• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Hartkapsel zu 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum , ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Hartkapsel zu 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum , ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Excipients
• +Gélule à 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Gélule à 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Talzenna ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem Mammakarzinom mit einer Keimbahn-BRCA-Mutation, die zuvor mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder lokal fortgeschrittener/metastasierter Situation behandelt wurden.
• -Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollen unter angemessener vorangegangener endokriner Therapie eine Progression gezeigt haben, oder für eine endokrine Behandlung als ungeeignet angesehen werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Talzenna sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Patienten kommen für eine Behandlung mit Talzenna infrage, wenn sie eine bestätigte deletäre oder vermutete deletäre BRCA-Keimbahnmutation aufweisen (d.h. eine Mutation, welche die normale Genfunktion stört).
• -Die Untersuchung auf Mutationen der mit erblichem Brustkrebs assoziierten Gene BRCA1 und BRCA2 sollte durch erfahrene Laboratorien mithilfe einer validierten Testmethode durchgeführt werden.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Talzenna beträgt 1 mg einmal täglich. Die Patienten sind so lange zu behandeln, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Talzenna oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe Tabelle 2). Die empfohlenen Dosisreduzierungen sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Talzenna bei Toxizitäten
• - Dosisstufe
• -Empfohlene Dosis 1 mg (eine 1 mg Kapsel) einmal täglich
• -Erste Dosisreduktion 0.75 mg (drei 0.25 mg Kapseln) einmal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 0.5 mg (zwei 0.25 mg Kapseln) einmal täglich
• -Dritte Dosisreduktion 0.25 mg (eine 0.25 mg Kapsel) einmal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Talzenna est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif) et présentant une mutation germinale BRCA, ayant déjà reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane (en l'absence de contre-indication) dans une situation néoadjuvante, adjuvante ou localement avancée/métastatique.
• +Les patients souffrant d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (HR positif) doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme non éligibles à un traitement endocrinien.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Talzenna doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Le traitement par Talzenna peut être envisagé lorsque les patients présentent une mutation germinale BRCA délétère avérée ou soupçonnée (c'est-à-dire, toute mutation qui perturbe la fonction génique normale).
• +Le dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 associés au cancer du sein héréditaire doit être effectué par des laboratoires expérimentés utilisant une méthode de test validée.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Talzenna est de 1 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Un ajustement posologique de Talzenna ou une interruption du traitement est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir tableau 2). Les réductions posologiques recommandées sont présentées dans le tableau 1.
• +Tableau 1. Ajustement posologique recommandé de Talzenna en cas de toxicités
• + Palier de dose
• +Dose recommandée 1 mg (une gélule de 1 mg) une fois par jour
• +Première réduction posologique 0.75 mg (trois gélules de 0.25 mg) une fois par jour
• +Deuxième réduction posologique 0.5 mg (deux gélules de 0.25 mg) une fois par jour
• +Troisième réduction posologique 0.25 mg (une gélule de 0.25 mg) une fois par jour
• -Vor Beginn der Behandlung mit Talzenna und während der Behandlung monatlich, sowie wenn klinisch indiziert, sollte ein grosses Blutbild erstellt werden (siehe Tabelle 2 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 2. Dosisanpassung und Verfahrensweise beim Auftreten unerwünschter Wirkungen
• - Unterbrechen der Talzenna-Gabe bis zu einer Erholung auf Wiederaufnahme der Talzenna-Gabe
• -Hämoglobin <8 g/dl ≥9 g/dl Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis.
• -Thrombozytenzahl <50'000/μl ≥75'000/μl
• -Neutrophilienzahl <1'000/μl ≥1'500/µl
• -Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen Grad 3 oder Grad 4 ≤Grad 1 Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis oder ein Abbruch der Behandlung sollten in Betracht gezogen werden.
• +Un hémogramme complet doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Talzenna, puis tous les mois pendant le traitement et si cliniquement indiqué (voir Tableau 2 et «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 2. Ajustement de la dose et procédure à appliquer en cas d'effets indésirables
• + Interruption de l'administration de Talzenna jusqu'à récupération à Reprise du traitement par Talzenna
• +Hémoglobine <8 g/dl ≥9 g/dl Reprise du traitement à une dose inférieure.
• +Numération plaquettaire <50'000/μl ≥75'000/μl
• +Numération des neutrophiles <1'000/μl ≥1'500/µl
• +Effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou de grade 4 ≤Grade 1 Une reprise du traitement à une dose réduite ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
• -Gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• -Für Empfehlungen zu Anpassungen der Dosierung, siehe «Interaktionen».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Es sind keine Dosierungsanpassungen aufgrund des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Herkunft oder des Körpergewichts des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1x obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartat-Aminotransferase (AST) >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Talzenna wurde bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) Beeinträchtigung der Leber nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Talzenna-Dosis 0.75 mg einmal täglich. Talzenna wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl <30 ml/min) oder dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Talzenna bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Falls der Patient erbricht oder eine Dosis versäumt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis ist zum gewohnten Zeitpunkt einzunehmen.
• -Art der Anwendung
• -Talzenna ist zur oralen Anwendung vorgesehen. Die Hartkapseln sind ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Talazoparib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Myelosuppression
• -Bei mit Talazoparib behandelten Patienten wurde über Myelosuppression mit Anämie, Leukopenie/Neutropenie und/oder Thrombozytopenie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Talazoparib darf erst begonnen werden, wenn sich die Patienten von einer durch eine vorherige Therapie verursachten hämatologischen Toxizität erholt haben (≤Grad 1).
• -Es sind Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um die hämatologischen Parameter und Anzeichen im Zusammenhang mit Anämie, Leukopenie/Neutropenie und/oder Thrombozytopenie bei mit Talazoparib behandelten Patienten routinemässig zu überwachen. Wenn derartige Ereignisse auftreten, werden Dosisanpassungen (Reduzierung oder Unterbrechung) empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Gegebenenfalls kann eine unterstützende Behandlung mit oder ohne Blut- und/oder Thrombozytentransfusionen und/oder Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren eingeleitet werden.
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML) wurden bei Patienten berichtet, die Poly(Adenosindiphosphat[ADP]-Ribose)-Polymerase(PARP)-Inhibitoren, einschliesslich Talazoparib, erhielten. Insgesamt wurde MDS/AML bei 2 von 584 (0.3%) Patienten mit soliden Tumoren, welche in klinischen Studien mit Talazoparib behandelt wurden, berichtet. Mögliche Einflussfaktoren für die Entwicklung von MDS/AML sind eine vorherige platinhaltige Chemotherapie, andere die DNA beschädigende Stoffe oder Strahlentherapie. Es sollte zum Behandlungsbeginn ein grosses Blutbild angefertigt und dann während der Behandlung monatlich auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität überwacht werden. Nach Bestätigung eines MDS bzw. einer AML sollte Talazoparib abgesetzt werden.
• -Embryofetale Toxizität
• -In tierexperimentellen Studien wurde eine embryofetale Toxizität gezeigt, und Talazoparib war in In-vitro- und In-vivo-Tests klastogen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Interaktionen
• -Talazoparib ist ein Substrat für die Arzneimitteltransporter Pgp und BCRP und wird hauptsächlich als unveränderte Verbindung über die Nieren ausgeschieden.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkung von Talazoparib auf andere Arzneimittel
• -Wirkung von Talazoparib auf CYP Enzyme
• -In-vitro war Talazoparib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von Cytochrom (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 und kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, oder CYP3A4.
• -Wirkung von Talazoparib auf Membrantransporter
• -In-vitro hemmte Talazoparib in klinisch relevanten Konzentrationen keinen der wichtigsten Membrantransporter im Darm, in der Leber oder in den Nieren (P gp, BCRP, organische Anionen transportierendes Polypeptid [OATP]1B1, OATP1B3, organischer Kationentransporter [OCT]1 OCT2, organischer Anionentransporter [OAT]1, OAT3, Gallensalzexportpumpe [BSEP], Multidrug and Toxin Extrusion-Protein [MATE]1 und MATE2-K).
• -Wirkung von Talazoparib auf UGT Enzyme
• -In-vitro hemmte Talazoparib in klinisch relevanten Konzentrationen keine der wichtigsten Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 und 2B15).
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Talazoparib
• -Wirkung von Pgp-Inhibitoren
• -Starke Inhibitoren von Pgp können zu einer erhöhten Exposition gegenüber Talazoparib führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Pgp Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Gabe sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des möglichen Nutzens gegen die Risiken in Erwägung gezogen werden. Wenn Patienten gleichzeitig ein starker Pgp-Inhibitor gegeben werden muss (einschliesslich unter anderem Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir*, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin*, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Tipranavir, Valspodar* und Verapamil [*in der Schweiz nicht zugelassen]), ist die Talzenna-Dosis auf 0.75 mg einmal täglich zu reduzieren. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, ist die Talzenna-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die Dosis zu erhöhen, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken Pgp Inhibitor angewendet wurde.
• -In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des Pgp Inhibitors Itraconazol (mehrfacher 100 mg Dosen zweimal täglich), mit Talazoparib (0.5 mg Einzeldosis), zu einer Erhöhung der Gesamtexposition (AUCinf) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib auf das 1.56-Fache bzw. 1.40-Fache, verglichen mit der alleinigen Gabe von 0.5 mg Talazoparib.
• -Wirkung von Pgp Induktoren
• -In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des Pgp Induktors Rifampin (mehrfache 600 mg Dosen einmal täglich) mit Talazoparib (1 mg Einzeldosis) zu einer Erhöhung der Talazoparib Cmax auf das 1.37-Fache, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde, verglichen mit der alleinigen Gabe von 1 mg Talazoparib. Eine Dosisanpassung bei Anwendung von Pgp Induktoren ist nicht nötig.
• -Wirkung von BCRP-Inhibitoren
• -Die Wirkung von BCRP-Inhibitoren auf die PK von Talazoparib wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung starker BCRP-Inhibitoren (einschliesslich unter anderem Curcumin und Cyclosporin ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind die Patienten hinsichtlich möglicherweise erhöhter unerwünschter Wirkungen zu überwachen.
• -Wirkung von Säurereduktionsmitteln
• -Pharmakokinetische Populationsanalysen legen nahe, dass die gleichzeitige Gabe von Säurereduktionsmitteln, einschliesslich Protonenpumpeninhibitoren (PPI), Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten (H2RA) oder anderen Säurereduktionsmitteln keine erheblichen Auswirkungen auf die Resorption von Talazoparib hatte.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Talzenna nicht schwanger werden und zu Beginn der Behandlung nicht schwanger sein. Vor der Behandlung sollte bei allen gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Patientinnen ist während der Behandlung und mindestens 7 Monate nach Abschluss der Therapie eine hochwirksame Verhütungsmethode erforderlich. Männliche Patienten mit gebärfähigen und schwangeren Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Talzenna und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und kein Sperma zu spenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Talzenna bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Talazoparib haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wenn eine Patientin während der Therapie mit Talzenna schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Talazoparib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Daher wird das Stillen während der Behandlung mit Talzenna und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis nicht empfohlen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zur Fertilit��t der Patienten vor. Auf der Grundlage nichtklinischer Befunde in Hoden und Eierstöcken ist es möglich, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Talzenna beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Talazoparib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Talzenna kann einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Talazoparib Ermüdung/Asthenie oder Schwindelgefühl auftreten, ist beim Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Talazoparib basiert auf zusammengefassten Daten von 494 Patienten, die in klinischen Studien Talazoparib in einer Dosierung von 1 mg täglich zur Behandlung solider Tumore erhielten, einschliesslich 286 Patienten aus der Phase-III-Studie 1009 und 83 Patienten aus einer nicht randomisierten Phase-II-Studie an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation.
• -In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten (≥25%) unerwünschten Wirkungen Ermüdung (57.1%), Anämie (49.6%), Übelkeit (44.3%), Neutropenie (30.2%), Thrombozytopenie (29.6%) und Kopfschmerzen (26.5%). Die häufigsten (≥10%) auf Talazoparib zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen vom Grad ≥3 waren Anämie (35.2%), Neutropenie (17.4%) und Thrombozytopenie (16.8%).
• -Dosisanpassungen (Dosisreduzierungen oder -unterbrechungen) aufgrund einer beliebigen unerwünschten Wirkung waren bei 62.3% der mit Talazoparib behandelten Patienten notwendig. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu Dosisanpassungen führten, waren Anämie (33.0%), Neutropenie (15.8%) und Thrombozytopenie (13.4%).
• -Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund einer unerwünschten Wirkung war bei 3.6% der mit Talazoparib behandelten Patienten notwendig. Die mediane Expositionsdauer lag bei 5.4 Monaten (Bereich 0.03-61.1).
• -Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen basiert auf den zusammengefassten Daten, die nachfolgenden Häufigkeitsangaben beruhen auf Studie 1009. Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (52.8% [Grad 3: 38.5%, Grad 4: 0.7%]; einschliesslich Anämie, Hämatokrit erniedrigt, und Hämoglobin erniedrigt), Neutropenie (34.6% [Grad 3: 17.8%, Grad 4: 3.1%]; einschliesslich Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt), Thrombozytopenie (26.9% [Grad 3: 11.2%, Grad 4: 3.5%]; einschliesslich Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert), Leukopenie (17.1% [Grad 3: 6.3%, Grad 4: 0.3%]; einschliesslich Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt).
• -Häufig: Lymphopenie (einschliesslich Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (21.3% [Grad 3: 0.3%]).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (32.5% [Grad 3: 1.7%]), Schwindelgefühl (16.8% [Grad 3: 0.3%]), Geschmackstörung (10.1%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (48.6% [Grad 3: 0.3%]), Erbrechen (24.8% [Grad 3: 2.4%]), Diarrhoe (22.0% [Grad 3: 0.7%]), Abdominalschmerz (19.2% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und Schmerzen Unterbauch).
• -Häufig: Dyspepsie, Stomatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (25.2%).
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Ermüdung (62.2% [Grad 3: 3.1%]; einschliesslich Ermüdung und Asthenie).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es existiert keine spezielle Behandlung im Falle einer Talazoparib-Überdosierung, und die Symptome einer Überdosierung sind nicht geklärt. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Talazoparib unterbrochen werden, und Ärzte sollten eine Magendekontamination in Erwägung ziehen, allgemeine unterstützende Massnahmen anwenden und eine symptomatische Behandlung einleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Traitement concomitant par des inhibiteurs de la glycoprotéine P (Pgp) ou par la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
• +Pour obtenir des recommandations concernant les ajustements posologiques, voir «Interactions».
• +Instructions posologiques particulières
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1x la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT). Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.75 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ni chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Talzenna chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.
• +Prise retardée
• +Si le patient vomit ou oublie de prendre une dose, aucune dose supplémentaire ne doit être prise. La dose suivante sera prise à l'heure habituelle.
• +Mode d'administration
• +Talzenna doit être administré par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes. Elles peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au talazoparib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +Des cas de myélosuppression, incluant anémie, leucopénie/neutropénie et/ou thrombocytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par le talazoparib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par le talazoparib ne peut être initié qu'une fois que le patient a récupéré de toute toxicité hématologique induite par un traitement antérieur (≤grade 1).
• +Des précautions doivent être prises en vue de surveiller régulièrement les paramètres hématologiques et les signes associés à l'anémie, la leucopénie/neutropénie et/ou la thrombocytopénie chez les patients recevant du talazoparib. En cas de survenue de tels événements, des ajustements posologiques (réduction ou interruption) sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un traitement de soutien, avec ou sans transfusion de sang et/ou de plaquettes et/ou administration de facteurs de stimulation des colonies peut être instauré en fonction des besoins.
• +Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
• +Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la poly(adénosine diphosphate[ADP]-ribose) polymérase (PARP), dont le talazoparib. Au total, 2 cas de SMD/LAM ont été rapportés sur 584 patients atteints de tumeurs solides (0.3%) traités par le talazoparib dans les études cliniques. Les facteurs susceptibles de contribuer au développement d'un SMD/LAM incluent des antécédents de chimiothérapie à base de platine, d'autres agents endommageant l'ADN ou de radiothérapie. Un hémogramme complet doit être obtenu avant le début du traitement, puis surveillé chaque mois pendant le traitement afin d'identifier des signes éventuels de toxicité hématologique. Si la présence d'un SMD ou d'une LAM est confirmée, le traitement par le talazoparib doit être arrêté.
• +Toxicité embryofœtale
• +Une toxicité embryofœtale a été démontrée dans des études chez l'animal et le talazoparib s'est révélé clastogène dans des essais in vitro et in vivo (voir «Données précliniques»).
• +Interactions
• +Le talazoparib est un substrat des transporteurs de médicaments Pgp BCRP. Il est éliminé principalement par voie rénale sous forme inchangée.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effet du talazoparib sur d'autres médicaments
• +Effet du talazoparib sur les enzymes CYP
• +In vitro, le talazoparib n'était pas un inhibiteur des cytochromes (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni un inducteur de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Effet du talazoparib sur les transporteurs membranaires
• +In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, polypeptide de transport d'anions organiques [OATP]1B1, OATP1B3, transporteur de cations organiques [OCT]1, OCT2, transporteur d'anions organiques [OAT]1, OAT3, pompe d'exportation des sels biliaires [BSEP], la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE]1 et MATE2-K) aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Effet du talazoparib sur les enzymes UGT
• +In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucune des principales isoformes de l'uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15) aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Effets d'autres médicaments sur le talazoparib
• +Effet des inhibiteurs de la Pgp
• +Les inhibiteurs puissants de la Pgp peuvent augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant un traitement par le talazoparib. Une administration concomitante ne devrait être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel par rapport aux risques. La dose de Talzenna doit être réduite à 0.75 mg une fois par jour chez les patients qui doivent recevoir simultanément un inhibiteur puissant de la Pgp (y compris, mais pas seulement: amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir*, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine*, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, tipranavir, valspodar* et vérapamil [*non autorisés en Suisse]). Lorsque l'inhibiteur puissant n'est plus administré, il faut augmenter la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant de la Pgp.
• +Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante d'un inhibiteur de la Pgp, l'itraconazole (multiples doses de 100 mg deux fois par jour) et de talazoparib (dose unique de 0.5 mg) a multiplié l'exposition totale (AUCinf) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du talazoparib par respectivement 1.56 et 1.40, comparativement à une dose unique de 0.5 mg de talazoparib.
• +Effet des inducteurs de la Pgp
• +Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante d'un inducteur de la Pgp, la rifampicine (multiples doses de 600 mg une fois par jour) et de talazoparib (une dose unique de 1 mg) a multiplié la Cmax du talazoparib par 1.37 alors que l'AUCinf n'a pas été affectée, comparativement à une dose unique de 1 mg de talazoparib administré seul. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration d'inducteurs de la Pgp.
• +Effet des inhibiteurs de la BCRP
• +L'effet des inhibiteurs de la BCRP sur la PK du talazoparib n'a pas été étudié. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP (y compris, mais pas uniquement: curcumine et ciclosporine) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés, car les effets indésirables pourraient éventuellement être accrus.
• +Effet des antiacides
• +Des analyses PK de population indiquent que l'administration concomitante d'antiacides, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2RA) ou d'autres antiacides n'a pas d'impact significatif sur l'absorption du talazoparib.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Avant le traitement, un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception très fiable pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ou une partenaire enceinte doivent utiliser une méthode de contraception fiable et renoncer à faire don de leur sperme pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées avec le talazoparib chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»).
• +Si une patiente devient enceinte pendant le traitement par Talzenna, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ignore si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins un mois après la dernière dose.
• +Fertilit��
• +Il n'existe aucune information concernant la fertilit�� des patients. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules et les ovaires, la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant l'influence du talazoparib sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Talzenna peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Chez les patients qui éprouvent fatigue/asthénie ou sensation vertigineuse pendant le traitement par le talazoparib, la prudence est de mise lorsqu'ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global du talazoparib repose sur les données combinées de 494 patients ayant reçu, dans des études cliniques, du talazoparib à raison de 1 mg par jour pour traiter des tumeurs solides, y compris 286 patients issus d'une étude de phase III 1009 et 83 patients issus d'une étude non randomisée de phase II incluant des patients atteints de cancer du sein localement avancé ou métastatique avec des mutations germinales BRCA.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) dans cette population de patients étaient la fatigue (57.1%), l'anémie (49.6%), la nausée (44.3%), la neutropénie (30.2%), la thrombocytopénie (29.6%) et les céphalées (26.5%). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥10%) imputables au talazoparib étaient l'anémie (35.2%), la neutropénie (17.4%) et la thrombopénie (16.8%).
• +Des ajustements posologiques (réductions de la dose ou interruptions du traitement) en raison d'un effet indésirable quelconque ont été nécessaires chez 62.3% des patients traités par le talazoparib. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des ajustements posologiques étaient l'anémie (33.0%), la neutropénie (15.8%) et la thrombocytopénie (13.4%).
• +Un arrêt définitif en raison d'un effet indésirable a été nécessaire chez 3.6% des patients traités par le talazoparib. La durée médiane d'exposition était de 5.4 mois (intervalle de 0.03 à 61.1).
• +La sélection des effets indésirables est basée sur la synthèse des données, et les données de fréquence suivantes reposent sur l'étude 1009. Les effets indésirables sont répertoriés par classe d'organes et pondérés par fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (52.8% [grade 3: 38.5%, grade 4: 0.7%]; y compris anémie, hématocrite diminué et hémoglobine diminuée), neutropénie (34.6% [grade 3: 17.8%, grade 4: 3.1%]; y compris neutropénie et neutrophiles diminués), thrombocytopénie (26.9% [grade 3: 11.2%, grade 4: 3.5%]; y compris thrombocytopénie et numération thrombocytes diminuée), leucopénie (17.1% [grade 3: 6.3%, grade 4: 0.3%]; y compris leucopénie et numération des leucocytes diminuée).
• +Fréquents: lymphopénie (y compris lymphopénie et numération leucocytes diminuée).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (21.3% [grade 3: 0.3%]).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalée (32.5% [grade 3: 1.7%]), sensation vertigineuse (16.8% [grade 3: 0.3%]), dysgueusie (10.1%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée (48.6% [grade 3: 0.3%]), vomissement (24.8% [grade 3: 2.4%]), diarrhée (22.0% [grade 3: 0.7%]), douleur abdominale (19.2% [grade 3: 0.7%]; y compris douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse).
• +Fréquents: dyspepsie, stomatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (25.2%).
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue (62.2% [grade 3: 3.1%]; y compris fatigue et asthénie).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement particulier en cas de surdosage par le talazoparib et les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, le traitement par le talazoparib doit être interrompu et les médecins doivent envisager une décontamination gastrique, mettre en œuvre des mesures de soutien générales et instaurer un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Talazoparib ist ein starker Inhibitor der PARP-Enzyme PARP1 und PARP2. PARP-Enzyme sind an den Signalwegen für die Reaktion auf zelluläre DNA-Schäden beteiligt, wie z.B. DNA-Reparatur, Gentranskription, Zellzyklusregulation und Zelltod. PARP-Inhibitoren (PARPi) üben über 2 Mechanismen zytotoxische Wirkungen auf Krebszellen aus: Hemmung der katalytischen Aktivit��t von PARP und PARP-Akkumulation («PARP-Trapping»), die bewirkt, dass sich PARP-Protein, das an einen PARPi gebunden ist, nicht mehr problemlos von einer DNA-Läsion dissoziiert, wodurch DNA-Reparatur, -Replikation sowie -Transkription verhindert werden, was schliesslich zu Apoptose und/oder Zelltod führt.
• -Pharmakodynamik
• -Die Behandlung von Krebszelllinien, die Fehler in DNA-Reparaturgenen aufweisen, mit Talazoparib als einzigem Wirkstoff führt zu erhöhter Expression von γH2AX und vermehrten DNA-Doppelstrangbrüchen, was zu einer verminderten Zellproliferation und erhöhter Apoptose führt. Die im Zusammenhang mit Talazoparib beobachtete starke Zytotoxizität gegen mehrere Tumorzelllinien mit Mutationen in den Signalwegen für die Reaktion auf DNA-Schäden (DDR-Signalwege) kann auf seine Hemmung der katalytischen Aktivit��t von PARP und sein robustes PARP-Trapping zurückgeführt werden. Die Antitumoraktivität von Talazoparib wurde ausserdem im Modell zu Brustkrebs mit BRCA-Mutation mit einem vom Patienten stammenden Xenograft (patient-derived xenograft, PDX) beobachtet, das zuvor mit einem platinbasierten Therapieschema behandelt wurde. Im PDX-Modell reduzierte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX-Konzentration und Apoptose in den Tumoren.
• -Elektrokardiographie
• -Die Auswirkungen von Talazoparib auf die Repolarisation des Herzens wurde mithilfe zeitlich abgeglichener Elektrokardiogramme (EKG) bewertet, wobei der Zusammenhang zwischen der Veränderung der herzfrequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) gegenüber Baseline und den entsprechenden Talazoparib-Plasmakonzentrationen bei 37 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wurde. Talazoparib hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf eine Verlängerung der QTc bei der klinisch empfohlenen Höchstdosis von 1 mg einmal täglich.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Randomisierte Phase-III-Studie C3441009 (EMBRACA)
• -Die Anwendung von Talazoparib im Vergleich zu Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbin) bei Patienten mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation, die zuvor höchstens 3 zytotoxische Chemotherapie-Behandlungsschemata gegen ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben, wurde in einer offenen, randomisierten, parallel durchgeführten, 2-armigen, multizentrischen Studie (Studie 1009) untersucht.
• -Die Patienten mussten zuvor eine Behandlung mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan erhalten haben. Patienten mit vorheriger Platintherapie gegen eine fortgeschrittene Erkrankung durften keine Anzeichen auf eine Krankheitsprogression während der Platintherapie aufweisen und auch kein frühes Rezidiv (<6 Monate), falls sie neoadjuvant oder adjuvant behandelt worden waren. Es war keine vorherige Therapie mit einem PARP-Inhibitor zulässig.
• -Insgesamt wurden 431 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Talazoparib (n=287) oder Chemotherapie (n=144) randomisiert. Die Patienten wurden hinsichtlich der Anzahl vorausgegangener zytotoxischer Chemotherapien (0 vs. 1, 2 oder 3), des «Dreifach-Negativ-Status» (dreifach negativer Brustkrebs [TNBC] vs. Nicht-TNBC) und Metastasen des Zentralnervensystems (ja/nein) stratifiziert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen im Allgemeinen vergleichbar. Das medianem Alter lag bei 45 Jahren (Bereich 27-84 Jahre, 63% <50 Jahre, 9% ≥65 Jahre) im Talazoparib-Arm und bei 50 Jahren (Bereich 24-88, 47% <50 Jahre, 7% ≥65 Jahre) im Chemotherapie-Arm. Die Mehrzahl der Patienten im Talazoparib- bzw. Chemotherapie-Arm waren weiss (66.9% bzw. 75.0%) und weiblich (99% bzw. 98%). Sieben Patienten (4 [1.7%] im Talazoparib-Arm, 3 [2.1%] im Chemotherapie-Arm) insgesamt waren männlichen Geschlechts Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie war bei 97.7% der Patienten 0 oder 1. Ca. 55.9% der Patienten wiesen eine Hormonrezeptor-positive (entweder Östrogenrezeptor[ER]-positive oder Progesteronrezeptor[PR]-positive) Erkrankung auf; 44.1% der Patienten wiesen eine TNBC auf. 38.7% der Patienten hatten keine Vorbehandlung gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten, 37.3% hatten 1, 19.9% 2 und 4.2% >3 vorherige Behandlungsschemata. 76 der Patienten waren mit Platin vorbehandelt worden. Insgesamt hatten 88% der Patienten mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung eine vorherige endokrine Therapie; in der Gruppe mit einer fortgeschrittenen Erkrankung waren es 58.5% der Patienten, welche eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), ermittelt durch eine verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (blinded independent central review, BICR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR).
• -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Talazoparib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 8.6 Monaten (95% CI: 7.2, 9.3) vs. 5.6 Monaten (95% CI: 4.2, 6.7) (HR 0.54, 95% CI: 0.41, 0.71; p<0.0001). Die Subgruppenanalysen für PFS fielen im Vergleich zur Chemotherapie allgemein zugunsten von Talazoparib aus. Dies beinhaltete Subgruppenanalysen für die vordefinierten Stratifizierungsfaktoren der Anzahl vorheriger zytotoxischer Chemotherapien, des «Dreifach-Negativ-Status» und Vorgeschichte von Metastasen im zentralen Nervensystem. Bei den 76 Patienten mit einer vorausgegangenen Platintherapie wurde ein unterschiedliches Ansprechen auf Talazoparib beobachtet (HR=0.76, 95% CI 0.40-1.45) im Vergleich zu den Patienten ohne Vorbehandlung mit Platin (HR=0.52, 95% CI 0.39.0-0.71).
• -Die ORR betrug 62.6% im Talazoparib-Arm vs. 27.2% in der Vergleichsgruppe; die mediane DR betrug 5.4 Monate im Talazoparib-Arm vs. 3.1 Monate im Chemotherapie-Arm.
• -Die Interims-Daten für OS (HR 0.76, 95% CI 0.55, 1.06, medianes OS 22.3 Monaten unter Talazoparib und 19.5 Monaten im Kontrollarm) waren zum Zeitpunkt der Hauptanalyse der Studie noch nicht aussagekräftig.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Von den 409 Patienten, die Talazoparib erhielten, waren 85 (17.2%) Patienten ≥65 Jahre alt. Im Allgemeinen wurden keine Unterschiede zwischen diesen und jüngeren Patienten im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Talazoparib beobachtet, jedoch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.
• -Pharmakokinetik
• -Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025 mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib an Patienten lagen das geometrische Mittel der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 ng•h/ml bis 208 ng•h/ml bzw. 11.4 ng/ml bis 19.1 ng/ml. Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 3 Wochen den Steady State. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg einmal täglich lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.
• +Mécanisme d'action
• +Le talazoparib est un puissant inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, p.ex. comme la réparation de l'ADN, la transcription génique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes: l'inhibition de l'activit�� catalytique des PARP et l'accumulation de PARP («PARP-Trapping» ou piégage de PARP), par laquelle la protéine PARP, liée à un PARPi, ne se dissocie plus facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l'ADN, entraînant ainsi l'apoptose et/ou la mort cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation de l'expression de γH2AX et du nombre de cassures de l'ADN double brin, ce qui provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. La forte cytotoxicité observée en lien avec le talazoparib contre de multiples lignées cellulaires tumorales avec des mutations dans les voies de signalisation de la réponse aux lésions de l'ADN (voies de signalisation DDR) peut être attribuée à son inhibition de l'activit�� catalytique des PARP et à son solide piégeage de PARP. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivé de patient (patient-derived xenograft, PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté la concentration de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
• +Electrocardiographie
• +L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l'aide d'électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour étudier la relation entre la modification de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à la ligne de base, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale de 1 mg une fois par jour.
• +Efficacité clinique
• +Etude de phase III randomisée C3441009 (EMBRACA)
• +L'utilisation de talazoparib a été comparée à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) dans une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique (étude 1009) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer localement avancé ou métastatique.
• +Les patients devaient avoir préalablement reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine contre un cancer avancé devaient n'avoir présenté aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine, ni aucune récidive précoce (<6 mois) dans le cas d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de PARP n'était autorisé.
• +Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2:1 pour recevoir le talazoparib (n=287) ou une chimiothérapie (n=144). Les patients ont été stratifiés selon le nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures (0 versus 1, 2 ou 3), selon le «statut triple négatif» du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] vs non-[CSTN]) et selon les métastases du système nerveux central (oui vs non). Les caractéristiques à la ligne de base étaient globalement comparables dans les deux groupes. L'âge médian était de 45 ans (intervalle de 27 à 84 ans, 63% <50 ans, 9% ≥65 ans) dans le groupe talazoparib et de 50 ans (intervalle de 24 à 88 ans, 47% <50 ans, 7% ≥65 ans) dans le groupe sous chimiothérapie. La majorité des patients du groupe talazoparib et du groupe chimiothérapie étaient blancs (66.9% et 75.0%, respectivement) et de sexe féminin (99% et 98%, respectivement). Au total, sept patients (4 [1.7%] dans le groupe talazoparib et 3 [2.1%] dans le groupe chimiothérapie) étaient de sexe masculin. Lors de l'inclusion dans l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 97.7% des patients. Environ 55.9% des patients présentaient un cancer positif aux récepteurs hormonaux (soit positif aux récepteurs d'œstrogènes [ER positif] soit aux récepteurs de progestérone [PgR positif]); 44.1% des patients présentaient un CSTN. 38.7% des patients n'avaient pas reçu de traitement préalable d'un cancer avancé ou métastatique, 37.3% avaient reçu 1, 19.9% avaient reçu 2 et 4.2% avaient reçu >3 protocoles de traitement antérieurs. 76 des patients avaient reçu un traitement préalable à base de platine. Au total, 88% des patients atteints d'un cancer positif aux récepteurs hormonaux avaient reçu un traitement endocrinien antérieur; dans le groupe des patients à un stade avancé de la maladie, 58.5% avaient reçu un traitement endocrinien antérieur.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides), déterminée par un examen central indépendant en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient, entre autres, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la survie globale (Overall Survival, OS) et la durée de la réponse (Duration of Response, DR).
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la PFS, le talazoparib a présenté un avantage significatif par rapport au groupe de comparaison, avec une PFS médiane de 8.6 mois (IC à 95%: 7.2, 9.3) vs 5.6 mois (IC à 95%: 4.2, 6.7) (HR 0.54, IC à 95%: 0.41, 0.71; p<0.0001). Les analyses de sous-groupes concernant la PFS en comparaison avec la chimiothérapie ont penché de manière générale en faveur du talazoparib. Il s'agissait notamment d'analyses de sous-groupes pour les facteurs de stratification prédéfinis suivants: nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, «statut triple négatif» et antécédent de métastases dans le système nerveux central. Parmi les 76 patients traités précédemment par des platines, une réponse différente au talazoparib a été observée (HR 0.76, IC à 95%: 0.40-1.45) par rapport aux patients sans traitement antérieur par des platines (HR 0.52, IC à 95%: 0.39-0.71).
• +L'ORR était de 62.6% dans le groupe talazoparib contre 27.2% dans le groupe de comparaison; la durée de réponse médiane était de 5.4 mois dans le groupe talazoparib contre 3.1 mois dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Les données provisoires concernant l'OS (HR: 0.76, IC à 95%: 0.55, 1.06, OS médiane: 22.3 mois sous talazoparib et 19.5 mois dans le groupe témoin) n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse principale de l'étude.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Sur les 409 patients qui ont reçu du talazoparib, 85 (17.2%) étaient âgés de ≥65 ans. En général, aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes quant à la sécurité ou l'efficacité du talazoparib, mais on ne peut exclure une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés.
• +Pharmacocinétique
• +L'exposition au talazoparib a généralement augmenté proportionnellement à la dose après l'administration quotidienne de doses multiples sur l'ensemble de l'intervalle de 0.025 mg à 2 mg. Après l'administration quotidienne répétée de 1 mg de talazoparib à des patients, la moyenne géométrique de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l'état d'équilibre était respectivement de 126 ng•h/ml à 208 ng•h/ml et de 11.4 ng/ml à 19.1 ng/ml. Après une administration quotidienne répétée, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines. Le rapport d'accumulation médian du talazoparib après l'administration orale répétée de 1 mg une fois par jour se situait entre 2.3 et 5.2.
• -Nach oraler Gabe von Talazoparib wurden im Median zwischen 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Es wurde keine Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit am Menschen durchgeführt. Auf der Grundlage der Daten zur Ausscheidung über den Urin beträgt die absolute Bioverfügbarkeit jedoch mindestens 54.6%, wobei die absorbierte Fraktion mindestens 68.7% beträgt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).
• -Auswirkungen von Nahrung: Die Einnahme mit Nahrung führte zu einer Reduktion der Geschwindigkeit, nicht aber des Umfangs der Resorption von Talazoparib. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 827 Kalorien, 57% Fett) waren die mittlere Cmax von Talazoparib um ca. 46% reduziert und die mediane Tmax von 1 auf 4 Stunden verlängert, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde.
• +La durée médiane jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient atteintes après l'administration orale de talazoparib se situait entre 1 et 2 heures selon le dosage. Aucune étude sur la biodisponibilité absolue chez l'humain n'a été réalisée. Cependant, d'après les données d'excrétion urinaire, la biodisponibilité absolue est d'au moins 54.6% et la fraction absorbée est d'au moins 68.7% (voir «Pharmacocinétique, Elimination»).
• +Effets des aliments: La prise du médicament avec des aliments a entrainé une réduction de la vitesse, mais pas de l'ampleur de l'absorption du talazoparib. Après une seule dose orale de 0.5 mg de talazoparib prise avec un repas à forte teneur en lipides et en calories (environ 827 calories, 57% de lipides), la Cmax moyenne du talazoparib a diminué d'environ 46%, le Tmax médian a été allongé de 1 à 4 heures, tandis que l'AUCinf n'a pas été affectée.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) von Talazoparib betrug 420 l. In-vitro ist Talazoparib zu ca. 74% an Plasmaproteine gebunden, wobei dies über den Konzentrationsbereich von 0.01 µM bis 1 µM hinweg nicht konzentrationsabhängig ist.
• -Metabolismus
• -Talazoparib wird beim Menschen in minimalem Umfang über die Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe einer einzelnen 1 mg Dosis [14C]Talazoparib an Menschen wurden im Plasma keine zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen, und Talazoparib war die einzige nachgewiesene, vom Arzneimittel stammende Substanz. Im Urin oder Stuhl wurden keine Metaboliten wiedergefunden, die allein mehr als 10% der gegebenen Dosis ausmachten. Die identifizierten Stoffwechselwege von Talazoparib beim Menschen sind: 1) Monooxidation, 2) Dehydrierung, 3) Konjugation von Monodesfluoro-Talazoparib an Cystein und 4) Glucuronidkonjugation.
• +Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib était de 420 l. In vitro, le talazoparib se fixe à environ 74% aux protéines plasmatiques, mais cette liaison ne dépend pas de la concentration sur une plage de concentrations allant de 0.01 µM à 1 µM.
• +Métabolisme
• +Chez l'humain, le talazoparib est métabolisé dans une faible mesure par le foie. Après l'administration orale d'une dose unique de 1 mg de talazoparib [14C] à des humains, aucun métabolite circulant n'a été détecté dans le plasma, et le talazoparib était la seule substance dérivée du médicament observée. On n'a trouvé aucun métabolite dans l'urine ou les selles représentant à lui seul plus de 10% de la dose administrée. Les voies métaboliques du talazoparib identifiées chez l'humain sont les suivantes: 1) mono-oxydation, 2) déshydrogénation, 3) conjugaison du monodesfluoro talazoparib à la cystéine et 4) glucuroconjugaison.
• -Die Ausscheidung von unverändertem Talazoparib im Urin war der wichtigste Eliminationsweg. 68.7% einer radioaktiven Dosis wurden im Urin wiedergefunden (54.6% als unverändertes Talazoparib). 19.7% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden (13.6% als unverändertes Talazoparib). Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von Talazoparib betrug 89.8 h, und die populationsbezogene mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) betrug bei Krebspatienten 6.45 l/h.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib wurde bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) Beeinträchtigung der Leber nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl <30 ml/min) hatten, war die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die CL/F von Talazoparib bei dieser Patientenpopulation abzuschätzen. Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Talazoparib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.
• -Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht
• -Es wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit Daten von 490 Krebspatienten durchgeführt, um die Auswirkungen von Alter (Bereich 18 bis 88 Jahre), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen), ethnischer Herkunft (361 Weisse, 41 Asiaten, 16 Schwarze, 9 Sonstige und 63 ohne Angabe) und Körpergewicht (Bereich 35.7 kg bis 162 kg) auf die PK von Talazoparib zu bewerten. Die Ergebnisse wiesen auf keine klinisch relevanten Auswirkungen, des Alters, Geschlechts, der ethnischen Herkunft und des Körpergewichts auf die PK von Talazoparib hin.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe wurde Talazoparib bei Ratten und Hunden über eine Dauer bis zu 13 Wochen angewendet. Die wichtigsten Erkenntnisse waren unter anderem eine Hypozellularit��t des Knochenmarks mit einer dosisabhängigen Abnahme der blutbildenden Zellen, Depletion von lymphoidem Gewebe in mehreren Organen, Apoptose im Gastrointestinaltrakt, Nekrose individueller Hepatozyten und Atrophie und/oder degenerative Veränderungen in Hoden, Nebenhoden und Samenkanälchen. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Weitere Erkenntnisse bei höheren als klinisch relevanten Plasmakonzentrationen (5x Spanne)waren eine dosisabhängige Zunahme der Apoptose/Nekrose in den Eierstöcken. Die meisten histopathologischen Befunde waren generell reversibel, während die Befunde in den Hoden 4 Wochen nach Absetzen der Dosisgabe teilweise reversibel waren. Diese Erkenntnisse im Hinblick auf die Toxizität stehen im Einklang mit der Pharmakologie von Talazoparib und seinem Verteilungsmuster im Gewebe.
• -Mutagenität
• -Talazoparib war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Talazoparib war in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten aus peripherem Blut sowie in einem In-vivo-Mikronukleustest an Ratten bei Expositionen, die mit den klinisch relevanten Dosen vergleichbar waren, klastogen. Diese Klastogenität steht im Einklang mit einer genomischen Instabilit��t aufgrund der primären Pharmakologie von Talazoparib, was auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hinweist.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Talazoparib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Talazoparib ist teratogen und zeigte embryo-fetale Toxizität bei Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'élimination du talazoparib inchangé dans l'urine était la principale voie d'élimination. 68.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans l'urine (54.6% sous forme de talazoparib inchangé). 19.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles (13.6% sous forme de talazoparib inchangé). La demi-vie plasmatique terminale moyenne du talazoparib était de 89.8 h et la clairance orale apparente moyenne (CL/F) relative à la population était de 6.45 l/h chez les patients atteints de cancer.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 118 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1.0x LSN et ASAT >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), ont montré l'absence d'effet sur la PK du talazoparib d'une insuffisance hépatique légère. La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT).
• +Troubles de la fonction rénale
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min), la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). Les données disponibles sont insuffisantes pour estimer l'impact d'une insuffisance rénale sévère sur la CL/F du talazoparib dans cette population de patients. La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients âgés de 18 ans ou moins.
• +Age, sexe, origine ethnique et poids corporel
• +Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer afin d'évaluer l'impact de l'âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes), de l'origine ethnique (361 Blancs, 41 Asiatiques, 16 Noirs, 9 autres et 63 sans précision) et du poids corporel (allant de 35.7 kg à 162 kg) sur la PK du talazoparib. Les résultats ont montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur la PK du talazoparib.
• +Données précliniques
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Dans des études de toxicité en administration répétée, le talazoparib a été utilisé chez le rat et le chien pendant une période maximale de 13 semaines. Les principaux résultats étaient notamment une hypocellularit�� de la moelle osseuse avec une diminution dose-dépendante des cellules hématopoïétiques, une déplétion du tissu lymphoïde dans plusieurs organes, une apoptose au niveau du tractus gastro-intestinal, une nécrose des hépatocytes individuels et une atrophie et/ou des modifications dégénératives des testicules, de l'épididyme et des tubules séminifères. Ces résultats ont été observés à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives. D'autres résultats ont été obtenus à des concentrations plasmatiques supérieures à celles cliniquement pertinentes (5x l'intervalle): une augmentation dose-dépendante de l'apoptose / la nécrose dans les ovaires. La plupart des observations histopathologiques étaient généralement réversibles, alors que les observations au niveau des testicules étaient partiellement réversibles 4 semaines après l'arrêt du traitement. Ces résultats de toxicité sont conformes à la pharmacologie du talazoparib et à son schéma de distribution dans les tissus.
• +Mutagénicité
• +Le talazoparib ne s'est pas avéré mutagène dans un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames). Le talazoparib s'est révélé clastogène dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain et dans un test des micronoyaux in vivo chez le rat, lors d'expositions comparables aux doses cliniquement pertinentes. Cette clastogénicité est cohérente avec une instabilit�� génomique due à la pharmacologie primaire du talazoparib, ce qui indique un potentiel génotoxique chez l'humain.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le talazoparib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le talazoparib est tératogène et a présenté une toxicité embryofœtale chez le rat à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30° C et tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Talzenna Kapseln 0.25 mg: 30. [A]
• -Talzenna Kapseln 1 mg: 30. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Talzenna gélules 0.25 mg: 30. [A]
• +Talzenna gélules 1 mg: 30. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2019
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2019