement au total. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études de phase III comprenaient: céphalées (11 %), gênes pelviennes (2,9%) et syndrome d’hyperstimulation ovarienne (2,3 %).
• +Les réactions indésirables observées chez les patientes traitées par Rekovelle dans le cadre des études cliniques sont présentées ci-dessous, par classes de systèmes d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10000 et <1/1000.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: sautes d’humeur.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges, somnolence.
• +Affections gastrointestinales
• +Fréquents: nausées, constipation.
• +Occasionnels: diarrhée, vomissements, distension abdominale, autres gênes abdominales.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: douleurs pelviennes et autres gênes pelviennes, SHO, douleurs des annexes de l’utérus, hémorragies vaginales.
• +Occasionnels: sensibilité de la poitrine, douleurs de la poitrine, kystes ovariens
• +Rares: torsion des annexes de l’utérus (notamment comme complication d’un SHO).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents: légères réactions au site d’injection (par ex., érythème, douleurs, gonflement, prurit), fatigue.
• +Occasionnels: réactions modérées à fortes au site d’injection.
• +Sous traitement par d’autres préparations à base de FSH recombinante, des événements thromboemboliques veineux et artériels (parfois aussi indépendamment d’un SHO) ont en outre été rapportés, ainsi que des réactions d’hypersensibilité généralisées (y compris choc anaphylactique ou angiÅ“dème).
• +Surdosage
• +Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus; néanmoins, il existe un risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés / Effets
• +Groupe pharmacothérapeutique: gonadotrophines
• +Code ATC: G03GA10
• +Mécanisme d’action
• +Rekovelle est une FSH humaine recombinante (follitropine delta), produite à l’aide de la technologie ADN recombinante dans une lignée cellulaire humaine (lignée cellulaire PER.C6@); elle se distingue, sur le plan de certaines caractéristiques, des gonadotrophines qui sont produites dans les lignées cellulaires CHO. Les séquences d'acides aminés des deux sous-unités FSH de la follitropine delta sont pourtant identiques aux séquences de la FSH humaine endogène. Chez les femmes, l’effet principal de la FSH est le développement de follicules de Graaf matures. A mesure que la dose de gonadotrophine augmente et que la concentration sérique d’AMH augmente, le nombre d’ovocytes recueillis augmente également. Inversement, si le poids corporel est plus élevé, un nombre inférieur d’ovocytes peuvent être recueillis (pertinence clinique uniquement pour les doses de Rekovelle <12 μg). La posologie de Rekovelle se base donc, pour les doses inférieures à 12 μg, sur les taux sériques d’AMH et sur le poids corporel.
• +La follitropine delta se distingue, dans ses propriétés pharmacodynamiques, de la follitropine alfa. En outre, elle est dosée en microgrammes et non en unités internationales. En conséquence, les doses recommandées de Rekovelle en microgrammes ne peuvent être transposées à d’autres préparations recombinantes à base de FSH.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité de Rekovelle ont été évaluées dans le cadre d’une étude contrôlée randomisée, en aveugle pour l’examinateur (ESTHER-1) sur n = 1326 patientes FIV/ICSI, par comparaison à la follitropine alfa. Ont été exclusivement recrutées dans l’étude des patientes dans leur premier cycle de stimulation. Des patientes âgées de 18-40 ans avec des cycles ovulatoires réguliers ont été incluses. Dans le bras Rekovelle, l’administration a été effectuée de manière individualisée, en suivant le schéma posologique décrit à la rubrique «Posologie / Mode d’emploi», c’est-à-dire en ajustant la dose en fonction du taux d’AMH et du poids corporel. La dose ainsi déterminée une fois pour chaque patiente est restée fixe tout au long du cycle de stimulation. Les doses quotidiennes > 12 µg n’ont pas été étudiées dans le premier cycle de stimulation. Aucune donnée issue d’études cliniques n’est donc disponible concernant une éventuelle différenciation plus poussée de la dose, même chez les patientes dont le taux d’AMH est < 15 pmol/l.
• +Dans le bras comparateur, les patientes ont reçu, pendant les 5 premiers jours de manière homogène (c’est-à-dire indépendamment du taux d’AMH et du poids corporel) une dose de 11 μg (150 UI) de follitropine alfa. A partir du jour 6, il a été possible d’ajuster la dose en fonction du développement folliculaire.
• +A l'exception des patientes âgées de 38-40 ans chez lesquelles un double transfert de blastocystes a été réalisé en l'absence de blastocystes de bonne qualité, un seul transfert simple de blastocystes a eu lieu. Les deux co-critères primaires de jugement étaient le taux de grossesse évolutive («ongoing pregnancies») et le taux d'implantation actuelle (défini comme le nombre de fÅ“tus viables dans l'utérus divisé par le nombre de blastocystes transférés), respectivement 10 à 11 semaines après le transfert d’embryon. Pour les deux co-critères primaires de jugement, on a pu démontrer la non-infériorité de Rekovelle par rapport à la follitropine alfa. Ainsi, le taux de grossesse à la semaine 10-11 était de 30,7% sous Rekovelle et de 31,6% sous follitropine alfa. Pour le taux d’implantation, les valeurs correspondantes étaient de 35,2% versus 35,8%.
• +Les résultats pour les critères de jugement secondaires (par exemple, nombre d’ovocytes recueillis, dose totale de FSH nécessaire, etc.) étaient cohérents. Le nombre de patientes chez lesquelles un nombre moyen d’ovocytes (soit 8 à 14) a pu être recueilli était supérieur sous Rekovelle par rapport au comparateur (41,7% vs 37,4%, p=0,04).
• +Les patientes, chez lesquelles aucune grossesse n’était intervenue lors de l’étude pivot ont pu poursuivre leur traitement dans le cadre d’une phase d’extension (ESTHER-2) pendant deux autres cycles de stimulation au maximum. 252 patientes ont reçu Rekovelle pendant deux cycles de stimulation, 95 pendant trois cycles. L’ajustement posologique a été réalisé selon ce qui est indiqué à la rubrique «Posologie / Mode d’emploi» (paragraphe «Posologie au cours de cycles de traitement répétés»). Par ailleurs, des données intérimaires pour les taux de grossesse après transfert d’embryons cryoconservés sont disponibles. Ici aussi, les résultats sous Rekovelle étaient respectivement comparables à ceux observés sous follitropine alfa.
• +Sécurité
• +Un SHO a été observé tendanciellement plus rarement, sous la posologie individuelle de Rekovelle que sous le comparateur (au cours du premier cycle de stimulation 3,5% vs 4,8%).
• +Immunogénicité
• +La formation éventuelle d’anticorps a été examinée dans les études ESTHER-1 et ESTHER-2 pendant trois cycles de traitement au maximum. L’incidence des résultats positifs était très basse, et ne se distinguait pas de manière significative des résultats initiaux. Il n’a pas été observé d’anticorps ayant une capacité neutralisante. Chez les patientes ayant des anticorps anti-FSH, un nouveau cycle de traitement n’a pas été associé à une augmentation du titre d’anticorps, ni à une diminution de la réponse ovarienne, ni à des événements indésirables spécifiques.
• +Pharmacocinétique
• -Bei täglicher subkutaner Applikation von Follitropin delta wurden maximale Serumspiegel nach ca. 10 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 64 %. Innerhalb des therapeutischen Dosisbereiches stieg die Exposition gegenüber Follitropin delta proportional zur Dosis an.
• -Das Steady State wurde bei täglicher subkutaner Anwendung innerhalb von 6 bis 7 Tagen erreicht. Dabei waren Serumspiegel im Steady State um den Faktor 3 höher als nach der ersten Gabe.
• -Es fand sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen dem Follitropin delta-Spiegel im Serum und dem Körpergewicht.
• +Après administration sous-cutanée quotidienne de follitropine delta, la concentration sérique maximale a été atteinte après environ 10 heures. La biodisponibilité absolue était d'environ 64%. Dans la plage des doses thérapeutiques, l’exposition à la follitropine delta a augmenté proportionnellement à la dose.
• +Après administration sous-cutanée quotidienne, l'état d'équilibre a été atteint dans les 6 à 7 jours, les concentrations sériques à l’état d’équilibre étant trois fois plus élevées par comparaison à celles suivant la première dose.
• +Les taux sériques de follitropine delta sont en rapport inverse au poids corporel.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 9l.
• -Metabolismus
• -Rekombinantes FSH wird auf dieselbe Weise metabolisiert wie endogenes FSH. Spezifische Studien zur Metabolisierung von Folitropin delta wurden jedoch nicht durchgeführt.
• +Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 9 l environ.
• +Métabolisme
• +La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH endogène. Aucune étude spécifique sur la métabolisation de la follitropine delta n’a cependant été effectuée.
• -Nach intravenöser Gabe betrug die Clearance von Follitropin delta 0,3 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis 40 Stunden, nach mehreren subkutanen Gaben 28 Stunden. Follitropin delta wird vermutlich ähnlich eliminiert wie endogenes FSH. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil von Follitropin delta wurde auf 9 % geschätzt.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Daten haben auf der Basis von konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität von wiederholten Gaben und der lokalen Verträglichkeit kein spezielles Risiko für den Menschen ergeben. Rekovelle wirkte sich bei weiblichen Ratten negativ auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung aus, in Dosen ≥0.261 μg/kg/Tag. Die Effekte sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Follitropin zurückzuführen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Rekovelle bzw. Rekovelle Pen kann ausserhalb des Kühlschranks für maximal 3 Monate nicht über 25°C in der Originalpackung gelagert werden und muss danach entsorgt werden, auch wenn die Patrone bzw. der Fertigpen in den Kühlschrank zurückgelegt wird.
• -Nach der ersten Injektion kann das Präparat während maximal 28 Tagen nicht über 25°C gelagert werden, auch wenn die Patrone bzw. der Fertigpen in den Kühlschrank zurückgelegt wird. Die restliche nicht verbrauchte Injektionslösung muss spätestens 28 Tage nach Anbruch verworfen werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren. Lichtgeschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Lösung soll nicht verwendet werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.
• -Rekovelle, Injektionslösung in einer Patrone: Eine angebrochene Patrone ist im Rekovelle Injektionspen aufzubewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intraveineuse, la clairance de la follitropine delta était de 0,3 l/h. La demi-vie d'élimination terminale était de 40 heures après administration sous-cutanée d’une dose unique, et de 28 heures après administration sous-cutanée répétée. La follitropine delta est probablement éliminée de la même manière que la FSH endogène. La fraction de follitropine delta excrétée dans l'urine sous forme inchangée a été estimée à 9%.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de tolérance locale n'ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Rekovelle a un effet défavorable sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rates lorsqu'elle est administrée à des doses ≥ 0,261 μg/kg/jour. Les effets doivent être attribués à l’action pharmacologique accrue de la follitropine.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Durée de conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Rekovelle respectivement Rekovelle Pen peut être conservé hors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 3 mois à une température ne dépassant pas 25°C, dans son emballage d’origine, et doit être ensuite éliminé même si la cartouche respectivement Rekovelle Pen est remise au réfrigérateur.
• +Après la première injection, la préparation se conserve pendant 28 jours au maximum, à une température ne dépassant pas 25°C même si la cartouche respectivement Rekovelle Pen est remise au réfrigérateur. La solution pour injection restante non utilisée doit être éliminée au plus tard 28 jours après l’ouverture.
• +Informations particulières de stockage
• +A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). Ne pas congeler. Conserver à l’abri de la lumière, dans l’emballage origine.
• +Remarques pour l’utilisation
• +La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.
• +Recovelle, solution injectable dans une cartouche : La cartouche ouverte doit être gardée dans le stylo pour injection Rekovelle.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Rekovelle 12 µg 1 Patrone und 3 Injektionsnadeln (A)
• -Rekovelle 36 µg 1 Patrone und 6 Injektionsnadeln (A)
• -Rekovelle 72 µg 1 Patrone und 9 Injektionsnadeln (A)
• -Rekovelle Pen 12 µg 1 Fertigpen und 3 Injektionsnadeln (A)
• -Rekovelle Pen 36 µg 1 Fertigpen und 6 Injektionsnadeln (A)
• -Rekovelle Pen 72 µg 1 Fertigpen und 9 Injektionsnadeln (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Rekovelle 12 µg 1 cartouche et 3 aiguilles d'injection (A)
• +Rekovelle 36 µg 1 cartouche et 6 aiguilles d'injection (A)
• +Rekovelle 72 µg 1 cartouche et 9 aiguilles d'injection (A)
• +Rekovelle Pen 12 µg 1 stylo prérempli et 3 aiguilles d'injection (A)
• +Rekovelle Pen 36 µg 1 stylo prérempli et 6 aiguilles d'injection (A)
• +Rekovelle Pen 72 µg 1 stylo prérempli et 9 aiguilles d'injection (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2018