• -Zusammensetzung
• -Pulver:
• -Wirkstoff: turoctocog alfa pegol (humaner Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), pegyliert).
• -Hilfsstoffe:
• -Pulver:
• -Nartrii chloridum, L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L-Methioninum, Calcii chlordium dihydrium, Narium hydroxium (zur pH-Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung).
• -Lösungsmittel: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Turoctocog alfa pegol (rekombinanter humaner Faktor VIII), wird mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt, kovalent mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.
• -Hilfsstoff mit bekannter Wirkung
• -Mehr als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 500 IE, 1000 IE, 1500 IE, 2000 IE oder 3000 IE turoctocog alfa pegol.
• -Nach Rekonstitution der Lösung enthält 1 ml Esperoct jeweils ca. 125 IE, 250 IE, 375 IE, 500 IE oder 750 IE turoctocog alfa pegol.
• -Das Pulver ist weiss bis weissgrau.
• -Das Lösungsmittel ist klar und farblos.
• -Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivit��t von Esperoct beträgt im Mittel 9500 IE/mg Protein.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).
• -Esperoct enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes initiiert werden.
• -Aufzeichnung der Chargennummer
• -Es wird sehr empfohlen, bei jeder Verabreichung von Esperoct an einen Patienten den Namen sowie die Chargennummer des Präparates aufzuzeichnen, um eine Verbindung zwischen dem jeweiligen Patienten und der Charge des entsprechenden Arzneimittels aufrechtzuerhalten.
• -Zuvor unbehandelte Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Esperoct bei zuvor unbehandelten wurden noch nicht nachgewiesen.
• -Behandlungsüberwachung
• -Während des Behandlungsverlaufs wird für die Anpassung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct, eine angemessene Kontrolle der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Einzelne Patienten können unterschiedlich auf Faktor VIII ansprechen, wodurch es zu unterschiedlichen Halbwertszeiten und inkrementeller Recovery kommen kann. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Faktor VIII mit Hilfe der Messung der Faktor-VIII-Aktivit��t im Plasma unerlässlich.
• -Die Faktor VIII Aktivität von Esperoct kann zuverlässig mit konventionellen Faktor VIII Assays wie Einstufen Gerinnungstest und chromogenen Test gemessen werden.
• -Bei der Verwendung des einstufigen Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität sollten einige Silika basierte Reagenzien nicht verwendet werden (z.B. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot), da diese zu einer Unterschätzung führen können. Dies ist besonders wichtig, wenn das Labor gewechselt wird oder die im Rahmen des Tests verwendeten Reagenzien geändert werden.
• -Dosierung
• -Die Dosierung, das Verabreichungsintervall und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von der Schwere des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort des Auftretens und der Stärke der Blutung, dem anvisierten Faktor-VIII-Aktivitätsniveau sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Menge des Faktors VIII wird in internationalen Einheiten (IE) angegeben entsprechend dem aktuellen WHO-Konzentratstandard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen humanen Plasma) oder in internationalen Einheiten pro dl (relativ zum internationalen Standard für den Faktor VIII im Plasma) angegeben.
• -Behandlung nach Bedarf und Behandlung von Blutungsepisoden
• -Die Berechnung der erforderlichen Menge an Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 internationale Einheit (IE) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 IE/dl erhöht.
• -Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:
• -Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)
• -Die Patienten können sich hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Reaktion (z.B. Halbwertszeit, In-vivo-Recovery) und des klinischen Ansprechens unterscheiden. Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct sollten auf dem individuellen klinischen Ansprechen basieren.
• -Richtwerte für die Dosierung von Esperoct bei der Behandlung nach Bedarf und der Behandlung von Blutungsepisoden finden Sie in der Tabelle 1. Achten Sie auf die Aufrechterhaltung der Faktor-VIII-Aktivit��t entsprechend oder über den angegebenen Plasmaspiegeln (in IE/dl oder in % der Norm). Die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung müssen in jedem Einzelfall angepasst werden, um eine optimale klinische Wirksamkeit zu erzielen.
• -Tabelle 1: Richtwerte für die Behandlung von Blutungsepisoden mit Esperoct
• -Stärkegrad der Blutung Erforderlicher Faktor-VIII-Spiegel (IE/dl oder % der Norm)a Häufigkeit der Verabreichung (Stunden)/Dauer der Behandlung (Tage)
• -Leicht Hämarthrose in einem frühen Stadium, leichte Muskeleinblutungen oder leichte Blutungen in der Mundhöhle 20–40 Alle 12 bis 24 Stunden wiederholen. Mindestens 1 Tag, bis die durch Schmerzen angezeigte Blutungsepisode behoben ist oder die Heilung erreicht ist.
• -Mittelschwer Fortgeschrittene H��marthrose, Muskeleinblutungen oder Hämatome 30–60 Die Infusion alle 12 – 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder mehr wiederholen, bis Schmerzen und akute Beeinträchtigung behoben sind.
• -Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Die Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen, bis die Bedrohung aufgehoben ist.
• +Composition
• +Poudre:
• +Principe actif: turoctocog alfa pégol (facteur VIII de coagulation humain (ADNr), pégylé).
• +Excipients:
• +Poudre:
• +Nartrii chloridum, L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L-Methioninum, Calcii chlordium dihydrium, Narium hydroxium (pour l'ajustement du pH), Acidum hydrochloricum (pour l'ajustement du pH).
• +Solvant: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• +Le turoctocog alfa pégol (facteur VIII humain recombinant) est produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes d'hamster chinois (CHO), conjuguées de manière covalente à un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa.
• +Excipient avec effet connu
• +Plus de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour solution injectable.
• +Chaque flacon contient, selon la déclaration, 500 UI, 1'000 UI, 1'500 UI, 2'000 UI ou 3'000 UI de turoctocog alfa pégol.
• +Après reconstitution de la solution, 1 ml d'Esperoct contient environ 125 UI, 250 UI, 375 UI, 500 UI ou 750 UI de turoctocog alfa pégol chacun.
• +La poudre est blanche à blanchâtre.
• +Le solvant est une solution limpide et incolore.
• +La teneur en principe actif (UI) est déterminée à l'aide d'un test chromogénique conformément à la Pharmacopée européenne. L'activit�� spécifique de l'Esperoct est d'environ 9500 UI/mg de protéine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
• +Esperoct ne contient aucune quantité pharmacologiquement efficace de facteur von Willebrand et ne convient donc pas au traitement du syndrome de von Willebrand Jürgens.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
• +Enregistrement du numéro de lot
• +Il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot de la préparation chaque fois qu'Esperoct est administré à un patient, afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du médicament.
• +Patients non préalablement traités
• +La sécurité et l'efficacité d'Esperoct n'ont pas encore été démontrées chez les patients n'ayant jamais été traités auparavant.
• +Suivi du traitement
• +Au cours du traitement, il est recommandé de contrôler adéquatement les taux de facteur VIII pour ajuster la dose à administrer et la fréquence d'administration d'Esperoct. La réponse au facteur VIII varie d'un patient à l'autre, ce qui peut entraîner des demi-vies et des récupérations progressives différentes. En particulier lors d'interventions chirurgicales majeures, il est essentiel de surveiller de près le traitement de substitution du facteur VIII en mesurant l'activit�� du facteur VIII dans le plasma.
• +L'activité du facteur VIII d'Esperoct peut être mesurée de manière fiable à l'aide de dosages classiques du facteur VIII tels que le test de coagulation en une étape et le test chromogénique.
• +Certains réactifs à base de silice (p.ex. APTT-SP, STA-PTT, TriniCLOT) ne devraient pas être utilisés lors du test de coagulation en une étape pour déterminer l'activité du facteur VIII, car ils peuvent entraîner une sous-estimation. Ceci est particulièrement important en cas de changement de laboratoire ou de réactifs utilisés dans le test.
• +Posologie
• +La posologie, l'intervalle d'administration et la durée du traitement de substitution dépendront de la sévérité du déficit en facteur VIII, de l'emplacement et de l'ampleur de l'hémorragie et du niveau d'activité du facteur VIII visé ainsi que de l'état clinique du patient. La quantité de facteur VIII est exprimée en unités internationales (UI) conformément à la norme actuelle de l'OMS sur les concentrés standards de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales par dl (par rapport à la norme internationale relative au facteur VIII dans le plasma).
• +Traitement selon les besoins et traitement des épisodes hémorragiques
• +Le calcul de la quantité requise de facteur VIII repose sur la constatation empirique qu'une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII dans le plasma de 2 UI/dl.
• +La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:
• +Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)
• +La réponse pharmacocinétique (p.ex. demi-vie, récupération in vivo) et la réponse clinique des patients peuvent varier d'un patient à l'autre. La posologie et la fréquence d'administration d'Esperoct doivent être fondées sur la réponse clinique individuelle.
• +Les lignes directrices pour le dosage d'Esperoct dans le cadre du traitement selon les besoins et du traitement des épisodes hémorragiques sont données dans le tableau 1. Veillez à maintenir l'activit�� du facteur VIII au niveau des taux plasmatiques indiqués ou audessus (en UI/dl ou % de la norme). La fréquence d'administration et la durée du traitement doivent être ajustées au cas par cas pour obtenir une efficacité clinique optimale.
• +Tableau 1: Lignes directrices pour le traitement des épisodes hémorragiques avec Esperoct
• +Intensité de l'hémorragie Taux requis de facteur VIII (UI/dl ou % de la norme)a Fréquence d'administration (heures)/Durée du traitement (jours)
• +Légère Hémarthrose à un stade précoce, hémorragie musculaire légère ou hémorragie dans la cavité buccale légère 20–40 Répéter toutes les 12 à 24 heures. Au moins pendant 1 jour jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique (qui se manifeste par des douleurs) ou jusqu'à l'obtention de la guérison.
• +Moyenne H��marthrose, hémorragie musculaire ou hématome plus étendus 30–60 Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus, jusqu'à la disparition des douleurs et de l'atteinte aiguë.
• +Hémorragies sévères ou mettant en jeu le pronostic vital 60–100 Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à ce que la menace soit éliminée.
• -a Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:
• -Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)
• -Perioperatives Management
• -Die Dosierung und die Verabreichungsintervalle während einer Operation hängen vom Verfahren und der lokalen Praxis ab. Die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung sollten auf dem individuellen klinischen Ansprechen basieren.
• -Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung von Esperoct im Rahmen des perioperativen Managements. Die Aufrechterhaltung einer Faktor-VIII-Aktivität im Zielbereich oder darüber sollte angestrebt werden.
• -Tabelle 2: Richtwerte für die Dosierung von Esperoct im Rahmen des perioperativen Managements
• -Art des chirurgischen Eingriffs Erforderlicher Faktor-VIII-Spiegel (%) (IE/dl)a Häufigkeit der Verabreichung (Stunden)/Dauer der Behandlung (Tagen)
• -Kleinere Eingriffe einschliesslich der Extraktion von Zähnen 30–60 Alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis zum Eintritt der Heilung.
• -Grössere Eingriffe 80–100 (pr��- und post-operativ) Die Infusion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen bis eine angemessene Wundheilung erreicht ist, dann mindestens weitere 7 Tage therapieren, um eine Faktor VIII-Aktivit��t von 30% bis 60% (IU/dl) aufrechtzuerhalten.
• +a La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:
• +Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)
• +Prise en charge périopératoire
• +La posologie et les intervalles d'administration pendant la chirurgie dépendent de l'intervention et de la pratique locale. La fréquence d'administration et la durée du traitement doivent être fondées sur la réponse clinique individuelle.
• +Le tableau 2 contient des recommandations générales concernant la posologie d'Esperoct dans le cadre de la prise en charge périopératoire. Le maintien de l'activité du facteur VIII à l'intérieur ou au-dessus de la zone cible doit être recherché.
• +Tableau 2: Lignes directrices pour la posologie d'Esperoct dans le cadre de la prise en charge périopératoire
• +Type d'intervention chirurgicale Niveau requis de facteur-VIII (%) (UI/dl ou % de la norme)a Fréquence d'administration (heures)/durée du traitement (jours)
• +Chirurgie mineure dont l'extraction dentaire 30–60 Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu'à ce que la guérison commence.
• +Chirurgie majeure 80-100 (pr��- et postopératoire) Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation adéquate, puis traiter pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activit�� du facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).
• -a Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:
• -Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)
• -Routinemässige Prophylaxe mit Esperoct
• -Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter): Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 IE Esperoct pro kg Köpergewicht alle 4 Tage. Anschliessend kann das Dosierungsschema auf 50 IE/kg alle 3 – 4 Tage oder 75 IE/kg alle 7 Tage basierend auf dem Ansprechen des Patienten (niedrige Blutungsrate von 0 – 2 Blutungsepisoden während der letzten 6 Monate) und nach Ermessen des behandelnden Arztes angepasst werden.
• -Kinder (unter 12 Jahren): Eine Dosis von 65 IE (50 – 75 IE) Esperoct pro kg Körpergewicht wird zweimal pro Woche verabreicht
• -Art der Anwendung
• -Intravenöse Anwendung.
• -Esperoct sollte mittels intravenöser Injektion (über etwa 2 Minuten) nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers mit 4 ml 0,9-%-iger Natriumchlorid-Lösungsmittel (beiliegend) verabreicht werden.
• -Esperoct sollte nicht gemischt oder mit anderen Injektionslösungen als dem beiliegenden Natriumchlorid-Lösungsmittels rekonstituiert werden.
• -Verabreichen Sie das rekonstituierte Esperoct nicht in den gleichen Schläuchen oder Behältnissen zusammen mit anderen Arzneimitteln.
• -Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Wenn die Verabreichung durch den Patienten oder durch einen Betreuer erfolgen soll, ist eine angemessene Schulung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den Hilfsstoffen gemäss Zusammensetzung.
• -Eine bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterprotein.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeit
• -Bei der Behandlung mit Esperoct sind allergietypische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Präparat enthält Spuren von Hamsterproteinen, die bei einigen Patienten allergische Reaktionen hervorrufen können. Die Patienten sind dazu anzuhalten, die Anwendung von Esperoct beim Auftreten von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit unverzüglich abzusetzen und sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen. Sie müssen über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie) informiert werden.
• -Im Fall eines Schocks sollten die medizinischen Standards einer Schockbehandlung befolgt werden.
• -Inhibitoren
• -Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen den Faktor VIII stellt eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A dar. Diese Inhibitoren sind üblicherweise gegen die gerinnungsfördernde Aktivit��t des Faktors VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, welche in Bethesda-Einheiten (BE) anhand des modifizierten Bethesda-Tests quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu bilden, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie mit der Faktor-VIII-Exposition, wobei das Risiko während der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
• -Fälle wiederkehrender Inhibitoren (mit niedrigem Titer) wurden nach der Umstellung von einem Faktor-VIII-Produkt auf ein anderes bei bereits zuvor behandelten Patienten mit einer Expositionsdauer von mehr als 100 Tagen und einer Vorgeschichte bezüglich der Bildung von Inhibitoren beobachtet. Deshalb empfiehlt es sich, alle Patienten im Anschluss an eine Präparatumstellung sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu überwachen.
• -Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.
• -Alle mit Gerinnungsfaktor-VIII-Präparaten behandelte Patienten sollten generell sorgfältig auf die Entwicklung von Inhibitoren durch geeignete klinischen Beobachtung und Laboruntersuchungen überwacht werden. Wenn die erwartete Faktor-VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder die Blutungen mit einer angemessenen Dosis nicht unter Kontrolle gebracht werden können, muss geprüft werden, ob Faktor-VIII-Inhibitoren vorhanden sind. Bei Patienten, die hohe Inhibitorwerte aufweisen, kann es sein, dass die Behandlung mit Faktor VIII nicht wirksam ist. In diesem Fall sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung der betroffenen Patienten soll von einem Arzt geleitet werden, welcher über Erfahrungen in der Behandlung von Hämophilie und Faktor-VIII-Inhibitoren verfügt.
• -Kardiovaskuläre Ereignisse
• -Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Substitutionstherapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
• -Katheter-bezogene Komplikationen
• -Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle, berücksichtigt werden.
• -Hinweise bezüglich der Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält 30,5 mg Natrium pro rekonstituierte Durchstechflasche. Dies entspricht 1,5% der von der WHO für Erwachsene empfohlenen täglichen Dosis von 2,0 g Natrium.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionen von Präparaten mit humanem Gerinnungsfaktor VIII (rDNA) mit anderen Arzneimitteln berichtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit Esperoct nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung von Esperoct während der Schwangerschaft und der Stillzeit vor. Deshalb sollte Esperoct in der Schwangerschaft und in der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Esperoct hat keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder allergische Reaktionen (wie Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Erythem und Pruritus) wurden beobachtet und können sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich eines anaphylaktischen Schocks) entwickeln.
• -Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit damit verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
• -Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschliesslich Esperoct, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Wenn derartige Inhibitoren auftreten, wird sich dieser Zustand als unzureichendes klinisches Ansprechen manifestieren. In diesen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophiliezentrum zu kontaktieren.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Reaktionen
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Reaktionen, die bei 270 einzelnen vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A (<1% endogene Faktor-VIII-Aktivit��t) und ohne Inhibitoren in der Vorgeschichte in fünf prospektiven, multizentrischen klinischen Studien aufgetreten sind, sind in der Tabelle 3 aufgeführt. Die unten aufgeführte Tabelle entspricht den Systemorganklassen der MedDRA-Klassifizierung (Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Begriffe).
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien bei PTPs*
• -MeDRA-Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit* (%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Faktor-VIII-Inhibition Gelegentlich***
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle** Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Gelegentlich
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erythem Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Häufig
• +a La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:
• +Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)
• +Prophylaxie de routine avec Esperoct
• +Adultes et adolescents (12 ans et plus): la dose initiale recommandée est de 50 UI d'Esperoct par kg de poids corporel tous les 4 jours. Par la suite, le schéma posologique peut être ajusté à 50 UI/kg tous les 3-4 jours ou à 75 UI/kg tous les 7 jours en fonction de la réponse du patient (faible taux d'hémorragie de 0-2 épisodes au cours des 6 derniers mois) et à la discrétion du médecin traitant.
• +Enfants (moins de 12 ans): une dose de 65 UI (50 à 75 UI) d'Esperoct par kg de poids corporel est administrée deux fois par semaine.
• +Mode d'administration
• +Voie intraveineuse.
• +Esperoct doit être administré par injection intraveineuse (pendant environ 2 minutes) après reconstitution de la poudre lyophilisée avec 4 ml de solvant de chlorure de sodium à 0,9% (inclus).
• +Esperoct ne doit pas être mélangé ou reconstitué avec des solutions injectables autres que le solvant de chlorure de sodium fourni.
• +Ne pas administrer Esperoct reconstitué dans les mêmes tubes ou récipients contenant d'autres médicaments.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation» sous «Remarques particulières».
• +Une formation appropriée est requise si l'administration doit être faite par le patient ou par un soignant.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Réaction allergique connue aux protéines de hamster.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +Le traitement par Esperoct peut entraîner des réactions d'hypersensibilité allergique typiques. La préparation contient des traces de protéines de hamster qui peuvent provoquer des réactions allergiques chez certains patients. En cas d'apparition de symptômes d'hypersensibilité, les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement interrompre leur traitement avec Esperoct et consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité (urticaire localisée, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension artérielle et anaphylaxie).
• +En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif du choc doit être mis en place.
• +Inhibiteurs
• +L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients présentant une hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activit�� favorisant la coagulation du facteur VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) à l'aide du test de Bethesda modifié. Le risque de formation d'inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie et à l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Les inhibiteurs peuvent parfois se former même après les 100 premiers jours d'exposition.
• +Des cas d'inhibiteurs récurrents (de faible titre) ont été observés chez des patients ayant reçu un traitement antérieur, dont la durée d'exposition était supérieure à 100 jours et qui avaient des antécédents de formation d'inhibiteurs après le passage d'un produit de facteur VIII à un autre. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients pour déceler la présence d'inhibiteurs après un changement de préparation.
• +La pertinence clinique du développement de l'inhibiteur dépend du titre de l'inhibiteur. Les inhibiteurs de faible titre, qui ne sont présents que temporairement ou qui restent de faible titre, présentent un risque moindre de réponse clinique insuffisante que ceux à titre élevé.
• +Tous les patients traités avec des préparations de facteur VIII de coagulation doivent généralement faire l'objet d'une surveillance étroite, afin qu'il soit possible de déceler la présence d'inhibiteurs au moyen d'observations cliniques et d'analyses de laboratoire appropriées. Si l'activité prévue du facteur VIII dans le plasma n'est pas atteinte ou si l'hémorragie ne peut être maîtrisée à une dose appropriée, il faut vérifier la présence d'inhibiteurs du facteur VIII. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace. Dans ce cas, il faut envisager d'autres options de traitement. Le traitement des patients atteints doit être pris en charge par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
• +Événements cardiovasculaires
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution avec le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.
• +Complications liées au cathéter
• +Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment infections locales, bactériémie et thrombose au niveau du site du cathéter, doit être pris en compte.
• +Remarques concernant les excipients
• +Ce médicament contient, après sa reconstitution, 30,5 mg de sodium par flacon perforable. Cela correspond à 1,5% de la dose quotidienne de 2,0 g de sodium recommandée par l'OMS pour les adultes.
• +Enfants et adolescents
• +Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
• +Interactions
• +Aucune interaction n'a été rapportée entre les produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) et d'autres médicaments.
• +Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec Esperoct. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'existe pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation d'Esperoct lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, Esperoct ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement sauf en cas de nécessité absolue.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Esperoct n'affecte pas la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Des réactions d'hypersensibilité et/ou des réactions allergiques (comme une hypersensibilité, une éruption cutanée, un érythème et un prurit) ont été observées et, dans certains cas, elles peuvent entraîner une anaphylaxie grave (y compris un choc anaphylactique).
• +L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.
• +Les patients atteints d'hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris Esperoct, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs). Si de tels inhibiteurs apparaissent, cette condition se manifestera par une réponse clinique inadéquate. Dans ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
• +Liste tabulée des réactions indésirables
• +La fréquence des réactions indésirables survenues chez 270 patients prétraités (PPT) atteints d'hémophilie A sévère (<1% d'activit�� du facteur VIII endogène) et n'ayant jamais présenté d'inhibiteurs au cours de cinq essais cliniques multicentriques potentiels est présentée dans le tableau 3. Le tableau ci-dessous correspond aux classes d'organes du système de la classification MedDRA (classe d'organes du système et niveau des termes préférés).
• +Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1 000); très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 3: Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques chez les PPT*
• +Classe de systèmes d'organes MeDRA Effet indésirable Fréquence* (%)
• +Affections du système nerveux et du système lymphatique Inhibition du facteur VIII Peu fréquent***
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au niveau du site d'injection** Fréquent
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Peu fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Érythème Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit Fréquent
• -* PTPs: vorbehandelte Patienten.
• -** Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle zählen: Reaktion an der Injektionsstelle, Hämatom an der Gefässpunktionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Hautrötung an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Schmerz an der Gefässpunktionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
• -*** Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, einschliesslich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• -Nicht zutreffend.
• -Kinder und Jugendliche
• -Vorbehandelte Patienten: Im Sicherheitsprofil von Esperoct wurde kein Unterschied zwischen vorbehandelten Kindern und Jugendlichen und Erwachsenen festgestellt.
• -Zuvor unbehandelte Patienten:
• -Die Sicherheit von Esperoct bei zuvor unbehandelten wurde noch nicht nachgewiesen.
• -Andere besondere Patientengruppen
• -Nicht zutreffend.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien mit Esperoct wurde keine Überdosierung von Esperoct bei Dosierungen von bis zu 114 IE/kg berichtet. Es wurden keine klinischen Symptome im Zusammenhang mit Überdosierungen von Esperoct gemeldet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B02BD02
• -Esperoct ist ein gereinigtes rekombinantes humanes Faktor-VIII (rFVIII)-Produkt mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG), das mit dem Protein konjugiert ist. Das PEG ist gebunden an das O-gekoppelte Glykan in der trunkierten B-Domäne von rFVIII (Turoctocog alfa). Der Wirkmechanismus von Esperoct basiert auf dem Ersatz des unzureichenden oder fehlenden Faktors VIII bei Patienten mit Hämophilie A.
• -Wenn Esperoct durch Thrombin am Ort der Verletzung aktiviert wird, werden die B-Domäne, die den PEG-Anteil enthält, sowie die a3-Region abgespalten, wodurch aktivierter rekombinanter Faktor VIII (rFVIIIa) entsteht, der strukturell dem nativen Faktor VIIIa ��hnelt.
• -Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch der Faktor-VIII-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.
• -Klinische Wirksamkeit in der Prophylaxe und Behandlung von Blutungsepisoden
• -Die klinische Wirksamkeit von Esperoct in der Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde in fünf prospektiven, multizentrischen klinischen Studien bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A untersucht. Die hämostatische Wirkung wurde in Erwachsenen/Jugendlichen und in Kindern bestätigt.
• -Routinemässige Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen
• -Bei Erwachsenen/Jugendlichen (12 Jahre und älter) wurde die prophylaktische Wirkung von Esperoct mit einer Dosierung von 50 IE pro kg Körpergewicht alle 3 – 4 Tage bei 175 Patienten nachgewiesen. Die mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Esperoct alle 3 – 4 Tage erhielten, betrug 1,18 (Interquartilsabstand (IQR): 0,00; 4,25), während die annualisierte spontane Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00; 1,82) betrug, die annualisierte traumatische Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) und die annualisierte Gelenksblutungsrate 0,85 (IQR: 0,00; 2,84). Von den 175 Erwachsenen/Jugendlichen unter Prophylaxe hatten 70 (40%) keinerlei Blutungen.
• -Erwachsene/Jugendliche mit einer niedrigen Blutungsrate von 0 – 2 Blutungsepisoden während der letzten 6 Monate und die mindestens 50 Dosen Esperoct erhalten haben, bekamen die Möglichkeit zur prophylaktischen Behandlung mit 75 IE/kg alle 7 Tage oder mit 50 IE/kg alle 4 Tage randomisiert zu werden. Insgesamt 55 der geeigneten Patienten entschlossen sich für die Randomisierung (17 zu der Verabreichung alle 4 Tage und 38 zu der Verabreichung von 75 IE alle 7 Tage). Insgesamt konnten Studienteilnehmer, die alle 7 Tage behandelt wurden, eine geringe Blutungshäufigkeit beibehalten, bei einer höher dosierten prophylaktischen Behandlung mit grösseren Zeitabständen. Die mediane annualisierte Blutungsrate betrug bei Patienten, die alle 4 Tage behandelt wurden, 0,00 (IQR: 0,00; 2,23) und bei Patienten, die alle 7 Tage behandelt wurden, 0,00 (IQR: 0,00; 2,36).
• -Zwischen Altersgruppen wurden keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der ABR festgestellt.
• -Routinemässige Prophylaxe bei Kindern (unter 12 Jahren)
• -Insgesamt 68 Kinder unter 12 Jahren erhielten die prophylaktische Behandlung mit Esperoct, wobei die Dosierung 65 IE pro kg Körpergewicht (50 – 75 IE/kg) zweimal pro Woche betrug. Die prophylaktische Wirkung von Esperoct wurde bei allen Kindern unter 12 Jahren mit einer medianen annualisierten Blutungsrate von 1,95 (IQR: 0,00; 2,79) nachgewiesen, während die annualisierte spontane Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;0,00) betrug, die annualisierte traumatische Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;2,03) und die annualisierte Gelenksblutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;1,95). Bei 29 (42,6%) der 68 pädiatrischen Patienten kam es unter der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct bei einer von Dosierung 65 IE/kg (50 – 75 IE/kg) zu keinerlei Blutungen.
• -10 der 13 Patienten mit 17 Zielgelenken bei Baseline hatten während der 12-monatigen Behandlungsphase keine Blutungen in 14 ihrer Zielgelenke.
• -Wenn die Daten aus der Verlängerungsphase der Studie mit der mittleren Exposition von 3,4 Jahren eingeschlossen werden, beträgt die mediane annualisierte Blutungsrate 0,98 (IQR: 0,27; 1,44).
• -Klinische Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden und während der Behandlung nach Bedarf
• -Die Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden wurde in allen Altersgruppen nachgewiesen. Die überwiegende Mehrheit der Blutungen, die mit Esperoct behandelt wurden, waren leicht/mässig.
• -In der Gruppe der nach Bedarf behandelten Patienten wurden 1126 Blutungen bei 12 Patienten über 18 Jahren behandelt, wobei die durchschnittliche Behandlungsdosis für leichte/mässige Blutungen bei 38,1 IE/kg lag. Insgesamt 86,9% der 1126 Blutungen waren nach 1 Injektion Esperoct wirksam behandelt. Insgesamt 96,8% der 1126 Blutungen waren nach 1 – 2 Injektionen Esperoct wirksam behandelt.
• -Die Gesamt-Erfolgsrate der Behandlung von Blutungen betrug 87,7%, wobei 94,4% der Blutungen mit einer oder zwei Injektionen behandelt wurden.
• -Klinische Wirksamkeit von Esperoct während grosser chirurgischer Eingriffe
• -Esperoct war in der Aufrechterhaltung der Hämostase bei grösseren chirurgischen Eingriffe wirksam (bei 43 von 45 wurde die Wirkung als «hervorragend» oder «gut» beurteilt), wobei die Erfolgsrate bei 95,6% aller durchgeführten grösseren chirurgischen Eingriffe lag.
• -Klinische Sicherheit: siehe unter Rubrik «Kontraindikation», «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Überdosierung».
• -Pharmakokinetik
• -Insgesamt wurden 129 pharmakokinetische (PK) Einzeldosis-Profile von Esperoct bei 86 Patienten (einschliesslich 24 pädiatrische Patienten (0 – <12 Jahre)) evaluiert.
• -Alle pharmakokinetischen Studien mit Esperoct wurden bei vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII <1%) durchgeführt. Die Patienten erhielten eine Einzeldosis von 50 IE/kg. Blutproben wurden vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten bis 96 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Pharmakokinetik von Esperoct wurde mit nicht modifizierten Faktor-VIII Produkten verglichen, welche sowohl aus rekombinanten wie auch plasmagewonnenen Produkten bestanden. Die Halbwertszeit von Esperoct war im Vergleich zu nicht modifizierten Faktor-VIII-Präparaten 1,6-mal länger.
• -Die Plasmaproben wurden auf die Faktor-VIII-Aktivit��t unter Verwendung des chromogenen und des Einstufen-Gerinnungstests untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter, die sich aus den beiden Tests ergeben haben, waren vergleichbar.
• -Pharmakokinetische Parameter
• -Insgesamt wurden 108 pharmakokinetische Profile von 50 IE/kg Esperoct Einzeldosen bei 69 Patienten beurteilt. Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter bei jungen Kindern (0 –<6 Jahre) und älteren Kindern (6 –<12 Jahre) sowie bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre) und Erwachsenen (≥18 Jahre) sind ähnlich.
• -Wie erwartet war bei Kindern im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen die incremental Recovery niedriger während die an das Körpergewicht adjustierte Clearance höher war. Allgemein gab es einen Trend, dass die incremental Recovery mit dem Alter anstieg, während die Clearance (ml/h/kg) sank. Dies wurde zuvor bei anderen Faktor-VIII-Präparaten beschrieben und entspricht einem höheren Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen (Tabelle 4).
• -Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter, die nach 28 Wochen der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct bestimmt wurden, waren konsistent mit den initialen pharmakokinetischen Parametern.
• -Tabelle 4: Pharmakokinetische Einzeldosis-Parameter von Esperoct 50 IE/kg bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter, bestimmt mittels des chromogenen Tests (geometrisches Mittel [CV%])
• -PK Parameter N=Anzahl der Patienten 0 –<6 Jahre N=13 6 –<12 Jahre N=11 12 – 17 Jahre N=3 ≥18 Jahre N=42
• -Anzahl der Profile 13 11 5 79
• -IR (IE/dl) pro IE/kg)a 1,80 (29) 1,99 (25) 2,79 (12) 2,63 (22)
• -Maximale Faktor-VIII-Aktivität (IE/dl)a 101,2 (28) 119,6 (25) 133,2 (9) 134,4 (23)
• -t1/2 (Stunden) 13,6 (20) 14,2 (26) 15,8 (43) 19,9 (34)
• -AUCinf (IE*h/dl) 2147 (47) 2503 (42) 3100 (44) 3686 (35)
• +* PPT: patients préalablement traités.
• +** Les réactions au site d'injection comprennent: réaction au site d'injection, hématome au site de ponction vasculaire, réaction au site de perfusion, rougeur de la peau au site d'injection, éruption cutanée au site d'injection, douleur au site de ponction vasculaire et gonflement au site d'injection.
• +*** Fréquence basée sur des études portant sur tous les produits à base de FVIII, y compris les patients atteints d'hémophilie A sévère.
• +Description de certaines réactions indésirables
• +Sans objet.
• +Enfants et adolescents
• +Patients prétraités: le profil de sécurité d'Esperoct n'a montré aucune différence entre enfants, adolescents et adultes prétraités.
• +Patients non préalablement traités:
• +La sécurité d'Esperoct n'a pas encore été démontrée chez les patients n'ayant jamais été traités auparavant.
• +Autres groupes particuliers de patients
• +Sans objet.
• +Surdosage
• +Dans le cadre des études cliniques portant sur Esperoct, aucun surdosage d'Esperoct n'a été signalé à des doses allant jusqu'à 114 UI/kg. Aucun symptôme clinique associé à des surdosages d'Esperoct n'a été signalé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B02BD02
• +Esperoct est un produit purifié de facteur VIII humain recombinant (FVIIIr) contenant un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa conjugué à la protéine. Le PEG est fixé au O-glycane lié au domaine B tronqué du FVIIIr (turoctocog alfa). Le mécanisme d'action d'Esperoct est basé sur le remplacement du facteur VIII inadéquat ou absent chez les patients atteints d'hémophilie A.
• +Lorsque Esperoct est activé par la thrombine au site de la lésion, le domaine B contenant la portion du PEG et la région a3 est clivé, de sorte que le facteur VIII recombinant activé (FVIIIra) présente une structure similaire à celle du facteur VIIIa �� l'état naturel.
• +Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, corrigeant ainsi temporairement la déficience en facteur VIII et la tendance aux hémorragies.
• +Efficacité clinique dans la prévention et le traitement des épisodes hémorragiques
• +L'efficacité clinique d'Esperoct dans la prévention et le traitement des hémorragies a été évaluée dans le cadre de cinq essais cliniques multicentriques prospectifs menés auprès de patients prétraités (PPT) atteints d'hémophilie A sévère. L'effet hémostatique a été confirmé chez les adultes/adolescents et chez les enfants.
• +Prophylaxie de routine chez les adultes/adolescents
• +L'effet prophylactique d'Esperoct a été démontré chez des adultes/adolescents (de 12 ans et plus) à raison de 50 UI par kg de poids corporel tous les 3 ou 4 jours chez 175 patients. Le taux annualisé médian d'hémorragies (TAH) chez les adultes et les adolescents ayant reçu Esperoct tous les 3-4 jours était de 1,18 (écart interquartile (EI)): 0,00; 4,25), tandis que le taux annualisé d'hémorragies spontanées était de 0,00 (EI: 0,00; 1,82), le taux annualisé d'hémorragies traumatiques de 0,00 (EI: 0,00; 1,74) et le taux annualisé d'hémorragies articulaires de 0,85 (EI: 0,00; 2,84). Sur les 175 adultes/adolescents sous prophylaxie, 70 (40%) n'ont pas connu d'hémorragie.
• +Les adultes/adolescents ayant eu un faible taux d'hémorragies, soit de 0 à 2 hémorragies au cours des 6 derniers mois, et ayant reçu au moins 50 doses d'Esperoct ont eu le choix entre un traitement prophylactique avec 75 UI/kg tous les 7 jours ou avec 50 UI/kg tous les 4 jours pour être randomisés. Au total, 55 patients appropriés ont opté pour la randomisation (17 pour une administration tous les 4 jours et 38 pour 75 UI tous les 7 jours). Dans l'ensemble, les participants à l'étude qui ont été traités tous les 7 jours ont été en mesure de maintenir un faible taux d'hémorragie avec une dose plus élevée de traitement prophylactique à des intervalles plus longs. Le taux annualisé médian d'hémorragies était de 0,00 pour les patients traités tous les 4 jours (EI: 0,00; 2,23) et 0,00 pour les patients traités tous les 7 jours (EI: 0,00; 2,36).
• +Aucune différence évidente de TAH n'a été observée entre les groupes d'âge.
• +Prophylaxie de routine chez les enfants (de moins de 12 ans)
• +Au total, 68 enfants de moins de 12 ans ont reçu un traitement prophylactique avec Esperoct à raison de 65 UI par kg de poids corporel (50 à 75 UI/kg) deux fois par semaine. L'effet prophylactique d'Esperoct a été démontré chez tous les enfants de moins de 12 ans avec un taux annualisé d'hémorragies de 1,95 (EI: 0,00; 2,79), tandis que le taux annualisé médian d'hémorragies spontanées était de 0,00 (EI: 0,00; 0,00), le taux annualisé d'hémorragies traumatiques de 0,00 (EI: 0,00; 2,03) et le taux annualisé d'hémorragies articulaires de 0,00 (EI: 0,00; 1,95). Chez 29 (42,6%) des 68 enfants, aucune hémorragie n'est survenue pendant le traitement prophylactique avec Esperoct à une dose de 65 UI/kg (50 à 75 UI/kg).
• +10 des 13 patients ayant 17 articulations cibles comme base de référence n'ont présenté aucune hémorragie dans 14 de leurs articulations cibles au cours de la phase de traitement de 12 mois.
• +Si l'on inclut les données de la phase de prolongation de l'étude avec une exposition moyenne de 3,4 ans, le taux annualisé médian d'hémorragies est de 0,98 (EI: 0,27; 1,44).
• +Efficacité clinique d'Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques et pendant le traitement selon les besoins
• +L'efficacité d'Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques a été démontrée pour toutes les tranches d'âge. La grande majorité des hémorragies traitées avec Esperoct étaient légères/modérées.
• +Dans le groupe de patients traités selon les besoins, 1'126 hémorragies ont été traitées chez 12 patients de plus de 18 ans, la dose moyenne pour les hémorragies légères ou modérées étant de 38,1 UI/kg. Au total, 86,9% des 1'126 hémorragies ont été traitées efficacement après 1 injection d'Esperoct. Au total, 96,8% des 1'126 hémorragies ont été traitées efficacement après 1 à 2 injections d'Esperoct.
• +Le taux de succès global du traitement des hémorragies était de 87,7%, 94,4% des hémorragies ayant été traitées par une ou deux injections.
• +Efficacité clinique d'Esperoct lors d'interventions chirurgicales majeures
• +Esperoct s'est révélé efficace pour maintenir l'hémostase pendant les interventions chirurgicales majeures (43 sur 45 ont été jugées «excellentes» ou «bonnes»), avec un taux de réussite de 95,6% pour toutes les interventions majeures réalisées.
• +Sécurité clinique: voir sous «Contre-indications», «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Surdosage».
• +Pharmacocinétique
• +Au total, 129 profils pharmacocinétiques (PK) pour une dose unique d'Esperoct ont été évalués chez 86 patients (dont 24 patients pédiatriques (de 0 à <12 ans)).
• +Toutes les études pharmacocinétiques portant sur Esperoct ont été réalisées chez des patients prétraités atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII <1%). Les patients ont reçu une dose unique de 50 UI/kg. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à divers moments jusqu'à 96 heures après l'administration. La pharmacocinétique d'Esperoct a été comparée à celle de produits à base de facteur VIII non modifié, soit des produits recombinants et des produits dérivés du plasma. La demi-vie d'Esperoct était 1,6 fois plus longue que celle des préparations de facteur VIII non modifié.
• +Des échantillons de plasma ont été examinés pour déterminer l'activit�� du facteur VIII à l'aide des tests de coagulation chromogène et de coagulation en une étape. Les paramètres pharmacocinétiques résultant des deux tests étaient comparables.
• +Paramètres pharmacocinétiques
• +Au total, 108 profils pharmacocinétiques de 50 UI/kg de doses uniques d'Esperoct ont été évalués chez 69 patients. Les paramètres pharmacocinétiques pour les doses uniques sont semblables chez les jeunes enfants (de 0 à <6 ans) et les enfants plus âgés (de 6 à <12 ans) ainsi que chez les adolescents (de 12 à 17 ans) et les adultes (de ≥18 ans).
• +Comme attendu, chez les enfants, la récupération progressive était plus faible que chez les adolescents et les adultes, tandis que la clairance ajustée au poids corporel était plus élevée. La tendance générale était que la récupération progressive augmentait avec l'âge, tandis que la clairance (ml/h/kg) diminuait. Cela a déjà été décrit pour d'autres préparations de facteur VIII et correspond à un volume de distribution par kg de poids corporel plus élevé chez les enfants que chez les adultes (tableau 4).
• +Les paramètres pharmacocinétiques à dose unique déterminés après 28 semaines de traitement prophylactique avec Esperoct étaient conformes aux paramètres pharmacocinétiques initiaux.
• +Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique d'Esperoct 50 UI/kg chez les enfants, les adolescents et les adultes selon l'âge, déterminés par test chromogénique (moyenne géométrique[CV%])
• +Paramètre pharmacocinétique N = nombre de patients De 0 à 6 ans N = 13 De 6 à 12 ans N = 11 De 12 à 17 ans N = 3 ≥18 ans N = 42
• +Nombre de profils 13 11 5 79
• +RP (UI/dl) par UI/kg)a 1,80 (29) 1,99 (25) 2,79 (12) 2,63 (22)
• +Activité maximale du facteur VIII (UI/dl)a 101,2 (28) 119,6 (25) 133,2 (9) 134,4 (23)
• +t1/2 (heures) 13,6 (20) 14,2 (26) 15,8 (43) 19,9 (34)
• +AUCinf (UI*h/dl) 2147 (47) 2503 (42) 3100 (44) 3686 (35)
• -Vss (ml/kg) 44,2 (34) 41,2 (25) 33,4 (10) 37,7 (27)
• -MRT (h) 17,0 (22) 17,3 (31) 21,7 (45) 25,2 (29)b
• +VEE (ml/kg) 44,2 (34) 41,2 (25) 33,4 (10) 37,7 (27)
• +DMS (h) 17,0 (22) 17,3 (31) 21,7 (45) 25,2 (29)b
• -Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivit��ts-Zeit-Kurve (Profil); t1/2 = terminale Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer, Mean Residence Time; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen; IR = inkrementelle Wiederfindung, Incremental Recovery.
• -a Inkrementelle Wiederfindung und Faktor VIII wurden bei Patienten mit 12 Jahren oder älter 30 Minuten nach der Verabreichung und bei Kindern unter 12 Jahren 60 Minuten nach der Verabreichung (erste Probe) bestimmt.
• -b Auf 67 Profilen basierende Berechnung.
• -Der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während prophylaktischer Behandlung mit Esperoct, das alle 4 Tage mit 50 IE/kg verabreicht wird, beträgt 3,0 IE/dL (95% CI: 2.6; 3.4) bei Patienten ab 12 Jahren.
• -Für Patienten unter 12 Jahren, die zweimal wöchentlich 60 IE/kg (50-75 IE/kg) erhielten, betrug der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während der prophylaktischen Behandlung 1,5 IE/dL (95% CI: 1.2; 1.9).
• -Vorausgesagte Dauer der Faktor-VIII-Aktivit��t über 5%
• -Steady-State-Faktor-VIII-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Modells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert.
• -Pharmakokinetische Voraussagen zeigten, dass Patienten, die alle 3 – 4 Tage behandelt wurden, meistens (72 – 95% der Zeit) eine Faktor-VIII-Aktivit��t über 5% (d.h. im Bereich leichter Hämophilie) aufwiesen. Patienten, die alle 7 Tage mit 75 IE/kg behandelt werden, sollten gemäss Voraussagen in 57% der Zeit über 5% aufweisen.
• -Präklinische Daten
• -Esperoct wurde in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung immundefizienten Ratten gegeben (50 – 1200 IE/kg/4 Tage für 52 Wochen). Behandlungsbedingte histopathologische Veränderungen oder unerwünschte Befunde traten nicht auf. PEG konnte im Hirngewebe (inkl. Plexus choroideus) mittels einer PEG-spezifischen immunhistochemischen Färbung nicht festgestellt werden.
• -Es wurden keine Effekte auf sicherheitspharmakologische Endpunkte (kardiovaskuläre, renale, respiratorische und zentrale Funktionen) in männlichen Javaneraffen beobachtet, welche bis zu 2500 IE/kg/3 Tage Esperoct verabreicht bekamen.
• -Langzeitstudien an Tieren, die das karzinogene Potenzial von Esperoct bestimmen sollten, sowie Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Esperoct auf Genotoxizität, Fertilit��t, Entwicklung oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt. Eine Überprüfung des karzinogenen Potenzials von Esperoct wurde durchgeführt, wobei kein karzinogenes Risiko festgestellt wurde.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Mangels Kompatibilit��tsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnete Durchstechflasche:
• -Haltbarkeit: 30 Monate bei 2 – 8 °C. Während der Haltbarkeitsfrist kann das Präparat für einen Zeitraum von nicht mehr als 12 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) aufbewahrt werden, jedoch nicht über das auf der Packung angegebene Verfalldatum hinaus. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung. Die Durchstechflasche muss in der Originalverpackung zum Schutz vor Licht gelagert werden.
• -Nach der Rekonstitution
• -Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel nach der Rekonstitution unverzüglich aufgebraucht werden.
• -Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 24 Stunden bei Aufbewahrung bei 2 – 8 °C und für 4 Stunden bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gezeigt. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Das rekonstituierte Präparat soll bei einer Lagertemperatur von ≤30 °C innerhalb von 4 Stunden bzw., wenn es bei 2-8 °C gelagert wird, innerhalb von 24 Stunden verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen stattgefunden.
• -Das rekonstituierte Präparat muss in der Durchstechflasche aufbewahrt werden.
• -Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C). Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung lagern, um vor Licht zu schützen.
• -Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur und zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Esperoct ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als eine klare und farblose Lösung, die frei von sichtbaren Partikeln ist. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell hinsichtlich Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.
• -Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Packungsbeilage.
• -Die Verabreichungsrate von ca. 2 Minuten sollte anhand des Befindens des Patienten abgestimmt werden.
• -Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Packung von Esperoct enthalten.
• -Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise.
• -Entsorgung
• -Entsorgen Sie nach der Injektion die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem Durchstechflaschen-Adapter auf sichere Weise.
• -Entsorgen Sie das nicht verwendete Präparat sowie andere Abfallmaterialien gemäss den lokalen Anforderungen.
• -Zulassungsnummer
• +Abréviations: AUC = aire sous la courbe de temps d'activit�� du facteur VIII (profil); t1/2 = demi-vie terminale; DMS = durée moyenne de séjour; CL = clairance; VEE = volume de distribution; RP = récupération progressive.
• +a La récupération progressive et le facteur VIII ont été déterminés chez des patients âgés de 12 ans ou plus 30 minutes après l'administration et chez les enfants de moins de 12 ans 60 minutes après l'administration (premier échantillon).
• +b Calcul basé sur 67 profils.
• +Le taux plasmatique moyen de facteur VIII à l'état d'équilibre avant l'administration, dans le cadre du traitement prophylactique par Esperoct, qui est administré à raison de 50 UI/kg tous les 4 jours, est de 3,0 UI/dl (IC à 95%: 2,6; 3,4) chez les patients de 12 ans et plus.
• +Chez les patients de moins de 12 ans ayant reçu 60 UI/kg (50 à 75 UI/kg) deux fois par semaine, le taux plasmatique moyen de facteur VIII à l'état d'équilibre avant administration pendant le traitement prophylactique était de 1,5 UI/dl (IC 95%: 1,2; 1,9).
• +Durée prévue de l'activit�� du facteur VIII supérieure à 5%
• +Les profils d'activité du facteur VIII à l'état d'équilibre ont été simulés à l'aide d'un modèle à un seul compartiment avec une cinétique d'élimination de premier ordre et avec des paramètres pharmacocinétiques de la clairance (CL) et de volume de distribution (VEE) à l'état d'équilibre.
• +Les prédictions pharmacocinétiques ont montré que les patients traités tous les 3 à 4 jours habituellement (72 à 95% du temps) avaient une activit�� du facteur VIII supérieure à 5% (c'est-à-dire une hémophilie légère). Les patients qui sont traités avec 75 UI/kg tous les 7 jours devraient avoir une activité du facteur VIII supérieure à 5% dans 57% des cas.
• +Données précliniques
• +Esperoct a été administré dans le cadre d'une étude de toxicité à doses répétées à des rats immunodéficients (50 à 1 200 UI/kg/4 jours pendant 52 semaines). Aucun changement histopathologique lié au traitement ou ni aucun résultat indésirable n'est survenu. Le PEG n'a pas pu être détecté dans les tissus cérébraux (y compris le plexus choroïde) par coloration immunohistochimique spécifique du PEG.
• +Aucun effet sur les paramètres pharmacologiques de sécurité (fonctions cardiovasculaire, rénale, respiratoire et centrale) n'a été observé chez les singes javanais mâles ayant reçu Esperoct jusqu'à 2500 UI/kg/3 jours.
• +Aucune étude à long terme chez l'animal, destinée à évaluer le potentiel cancérigène d'Esperoct, ni aucune étude visant à déterminer les effets d'Esperoct sur la génotoxicité, la fertilit��, et les fonctions de reproduction et de développement n'a été réalisée. Une vérification du potentiel cancérigène d'Esperoct a été réalisée et n'a indiqué aucun risque cancérigène.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l'absence d'études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Remarques concernant le stockage
• +Flacon non ouvert:
• +Durée de conservation: 30 mois à une température située entre 2 et 8 °C. Pendant la durée de conservation, la préparation ne peut être conservée pendant plus de 12 mois à température ambiante (à pas plus de 30 °C), ni au-delà de la date limite de conservation indiquée sur l'emballage. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer le début de la période de conservation à température ambiante sur l'emballage extérieur. Le flacon doit être conservé dans son emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
• +Après reconstitution
• +Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé sans attendre après la reconstitution.
• +La stabilité chimique et physique pendant l'utilisation a été démontrée pendant 24 heures lorsque le produit est entreposé à une température entre 2 et 8 °C et pendant 4 heures lorsqu'il est entreposé à température ambiante (jusqu'à 30 °C). S'il n'est pas utilisé immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée de conservation pendant l'utilisation et des conditions de conservation avant utilisation. La préparation reconstituée doit être utilisée à une température de conservation de ≤30 °C dans les 4 heures ou, si elle est conservée entre 2 et 8 °C, dans les 24 heures, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions stériles contrôlées et validées.
• +La préparation reconstituée doit être conservée dans le flacon perforable.
• +Précautions de conservation
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
• +À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• +Pour des informations sur les conditions de conservation après reconstitution et à température ambiante du médicament, voir la rubrique «Autres remarques: Durée de conservation».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Esperoct doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est un liquide limpide et incolore, dépourvu de particules visibles. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules ou d'une décoloration avant l'administration. La solution doit être claire et incolore. Ne pas utiliser des solutions troubles ou contenant des dépôts.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la notice d'emballage.
• +La vitesse d'administration d'environ 2 minutes doit être ajustée en fonction de l'état du patient.
• +Vous aurez également besoin d'un dispositif de perfusion (tubulure et aiguille papillon), de tampons d'alcool stériles, de compresses de gaze et de pansements. Ces dispositifs ne se trouvent pas dans l'emballage d'Esperoct.
• +Toujours utiliser une technique aseptique.
• +Élimination
• +Après injection, éliminer en toute sécurité la seringue avec le dispositif de perfusion et le flacon avec l'adaptateur pour flacon.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jede Packung Esperoct 500 – 3000 IE Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung enthält:
• -·1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und einem Gummistopfen aus Chlorobutyl sowie einer Schnappkappe aus Aluminium und Kunststoff [B]
• -·1 sterilen Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution
• -·1 Fertigspritze mit 4 ml Lösungsmittel und Rücklaufsperre (Polypropylen), einem Gummikolben (Bromobutyl) und einer Spitzenkappe mit einem Stopfen (Bromobutyl) Luer-Lock (Polycarbonat) und eine Plastikhülse (Polypropylen)
• -·1 Kolbenstange (Polypropylen)
• -Gummistopfen, Spitzenkappe mit einem Stopfen und Gummikolben wurden nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt.
• -Zulassungsinhaberin
• -Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Juli 2019.
• +Présentation
• +Chaque emballage d'Esperoct de 500 UI à 3 000 UI de poudre et solvant pour solution injectable contient:
• +·1 flacon en verre (type I) avec poudre et bouchon en caoutchouc de chlorobutyle et un bouchon à pression en aluminium et plastique[B]
• +·1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution
• +·1 seringue préremplie avec 4 ml de solvant et valve antiretour (polypropylène), un piston en caoutchouc (bromobutyle) et un embout avec bouchon (bromobutyle) Luer-Lock (polycarbonate) et une pochette en plastique (polypropylène)
• +·1 tige de piston (polypropylène)
• +Les bouchons en caoutchouc, le capuchon avec bouchon et le piston en caoutchouc ne contiennent pas de latex naturel.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novo Nordisk Pharma AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2019.