• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Mercaptamin (als Mercaptaminbitartrat).
• -Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Hypromellose, Talkum, Triethylcitrat, Natriumlaurylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E171), Indigokarmin (E132).
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Procysbi ist zur Behandlung der nachgewiesenen nephropathischen Cystinose indiziert. Mercaptamin bremst die Anhäufung von Cystin in bestimmten Zellen (z.B. Leukozyten, Muskel- und Leberzellen) bei Patienten mit nephropathischer Cystinose; bei frühzeitigem Behandlungsbeginn verzögert Mercaptamin die Entstehung eines Nierenversagens.
• -Für Patienten unter einem Jahr liegen keine klinischen Daten vor.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Einleitung der Procysbi-Therapie sollte unter der Kontrolle eines Arztes erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von Cystinose verfügt.
• -Die Mercaptamin-Therapie muss umgehend nach Bestätigung der Diagnose einer nephropathischen Cystinose (d.h. anhand eines erhöhten leukozytären Cystingehaltes) eingeleitet werden, damit ein höchstmöglicher therapeutischer Nutzen erreicht wird.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Der Cystingehalt der Leukozyten kann mit einer Reihe unterschiedlicher Methoden bestimmt werden, z.B. mit spezifischen Leukozyten-Untergruppen (z.B. Granulozyten-Assay) oder mittels Leukozytengemisch-Assay, wobei für jeden Assay unterschiedliche Zielwerte bestehen. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten sich bei Entscheidungen hinsichtlich der Diagnose und der Dosierung von Procysbi für Patienten mit Cystinose auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Zielwerte beziehen. Zum Beispiel besteht das therapeutische Ziel darin, den Cystingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) 30 min nach der Einnahme zu halten. Bei Patienten, die Procysbi in stabiler Dosierung einnehmen und die keinen einfachen Zugang zu einer Einrichtung haben, in der ihr leukozytärer Cystingehalt bestimmt werden kann, besteht das Therapieziel darin, die Mercaptaminkonzentration im Plasma über 0,1 mg/l 30 min nach der Einnahme zu halten.
• -Zeitpunkt der Bestimmung: Procysbi sollte alle 12 Stunden eingenommen werden. Die Bestimmung des Cystingehalts der Leukozyten und/oder des Mercaptamingehalts im Plasma muss 12,5 Stunden nach der vorabendlichen Einnahme erfolgen und damit 30 Minuten nach der folgenden morgendlichen Einnahme.
• -Umstellung von Mercaptaminbitartrat-Hartkapseln mit sofortiger Freisetzung auf Procysbi
• -Patienten mit Cystinose, die Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung einnehmen, können auf eine tägliche Gesamtdosis Procysbi umgestellt werden, die ihrer vorigen täglichen Gesamtdosis Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung entspricht.
• -Die tägliche Gesamtdosis sollte auf zwei Gaben aufgeteilt werden, die im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis Mercaptamin beträgt 1,95 g/m2/Tag. Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten, die von Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung auf Procysbi umgestellt werden, sollten 2 Wochen nach der Umstellung und anschliessend alle 3 Monate ihren leukozytären Cystingehalt bestimmen lassen, damit überprüft werden kann, ob die oben beschriebene optimale Dosis erreicht wurde.
• -Neu diagnostizierte erwachsene Patienten
• -Bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten sollte die Procysbi-Dosis zu Behandlungsbeginn 1/6 bis 1/4 der angestrebten Erhaltungsdosis betragen. Die angestrebte Erhaltungsdosis beträgt 1,3 g/m2/Tag, aufgeteilt auf zwei Gaben mit Einnahme im Abstand von 12 Stunden. Die Dosis sollte alle 4-6 Wochen erhöht werden, wenn der Patient das Arzneimittel gut verträgt und der Cystingehalt der Leukozyten über 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) liegt. Die empfohlene Höchstdosis Mercaptamin beträgt 1,95 g/m2/Tag. Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die in der Fachinformation angegebenen Zielwerte werden mittels Leukozytengemisch-Assay erhalten. Es ist zu beachten, dass die therapeutischen Ziele für die Cystindepletion Assay-spezifisch sind und für unterschiedliche Assays spezifische Behandlungsziele bestehen. Aus diesem Grund sollten sich Angehörige von Gesundheitsberufen auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Zielwerte beziehen.
• -Neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche
• -Bei neu diagnostizierten Kindern im Alter von 1 Jahr oder älter sollte die Procysbi-Dosis zu Behandlungsbeginn 1/6 bis 1/4 der angestrebten Erhaltungsdosis betragen. Diese kann bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren alle 2 Wochen und bei älteren Kindern alle 4-6 Wochen bis zur angestrebten Erhaltungsdosis erhöht werden. Die angestrebte Erhaltungsdosis von 1,3 g/m2/Tag kann entsprechend der folgenden Tabelle angenähert ermittelt werden, wobei sowohl die Körperoberfläche als auch das Körpergewicht des Patienten berücksichtigt wird.
• -Körpergewicht in Kilogramm Empfohlene Dosis in mg alle 12 Stunden*
• +Composition
• +Principe actif: mercaptamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine)
• +Excipients: cellulose microcristalline, copolymère acide méthacrylique acrylate d'éthyle, hypromellose, talc, citrate de triéthyle, laurilsulfate de sodium, gélatine, dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo (E132).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gélule gastro-résistante à 25 mg: gélules de taille 3 avec un corps bleu clair portant l'inscription «25 mg» en encre blanche et une coiffe bleu clair portant le logo de «PRO» en encre blanche. Chaque gélule contient 25 mg de mercaptamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine).
• +Gélule gastro-résistante à 75 mg: gélules de taille 0 avec un corps bleu clair portant l'inscription «75 mg» en encre blanche et une coiffe bleu foncé portant le logo de «PRO» en encre blanche. Chaque gélule contient 75 mg de mercaptamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Procysbi est indiqué pour le traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La mercaptamine réduit l'accumulation de cystine dans certaines cellules (telles que leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l'apparition d'une insuffisance rénale.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients âgés de moins d'une année.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Procysbi doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la cystinose.
• +Le traitement par la mercaptamine doit être débuté rapidement après la confirmation du diagnostic (c'est-à-dire de l'augmentation du taux de cystine intra-leucocytaire), afin d'en obtenir un bénéfice maximal.
• +Posologie
• +Le taux de cystine intra-leucocytaire peut être mesuré au moyen d'un certain nombre de techniques différentes, telles qu'un dosage dans des sous-groupes de leucocytes spécifiques (dosage des granulocytes, par exemple) ou un dosage leucocytaire mixte, chaque dosage disposant de valeurs cibles différentes. Les professionnels de la santé doivent se référer aux cibles thérapeutiques spécifiques à chaque dosage et fournies par le laboratoire réalisant l'analyse pour prendre des décisions en matière de diagnostic et de posologie de Procysbi chez les patients atteints de cystinose. Par exemple, l'objectif thérapeutique est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine (si la mesure est effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte), 30 min après la prise du médicament. Chez les patients traités par une dose stable de Procysbi et qui n'ont pas facilement accès à une structure appropriée pour doser la cystine intra-leucocytaire, l'objectif du traitement doit être de maintenir une concentration plasmatique de la mercaptamine supérieure à 0,1 mg/l, 30 min après la prise du médicament.
• +Horaire des dosages: Procysbi doit être administré toutes les 12 heures. La concentration de la cystine intra-leucocytaire et/ou de la mercaptamine plasmatique doit être mesurée 12,5 heures après la dose de la veille au soir c'est à dire 30 minutes après l'administration de la dose suivante du matin.
• +Passage à Procysbi des patients prenant des gélules de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate
• +Les patients atteints de cystinose traités par du bitartrate de mercaptamine à libération immédiate peuvent prendre la dose quotidienne totale de Procysbi égale à leur précédente dose quotidienne totale de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate.
• +La dose quotidienne totale doit être répartie en deux administrations toutes les 12 heures. La dose maximale recommandée de mercaptamine est de 1.95 g/m2/jour. L'utilisation de doses supérieures à 1.95 g/m2/jour n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Chez les patients qui passent du bitartrate de mercaptamine à libération immédiate à Procysbi, il convient de mesurer les taux de cystine intra-leucocytaires après 2 semaines, puis tous les 3 mois, pour déterminer la posologie optimale décrite ci-dessus.
• +Patients adultes nouvellement diagnostiqués
• +Les patients adultes nouvellement diagnostiqués doivent commencer avec 1/6 à 1/4 de la dose d'entretien ciblée de Procysbi. La dose d'entretien ciblée est de 1,3 g/m2/jour, divisée en deux prises séparées de 12 heures. La dose sera augmentée toutes les 4-6 semaines si la tolérance est correcte et si le taux de cystine intra-leucocytaire est supérieur à 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine (en cas de détermination du taux grâce au dosage leucocytaire mixte). La dose maximale recommandée de mercaptamine est de 1,95 g/m2/jour. L'utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Les valeurs cibles indiquées dans l'information professionnelle correspondent à l'utilisation d'un dosage leucocytaire mixte. Il convient de noter que les cibles thérapeutiques pour la déplétion de la cystine sont propres à la méthode de dosage et que différents dosages disposent de cibles thérapeutiques spécifiques. Par conséquent, les professionnels de santé doivent se référer aux cibles thérapeutiques spécifiques à chaque dosage et fournies par le laboratoire réalisant l'analyse.
• +Population pédiatrique nouvellement diagnostiquée
• +Les enfants de 1 an ou plus nouvellement diagnostiqués doivent commencer avec 1/6 à 1/4 de la dose d'entretien ciblée de Procysbi. Celle-ci peut être augmentée toutes les 2 semaines pour les enfants de 1 à 6 ans, et toutes les 4-6 semaines chez les enfants plus âgés jusqu'à la dose d'entretien ciblée. La dose d'entretien de 1,3 g/m2/jour peut être déterminée approximativement à l'aide du tableau suivant, qui tient compte de la surface corporelle ainsi que du poids du patient.
• +Poids en kilogrammes Dose recommandée en mg toutes les 12 heures*
• -* Zur Erreichung des Ziel-Cystingehalts der Leukozyten können höhere Dosen erforderlich sein.
• -Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten, die Mercaptamin schlecht vertragen
• -Auch Patienten, die Mercaptamin schlechter vertragen, erfahren noch einen signifikanten Nutzen, wenn ihr leukozytärer Cystingehalt unter 2 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) liegt. Um dies zu erreichen, kann die Mercaptamin-Dosis bis auf maximal 1,95 g/m2/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 1,95 g/m2/Tag Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung wurde mit einer erhöhten Rate von Behandlungsabbrüchen aufgrund von Unverträglichkeit sowie einer erhöhten Rate unerwünschter Wirkungen assoziiert. Wenn Mercaptamin anfangs wegen gastrointestinaler (GI) Symptome oder vorübergehender Hautausschläge schlecht vertragen wird, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen und mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden. Anschliessend sollte die Dosis schrittweise auf den angestrebten Wert gesteigert werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dialysepatienten und transplantierte Patienten
• -Beschränkte Erfahrungen zeigen, dass Dialysepatienten bestimmte Mercaptamin-Formen weniger gut vertragen (d.h. es treten mehr unerwünschte Wirkungen auf). Bei diesen Patienten wird eine engmaschigere Kontrolle des leukozytären Cystingehalts empfohlen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cystingehalt überwacht werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cystingehalt überwacht werden.
• -Art der Anwendung
• -Dieses Arzneimittel kann durch Schlucken der intakten Kapseln eingenommen werden oder indem der Kapselinhalt (magensaftresistent beschichtete Kügelchen) auf Nahrungsmittel gestreut wird. Es kann auch über eine Magensonde gegeben werden.
• -Die Kapseln oder der Kapselinhalt dürfen nicht zermahlen oder zerkaut werden.
• -Vergessene Einnahme
• -Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. Ist jedoch die folgende Einnahme innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig, sollte die vergessene Einnahme übersprungen und anschliessend wieder das verschriebene Einnahmeschema eingehalten werden. Die Dosis darf nicht verdoppelt werden.
• -Einnahme mit Nahrungsmitteln
• -Mercaptaminbitartrat kann zusammen mit einem sauren Fruchtsaft oder mit Wasser eingenommen werden.
• -Mercaptaminbitartrat sollte nicht zusammen mit fett- oder proteinreichen Nahrungsmitteln oder mit gefrorenen Nahrungsmitteln wie Eiscreme eingenommen werden. Patienten sollten innerhalb von 1 Stunde vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Procysbi darauf verzichten, Mahlzeiten und Milchprodukte zu sich zu nehmen. Wenn es nicht möglich ist, während dieses Zeitraums nüchtern zu bleiben, kann innerhalb der Stunde vor und nach der Einnahme von Procysbi eine kleine Menge Nahrung (ungefähr 100 Gramm) verzehrt werden (vorzugsweise Kohlenhydrate). Es ist jedoch wichtig, dass die Einnahme von Procysbi im Verhältnis zum Verzehr von Nahrungsmitteln stets auf die gleiche, reproduzierbare Weise erfolgt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Kindern im Alter bis zu 6 Jahren, bei denen ein Aspirationsrisiko besteht, sollten die Hartkapseln geöffnet und der Inhalt auf Nahrung oder Flüssigkeit gestreut werden wie nachfolgend beschrieben.
• -Aufstreuen auf Nahrung
• -Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm Apfelmus oder Beerengelee gestreut. Das Mercaptamin-Granulat wird zur Mischung vorsichtig in die weiche Nahrung eingerührt. Die gesamte Mischung sollte aufgegessen werden. Anschliessend können 250 ml einer sauren Flüssigkeit wie Fruchtsaft (z.B. Orangensaft oder ein sonstiger saurer Fruchtsaft) oder Wasser getrunken werden. Die Mischung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung gegessen und vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zum Verzehr im Kühlschrank aufbewahrt werden.
• -Gabe über eine Magensonde
• -Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm Apfelmus oder Beerengelee gestreut. Das Mercaptamin-Granulat wird zur Mischung vorsichtig in die weiche Nahrung eingerührt. Die Mischung wird dann über eine Magensonde, eine nasogastrale Sonde oder eine Gastrotomie-/Jejunostomie-Sonde gegeben. Die Mischung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung gegeben und vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zur Einnahme im Kühlschrank aufbewahrt werden.
• -Aufstreuen auf Orangensaft oder sonstigen sauren Fruchtsaft oder Wasser
• -Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 bis 150 ml sauren Fruchtsaft oder Wasser gestreut. Die Dosis kann wie folgt verabreicht werden:
• -·Option 1 / Spritze: Mercaptamin-Granulat und sauren Fruchtsaft oder Wasser 5 Minuten lang vorsichtig mischen und die Mischung anschliessend in eine Dosierspritze füllen.
• -·Option 2 / Tasse: Mercaptamin-Granulat und sauren Fruchtsaft oder Wasser in einer Tasse 5 Minuten lang vorsichtig mischen oder in einer Tasse mit Deckel (z.B. einer Schnabeltasse) 5 Minuten lang vorsichtig schütteln. Die Mischung anschliessend trinken.
• -Die Mischung muss innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung eingenommen (getrunken) und muss vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zur Einnahme im Kühlschrank aufbewahrt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, jegliche Form von Mercaptamin (Cysteamin) oder einen der sonstigen Hilfsstoffe.
• -Ãœberempfindlichkeit gegen Penicillamin.
• -Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Oral angewendetes Mercaptamin verhindert nicht die Einlagerung von Cystinkristallen im Auge. Daher sollten Patienten, die zu diesem Zwecke Mercaptamin-haltige Augenlösungen erhalten, diese weiteranwenden.
• -Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdacht werden und die Patientin muss über das mit der Einnahme von Mercaptamin verbundene teratogene Risiko aufgeklärt werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Bei Kindern unter 6 Jahren dürfen wegen der Aspirationsgefahr keine intakten Procysbi-Hartkapseln angewendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/ Anwendung»).
• -Fertilität
• -Bei tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei männlichen Cystinose-Patienten wurde über Azoospermie berichtet.
• -Haut
• -Es ist über schwerwiegende Hautläsionen bei Patienten berichtet worden, die mit hohen Dosen von Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung oder anderen Mercaptamin-Salzen behandelt wurden. Die Hautläsionen haben auf eine Verringerung der Mercaptamin-Dosis angesprochen. Ärzte sollten Haut und Knochen von Patienten, die Mercaptamin erhalten, routinemässig überwachen.
• -Wenn sich Störungen an Haut oder Knochen bemerkbar machen, sollte die Mercaptamin-Dosis verringert oder die Einnahme abgebrochen werden. Die Behandlung kann unter sorgfältiger Ãœberwachung mit einer geringeren Dosis wiederaufgenommen und dann allmählich auf die geeignete therapeutische Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt, wie z.B. eine Erythema multiforme bullosa (Stevens-Johnson-Syndrom) oder eine toxische epidermale Nekrolyse, sollte die Mercaptamin-Behandlung nicht wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ehlers-Danlos-Syndrom
• -Haut- und Knochenläsionen, die den klinischen Anzeichen eines Ehlers-Danlos-Syndroms ähneln, wurden bei Patienten gemeldet, die mit hohen Dosen von sofort freisetzendem Mercaptaminbitartrat oder anderen Mercaptamin-Salzen behandelt wurden. Die Patienten sollten auf die Entwicklung von Haut- oder Knochenläsionen überwacht und die Behandlung mit Procysbi bei ihrer Entwicklung eingestellt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gastrointestinaltrakt
• -Bei Patienten, die Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung erhalten haben, wurde über gastrointestinale Geschwüre und Blutungen berichtet. Ärzte sollten aufmerksam auf Anzeichen für Geschwüre und Blutungen achten und Patienten und/oder Betreuer über die Anzeichen und Symptome schwerer gastrointestinaler Toxizität informieren sowie über die Massnahmen, die im Falle ihres Auftretens zu ergreifen sind.
• -Mit Mercaptamin sind gastrointestinale Symptome wie z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen in Verbindung gebracht worden.
• -Strikturen des Ileozökalbereichs und des Dickdarms (fibrosierende Kolonopathie) wurden zum ersten Mal bei Mukoviszidose-Patienten beschrieben, die hohe Dosen pankreatischer Enzyme in Tablettenform erhielten. Diese Tabletten waren mit einer magensaftresistenten Beschichtung aus Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) versehen, einem der sonstigen Inhaltsstoffe von Procysbi. Als Vorsichtsmassnahme sollten ungewöhnliche abdominale Symptome oder Änderungen abdominaler Symptome medizinisch beurteilt werden, um eine fibrosierende Kolonopathie auszuschliessen.
• -Zentralnervensystem (ZNS)
• -Mit Mercaptamin sind ZNS-Symptome wie Krampfanfälle (Epilepsie), Lethargie, Somnolenz, Depressionen und Enzephalopathie in Verbindung gebracht worden. Wenn ZNS-Symptome auftreten, sollte der Patient sorgfältig untersucht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Patienten sollten keine potenziell gefährlichen Tätigkeiten ausüben, bevor die Auswirkungen von Mercaptamin auf ihre geistige Leistungsfähigkeit bekannt sind (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -Leukopenie und Leberfunktionsstörungen
• -Mercaptamin wurde gelegentlich mit reversibler Leukopenie und Leberfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. Daher sollten die Leukozytenzahl und die Leberfunktion überwacht werden.
• -Benigne intrakranielle Hypertonie
• -Es gibt Berichte über das Auftreten von benigner intrakranieller Hypertonie (oder Pseudotumor cerebri (PTC)) und/oder Stauungspapillen während der Behandlung mit Mercaptaminbitartrat, die nach Zusatztherapie mit einem Diuretikum abgeklungen sind (Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung von Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung). Ärzte sollten Patienten anweisen, sie über die folgenden Symptome zu unterrichten: Kopfschmerzen, Tinnitus, Schwindel, Ãœbelkeit, Diplopie, verschwommenes Sehen, Sehverlust, Schmerzen hinter den Augen oder beim Bewegen der Augen. Um diese Erkrankung frühzeitig zu erkennen, ist eine regelmässige Untersuchung der Augen erforderlich, und bei ihrem Auftreten sollte zur Vorbeugung gegen Sehverlust zeitnah eine Behandlung eingeleitet werden.
• -Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Inhaltsstoffe von Procysbi
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Mercaptamin ein klinisch relevanter Induktor von CYP-Enzymen, ein Inhibitor von P-gp und BCRP im Darm und ein Inhibitor der Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 in der Leber ist.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Elektrolyt- und Mineralstoffersatzmitteln
• -Mercaptamin darf mit Elektrolyt- und Mineralstoffersatzmitteln (ausser Bicarbonat), welche zur Therapie des Fanconi-Syndroms erforderlich sind, sowie mit Vitamin D und Schilddrüsenhormonen gegeben werden. Bicarbonat sollte mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach Procysbi eingenommen werden, um eine mögliche vorzeitige Freisetzung von Mercaptamin zu vermeiden.
• -Indomethacin und Mercaptamin wurden bei einigen Patienten gleichzeitig angewendet. Bei nierentransplantierten Patienten wurden immunosuppressive Therapien gleichzeitig mit Mercaptamin angewendet.
• -Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpen-Inhibitors Omeprazol mit Procysbi hatte in vivo keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Mercaptaminbitartrat.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität (nähere Angaben unter dem Abschnitt «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Auswirkungen einer unbehandelten Cystinose auf die Schwangerschaft sind ebenfalls nicht bekannt. Aus diesem Grund darf Mercaptaminbitartrat während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdacht werden und die Patientin muss hinsichtlich des mit der Einnahme von Mercaptamin verbundenen teratogenen Risikos aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Der Ãœbergang von Mercaptamin in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien an säugenden Muttertieren und neugeborenen Jungtieren (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») ist Procysbi während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Mercaptamin hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Mercaptamin kann zu Schläfrigkeit führen. Zu Beginn der Behandlung sollten Patienten so lange keine möglicherweise gefährlichen Tätigkeiten ausüben, bis die Auswirkungen dieses Arzneimittels auf sie bekannt sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Im Fall der Mercaptaminbitartrat-Formulierung mit sofortiger Freisetzung kann davon ausgegangen werden, dass bei etwa 35% der Patienten unerwünschte Wirkungen auftreten. Diese betreffen vor allem den Verdauungstrakt und das Zentralnervensystem. Wenn diese Nebenwirkungen zu Beginn der Mercaptamin-Therapie auftreten, kann die Verträglichkeit verbessert werden, indem die Behandlung vorübergehend abgesetzt und anschliessend schrittweise wieder aufgenommen wird.
• -In klinischen Studien mit gesunden Probanden waren die hauptsächlichen Nebenwirkungen sehr häufig auftretende gastrointestinale Symptome (16%), vorwiegend als einzelne Episoden von geringem oder mittlerem Schweregrad. Das Nebenwirkungsprofil bei gesunden Probanden war im Hinblick auf gastrointestinale Störungen (Durchfall und Bauchschmerzen) dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten ähnlich.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Leukopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Nervosität, Halluzinationen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Enzephalopathie.
• -Gelegentlich: Somnolenz, Krampfanfälle.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Erbrechen, Ãœbelkeit, Durchfall.
• -Häufig: Bauchschmerzen, Atemgeruch, Dyspepsie, Gastroenteritis.
• -Gelegentlich: Magen-Darm-Geschwür.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Abnormaler Körpergeruch, Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Veränderung der Haarfarbe, Hautstreifen, Sprödigkeit der Haut (molluskoider Pseudotumor im Bereich der Ellbogen).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Gelenk-Ãœberstreckung, Beinschmerzen, Genu valgum (X-Bein), Osteopenie, Kompressionsfraktur, Skoliose.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Lethargie, Pyrexie.
• -Häufig: Asthenie.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Abnormale Leberfunktionstests.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Erfahrungen mit Procysbi aus klinischen Studien
• -In klinischen Studien, bei denen Procysbi mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung verglichen wurde, zeigte ein Drittel der Patienten sehr häufige gastrointestinale Störungen (Ãœbelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen). Häufige Störungen des Zentralnervensystems (Kopfschmerzen, Somnolenz und Lethargie) und häufige allgemeine Beschwerden (Asthenie) wurden ebenfalls beobachtet.
• -Erfahrungen mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung nach der Markteinführung
• -Im Zusammenhang mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung wurde über benigne intrakranielle Hypertonie (oder Pseudotumor cerebri (PTC)) mit Stauungspapillen, Hautläsionen, molluskoide Pseudotumore, Hautstreifen, Sprödigkeit der Haut; Gelenk-Ãœberstreckung, Beinschmerzen, Genu valgum (X-Bein), Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ferner wurde über 2 Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet, die innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Therapie auftraten und bei denen nach Abbruch der Behandlung zunehmende Erholung eintrat. Im einen Fall zeigten histologische Untersuchungen eine membranöse Glomerulonephritis des Nierenallotransplantats und im anderen Fall eine allergische interstitielle Nephritis.
• -Bei Kindern, die eine chronische Behandlung mit hohen Dosen von unterschiedlichen Mercaptamin-Präparaten (Mercaptaminchlorhydrat oder Mercaptamin oder Mercaptaminbitartrat) erhielten, wobei die maximale Tagesdosis von 1,95 g/m2 meist überschritten wurde, wurde vereinzelt über das Auftreten eines Syndroms ähnlich dem Ehlers-Danlos-Syndrom im Bereich der Ellbogen berichtet. In einigen Fällen waren diese Hautläsionen mit Hautstreifen und Knochenläsionen assoziiert, die erstmals bei einer Röntgenuntersuchung auffielen. Bei den berichteten Knochenerkrankungen handelte es sich um Genu valgum (X-Beine), Beinschmerzen und Ãœberstreckung der Gelenke sowie Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose. In den wenigen Fällen, in denen eine histopathologische Untersuchung der Haut vorgenommen wurde, liessen die Ergebnisse auf eine Angioendotheliomatose schliessen. Ein Patient verstarb anschliessend an den Folgen einer akuten Zerebralischämie mit ausgeprägter Vaskulopathie. Bei einigen Patienten regredierten die Hautläsionen an den Ellbogen nach einer Verringerung der Dosis des Mercaptamins mit sofortiger Freisetzung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei Ãœberdosierung von Mercaptamin kann es zu progressiver Lethargie kommen.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung ist eine geeignete Unterstützung von Atmung und Herz-Kreislauf-System erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Mercaptamin durch Hämodialyse aus dem Körper eliminiert werden kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Une dose plus élevée peut être nécessaire pour parvenir au taux de cystine intra-leucocytaire ciblé.
• +L'utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n'est pas recommandée
• +Populations particulières
• +Patients ayant une mauvaise tolérance à la mercaptamine
• +Chez les patients ayant une mauvaise tolérance à la mercaptamine un bénéfice significatif du traitement est attendu si les taux de cystine intra-leucocytaires sont inférieurs à 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine (en cas de détermination du taux grâce au dosage leucocytaire mixte). La dose de mercaptamine peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1,95 g/m2/jour pour atteindre ce taux. La dose de 1,95 g/m2/jour de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate a été associée à une augmentation du nombre d'arrêt du traitement, en raison d'une intolérance et d'une augmentation de l'incidence d'effets indésirables. Si la mercaptamine est initialement faiblement tolérée en raison de symptômes gastro-intestinaux (GI) ou d'éruptions cutanées passagères, le traitement doit être temporairement arrêté, puis réinstauré à une dose plus faible et augmenté progressivement jusqu'à la dose appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Patients sous dialyse ou après transplantation
• +L'expérience limitée montre que certaines formes de mercaptamine sont moins bien tolérées (c'est-à-dire entraînent davantage d'effets secondaires) par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite des taux de cystine intra-leucocytaires est recommandée chez ces patients.
• +Patients souffrant d'insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.
• +Patients souffrant d'insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.
• +Mode d'administration
• +Ce médicament peut être administré en avalant les gélules intactes, ou en saupoudrant leur contenu (billes entérosolubles) sur des aliments qui peuvent être ingérés tels quels ou passés par une sonde gastrique d'alimentation.
• +Ne pas écraser ou mâcher les capsules ou leur contenu.
• +En cas d'omission d'une dose
• +En cas d'omission d'une dose, il convient de la prendre aussitôt que possible. S'il reste moins de quatre heures avant la prochaine prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais reprendre l'horaire de prise habituel. Il ne doit pas prendre de double dose.
• +Administration avec des aliments
• +Le bitartrate de mercaptamine peut être administré avec un jus de fruit acide ou de l'eau.
• +Le bitartrate de mercaptamine ne doit pas être administré avec des aliments riches en graisses ou en protéines, ni avec des aliments très froids, tels que des crèmes glacées. Les patients doivent essayer d'éviter de prendre de la nourriture ou des laitages au moins 1 heure avant et 1 heure après la prise de Procysbi. S'il n'est pas possible de rester à jeun pendant cette période, il est possible de prendre une petite quantité (~ 100 grammes) de nourriture (de préférence des hydrates de carbone), dans l'heure qui précède ou qui suit l'administration de Procysbi. Il est important de prendre les doses de Procysbi de façon constante et reproductible par rapport à la prise d'aliments (voir rubrique Propriétés/Effets).
• +Chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge d'environ 6 ans, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur les aliments ou dispersé dans les liquides énumérés ci-dessous.
• +Saupoudrage sur des aliments
• +Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouges. Mélanger doucement les granules de mercaptamine avec l'aliment. La quantité totale de mélange doit être avalée. Il est possible de boire ensuite 250 ml d'un liquide acide ou de jus fruit (par exemple, du jus d'orange ou tout autre jus de fruit acide) ou de l'eau. Le mélange doit être pris dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.
• +Administration par sonde d'alimentation
• +Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouge. Verser lentement les granules de mercaptamine sur l'aliment et mélanger doucement. Le mélange doit ensuite être administré via une sonde de gastrostomie, une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomiejéjunostomie. Il doit être administré dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.
• +Dispersion dans du jus d'orange, tout autre jus de fruit acide ou de l'eau
• +Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leur contenu dispersé dans 100 à 150 ml de jus de fruit acide ou d'eau. La dose peut être administrée selon l'une des deux méthodes suivantes:
• +·Option 1 / Seringue: mélanger doucement pendant 5 minutes, puis aspirer le mélange de granules de mercaptamine et de jus de fruit acide ou d'eau dans une seringue doseuse.
• +·Option 2 / Tasse: mélanger doucement pendant 5 minutes dans une tasse ou agiter doucement pendant 5 minutes dans une tasse à couvercle (par exemple, un gobelet avec couvercle à bec pour bébé). Boire le mélange de granules de mercaptamine et de jus de fruit acide ou d'eau.
• +Le mélange doit être administré (bu) dans les 30 minutes qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif, à toute forme de mercaptamine (cystéamine) ou à l'un des autres excipients.
• +Hypersensibilité à la pénicillamine.
• +Allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n'est pas recommandée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +La mercaptamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine; il convient donc de poursuivre l'usage de toute solution ophtalmique de mercaptamine prescrite dans cette indication.
• +Si une grossesse est diagnostiquée ou prévue, il faut prudemment reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la mercaptamine (voir rubrique Grossesse/Allaitement).
• +Les gélules entières de Procysbi ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants âgés de moins de 6 ans environ, en raison du risque de fausse route (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Fertilité
• +Des effets sur la fertilité ont été observés dans des études animales (voir rubrique Données précliniques). Une azoospermie a été rapportée chez des hommes atteints de cystinose.
• +Risques dermatologiques
• +Chez des patients traités par de fortes doses de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate ou d'autres sels de mercaptamine, des lésions cutanées graves ont été rapportées, qui ont répondu à la diminution de la dose de mercaptamine. Les médecins doivent systématiquement surveiller la peau et les os des patients recevant de la mercaptamine.
• +En cas d'apparition d'anomalies cutanées ou osseuses, la dose de mercaptamine doit être réduite ou arrêtée. Le traitement peut être repris à une dose plus faible sous étroite surveillance, puis faire l'objet d'une titration croissante lente jusqu'à la dose thérapeutique appropriée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi). En cas d'éruption cutanée grave, comme un érythème polymorphe bulleux ou une nécrolyse épidermique toxique, la mercaptamine ne doit pas être administrée à nouveau (voir rubrique Effets indésirables).
• +Syndrome de type Ehlers-Danlos
• +Des lésions cutanées et osseuses ressemblant aux résultats cliniques du syndrome de type Ehlers-Danlos ont été signalées chez des patients traités avec des doses élevées de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate ou d'autres sels de mercaptamine. Les patients doivent être surveillé afin de déceler l'apparition de lésions cutanées ou osseuses et traitement par Procysbi doit être interrompu en cas d'apparition de celles-ci (voir rubrique Effets indésirables).
• +Risques gastro-intestinaux
• +Des ulcères et saignements gastro-intestinaux ont été signalés chez des patients recevant du bitartrate de mercaptamine à libération immédiate. Les médecins doivent rester vigilants pour détecter tout signe d'ulcère et de saignement et doivent informer les patients et/ou les gardes-malades des signes et symptômes d'une toxicité gastro-intestinale grave et des mesures à prendre en cas de survenue.
• +Des symptômes d'atteinte du tractus gastro-intestinal, tels que des nausées, des vomissements, une anorexie et des douleurs abdominales, ont été associés à la mercaptamine.
• +Des sténoses iléo-cæcales et du côlon (colopathie fibrosante) ont d'abord été décrites chez des patients atteints de mucoviscidose, qui recevaient de fortes doses d'enzymes pancréatiques sous forme de comprimés avec un enrobage entérique de copolymère acide méthacrylique - acrylate d'éthyle (1:1), un des excipients de Procysbi. Par mesure de précaution, les symptômes abdominaux inhabituels ou les modifications des symptômes abdominaux doivent être médicalement évalués, pour exclure la possibilité d'une colopathie fibrosante.
• +Risques pour le système nerveux central (SNC)
• +Des atteintes du SNC, telles que crises d'épilepsie, léthargie, somnolence, dépression et encéphalopathie, ont été associées à la mercaptamine. Si des symptômes affectant le SNC se développent, le patient doit être minutieusement évalué et la dose ajustée si nécessaire. Les patients ne doivent pas participer à des activités potentiellement dangereuses, jusqu'à ce que les effets de la mercaptamine sur leurs performances psychiques soient connus (voir rubrique Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines).
• +Leucopénie et fonction hépatique anormale
• +La mercaptamine a parfois été associée à une leucopénie réversible et une fonction hépatique anormale. Par conséquent, la numération de la formule sanguine et la fonction hépatique doivent être surveillées.
• +Hypertension intracrânienne bénigne
• +Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne (ou de pseudotumeur cérébrale (PTC)) et/ou de papillÅ“dème, associés au traitement par le bitartrate de mercaptamine ont été rapportés; ils se sont résorbés après adjonction d'un traitement diurétique (expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate). Les médecins doivent demander aux patients de signaler toute survenue de l'un des symptômes suivants: maux de tête, acouphènes, sensation vertigineuse, nausée, diplopie, vision trouble, perte de vision, douleur à l'arrière des yeux ou douleur lors des mouvements oculaires. Un examen régulier des yeux est nécessaire pour identifier précocement cette maladie et un traitement approprié doit être mis en place lorsqu'elle survient, pour prévenir une perte de vision.
• +Informations importantes concernant certains composants de Procysbi
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Il ne peut être exclu que la mercaptamine soit un inducteur cliniquement important des cytochromes P450 (CYP), un inhibiteur de la P-gp et du BCRP au niveau de l'intestin et un inhibiteur des transporteurs intervenant dans l'absorption hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1).
• +Co-administration avec des électrolytes et des minéraux de remplacement
• +La mercaptamine peut être administrée avec des électrolytes (à l'exception du bicarbonate) et des minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu'avec de la vitamine D et de l'hormone thyroïdienne. Le bicarbonate doit être administré au moins une heure avant ou une heure après Procysbi, pour éviter une possible libération anticipée de la mercaptamine.
• +L'indométacine et la mercaptamine ont été utilisées conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, des traitements immunosuppresseurs ont été utilisés en association avec la mercaptamine.
• +La co-administration de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole et de Procysbi in vivo n'a montré aucun effet sur l'exposition totale (AUC) au bitartrate de mercaptamine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du bitartrate de mercaptamine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment une tératogénicité (voir rubrique Données précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. L'effet d'une cystinose non traitée sur la grossesse est également inconnu. Par conséquent, le bitartrate de mercaptamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que cela ne soit absolument nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Si une grossesse est diagnostiquée ou envisagée, il est prudent de reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la mercaptamine.
• +Allaitement
• +L'excrétion de mercaptamine dans le lait maternel n'a pas été étudiée. Cependant, au vu des résultats des études précliniques menées chez des femelles allaitantes et des nouveau-nés (voir rubrique Données précliniques), l'allaitement est contre-indiqué chez les femmes sous Procysbi (voir rubrique Contre-indications).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La mercaptamine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser de machines.
• +La mercaptamine peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets de ce médicament sur chaque individu soient connus.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Avec la formulation à libération immédiate du bitartrate de mercaptamine, environ 35% des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables. Ceux-ci concernent essentiellement l'appareil digestif et le système nerveux central. Lorsque ces effets apparaissent au début du traitement par la mercaptamine, il est possible d'améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.
• +Dans des études cliniques menées chez des volontaires sains, les effets indésirables étaient le plus souvent de très fréquents troubles gastro-intestinaux (16%); il s'agissait principalement d'épisodes isolés de gravité légère ou modérée. Le profil des effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhées et douleurs abdominales) chez les sujets sains était similaire à celui des patients.
• +Liste des effets indésirables
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «peu fréquents» (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Peu fréquent: leucopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Peu fréquent: réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: anorexie.
• +Affections psychiatriques
• +Peu fréquent: nervosité, hallucinations.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées, encéphalopathie.
• +Peu fréquent: somnolence, convulsions.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: vomissements, nausées, diarrhée.
• +Fréquent: douleurs abdominales, mauvaise haleine, dyspepsie, gastro-entérite.
• +Peu fréquent: ulcère gastro-intestinal.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: odeur anormale de la peau, éruptions cutanées.
• +Peu fréquent: changement de coloration des cheveux, vergetures, fragilité cutanée (pseudotumeur molluscoïde au niveau des coudes).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Peu fréquent: hyperlaxité articulaire, jambes douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement, scoliose
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Peu fréquent: syndrome néphrotique.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: léthargie, pyrexie.
• +Fréquent: asthénie.
• +Investigations
• +Fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Description de certains effets indésirables
• +Expérience acquise lors des études cliniques menées avec Procysbi
• +Au cours des études cliniques visant à comparer Procysbi au bitartrate de mercaptamine à libération immédiate, un tiers des patients ont présenté des affections gastro-intestinales très fréquentes (nausées, vomissements, douleurs abdominales). De fréquentes affections du système nerveux (céphalées, somnolence et léthargie) et de fréquents troubles généraux (asthénie) ont également été observés.
• +Expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate: hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cérébrale (PTC)) avec papillÅ“dème, lésions cutanées, pseudotumeurs molluscoïdes, vergetures, fragilité cutanée, hyperlaxité articulaire, jambes douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement et scoliose (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Deux cas de syndrome néphrotique ont été rapportés dans les 6 mois qui ont suivi le début du traitement, avec récupération progressive à l'arrêt du traitement. L'examen histologique a conclu dans un cas à une glomérulonéphrite membraneuse de l'allogreffe rénale et, dans l'autre cas, à une néphrite interstitielle d'origine immuno-allergique.
• +Des cas de syndrome de type Ehlers-Danlos au niveau des coudes ont été rapportés chez des enfants recevant un traitement chronique à fortes doses de différentes formulations de mercaptamine (chlorhydrate de mercaptamine ou cystamine ou bitartrate de mercaptamine), le plus souvent supérieures à la dose maximale de 1,95 g/m2/jour. Dans certains cas, ces lésions cutanées étaient associées à des vergetures et des lésions osseuses découvertes lors d'un examen radiologique. Les affections osseuses rapportées étaient genu valgum, jambes douloureuses et hyperlaxité articulaire, ostéopénie, fractures par tassement et scoliose. Dans les quelques cas où un examen histopathologique de la peau a été réalisé, les résultats laissaient supposer l'existence d'une angioendothéliomatose. Un patient est décédé à la suite d'une ischémie cérébrale aiguë associée à une vasculopathie prononcée. Chez certains patients, les lésions cutanées sur les coudes ont régressé après une réduction de la dose de mercaptamine à libération immédiate (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage en mercaptamine peut provoquer une léthargie progressive.
• +En cas de surdosage, il convient d'assurer une assistance cardiovasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d'antidote spécifique. On ignore si la mercaptamine est éliminée par l'hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel.
• -Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik
• -Mercaptamin ist das einfachste stabile Aminothiol und ein Abbauprodukt der Aminosäure Cystein. Mercaptamin ist in den Lysosomen an einer Thiol-Disulfid-Austauschreaktion beteiligt, bei der Cystin in Cystein und ein gemischtes Cystein-Mercaptamin-Disulfid umgewandelt wird, die bei Patienten mit Cystinose beide aus den Lysosomen austreten können.
• -Die Leukozyten gesunder Personen und von Personen, die für Cystinose heterozygot sind, haben einen Cystingehalt von unter 0,2 bzw. normalerweise unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay). Bei Personen mit Cystinose liegt der leukozytäre Cystingehalt dagegen bei über 2 nmol Hemicystin/mg Protein.
• -Bei diesen Patienten wird der leukozytäre Cystingehalt überwacht, um zu überprüfen, ob die Dosierung angemessen ist. Dabei wird bei einer Behandlung mit Procysbi die Konzentration 30 Minuten nach der Einnahme bestimmt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer zulassungsrelevanten, randomisierten Cross-Over-Studie der Phase III zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (die darüber hinaus die erste randomisierte Studie mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung überhaupt war), deren primärer Endpunkt der Vergleich der intraleukozytären Cystinspiegel (gemessen in nmol Hemicystin/mg Gesamtprotein) war, wurden bei Patienten, die Procysbi alle 12 Stunden (Q12H) erhielten, im Steady-State vergleichbare leukozytäre Cystingehalte erreicht wie bei Patienten, die Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung alle 6 Stunden (Q6H) erhielten. 43 Patienten mit Cystinose und erhaltener Nierenfunktion auf Basis geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (GFR, korrigiert hinsichtlich der Körperoberfläche) >30 ml/min/1,73 m2 wurden randomisiert; davon waren 27 Patienten Kinder (im Alter von 6 bis 12 Jahren), 15 waren Jugendliche (im Alter von 12 bis 21 Jahren) und ein Patient war erwachsen. Von diesen 43 Patienten traten am Ende der ersten Crossover-Phase 2 Geschwister aus der Studie aus, da bei einem der beiden eine zuvor geplante Operation durchgeführt wurde. 41 Patienten schlossen die Studienbehandlung ab. 2 Patienten wurden aus der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen, da ihr leukozytärer Cystingehalt während der Phase der Behandlung mit Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung auf über 2 nmol Hemicystin/mg Protein anstieg. 39 Patienten wurden bei der abschliessenden primären Per-Protokoll-Wirksamkeitsanalyse berücksichtigt. Insbesondere in Bezug auf den intraleukozytären Cystinspiegel zeigte Procysbi bei der Analyse der Per-Protokoll-Population (primärer Endpunkt) eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung.
• -Per-Protokoll-(PP)-Population (N = 39)
• - Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung PROCYSBI
• -Intraleukozytärer Cystingehalt (LS-Mittelwert ± SE) in nmol Hemicystin/mg Protein* 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05
• -Behandlungseffekt (LS-Mittelwert ± SE; 95,8%-KI; p-Wert) 0,08 ± 0,03; 0,01 bis 0,15; <0,0001
• -Alle auswertbaren Patienten (ITT-Population) (N = 41))
• - Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung PROCYSBI
• -Intraleukozytärer Cystingehalt (LS-Mittelwert ± SE) in nmol Hemicystin/mg Protein* 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14
• -Behandlungseffekt (LS-Mittelwert ± SE; 95,8-%-KI; p-Wert) -0,21 ± 0,14; -0,48 bis 0,06; <0,001
• +Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments des voies digestives et du métabolisme.
• +Mécanisme d'action, pharmacodynamique
• +La mercaptamine est l'aminothiol stable le plus simple et un produit de dégradation de l'acide aminé cystéine. La mercaptamine participe dans les lysosomes à une réaction d'échange thiol disulfure transformant la cystine en cystéine et en un complexe de disulfures de cystéine-mercaptamine, tous deux pouvant sortir des lysosomes chez les patients souffrant de cystinose.
• +Les sujets sains et les personnes hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont des taux de cystine intra-leucocytaires inférieurs à 0,2 et habituellement inférieurs à 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine respectivement, si la mesure est effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte. Les sujets atteints de cystinose présentent une augmentation des taux de cystine intra-leucocytaires supérieurs à 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine.
• +Le taux de cystine intra-leucocytaire est contrôlé chez ces patients afin de vérifier que la posologie est adaptée, les taux doivent être mesurés 30 minutes après la prise du médicament lorsqu'ils sont traités par Procysbi.
• +Efficacité clinique
• +Une étude pivot de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) en cross-over, randomisée de phase 3 (qui était aussi la première étude randomisée réalisée avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate), dont le critère d'évaluation principal était la comparaison des taux de cystine intra-leucocytaires (mesurés en nmol d'hémicystine/mg de protéine totale), a démontré qu'à l'état d'équilibre, chez les patients recevant Procysbi toutes les 12 heures (Q12H) les taux de cystine intra-leucocytaires étaient comparables à ceux obtenus avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate pris toutes les 6 heures (Q6H). Quarante-trois (43) patients ont été randomisés: vingt-sept (27) enfants (âgés de 6 à 12 ans), quinze (15) adolescents (âgés de 12 à 21 ans) et un (1) adulte souffrant de cystinose et présentant une fonction rénale basée sur un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé, corrigé pour la surface corporelle, supérieur à >30 ml/minute/1,73 m2. Parmi ces quarante-trois (43) patients, deux (2) patients d'une même fratrie sont sortis de l'étude à la fin de la première période de l'étude en cross-over, en raison d'une intervention chirurgicale planifiée auparavant chez l'un (1) d'entre eux; quarante-et-un (41) patients ont terminé le protocole. Deux (2) patients ont été exclus de l'analyse per protocole, car leur taux de cystine intra-leucocytaire avait dépassé 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine pendant la période de traitement par la mercaptamine à libération immédiate. Trente-neuf (39) patients ont été inclus dans l'analyse principale finale per protocole de l'efficacité. En particulier, en ce qui concerne les taux de cystine intra-leucocytaires, Procysbi a montré une non-infériorité en comparaison à la mercaptamine à libération immédiate dans l'analyse de la population ayant suivi le protocole (critère d'évaluation primaire).
• +Per protocole (PP): Population (N = 39)
• + Bitartrate de mercaptamine à libération immédiate PROCYSBI
• +Taux de cystine intra-leucocytaire (moyenne MC ± ET) en nmol d'hémicystine/mg de protéine* 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05
• +Effet du traitement (moyenne MC ± ET; IC à 95,8%; valeur de p) 0,08 ± 0,03; 0,01 à 0,15; <0,0001
• +Tous les patients évaluables en intention de traiter (ITT): Population (N = 41)
• + Bitartrate de mercaptamine à libération immédiate PROCYSBI
• +Taux de cystine intra-leucocytaire moyenne MC ± ET) en nmol d'hémicystine/mg de protéine* 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14
• +Effet du traitement (moyenne MC ± ET; IC à 95,8%; valeur de p) -0,21 ± 0,14; -0,48 to 0,06; <0,001
• -* bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay
• -40 von 41 Patienten, die die Phase III-Zulassungsstudie abschlossen, wurden in eine prospektive Studie mit Procysbi aufgenommen, die so lange durchgeführt wurde, wie Procysbi nicht vom behandelnden Arzt der Patienten verschrieben werden konnte. In dieser Studie war der intraleukozytäre Cystinwert (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) im Durchschnitt immer unter optimaler Kontrolle bei <1 nmol Hemicystin/mg Protein. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) der Studienpopulation änderte sich im Zeitverlauf nicht.
• -Multicenter, offene klinische Studie mit Mercaptamin-naiven Patienten unter 6 Jahren.
• -Eine klinische Studie mit Procysbi (Studie RP103-08; NCT01744782) wurde an 17 Patienten mit bestätigter nephropathischer Cystinose durchgeführt, die nie eine mercaptamin-basierte Therapie erhalten hatten (15 Patienten im Alter von 1-5 Jahren, ein 9-jähriger und ein 22-jähriger Patient). Die anfängliche Dosis von Procysbi betrug 1/4 der 1 g/m2/Tag Erhaltungsdosis und diese Dosis wurde schrittweise alle 2 Wochen um 10% erhöht. Intraleukozytäre Cystinkonzentrationen wurden 30 Minuten nach der morgendlichen Dosis erhalten und alle 2 Monate gemessen, bis die intraleukozytäre Cystinkonzentration des Patienten (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) <1 nmol ½ Cystin/mg Protein betrug. Die Behandlungsdauer betrug mindestens 12 Monate.
• -14 der 15 Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren absolvierten 12 Monate der Behandlung und 10 Patienten 18 Monate der Behandlung. 13 der 14 Patienten erreichten ihre höchste tägliche Gesamtdosis von Procysbi nach 9 Monaten (9 Monate für 8 Personen, 12 Monate für 4 Personen und 18 Monate für 1 Person).
• -Bei einigen Patienten wurden nicht bei jedem Besuch intraleukozytäre Cystinproben entnommen oder die Ergebnisse waren aufgrund von Laborfehlern nicht verfügbar. Daher variierte die Anzahl der Patienten mit verfügbaren intraleukozytären Cystin-Daten von einem Messzeitpunkt zum anderen. Bei Patienten mit fehlenden Proben wurde die Dosiserhöhung fortgesetzt, wenn die zuletzt gemeldete intraleukozytäre Cystinkonzentration für den Patienten >1 nmol ½ Cystin/mg Protein betrug.
• -Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren betrug die mittlere Konzentration (±SE) von intraleukozytärem Cystin am 1. Tag, 30 Minuten nach der ersten Dosis, 3,17 ± 2,95 nmol ½ Cystin/mg Protein (n=15 Patienten). Nach 12 Monaten betrug die durchschnittliche intraleukozytäre Cystinkonzentration 0,80 ± 0,60 nmol ½ Cystinprotein/mg 30 Minuten nach der Verabreichung. Nach 18 Monaten betrug die mittlere intraleukozytäre Cystinkonzentration 0,74 ± 0,64 nmol ½ Cystinprotein/mg 30 Minuten nach der Verabreichung.
• -Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren betrugen die mittleren Gewichtsperzentile (± SE) am ersten Tag (n = 14), nach 12 Monaten (n = 13) und 18 Monaten (n = 10) respektive 3,5 ± 11,1; 11,9 ± 18,3 und 30,1 ± 28,2 und die z-Werte des Patientengewichts waren -4,0 ± 2,1; -2,2 ± 1,7 und -1,3 ± 2,0. Bei den gleichen Patienten wurden ähnliche Trends bei der Körperrösse beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +* mesure effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte
• +Quarante (40) sur quarante-et-un (41) patients ayant terminé l'étude pivot de phase 3 ont été inclus dans une étude prospective de PROCYSBI, qui est restée ouverte tant que PROCYSBI ne pouvait pas être prescrit par leur médecin. Dans cette étude, la cystine intra-leucocytaire mesurée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte restait en moyenne toujours sous contrôle optimal, en dessous de 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n'a pas changé pour la population au fil du temps.
• +Etude clinique multicentrique et ouverte chez des patients naïfs à la mercaptamine âgés de moins de 6 ans
• +Une étude clinique avec Procysbi (étude RP103-08; NCT01744782) a été mené auprès de 17 patients souffrant d'une cystinose néphropathique confirmée et n'ayant jamais reçu de traitement à base de mercaptamine (15 patients âgés de 1 à 5 ans, 1 de 9 ans et 1 de 22 ans). La dose initiale de Procysbi correspondait à 1/4 de la dose d'entretien de 1 gramme/m2/jour et cette dose a été graduellement augmentée de 10% toutes les 2 semaines. Les concentrations de cystine intra-leucocytaire ont été obtenues 30 minutes après la dose du matin et mesurées tous les deux mois jusqu'à ce que la concentration de cystine intra-leucocytaire du patient (en utilisant le dosage leucocytaire mixte) soit <1 nmol ½ cystine/mg protéine. La durée du traitement était d'au moins 12 mois.
• +Quatorze des 15 patients âgés de 1 an à moins de 6 ans ont complété 12 mois de traitement et 10 patients ont complété 18 mois de traitement. Treize des 14 patients ont atteint leur dose quotidienne totale de Procysbi la plus élevée après 9 mois (9 mois pour 8 sujets, 12 mois pour 4 sujets et 18 mois pour 1 sujet).
• +Certains patients n'ont pas fait l'objet d'un recueil d'échantillons de cystine intra-leucocytaire à chaque visite ou les résultats n'étaient pas communicables du fait d'erreurs de laboratoire. Par conséquent, le nombre de patients dont les données de cystine intra-leucocytaire étaient disponibles variait d'une date d'analyse à une autre. Chez les patients avec des échantillons manquants, l'augmentation de la dose a été poursuivie si la dernière concentration de cystine intra-leucocytaire communiquée pour le patient était >1 nmol ½ de cystine / mg de protéine.
• +Chez les patients âgés de 1 an à moins de 6 ans, la concentration moyenne (±SD) de cystine intra-leucocytaire au jour 1, 30 minutes après la première dose, était de 3,17 ± 2,95 nmol ½ cystine/mg protéine (n=15 patients). Après 12 mois, la concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire était de 0,80 ± 0,60 nmol ½ protéine cystine/mg 30 minutes après l'administration. Après 18 mois, la concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire était de 0,74 ± 0,64 nmol ½ protéine cystine/mg 30 minutes après l'administration.
• +Chez les patients de 1 an à moins de 6 ans, les percentiles de poids moyens (± SD) au jour 1 (n = 14), à 12 mois (n = 13) et à 18 mois (n = 10) étaient respectivement de 3,5 ± 11,1, 11,9 ± 18,3 et 30,1 ± 28,2 et les scores z du poids du patient étaient respectivement de -4,0 ± 2,1, -2,2 ± 1,7 et -1,3 ± 2,0. Chez les mêmes patients, des tendances similaires ont été observées pour la taille.
• +Pharmacocinétique
• -Die relative Bioverfügbarkeit beträgt etwa 125% im Vergleich zu Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung.
• -Eine Verminderung der Absoprtion von Procysbi wurde durch den Verzehr von Nahrung 30 Minuten vor der Einnahme (Abnahme der Exposition um etwa 35%) und 30 Minuten nach der Einnahme (Abnahme der Exposition um 16 bzw. 45% bei intakten bzw. geöffneten Kapseln) beobachtet. Der Verzehr von Nahrung 2 Stunden nach der Einnahme beeinflusste nicht die Absoprtion von Procysbi.
• +La biodisponibilité relative est de 125% environ, par comparaison avec celle de la mercaptamine à libération immédiate.
• +La prise de nourriture 30 minutes avant la prise de la dose réduit l'absorption de Procysbi (environ 35% de diminution de l'exposition) de même que 30 minutes après la dose (environ 16 ou 45% de diminution de l'exposition, respectivement pour les gélules intactes et ouvertes). La prise d'aliments deux heures après l'administration ne modifie pas l'absorption de Procysbi.
• -Die Plasmaproteinbindung von Mercaptamin in vitro, vor allem an Albumin, beträgt etwa 54% und ist innerhalb des therapeutischen Bereichs unabhängig von der Arzneimittelkonzentration im Plasma.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Mercaptaminbitartrat wahrscheinlich von mehreren CYP-Enzymen metabolisiert wird, darunter CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. CYP2A6 und CYP3A4 waren unter den entsprechenden experimentellen Bedingungen nicht an der Metabolisierung von Mercaptaminbitartrat beteiligt.
• -Mercaptaminbitartrat ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.
• -In vitro: Mercaptaminbitartrat ist ein Substrat von P-gp und OCT2, jedoch kein Substrat von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT1. Mercaptaminbitartrat ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3 und OCT2.
• +La liaison aux protéines plasmatiques in vitro de la mercaptamine, essentiellement à l'albumine, est de 54% environ et elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament sur l'ensemble de la plage thérapeutique.
• +Métabolisme
• +Des données in vitro suggèrent que le bitartrate de mercaptamine est probablement métabolisé par plusieurs enzymes CYP, notamment CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. CYP2A6 et CYP3A4 ne participe pas au métabolisme du bitartrate de mercaptamine dans les conditions expérimentales utilisées.
• +Le bitartrate de mercaptamine n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 in vitro.
• +In vitro: Le bitartrate de mercaptamine est un substrat de la P-gp et de l'OCT2, mais pas du BCRP, ni des OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT1. Le bitartrate de mercaptamine n'est pas un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Mercaptaminbitartrat beträgt etwa 4 Stunden.
• -Die Ausscheidung von unverändertem Mercaptamin im Urin lag bei 4 Patienten zwischen 0,3% und 1,7% der gesamten Tagesdosis. Mercaptamin wird überwiegend als Sulfat ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren
• -Die Steady-State-Pharmakokinetik von Procysbi wurde bei 11 Patienten mit nephropathischer Cystinose, welche Mercaptamin-naiv und im Alter von 1 bis 5 Jahren waren, untersucht. Eine mittlere Cmax (± Standardabweichung) von 1,26 ± 0,86 mg/L wurde bei einer mittleren Tmax von 199 ± 138 Minuten erreicht und die mittlere Dosis (± Standardabweichung) betrug 242 ± 93 mg/m2. Die durchschnittliche Exposition wurde mit 206 ± 113 Minuten*mg/L (AUClast) und 231 ± 123 Minuten*mg/L (AUCinf) berechnet. Das mittlere CLss/F wurde auf 0,69 ± 0,37 L/Minute bei einer durchschnittlichen Halbwertszeit (t1/2) von 270 ± 56 Minuten geschätzt. Insgesamt sind die pharmakokinetischen Daten bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit denen älterer Kinder und Erwachsener vergleichbar.
• -Präklinische Daten
• -In veröffentlichten Studien zur Genotoxizität von Mercaptamin wurde über eine Induktion von Chromosomenaberrationen in kultivierten eukaryotischen Zelllinien berichtet. In spezifischen Studien mit Mercaptamin zeigte sich im Ames-Test keine mutagene Wirkung und im Micronucleus-Test an der Maus keine klastogene Wirkung. Mit dem für Procysbi verwendeten Mercaptaminbitartrat wurde ein Rückmutationsassay in Bakterien (Ames-Test) durchgeführt, bei dem Mercaptaminbitartrat keine mutagene Wirkung zeigte.
• -Reproduktionstoxikologische Studien zeigten embryo-/fetotoxische Wirkungen (Resorption und Postimplantationsverlust) unter Verwendung einer Mercaptamin-Dosis von 100 mg/kg/Tag bei Ratten und von 50 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Teratogene Wirkungen sind bei Ratten beobachtet worden, denen Mercaptamin während der Organogenese in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag gegeben wurde.
• -Dies entspricht bei der Ratte 0,6 g/m²/Tag und ist etwas weniger als die empfohlene klinische Erhaltungsdosis von Mercaptamin (1,3 g/m2/Tag). Reduzierte Fertilität wurde bei Ratten bei Gabe von 375 mg/kg/Tag beobachtet; eine Dosis, bei der die Gewichtszunahme verzögert war. Bei dieser Dosis waren auch die Gewichtszunahme und die Ãœberlebensrate des Wurfes während der Laktation reduziert. Mercaptamin beeinträchtigt in hoher Dosierung die Fähigkeit der Muttertiere zum Säugen ihrer Jungen. Einzelne Gaben des Arzneimittels hemmen bei Tieren die Prolaktinsekretion.
• -Die Gabe von Mercaptamin führte bei neugeborenen Ratten zu Katarakten.
• -Hohe Mercaptamin-Dosen führen sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Anwendung zu Duodenalulzera bei Ratten und Mäusen, nicht jedoch bei Affen. Die experimentelle Anwendung des Arzneimittels führt bei verschiedenen Tierspezies zu einer Depletion von Somatostatin. Die Folgen hiervon auf die klinische Anwendung des Arzneimittels sind nicht bekannt.
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit magensaftresistenten Mercaptaminbitartrat-Hartkapseln durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter und der Flaschenetikette mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• -Flasche 30 Tage nach dem Öffnen der Folienversiegelung entsorgen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Vor dem Öffnen maximal 18 Monate im Kühlschrank aufbewahren (zwischen 2 und 8 °C). Nicht einfrieren.
• -Nach dem Öffnen nicht über 25 °C lagern.
• -Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Art und Inhalt des Behältnisses
• -Die 60 magensaftresistenten Hartkapseln von Procysbi 25 mg sind in einer weissen 50 ml-Polyethylen-Flasche bestehend aus einem 2-in-1-Trockenmittelbehältnis und einem sauerstoffabsorbierenden Behältnis sowie einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verpackt.
• -Jede Flasche enthält zwei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.
• -Die 250 magensaftresistenten Hartkapseln von Procysbi 75 mg sind in einer weissen 400 ml-Polyethylen-Flasche bestehend aus einem 2-in-1-Trockenmittelbehältnis und zwei sauerstoffabsorbierenden Behältnissen sowie einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verpackt.
• -Jede Flasche enthält drei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.
• -Die Behältnisse sollten während der Verwendung der Flasche in der Flasche bleiben. Nach Gebrauch können die Behältnisse mit der Flasche entsorgt werden.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung
• -Keine besonderen Anforderungen.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie terminale du bitartrate de mercaptamine est de 4 heures environ.
• +L'élimination de mercaptamine inchangée dans les urines est comprise entre 0,3% et 1,7% de la dose quotidienne totale chez quatre patients; la plus grande partie de la mercaptamine est excrétée sous forme de sulfate.
• +Populations spéciales
• +Patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 6 ans
• +La pharmacocinétique de Procysbi à l'état d'équilibre a été évaluée chez 11 patients âgés de 1 à 5 ans atteints de cystinose néphropathique et naïfs au traitement par la mercaptamine. Une Cmax moyenne (± écart-type) de 1,26 ± 0,86 mg/L a été atteinte à une Tmax moyenne de 199 ± 138 minutes et la dose moyenne (± écart-type) était de 242 ± 93 mg/m2. L'exposition moyenne a été calculée à 206 ± 113 minutes*mg/L (AUClast) et 231 ± 123 minutes*mg/L (AUCinf). La CLss/F moyenne a été estimée à 0,69 ± 0,37 L/minute avec une demi-vie moyenne (t1/2) de 270 ± 56 minutes. Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques chez les patients âgés de 1 à 5 ans sont comparables à celles des enfants plus âgés et des adultes.
• +Données précliniques
• +Dans les publications des études de génotoxicité menées avec la mercaptamine, une induction d'aberrations chromosomiques dans des lignées de cellules eucaryotes en culture a été rapportée. Des études spécifiques réalisées avec la mercaptamine n'ont mis en évidence aucun effet mutagène dans le test d'Ames, ni clastogène chez la souris dans le test du micronoyau. Un test bactérien de mutation inverse («test d'Ames») a été réalisé avec le bitartrate de mercaptamine utilisé pour Procysbi, qui n'a montré aucun effet mutagène dans ce test.
• +Des études de la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fÅ“totoxiques (résorptions et pertes post-implantatoires) chez des rates recevant une dose quotidienne de mercaptamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Des effets tératogènes ont été décrits chez le rat lorsque la mercaptamine est administrée durant la période d'organogenèse à la dose de 100 mg/kg/jour.
• +Cette dose équivaut chez le rat à 0,6 g/m²/jour, ce qui est légèrement inférieur à la dose d'entretien de mercaptamine recommandée en clinique, qui est de 1,3 g/m²/jour. Il a été observé une diminution de la fertilité chez des rats à la dose de 375 mg/kg/jour, dose à laquelle la prise de poids a été retardée. À cette dose, un retard de la prise de poids et une diminution de la survie de la progéniture pendant la période d'allaitement ont également été notés. La mercaptamine à fortes doses perturbe l'allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez l'animal.
• +L'administration de mercaptamine à des rats nouveau-nés a entraîné l'apparition de cataractes.
• +Des doses élevées de mercaptamine, administrées par voie orale ou parentérale, provoquent des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L'administration expérimentale de ce médicament entraîne une déplétion en somatostatine chez plusieurs espèces. Le retentissement de ce phénomène sur l'utilisation clinique du médicament est inconnu.
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec les gélules gastro résistantes de bitartrate de mercaptamine.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du flacon après le mot: EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.
• +À jeter 30 jours après ouverture du flacon scellé par un opercule en aluminium.
• +Remarques concernant le stockage
• +Avant ouverture, à conserver au maximum 18 mois au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.
• +Après ouverture, à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de la lumière et de l'humidité.
• +Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Nature et contenu de l'emballage extérieur
• +Les gélules gastro-résistantes de Procysbi 25 mg sont présentées dans un flacon de 50 ml en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 60 gélules, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et un cylindre absorbeur d'oxygène, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
• +Le flacon contient deux cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l'humidité et l'air.
• +Les gélules gastro-résistantes de Procysbi 75 mg sont présentées dans un flacon de 400 ml en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 250 gélules, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et deux cylindres absorbeur d'oxygène, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
• +Le flacon contient trois cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l'humidité et l'air.
• +Conserver les cylindres dans le flacon pendant la durée de son utilisation. Les cylindres peuvent être jetés avec le flacon après utilisation.
• +Précautions particulières d'élimination
• +Pas d'exigences particulières.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Procysbi 25 mg magensaftresistente Hartkapseln: Packungen zu 60 Hartkapseln. [B]
• -Procysbi 75 mg magensaftresistente Hartkapseln: Packungen zu 250 Hartkapseln. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Procysbi gélules gastro-résistantes 25 mg: emballages à 60 [B]
• +Procysbi gélules gastro-résistantes 75 mg: emballages à 250 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information