• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ibrutinib.
• -Hilfsstoffe:
• -Kapsel: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171).
• -Filmtablette: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Kapsel enthält 140 mg Ibrutinib (weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapseln der Grösse 0, gekennzeichnet mit «ibr 140 mg» in schwarzer Tinte).
• -1 Filmtablette enthält 140 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, runde Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «140 mg» auf der anderen Seite).
• -1 Filmtablette enthält 280 mg Ibrutinib (purpurfarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «280 mg» auf der anderen Seite).
• -1 Filmtablette enthält 420 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «420 mg» auf der anderen Seite).
• -1 Filmtablette enthält 560 mg Ibrutinib (gelbe bis orangefarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «560 mg» auf der anderen Seite).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mantelzelllymphom (MCL)
• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mantelzelllymphom, charakterisiert durch Translokation t(11;14) und/oder Expression von Cyclin D1, in denen kein partielles Ansprechen erreicht wurde mit vorheriger Therapie oder die eine Progression nach der vorherigen Therapie gezeigt haben.
• -Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
• -Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL):
• -·die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt oder
• -·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• -·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen
• -siehe Klinische Wirksamkeit CLL
• -Morbus Waldenström (MW)
• -Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeines
• -IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeweils ungefähr zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Kapseln oder Filmtabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Kapseln nicht öffnen, zerbrechen oder kauen. Filmtabletten nicht zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Behandlung mit IMBRUVICA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.
• -In klinischen Studien mit Imbruvica wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung
• -Mantelzelllymphom (MCL)
• -Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beträgt einmal täglich 560 mg.
• -Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und Morbus Waldenström (MW)
• -Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei CLL und MW beträgt einmal täglich 420 mg.
• -Leitlinien zur Dosierungsanpassung
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mässiger und starker CYP3A-Inhibitoren sind Dosierungsanpassungen erforderlich, da solche Substanzen die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen können (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wiederaufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.
• -Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen beschrieben:
• -Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• -erstmalig Wiederaufnahme mit 560 mg täglich Wiederaufnahme mit 420 mg täglich
• -zweitmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich Wiederaufnahme mit 280 mg täglich
• -drittmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich Wiederaufnahme mit 140 mg täglich
• -viertmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• +Composition
• +Principe actif: ibrutinib.
• +Excipients:
• +Gélule: contenu de la gélule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium; enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171).
• +Comprimé pelliculé: noyau du comprimé: lactose monohydraté, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium; pelliculage: (poly)alcool vinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxydes de fer colorés (E172).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 gélule contient 140 mg d'ibrutinib (gélule de gélatine dure, blanche, opaque, de taille 0, portant l'inscription «ibr 140 mg» à l'encre noire).
• +1 comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé rond de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «140 mg» sur l'autre face).
• +1 comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur violette, portant l'inscription «ibr» sur une face et «280 mg» sur l'autre face).
• +1 comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «420 mg» sur l'autre face).
• +1 comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune à orange, portant l'inscription «ibr» sur une face et «560 mg» sur l'autre face).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lymphome à cellules du manteau (LCM)
• +Traitement de patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau caractérisé par une translocation t(11;14) et/ou une expression de la cycline D1, et n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression après le traitement antérieur.
• +Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
• +Traitement de patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC):
• +·naïfs de traitement et pour lesquels une immuno-chimiothérapie à base de fludarabine à dose complète n'est pas envisageable ou
• +·ayant reçu au moins un traitement antérieur ou
• +·présentant une délétion 17p ou une mutation TP53
• +voir Efficacité clinique LLC
• +Maladie de Waldenström (MW)
• +Traitement de patients adultes atteints de la maladie de Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le traitement de première ligne des patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie n'est pas envisageable.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu à peu près toujours à la même heure, mais pas sur un estomac complètement vide. Les gélules ou les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas ouvrir, casser ou mâcher les gélules. Ne pas casser ou mâcher les comprimés pelliculés. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• +Le traitement par IMBRUVICA doit être prescrit et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
• +Lors des études cliniques menées avec Imbruvica, les patients étaient traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• +Posologie
• +Lymphome à cellules du manteau (LCM)
• +La posologie recommandée d'IMBRUVICA est de 560 mg une fois par jour.
• +Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et maladie de Waldenström (MW)
• +La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC et de MW est de 420 mg une fois par jour.
• +Lignes directrices sur l'ajustement posologique
• +Des ajustements posologiques sont nécessaires lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A, car de telles substances peuvent augmenter l'exposition à l'ibrutinib (voir «Interactions»).
• +Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d'aggravation de toxicités non hématologiques de grade ≥3, d'une neutropénie de grade ≥3 s'accompagnant d'une infection ou d'une fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes sont revenus au grade 1 ou à l'état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être repris à la dose initiale. En cas de réapparition de la toxicité, la dose doit être réduite de 140 mg par jour. Une seconde réduction de la dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Le traitement par IMBRUVICA doit être arrêté si les toxicités persistent ou réapparaissent après deux réductions de la dose.
• +Les ajustements posologiques recommandés sont décrits ci-dessous:
• +Survenue de la toxicité Ajustement posologique en cas de LCM après résolution de la toxicité Ajustement posologique en cas de LLC/MW après résolution de la toxicité
• +pour la première fois Reprise avec 560 mg par jour Reprise avec 420 mg par jour
• +pour la deuxième fois Reprise avec 420 mg par jour Reprise avec 280 mg par jour
• +pour la troisième fois Reprise avec 280 mg par jour Reprise avec 140 mg par jour
• +pour la quatrième fois Arrêt du traitement par IMBRUVICA
• -Ausgelassene Dosis
• -Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte diese baldmöglichst am selben Tag eingenommen werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Dosis einnehmen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten eine Erhöhung der Ibrutinib Exposition (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich. Die Patienten sollen auf Anzeichen einer IMBRUVICA-Toxizität überwacht werden, und den Empfehlungen für Dosisanpassungen soll je nach Bedarf Folge geleistet werden. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von IMBRUVICA nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -IMBRUVICA ist bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit (z.B. anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen) auf Ibrutinib oder einen gemäss Zusammensetzung enthaltenen Hilfsstoff kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungsbedingte Ereignisse
• -Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden hämorrhagische Ereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse umfassen kleinere hämorrhagische Ereignisse wie beispielsweise blaue Flecken, Nasenbluten und Petechien und grössere hämorrhagische Ereignisse wie gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung und Hämaturie, die gelegentlich tödlich verliefen.
• -Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten benötigten, wurden von der Teilnahme an Phase-2- und Phase-3-Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen. Warfarin und andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden. Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden.
• -In einer In-vitro-Studie zur Thrombozytenfunktion wurden hemmende Wirkungen von Ibrutinib auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation beobachtet. Bei Patienten, die andere Antikoagulantien oder die Thrombozytenfunktion hemmende Arzneimittel benötigen, kann IMBRUVICA das Risiko von Blutungen erhöhen.
• -Bei chirurgischen Eingriffen sollte die Behandlung mit IMBRUVICA je nach Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos mindestens 3 bis 7 Tage vor und nach dem Eingriff ausgesetzt werden.
• -Patienten mit kongenitaler Blutungsdiathese wurden nicht untersucht.
• -Leukostasis
• -Es wurden Einzelfälle einer Leukostase unter der Behandlung mit IMBRUVICA berichtet. Eine hohe Anzahl an zirkulierenden malignen Zellen (>400'000/µl) kann ein erhöhtes Risiko bedeuten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht und ein Aussetzen der Therapie mit IMBRUVICA in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung einschliesslich Hydratation und/oder Zytoreduktion angezeigt.
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit IMBRUVICA berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.
• -Infektionen
• -Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit, Erbrechen und Ikterus) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Zytopenien
• -Unter Einnahme von IMBRUVICA wurden behandlungsbedingte Zytopenien 3. oder 4. Grades (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) beobachtet. Das Differentialblutbild sollte monatlich kontrolliert werden.
• -Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)
• -Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind Fälle von ILK aufgetreten. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf eine ILK hinweisen. Bei Auftreten solcher Symptome muss die Anwendung von IMBRUVICA unterbrochen und die ILK angemessen behandelt werden. Bei anhaltenden Symptomen sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA gegeneinander abzuwägen, und es sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen.
• -Herzrhythmusstörungen
• -Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Fälle ventrikulärer Tachyarrhythmie, zum Teil mit tödlichem Ausgang, beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte. Eine klinische Ãœberwachung der Patienten hinsichtlich Herzrhythmusstörungen sollte in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit, Synkope, thorakale Beschwerden oder neu eine Dyspnoe) entwickeln, sollten klinisch und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierenden Herzrhythmusstörungen sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden.
• -Nicht-melanomatöser Hautkrebs
• -Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs aufgetreten. Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs zu überwachen.
• -Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Interaktionen
• -Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.
• -Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib erhöhen können (CYP3A Inhibitoren)
• -Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen. Die Gabe starker CYP3A-Inhibitoren sollte daher vermieden werden.
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Voriconazol und Posaconazol (gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg (eine Kapsel) reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).
• -Mässige und schwache CYP3A-Inhibitoren
• -Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung des mässigen CYP3A-Inhibitors Erythromycin die Cmax und die AUC um das 3,4- und 3,0-Fache. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors (z.B. Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) indiziert ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA gemäss nachstehender Tabelle reduziert werden.
• -In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen:
• -Patientengruppe Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Empfohlene IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitorsa
• -B-Zell-Malignome ·Schwache CYP3A-Inhibitoren 420 mg oder 560 mg einmal täglich entsprechend der Indikation. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• - ·Mässige CYP3A-Inhibitoren 280 mg einmal täglich
• - ·Voriconazol ·Posaconazol in Dosierungen von bis zu 200 mg zweimal täglich (Suspension) 140 mg einmal täglich
• - ·Andere starke CYP3A-Inhibitoren ·Posaconazol in höheren Dosierungenb Gleichzeitige Anwendung vermeiden und Alternativen mit einem niedrigeren inhibitorischen Potenzial gegenüber CYP3A in Erwägung ziehen. Bei kurzzeitiger Anwendung dieser Inhibitoren (z.B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage) die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und die Langzeitgabe (länger als sieben Tage) eines CYP3A-Inhibitors erforderlich ist, sollte die IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitors auf 140 mg einmal täglich verringert werden.
• +Oubli de la dose
• +Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime. Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ont été traités au cours des études cliniques menées avec IMBRUVICA. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Veiller à un apport liquidien suffisant et contrôler régulièrement le taux de créatinine sérique. Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Contre-indications
• +IMBRUVICA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue (p.ex. réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes) à l'ibrutinib ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Événements hémorragiques
• +Des événements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des événements hémorragiques mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des événements hémorragiques majeurs, tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.
• +Les patients nécessitant de la warfarine ou d'autres anti-vitamines K ont été exclus de la participation aux études de phase 2 et 3 menées avec IMBRUVICA. La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne devraient pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA. Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités.
• +Au cours d'une étude in vitro sur la fonction plaquettaire, il a été observé que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. IMBRUVICA peut augmenter le risque hémorragique chez les patients nécessitant d'autres anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire.
• +IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d'intervention et le risque hémorragique.
• +Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été évalués.
• +Leucostase
• +Des cas isolés de leucostase ont été rapportés sous traitement par IMBRUVICA. Un nombre élevé de cellules malignes circulantes (>400'000/µl) peut constituer un risque accru. Les patients doivent être étroitement surveillés et une suspension du traitement par IMBRUVICA doit être envisagée. Le cas échéant, un traitement de soutien accompagné d'une hydratation et/ou d'une cytoréduction est indiqué.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté sous traitement par IMBRUVICA. Le risque de syndrome de lyse tumorale existe surtout chez les patients présentant une charge tumorale élevée avant le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures de précaution adéquates doivent être prises.
• +Infections
• +Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Une prophylaxie selon les standards thérapeutiques en vigueur doit être envisagée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de réactivation d'une hépatite B sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA, sans qu'une relation de causalité n'ait pu être établie. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion, vomissements et ictère). Un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
• +Cytopénies
• +Des cytopénies de grade 3 ou 4 (neutropénie, thrombopénie et anémie), liées au traitement, ont été observées au cours de la prise d'IMBRUVICA. La numération formule sanguine doit être contrôlée tous les mois.
• +Pneumopathie interstitielle (PI)
• +Des cas de PI sont survenus au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout symptôme pulmonaire évoquant une PI. En cas de survenue de tels symptômes, il convient d'interrompre l'administration d'IMBRUVICA et de traiter la PI de manière appropriée. En cas de persistance des symptômes, il convient d'évaluer le rapport bénéfice-risque du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
• +Troubles du rythme cardiaque
• +Une fibrillation auriculaire, un flutter auriculaire et des cas de tachyarythmie ventriculaire, en partie d'issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension artérielle, des infections aiguës et des antécédents de troubles du rythme cardiaque. Une surveillance clinique des patients à la recherche de troubles du rythme cardiaque est nécessaire à intervalles réguliers. Les patients développant des symptômes d'arythmie (p.ex. palpitations, étourdissements, syncopes, troubles thoraciques ou dyspnée récente) doivent subir un examen clinique et, si cela est indiqué, un ECG. En cas de troubles du rythme cardiaque persistants, il convient d'évaluer les risques et les bénéfices du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
• +Cancer cutané non mélanomateux
• +Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler la survenue d'un cancer cutané non mélanomateux.
• +Utilisation pendant la grossesse et la période d'allaitement
• +Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Interactions
• +L'ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).
• +Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique d'ibrutinib (inhibiteurs du CYP3A)
• +L'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit donc être évitée.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration concomitante de voriconazole a augmenté la Cmax d'un facteur 6,7 et l'AUC d'un facteur 5,7. Le voriconazole et le posaconazole (selon les résultats de simulations) peuvent être utilisés simultanément à IMBRUVICA après évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques et conformément aux recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous. Il convient d'éviter tous les autres inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être temporairement interrompu (pendant 7 jours ou moins) ou la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg (une capsule) une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur (voir les recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous).
• +Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A
• +Chez les patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration simultanée de l'inhibiteur modéré du CYP3A érythromycine a augmenté la Cmax d'un facteur 3,4, et l'AUC d'un facteur 3,0. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A (p.ex. fluconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) est indiquée, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite conformément au tableau ci-dessous.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles.
• +Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les ajustements posologiques suivants sont recommandés:
• +Groupe de patients Médicament co-administré Dose recommandée d'IMBRUVICA pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteura
• +Affections malignes à cellules B ·Inhibiteurs faibles du CYP3A 420 mg ou 560 mg une fois par jour selon l'indication. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• + ·Inhibiteurs modérés du CYP3A 280 mg une fois par jour
• + ·Voriconazole ·Posaconazole à des posologies maximales de 200 mg deux fois par jour (suspension) 140 mg une fois par jour
• + ·Autres inhibiteurs puissants du CYP3A ·Posaconazole à des posologies élevéesb Éviter l'administration concomitante et envisager l'utilisation d'autres médicaments présentant un plus faible potentiel inhibiteur du CYP3A. Interrompre l'administration d'IMBRUVICA en cas d'utilisation de courte durée de ces inhibiteurs (p.ex. anti-infectieux pendant jusqu'à sept jours). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si l'administration prolongée (pendant plus de sept jours) d'un inhibiteur du CYP3A est nécessaire, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur.
• -a Patienten auf unerwünschte Wirkungen überwachen und die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen oder die Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -b Posaconazol in höheren Dosierungen (Posaconazol-Suspension 200 mg dreimal täglich oder 400 mg zweimal täglich. Posaconazol i. v. Injektion 300 mg einmal täglich, Posaconazol Tabletten mit verzögerter Freisetzung 300 mg einmal täglich).
• -Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib verringern können (CYP3A-Induktoren)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90%.
• -Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) sollten daher vermieden werden. Es sollten alternative Wirkstoffe mit schwächerer Induktion von CYP3A erwogen werden.
• -Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90% CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83% (68–102%), 92% (78–110%) bzw. 38% (26–53%) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben. Diese Veränderungen der Ibrutinib Exposition sind nicht klinisch relevant.
• -Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4; es ist aber unwahrscheinlich, dass es durch IMBRUVICA zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion mit Arzneimitteln kommt, die durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von Pgp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von Pgp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit Pgp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales Pgp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine angemessenen und hinreichend kontrollierten klinischen Studien mit IMBRUVICA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass IMBRUVICA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Föten schädigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Anwendung einer hormonalen Methode zur Empfängnisverhütung sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.
• -Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Föten informiert werden.
• -Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen oder Sperma zu spenden (siehe «Präklinische Daten – Fertilität»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib bzw. seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Ibrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit IMBRUVICA beendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da bei einigen Patienten, welche IMBRUVICA eingenommen haben, über Erschöpfung, Schwindel und Asthenie berichtet wurde, sollte dies bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen berücksichtigt werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und vier randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Diarrhö, Neutropenie, Blutung, Blutergüsse, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschläge, Ãœbelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen:
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Pneumonie (16%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.
• -Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Nicht-melanomatöser Hautkrebs*, Basalzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (20%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose, Lymphozytose.
• -Gelegentlich: Leukostasesyndrom.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit*b†.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Tumorlyse-Syndromb, Hyperurikämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (13%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommensehen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Blutung (30%)*†, Bluterguss (22%)*.
• -Häufig: Subdurales Hämatom†, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.
• -Erkrankungen des Gastrointesinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (41%), Erbrechen (14%), Stomatitis (13%)*, Ãœbelkeit (27%), Obstipation (16%).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Einzelfälle: Leberversagen* a.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (22%)*.
• -Häufig: Urtikariab, Erythemb, Onychoklasieb.
• -Gelegentlich: Angioödemb, Pannikulitis*b.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndroma.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (28%)*.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber (20%), periphere Ödeme (14%).
• -* Schliesst mehrere Begriffe für diese unerwünschten Wirkungen ein.
• -a Spontanmeldungen nach der Markteinführung.
• -b Unerwünschte Wirkungen, die erstmals durch Spontanmeldungen nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die angegebene Häufigkeit beruht jedoch auf der Häufigkeit in klinischen Studien.
• -† Schliesst Ereignisse mit tödlichem Verlauf ein.
• -Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen
• -Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 5% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern und Blutung ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 5% der Patienten auf.
• -Ältere Patienten
• -Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 62% 65 Jahre alt oder älter.
• -Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (13% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 7% der Patienten <65 Jahre).
• -Lymphozytose
• -Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.
• -Bei einigen Patienten wurde eine starke Zunahme an zirkulierenden malignen Zellen (z.B. >400'000/µl) beobachtet.
• -Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.
• -Bei Verabreichung von IMBRUVICA zusammen mit einer Chemoimmuntherapie traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).
• -Ãœberdosierung
• -Zu den Auswirkungen einer Ãœberdosierung von IMBRUVICA liegen begrenzte Daten vor. In der Phase-1-Studie, in der Patienten bis zu 12,5 mg/kg/Tag (1'400 mg/Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht. In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf. Es ist kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA verfügbar. Patienten, die eine grössere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE27
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Ibrutinib ist ein potenter kleinmolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib bildet eine stabile kovalente Bindung mit einem Cystein-Rest (Cys-481) im aktiven Zentrum der BTK und bewirkt dadurch eine anhaltende Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK. BTK, ein Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein bedeutendes Signalmolekül der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptoren. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome, darunter MCL, diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom und B-Zell-CLL, beteiligt. Die entscheidende Funktion von BTK bei der Signalübertragung über die B-Zell-Oberflächenrezeptoren bewirkt eine Aktivierung von Signalwegen, die für Transport, Chemotaxis und Adhäsion der B-Zellen erforderlich sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib die Proliferation und das Ãœberleben maligner B-Zellen in vivo sowie die Zellmigration und Substratadhäsion maligner B-Zellen in vitro effektiv hemmt.
• -Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie
• -Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Mantelzelllymphom (MCL)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 43% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).
• -IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 69% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19,6 Monate. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nächsten Tabelle dargestellt.
• -Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von einer vorausgegangenen Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid sowie von dem zugrundeliegenden Risiko/der Prognose, dem Vorhandensein einer Tumormasse (Bulky Disease), Geschlecht oder Alter.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurden auch in einer unverblindeten, multizentrischen Phase-2-Studie (MCL2001) bei 120 behandelten Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Rituximab erhalten hatten und bei denen nach mindestens zwei vorgängigen Therapiezyklen mit Bortezomib eine Krankheitsprogression dokumentiert worden war. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 35 bis 85 Jahre), und die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 8 Therapien). Alle Patienten hatten vorgängig eine Behandlung mit Rituximab und Bortezomib erhalten. Beim Screening hatten 78% der Teilnehmer eine Krankheit im Stadium IV.
• -Es wurde einmal täglich 560 mg IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 63% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 42%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 14,9 Monate.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MCL wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie bei 280 Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Behandlung erhalten hatten (Studie MCL3001). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral im 21-tägigen Zyklus oder Temsirolimus intravenös zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 34 bis 88 Jahre), 74% waren männlich und 87% Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 43 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen), darunter 51% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 18% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 5% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 24% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen 53% der Patienten Tumore ≥5 cm (Bulky Disease), 21% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten MIPI, 60% eine extranodale Erkrankung und 54% eine Beteiligung des Knochenmarks auf.
• -Das durch die IRC gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (PFS) zeigte bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 57% gegenüber Temsirolimus. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MCL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• -Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie MCL3001, Studie MCL2001 und Studie PCYC-1104-CA
• - Studie MCL3001 Studie MCL2001 Studie PCYC-1104-CA
• - Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib
• -Progressionsfreies Ãœberleben gemäss IRCa
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 139 120 111
• -- Ereignisse 73 (52,5%) 68 (56,7%) 57 (51,4%)
• -- Median (95%-KI), Monate 14,59 (10,41, n.a.) 10,48 (4,37, 14,98) 13,90 (7,00, n.a.)
• -Gesamtansprechrate gemäss IRC
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten und bzgl. des Ansprechens auswertbare Studienteilnehmer 139 110 111
• -- ORR gemäss IRC (CR, PR) 100 (71,9%) 69 (62,7%) 76 (68,5%)
• -Gesamtüberleben
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 139 120 111
• -- Todesfälle 59 (42,4%) 44 (36,7%) 41 (36,9%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (18,63, n.a.) n.a. (18,53, n.a.) n.a. (13,24, n.a.)
• -KI = Konfidenzintervall, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), IRC = Independent Review Committee (unabhängige Prüfkommission), ITT = Intent-to-Treat, n.a.=nicht abschätzbar, PR=Partial Response (partielles Ansprechen). a Das Ergebnis von Studie 1104 beruht auf Prüfarztbeurteilungen
• +a Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables et interrompre l'administration d'IMBRUVICA ou ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).b Posaconazole à des posologies élevées (suspension de posaconazole 200 mg trois fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, posaconazole en injection i. v. 300 mg une fois par jour, comprimés à libération retardée de posaconazole 300 mg une fois par jour).
• +Substances pouvant diminuer la concentration plasmatique d'ibrutinib (inducteurs du CYP3A)
• +Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (Cmax et AUC) à l'ibrutinib de respectivement 92 et de 90%.
• +Les inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doivent donc être évités. Envisager l'utilisation d'autres principes actifs entraînant une plus faible induction du CYP3A.
• +La solubilité de l'ibrutinib est dépendante du pH et plus faible à un pH élevé. Après administration d'une dose unique de 560 mg d'ibrutinib, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) pour l'AUC0-24, l'AUClast et la Cmax étaient respectivement de 83% (68-102%), 92% (78-110%) et 38% (26-53%) chez des sujets sains à jeun ayant pris 40 mg d'oméprazole une fois par jour pendant 5 jours, par rapport aux patients traités par l'ibrutinib seul. Ces modifications de l'exposition à l'ibrutinib ne sont pas cliniquement pertinentes.
• +Effet de l'ibrutinib sur le métabolisme d'autres substances
• +Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro; il est cependant peu probable qu'IMBRUVICA entraîne une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450.
• +Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études cliniques adéquates et suffisamment contrôlées avec IMBRUVICA chez la femme enceinte. Des observations issues d'expérimentations animales indiquent qu'IMBRUVICA peut porter atteinte au fÅ“tus en cas d'administration chez la femme enceinte (voir «Données précliniques»).
• +IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable pendant la prise d'IMBRUVICA. En cas d'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale, une méthode barrière doit être utilisée en plus. Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 1 mois après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). On ignore quel délai doit être respecté après la fin du traitement par IMBRUVICA avant de pouvoir débuter une grossesse en toute sécurité.
• +Si la patiente débute une grossesse pendant la prise, il convient d'informer celle-ci des risques éventuels encourus par le fÅ“tus.
• +Il faut déconseiller aux hommes de procréer ou de donner leur sperme pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci (voir «Données précliniques – Fertilité»).
• +Allaitement
• +On ignore si l'ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain et que l'ibrutinib est associé à un risque éventuel d'événements indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par IMBRUVICA.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Une fatigue, des vertiges et une asthénie ayant été rapportés chez certains patients ayant pris IMBRUVICA, ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité d'emploi:
• +Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 981 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II et dans quatre études de phase III randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• +Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été diarrhée, neutropénie, saignements, ecchymoses, douleurs musculosquelettiques, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile.
• +Liste des effets indésirables:
• +Les effets indésirables apparus chez les patients traités par ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post- commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables apparus chez les patients présentant des affections malignes à cellules B notifiés au cours d'études cliniques ou après la commercialisation étaient:
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: pneumonie (16%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.
• +Fréquents: septicémie*†, infection urinaire.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: cancer cutané non mélanomateux*, carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (30%), thrombopénie (20%).
• +Fréquents: neutropénie fébrile, leucocytose, lymphocytose.
• +Occasionnels: syndrome de leucostase.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: pneumopathie interstitielle*b†.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: syndrome de lyse tumoraleb, hyperuricémie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalée (13%).
• +Fréquents: sensation de vertiges.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision trouble.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fibrillation auriculaire, tachyarythmie ventriculaire*†b.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hémorragie (30%)*†, ecchymose (22%)*.
• +Fréquents: hématome sous-dural†, épistaxis, pétéchies, hypertension*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (41%), vomissement (14%), stomatite (13%)*, nausée (27%), constipation (16%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Cas isolés: insuffisance hépatique* a.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruptions cutanées (22%)*.
• +Fréquents: urticaireb, érythèmeb, onychoclasieb.
• +Occasionnels: angio-Å“dèmeb, panniculite*b.
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnsona.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Très fréquents: arthralgie (12%), crampes musculaires (14%), douleurs musculosquelettiques (28%)*.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: pyrexie (20%), Å“dèmes périphériques (14%).
• +* Inclut plusieurs termes pour ces effets indésirables.
• +a Annonces spontanées après la mise sur le marché.
• +b Effets indésirables identifiés pour la première fois par des annonces spontanées après la mise sur le marché. La fréquence indiquée repose cependant sur la fréquence observée au cours des études cliniques.
• +† Incluant les événements avec issue fatale.
• +Arrêt du traitement et réduction de dose liés à des effets indésirables
• +Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 5% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie, fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 5% des patients.
• +Patients âgés
• +Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62% étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13% des patients ≥65 ans contre 7% des patients <65 ans).
• +Lymphocytose
• +Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL et traités par IMBRUVICA en principe actif unique (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).
• +Une augmentation importante du nombre de cellules malignes circulantes (par exemple >400'000/µl) a été observée chez certains patients.
• +Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
• +La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR contre 6% sous placebo + BR) en cas d'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'une chimio-immunothérapie.
• +Surdosage
• +Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour). Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l'un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg. Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE27
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'ibrutinib est une petite molécule inhibant puissamment la tyrosine kinase de Bruton (BTK). L'ibrutinib forme une liaison covalente stable avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et des récepteurs des cytokines. La voie de signalisation du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le lymphome folliculaire et la LLC à cellules B. La fonction essentielle de la BTK dans la transmission du signal via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies de signalisation nécessaires au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie des cellules B malignes in vivo, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat des cellules B malignes in vitro.
• +Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
• +L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.
• +Efficacité clinique
• +Lymphome à cellules du manteau (LCM)
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43% un traitement préalable par le bortézomib, 24% un traitement préalable par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).
• +IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69% (avec un taux de réponse complète [CR] de 21% et un taux de réponse partielle [PR] de 48%). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.
• +La réponse globale à IMBRUVICA a été indépendante d'un traitement antérieur par le bortézomib et le lénalidomide, du risque/du pronostic sous-jacents, de la présence d'une masse tumorale (Bulky Disease), du sexe ou de l'âge.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78% des participants avaient une maladie de stade IV.
• +Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63% (avec un taux de CR de 21% et un taux de PR de 42%). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 34 à 88 ans), 74% étaient des hommes et 87% étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51% des cas, bortézomib dans 18% des cas, lénalidomide dans 5% des cas et greffe de cellules souches dans 24% des cas. À l'inclusion, 53% des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21% présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60% avaient une atteinte extra-ganglionnaire et 54% avaient une atteinte médullaire.
• +La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras IMBRUVICA par rapport au bras temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau ci-dessous.
• +Principaux critères d'efficacité – Étude MCL3001, étude MCL2001 et étude PCYC-1104-CA
• + Étude MCL3001 Étude MCL2001 Étude PCYC-1104-CA
• + ibrutinib ibrutinib ibrutinib
• +Survie sans progression selon l'IRCa
• +Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités 139 120 111
• +- Évènements 73 (52,5%) 68 (56,7%) 57 (51,4%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois 14,59 (10,41, n.a.) 10,48 (4,37, 14,98) 13,90 (7,00, n.a.)
• +Taux de réponse globale selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités et ceux dont la réponse pouvait être évaluée 139 110 111
• +- ORR selon l'IRC (CR, PR) 100 (71,9%) 69 (62,7%) 76 (68,5%)
• +Survie globale
• +Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités 139 120 111
• +- Cas de décès 59 (42,4%) 44 (36,7%) 41 (36,9%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n. a. (18,63, n.a.) n. a. (18,53, n.a.) n.a. (13,24, n.a.)
• +IC = intervalle de confiance, CR = complete response (réponse complète), IRC = Independent Review Committee (comité d'experts indépendants), ITT = Intent-to-Treat, n.a.=ne peut être estimé, PR= partial response (réponse partielle). a Le résultat de l'étude 1104 est basé sur les estimations du médecin investigateur
• -Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL)
• -Einzelwirkstoff
• -Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL
• -Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie (PCYC-1115-CA) mit IMBRUVICA im Vergleich zu Chlorambucil wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit nicht vorbehandelter CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit 420 mg/Tag IMBRUVICA bis zur Progression der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugewiesen oder einer Behandlung mit Chlorambucil bei einer Startdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28tägigen Zyklus während höchstens zwölf Zyklen mit der Möglichkeit von individuellen Dosiserhöhungen auf bis zu 0,8 mg/kg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit. Nach bestätigter Progression der Erkrankung konnten die mit Chlorambucil behandelten Patienten zu Ibrutinib wechseln.
• -Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% eine CrCl <60 ml/min und 20% eine 11q-Deletion.
• -Das durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression von 84% im IMBRUVICA-Arm. Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 18 Monaten nicht erreicht; im Chlorambucil-Arm betrug es 19 Monate. Im Ibrutinib-Arm wurden signifikante Verbesserungen der ORR (82%) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (35%) beobachtet. Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab im Imbruvica-Arm ebenfalls eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod von 84%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1115-CA sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.
• -In der ITT-Population wurde eine statistisch signifikante anhaltende Verbesserung der Thrombozytenzahlen bzw. Hämoglobinwerte zugunsten Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet. Bei Patienten mit Baseline-Zytopenien wurden folgende hämatologische Verbesserungen unter Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet: Thrombozyten 77% versus 43%; Hämoglobin 84% versus 45%.
• -Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie PCYC-1115-CA
• -Endpunkt IMBRUVICA N=136 Chlorambucil N=133
• -Progressionsfreies Ãœberlebena
• -- Anzahl der Ereignisse (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• -- Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 18,9 (14,1; 22,0)
• -- HRb (95%-KI) 0,161 (0,091; 0,283)
• -Gesamtansprechratea (CR +PR) 82,4% 35,3%
• -- p-Wert <0,0001
• -Gesamtüberlebenc
• -- Anzahl der Todesfälle (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
• -- HR (95%-KI) 0,163 (0,048; 0,558)
• -- p-Wert <0,005
• -adurch ein IRC beurteilt; b HR = Hazard-Ratio; c Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
• +Leucémie lymphoïde chronique LLC/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)
• +Principe actif unique
• +Patients présentant une LLC/un SLL non traités antérieurement
• +Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.
• +L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n=249) ou un SLL (n=20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
• +La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras chlorambucil. Dans le bras ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
• +Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77% versus 43%, hémoglobine 84% versus 45%.
• +Résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA
• +Critère d'efficacité IMBRUVICA N=136 chlorambucil N=133
• +Survie sans progressiona
• +- Nombre d'évènements (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• +- Médiane (IC à 95%), mois Non atteint 18,9 (14,1; 22,0)
• +- HRb (IC à 95%) 0,161 (0,091; 0,283)
• +Taux de réponse globalea (CR +PR) 82,4% 35,3%
• +- Valeur de p <0,0001
• +Survie globalec
• +- Nombre de cas de décès (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
• +- HR (IC à 95%) 0,163 (0,048; 0,558)
• +- Valeur de p <0,005
• +aévalué par un IRC; b HR = Hazard-Ratio; c la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras.
• -Patienten mit CLL/SLL, die mindestens eine vorgängige Therapie erhalten hatten
• -Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase 3 Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab (PCYC-1112-CA) bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion und 31% eine 11q-Deletion.
• -Ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) untersuchte das progressionsfreie Ãœberleben (Progression free survival, PFS) gemäss IWCLL Kriterien und zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitäts- oder Progressionsrisikos um 78%. Die Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 57%. Wirksamkeitsdaten der Studie PCYC-1112-CA sind in der nächsten Tabelle zusammengefasst.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei CLL/SLL vorbehandelten Patienten wurde ausserdem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR im Vergleich zu Placebo + BR beurteilt (Studie CLL3001). Die Patienten (n=578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität zugewiesen. Alle Patienten erhielten BR während maximal sechs 28-tägigen Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m2 als intravenöse Infusion während 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des ersten Zyklus und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 während bis zu sechs Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m2 am Tag 1 des ersten Zyklus und in einer Dosierung von 500 mg/m2 am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 verabreicht. Neunzig der dem Arm mit Placebo und BR zugewiesenen Patienten wechselten nach IRC-bestätigter Krankheitsprogression zur Behandlung mit IMBRUVICA. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn wiesen 56% der Patienten mindestens einen Tumor >5 cm und 26% eine 11q-Deletion auf.
• -Das durch die IRC gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 80%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie CLL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• -Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie CLL3001 und Studie PCYC-1112-CA
• - Studie CLL3001 Studie PCYC-1112-CA
• - Ibrutinib + BR Placebo + BR Ibrutinib Ofatumumab
• -Progressionsfreies Ãœberleben per IRC
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -- Ereignisse 56 (19,4%) 183 (63,3%) 35 (17,9%) 111 (56,6%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (24,90, n.a.) 13,34 (11,30, 13,90) n.a. (n.a., n.a.) 8,08 (7,23, 8,28)
• -- p-Wert <0,0001 <0,0001
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,203 (0,150, 0,276) 0,215 (0,146, 0,317)
• -Gesamtansprechrate per IRC
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR) 239 (82,7%) 196 (67,8%) 83 (42,6%) 8 (4,1%)
• -- Relatives Risiko (KI) 1,22 (1,11, 1,34) 10,44 (5,19, 20,98)
• -- p-Wert <0,0001 <0,0001
• -Gesamtüberleben
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -- Todesfälle 27 (9,3%) 40 (13,8%) 16 (8,2%) 33 (16,8%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• -- p-Wert 0,0598 0,0049
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,628 (0,385, 1,024) 0,434 (0,238, 0,789)
• -BR = Bendamustin+Rituximab, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen).
• +Patients présentant une LLC/un SLL, ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n=391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.
• +Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n=578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.
• +La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC selon les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80%. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
• +Principales évaluations de l'efficacité – Étude CLL3001 et étude PCYC-1112-CA
• + Étude CLL3001 Étude PCYC-1112-CA
• + ibrutinib + BR Placebo + BR ibrutinib ofatumumab
• +Survie sans progression selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• +- Évènements 56 (19,4%) 183 (63,3%) 35 (17,9%) 111 (56,6%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n.a. (24,90, n.a.) 13,34 (11,30, 13,90) n.a. (n.a., n.a.) 8,08 (7,23, 8,28)
• +- Valeur de p <0,0001 <0,0001
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,203 (0,150, 0,276) 0,215 (0,146, 0,317)
• +Taux de réponse globale selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• +Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 239 (82,7%) 196 (67,8%) 83 (42,6%) 8 (4,1%)
• +- Risque relatif (IC) 1,22 (1,11, 1,34) 10,44 (5,19, 20,98)
• +- Valeur de p <0,0001 <0,0001
• +Survie globale
• +Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• +- Cas de décès 27 (9,3%) 40 (13,8%) 16 (8,2%) 33 (16,8%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- Valeur de p 0,0598 0,0049
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,628 (0,385, 1,024) 0,434 (0,238, 0,789)
• +BR = bendamustine+rituximab, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle).
• -An der Studie PCYC-1112-CA nahmen 127 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 30 bis 84 Jahre), 62% waren männlich und 88% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn war bei allen Teilnehmenden 0 oder 1. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Untergruppen vergleichbar, einschliesslich bei Patienten mit oder ohne 17p-Deletion (vorgegebener Stratifizierungsfaktor). An der Studie PCYC-1117-CA nahmen 144 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 67% waren männlich und 91% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn war bei allen Studienteilnehmern 0 oder 1, ausser bei einem Studienteilnehmer. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. In der folgenden Tabelle sind die Wirksamkeitsergebnisse bei CLL/SLL mit Deletion 17p gezeigt.
• -Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie PCYC-1112-CA (Teilnehmer mit del17p) und Studie PCYC-1117-CA
• - Studie PCYC-1112-CA Studie PCYC-1117-CA
• - Ibrutinib Ofatumumab Ibrutinib
• -Progressionsfreies Ãœberleben gemäss IRC
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• -- Ereignisse 16 (25,4%) 38 (59,4%) 52 (36,1%)
• -Median (95%-KI), Monate n.a. (10,84, n.a.) 5,85 (5,26, 7,85) 14,98 (13,77, n.a.)
• -- p-Wert <0,0001
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,241 (0,132, 0,440)
• -Gesamtansprechrate per IRC
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• -Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR) 30 (47,6%) 3 (4,7%) 92 (63,9%)
• -- Relatives Risiko (KI) 10,16 (3,27, 31,61)
• -- p-Wert <0,0001
• -Gesamtüberleben
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• -- Todesfälle 8 (12,7%) 16 (25,0%) 23 (16,0%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• -- p-Wert 0,0584
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,449 (0,191, 1,052)
• -KI = Konfidenzintervall, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen).
• +127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle de 30 à 84 ans), 62% étaient des hommes et 88% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.
• +Principales évaluations de l'efficacité – Étude PCYC-1112-CA (participants porteurs d'une del17p) et étude PCYC-1117-CA
• + Étude PCYC-1112-CA Étude PCYC-1117-CA
• + ibrutinib ofatumumab ibrutinib
• +Survie sans progression selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• +- Évènements 16 (25,4%) 38 (59,4%) 52 (36,1%)
• +Médiane (IC à 95%), mois n.a. (10,84, n.a.) 5,85 (5,26, 7,85) 14,98 (13,77, n.a.)
• +- Valeur de p <0,0001
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,241 (0,132, 0,440)
• +Taux de réponse globale selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• +Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 30 (47,6%) 3 (4,7%) 92 (63,9%)
• +- Risque relatif (IC) 10,16 (3,27, 31,61)
• +- Valeur de p <0,0001
• +Survie globale
• +Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• +- Cas de décès 8 (12,7%) 16 (25,0%) 23 (16,0%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- Valeur de p 0,0584
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,449 (0,191, 1,052)
• +IC = intervalle de confiance, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle).
• -Morbus Waldenström
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM sezernierendem lymphoplasmozytischem Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie bei 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76% waren Männer und 95% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 74 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen belief sich auf 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,5 g/dl und 60% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl).
• -IMBRUVICA wurde in der Dosierung 420 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. ORR und DOR wurden anhand von Kriterien des 3. Internationalen Workshops zu Morbus Waldenström beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle gemäss IRC dargestellt.
• -Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit MW, geprüft durch einen Ausschuss unabhängiger Gutachter (Indepentent Review Committee, IRC)
• - Gesamt (N = 63)
• +Maladie de Waldenström
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76% étaient des hommes et 95% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).
• +IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'ORR évaluée par l'investigateur. L'ORR et la DOR ont été évalués sur la base des critères du 3e workshop international sur la maladie de Waldenström. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant, conformément à l'IRC.
• +Taux de réponse global (ORR) et durée de la réponse (DOR) chez des patients atteints de MW, évalués par un comité d'experts indépendants (Indepentent Review Committee, IRC)
• + Total (N=63)
• -95%-KI (%) (70,9; 90,9)
• +IC à 95% (%) (70,9; 90,9)
• -Mediane DOR, Monate (Bereich) NR (2,43+, 18,8+)
• +DOR médiane, mois (intervalle) NR (2,43+, 18,8+)
• -KI = Konfidenzintervall; NR = nicht erreicht (Not Reached); MR = Geringfügiges Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR
• -Pharmakokinetik
• +IC = intervalle de confiance; NR = non atteint (Not Reached); MR = réponse mineure (Minor Response); PR = réponse partielle (Partial Response); VGPR = très bonne réponse partielle (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR
• +Pharmacocinétique
• -Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml. Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.
• +Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
• -Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97,3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.
• -Metabolismus
• -Ibrutinib wird in erster Linie über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A zu einem Dihydrodiol-Hauptmetaboliten metabolisiert, dessen inhibitorische Aktivität gegen BTK etwa einem Fünfzehntel der inhibitorischen Aktivität von Ibrutinib entspricht. Die systemische Exposition gegenüber dem Dihydrodiol-Metaboliten im Steady State ist mit der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz im Steady State vergleichbar.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 zu weniger als 2% am oxidativen Metabolismus von Ibrutinib beteiligt ist. In der Massenbilanzstudie beim Menschen wiesen zudem Probanden, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer genotypisiert worden waren, ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie extensive Metabolisierer auf. Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmassnahmen erforderlich.
• -Elimination
• -Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.
• -Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]-Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die populationspharmakokinetischen Studien lassen darauf schliessen, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib aus der Zirkulation hat.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUC last,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.
• -Präklinische Daten
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.
• -Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9,5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5,6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4,0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.
• -Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).
• -Fertilität
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag, keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet.
• -Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -In der Originalpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• -65173 (Kapseln), 67109 (Filmtabletten) (Swissmedic).
• -Packungen
• -IMBRUVICA 140 mg Kapseln: 90, 120. [A]
• -IMBRUVICA Kapseln sind in weissen HDPE-Flasche mit kindergesichertem Polypropylenverschluss erhältlich.
• -IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• -IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• -IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• -IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• -IMBRUVICA Filmtabletten sind in Durchdrückblister aus Polyvinylchlorid (PVC) laminiert mit Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Aluminium erhältlich.
• -Zulassungsinhaberin
• +La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
• +Métabolisme
• +L'ibrutinib est essentiellement métabolisé par l'enzyme CYP3A du cytochrome P450 en son métabolite principal, le dihydrodiol, dont l'activité inhibitrice sur la BTK est environ quinze fois plus faible que celle de l'ibrutinib. L'exposition systémique au métabolite dihydrodiol à l'état d'équilibre est comparable à l'exposition à la substance de départ à l'état d'équilibre.
• +Des études in vitro ont montré que le CYP2D6 participe à moins de 2% au métabolisme oxydatif de l'ibrutinib. Dans l'étude de bilan de masse chez l'être humain, des volontaires ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont en outre présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui des métaboliseurs extensifs. Aucune précaution n'est donc nécessaire chez les patients ayant des génotypes CYP2D6 différents.
• +Élimination
• +La clairance intraveineuse après prise à jeun est de 62 l/h contre 76 l/h lors de prise avec un repas. En corrélation avec le fort effet de premier passage, la clairance orale apparente après prise à jeun atteint 2000 l/h versus 1000 l/h en cas de prise avec un repas. La demi-vie de l'ibrutinib est de 4 à 6 heures.
• +Après une administration orale unique d'ibrutinib radiomarqué au 14C à des sujets sains, environ 90% de la radioactivité ont été éliminés en l'espace de 168 heures, la majeure partie (80%) ayant été éliminée par les fèces et moins de 10% par l'urine. L'ibrutinib inchangé a représenté environ 1% du produit radiomarqué excrété dans les fèces et n'a pas été retrouvé dans l'urine; le reste de la dose a été éliminé sous forme de métabolites.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Les études de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance de l'ibrutinib de la circulation.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.
• +Données précliniques
• +Les événements indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines chez des rats et des chiens. L'ibrutinib a entraîné des effets gastro-intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) chez le rat à la dose équivalente chez l'humain (HED) ≥16 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. En outre, il a provoqué des effets sur le tissu lymphoïde (déplétion lymphoïde) chez le rat à la HED ≥28 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. Une atrophie des cellules acineuses du pancréas a été observée chez le rat à la HED ≥6 mg/kg/jour. Une diminution minime de la masse osseuse trabéculaire et corticale a également été observée chez des rats ayant reçu pendant 13 semaines la HED ≥16 mg/kg/jour. La pertinence chez l'humain des lésions cornéennes (dystrophie avec une marge de sécurité ≥12 se rapportant à l'exposition systémique (AUC) à une dose de 560 mg/jour) observées dans deux études menées chez le chien avec des doses élevées n'est pas connue. Toutes les observations notables faites chez le rat et le chien ont régressé complètement ou partiellement après des périodes de récupération de 6 à 13 semaines.
• +Les effets sur le système immunitaire observés au cours des études de toxicité après administration répétée sont probablement d'origine pharmacologique. Une diminution dose-dépendante de la réponse humorale (réponse anticorps à une stimulation immunitaire) a été constatée (low-observed effect level, LOEL; 10 mg/kg/jour = HED 1,6 mg/kg/jour). À des doses systémiques toxiques >100 mg/kg/jour (HED >16 mg/kg/jour), accompagnées chez le rat d'une perte de poids et de signes cliniques d'une réaction au stress, une déplétion lymphoïde a été observée. L'exposition systémique (AUC) mesurée pour le LOEL correspond à celle mesurée chez les patients traités par 560 mg d'ibrutinib par jour.
• +Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'ibrutinib. L'ibrutinib n'a pas présenté de propriétés génotoxiques dans les tests sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.
• +Toxicité de reproduction
• +L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fÅ“tal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (du cÅ“ur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fÅ“tal.
• +L'ibrutinib a été en outre administré à des doses de 5, 15 et 45 mg/kg/jour par voie orale à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse. À des doses de 15 mg/kg/jour ou supérieures, l'ibrutinib a provoqué des malformations squelettiques (fusion des sternèbres); à la dose de 45 mg/kg/jour, l'ibrutinib était associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Chez les lapins, l'ibrutinib a provoqué des malformations à une dose de 15 mg/kg/jour (correspondant environ au double de l'exposition (AUC) chez les patients présentant un LCM sous 560 mg/jour de l'ibrutinib ou à 2,8 fois l'exposition des patients présentant une LLC ou une MW sous 420 mg/jour de l'ibrutinib).
• +Fertilité
• +Aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la dose maximale testée de 100 mg/kg/jour.
• +Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur d'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la marge d'exposition extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• +65173 (gélules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
• +Présentation
• +IMBRUVICA 140 mg gélules: 90, 120. [A]
• +Les gélules d'IMBRUVICA sont disponibles dans un flacon blanc en PEHD, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
• +IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +Les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA sont disponibles dans des plaquettes alvéolées en chlorure de polyvinyle (PVC) recouvertes d'un film en polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/aluminium.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2019.