• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Quetiapinum ut Quetiapini fumaras.
• -Hilfsstoffe: Nicht bekannt.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Retardtabletten zu 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg bzw. 400 mg Quetiapinum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Seroquel XR ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.
• -Seroquel XR ist bei stabilen Schizophrenie-Patienten, die Seroquel XR als Erhaltungstherapie erhalten, in der Rückfallprophylaxe wirksam.
• -Seroquel XR ist indiziert zur Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen.
• -Seroquel XR ist indiziert zur Behandlung depressiver Episoden bei bipolaren Störungen.
• -Seroquel XR ist indiziert zur Rückfallprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren akute manische oder akute depressive Episode auf Quetiapin gut angesprochen hat (unter regelmässiger Kontrolle des Nutzen-Risiko-Verhältnisses).
• -Insbesondere wenn depressive Episoden bei bipolaren Störungen behandelt werden, sollte die Einstellung und Ãœberprüfung der Therapie durch einen Arzt erfolgen, der über klinische Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von affektiven Störungen verfügt.
• -Seroquel XR ist indiziert zur Zusatzbehandlung depressiver Episoden (Episoden einer Major Depression) bei Patienten, die unzureichend auf die Monotherapie mit mindestens einem Antidepressivum angesprochen haben, im Sinne einer Augmentationsstrategie nach einer gemäss gängigen klinischen Guidelines durchgeführten antidepressiven Therapie (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen», resp. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt das Sicherheitsprofil von Seroquel XR abwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein, dass Patienten eindeutige Informationen zu der geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten.
• -Seroquel XR soll einmal täglich ohne Essen eingenommen werden. Die Retardtabletten sollen ganz geschluckt werden. Sie sollen weder geteilt, gekaut noch zerdrückt werden. Während der Seroquel XR-Therapie soll nicht Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -Erwachsene
• -Behandlung der Schizophrenie und der manischen Episoden bei bipolaren Störungen
• -Seroquel XR soll einmal täglich ohne Essen mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Zu Beginn der Therapie ist die Tagesdosis 300 mg am 1. Tag, 600 mg am 2. Tag und bis zu 800 mg nach dem 2. Tag. Die Dosis sollte abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten zwischen 400 mg und 800 mg pro Tag eingestellt werden. Die wirksame tägliche Dosis liegt im Bereich zwischen 400 mg und 800 mg. Es ist keine Dosisanpassung nötig für die Erhaltungstherapie bei Schizophrenie.
• -Depressive Episoden bei bipolaren Störungen
• -Seroquel XR soll einmal täglich vor dem zu Bett gehen eingenommen und wie folgt aufdosiert werden: 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Die antidepressive Wirkung wurde in Studien mit Seroquel XR Retardtabletten zu 300 mg und mit Seroquel Filmtabletten zu 300 mg und 600 mg untersucht. Unter Seroquel Filmtabletten 600 mg wurde kein zusätzlicher Nutzen festgestellt.
• -Rückfallprophylaxe bei bipolaren Störungen
• -Patienten, die in der Akutphase bei bipolaren Störungen auf Seroquel XR angesprochen haben, sollen die Seroquel XR-Therapie mit gleicher Dosis fortsetzen. Die Seroquel XR-Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit innerhalb des Dosierungsbereichs von 300 bis 800 mg pro Tag angepasst werden. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis zur Rückfallprophylaxe angewendet wird.
• -Zur Zusatztherapie von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression)
• -Seroquel XR sollte vor dem zu Bett Gehen verabreicht werden. Zu Behandlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 50 mg am 1. und 2. Tag und 150 mg am 3. und 4. Tag. In Kurzzeitstudien zur Zusatztherapie zeigte sich ein Effekt bei 150 und 300 mg Quetiapin täglich (mit Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Venlafaxin, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei höheren Dosen besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko. Daher sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass zur Therapie die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet wird. Ob eine Erhöhung der Dosis von 150 auf 300 mg Quetiapin täglich notwendig ist, sollte für jeden Patienten individuell entschieden werden.
• -Aufgrund der QT-verlängernden Eigenschaften von Citalopram wird die Kombination mit Seroquel XR nicht empfohlen.
• -Umstellung von Seroquel (sofortige Wirkstofffreisetzung) auf Seroquel XR (retardierte Wirkstofffreisetzung)
• -Patienten, die mit 2× tägl. Seroquel behandelt werden, können auf Seroquel XR umgestellt werden, indem die Tagesdosis beibehalten wird. Diese gesamte Dosis wird auf einmal eingenommen, was die Dosierung vereinfacht. Individuelle Dosisanpassungen können nötig sein.
• -Therapieende
• -Nach abruptem Absetzen von Antipsychotika, einschliesslich Quetiapin, wurden akute Entzugssymptome wie z.B. Schlaflosigkeit, Nausea und Erbrechen beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Therapie über eine Periode von mindestens einer bis zwei Wochen stufenweise zu beenden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten: Seroquel XR ist nicht für die Behandlung psychotischer Symptome oder Verhaltensstörungen bei älteren dementen Patienten zugelassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Anwendung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren mit depressiver Episode im Rahmen einer bipolaren Störung liegen keine Daten aus Studien vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wie andere Antipsychotika und Antidepressiva sollte auch Seroquel XR bei älteren Patienten vor allem zu Therapiebeginn mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosisanpassung sollte langsamer erfolgen und die Tagesdosen sind niedriger als bei jüngeren Patienten, da die Plasma-Clearance von Quetiapin bei älteren Patienten erniedrigt ist (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten soll die Startdosis 50 mg/Tag sein. Die Dosis kann in Schritten von 50 mg/Tag bis zur wirksamen Dosis, die vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit abhängig ist, erhöht werden.
• -Bei älteren Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) sollte mit der niedrigsten Dosis (50 mg) begonnen werden. Eine weitere Aufdosierung sollte unbedingt langsam und in mehreren Schritten in Abhängigkeit von der jeweiligen individuellen Verträglichkeit erfolgen. Dabei sind insbesondere die antidepressive Basismedikation, aber auch mögliche Begleiterkrankungen (Komorbidität) und potentielle Interaktionen mit der Komedikation zu beachten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von Seroquel XR wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. Daher soll Seroquel XR in diesen Altersgruppen nicht angewendet werden.
• -Niereninsuffizienz: Es ist keine Dosisanpassung nötig.
• -Leberinsuffizienz: Quetiapin wird in der Leber extensiv metabolisiert. Daher sollte Seroquel XR bei Patienten mit bekannter Leberinsuffizienz vor allem zu Beginn der Therapie mit Vorsicht angewendet werden. Die Initialdosis für Patienten mit Leberinsuffizienz beträgt 50 mg am ersten Tag. Diese Dosis kann, abhängig vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit, täglich in Schritten von 50 mg/Tag erhöht werden, bis die effektive Dosis erreicht ist.
• -Kontraindikationen
• -Seroquel XR ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe und während der Stillzeit.
• -Die gleichzeitige Anwendung von CYP450 3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, HIV-Proteasehemmer, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe auch «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Da Seroquel XR zur Behandlung von Schizophrenie, bipolaren Störungen und zur Zusatztherapie bei depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) indiziert ist, sollte beim einzelnen Patienten das Verträglichkeitsprofil individuell entsprechend der bei ihm gestellten Diagnose und der angewendeten Dosierung berücksichtigt werden.
• -Die Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit wurden bei Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie ausgewertet.
• -Herz-Kreislauf-System: Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig, angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. Daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung kann ein langsameres Aufdosierungsschema in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist bei Patienten mit Prädisposition zu QTc-Verlängerungen angezeigt.
• -Schluckstörungen und Aspiration: Unter der Seroquel XR-Therapie wurde über Schluckstörungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und Aspiration berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Verstopfung und Darmverschluss: Verstopfung ist ein Risikofaktor für Darmverschluss. Unter Quetiapin wurde über Verstopfung und Darmverschluss berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darunter gibt es Berichte mit fatalem Ausgang bei Patienten mit hohem Darmverschluss-Risiko, inklusive jenen unter Mehrfach-Komedikation, die die intestinale Motilität herabsetzt, und/oder bei Patienten, die Verstopfungssymptome allenfalls nicht melden.
• -QT-Verlängerung: Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäss der Fachinformation war Seroquel XR mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Bei Ãœberdosierung wurde jedoch eine QT-Verlängerung beobachtet. Wie bei allen Neuroleptika ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Seroquel XR bei Patienten mit Herz-Kreislauf Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Seroquel XR mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntermassen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Dies gilt auch für die gleichzeitige Gabe anderer Neuroleptika und insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT Syndrom, schwerer Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Kardiomyopathie und Moykarditis: In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Kardiomyopathie und Myokarditis berichtet; ein Kausalzusammenhang zu Quetiapin konnte nicht ausgeschlossen werden. Eine Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit Verdacht auf Myokardithis oder Myopathie neu überdacht werden.
• -Krampfanfälle: In kontrollierten klinischen Studien gab es keinen Unterschied im Auftreten von Krampfanfällen bei mit Quetiapin oder Placebo behandelten Patienten. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Quetiapin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Patienten mit Krankheiten, die die Krampfschwelle herabsetzen (z.B. Alzheimer) vorsichtig angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Somnolenz: Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe «Unerwünschte Wirkungen») assoziiert. In klinischen Prüfungen zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen und depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression und Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression), die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.
• -Schlafapnoe: Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit zentralnervös dämpfender Wirkung einnehmen und mit Schlafapnoe in der Anamnese oder mit einem Risiko für Schlafapnoe, sollte Quetiapin mit Vorsicht angewendet werden.
• -Spätdyskinesien und extrapyramidale Symptome (EPS): Spätdyskinesien sind ungewollte, zum Teil irreversible, dyskinetische Bewegungen, die sich bei Patienten entwickeln können, die mit Neuroleptika einschliesslich Quetiapin behandelt werden. Sie können auch schon nach kurzer Zeit (wenige Monate) der Behandlung mit einem Neuroleptikum auftreten. Sollten Zeichen oder Symptome von tardiver Dyskinesie auftreten, so ist eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen. Die Symptome einer tardiven Dyskinesie können sich nach Therapieende verschlimmern oder gar erst auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaftem Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt höchstwahrscheinlich innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Treten bei Patienten diese Symptome auf, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.
• -Höhere Raten für EPS waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in placebokontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von bipolarer Depression und von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) zu beobachten. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Inzidenz für EPS 8.9% für Quetiapin verglichen mit 3.8% für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) betrug die Inzidenz für die einzelnen EPS (z.B. Akathisie, extrapyramidale Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unwillkürliche Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) in keiner Behandlungsgruppe mehr als 4%. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien bei Erwachsenen mit Schizophrenie und mit bipolarer Manie war die Gesamtinzidenz für EPS unter Quetiapin über den gesamten therapeutischen Dosierungsbereich ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: Quetiapin 7.8% und Placebo 8.0%; bipolare Manie: Quetiapin 11.2% und Placebo 11.4%). In placebokontrollierten Langzeitstudien bei Erwachsenen mit Schizophrenie und mit bipolaren Störungen war die an die Dosierung angepasste Gesamtinzidenz für die während der Behandlung auftretenden EPS unter Quetiapin ähnlich wie unter Placebo.
• -Malignes neuroleptisches Syndrom: Fälle von malignen neuroleptischen Syndromen wurden unter der Behandlung mit Quetiapin beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Zeichen sind Hyperthermie, veränderter mentaler Status, Muskelrigidität, autonome Instabilität und erhöhter Kreatinphosphokinase-Spiegel. In diesem Falle sollte Quetiapin abgesetzt und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• -Serotoninsyndrom: In vereinzelten Fällen kann sich unter der Behandlung mit Quetiapin ein Serotoninsyndrom entwickeln, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht. Dies kommt vor allem bei gleichzeitiger Verabreichung serotonerger Substanzen, sowie anderer Substanzen mit serotonerger Komponente wie z.B. MAO-Hemmer und Lithium-Salze vor. Da diese Syndrome zu lebensbedrohlichen Zuständen führen können, sollte die Behandlung mit Quetiapin bei Auftreten solcher Fälle (gekennzeichnet durch eine Reihe geballt auftretender Symptome wie Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, vegetativer Instabilität mit möglicherweise rasch schwankenden Vitalparametern, mentalen Veränderungen einschliesslich Verwirrtheit, Reizbarkeit, extremer Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma) abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Unter Umständen wird eine intensivmedizinische Therapie mit spezifischen Massnahmen notwendig.
• -Enzyminhibitoren und Enzyminduktoren: Es können QTc-Verlängerungen, insbesondere bei Komedikation mit CYP450 3A4 Inhibitoren auftreten (siehe «Interaktionen»).
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin grösser ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Änderung beim leberenzyminduzierenden Arzneimittel schrittweise erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird.
• -Schwere Neutropenie und Agranulozytose: In placebokontrollierten klinischen Kurzzeit-Monotherapiestudien wurde gelegentlich über schwere Neutropenie ohne Infektionen (neutrophile Granulozyten <0,5× 109/l) berichtet. Es gab Berichte über Agranulozytose (schwere Neutropenie mit auftretenden Infektionen) bei mit Quetiapin behandelten Patienten sowohl während klinischen Studien (selten) als auch nach Markteinführung (inklusive fatale Fälle). Die meisten Fälle schwerer Neutropenie traten innerhalb von zwei Monaten nach Therapiebeginn mit Quetiapin auf, obwohl es auch vereinzelte Fälle gab, die später auftraten. Es war keine Dosisabhängigkeit ersichtlich. In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung gingen Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin zurück. Mögliche Risikofaktoren für eine Neutropenie sind eine bestehende geringe Leukozytenzahl und eine medikamenteninduzierte Neutropenie in der Anamnese. Es gab Fälle von Agranulozytose bei Patienten ohne präexistierende Risikofaktoren. Neutropenie sollte bei Patienten, die Infektionen zeigen, besonders wenn keine offensichtliche Prädisposition vorliegt oder bei Patienten mit unerklärbarem Fieber, in Betracht gezogen werden. Die Neutropenie soll klinisch angemessen behandelt werden. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem neutrophilen Granulozyten Wert <1,0× 109/l abgesetzt werden. Die Patienten sollten in Bezug auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden und die neutrophilen Granulozyten Werte sollten beobachtet werden, bis der Wert grösser ist als 1,5× 109/l (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gewicht: Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet. Diese sollte den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch beobachtet und behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In placebokontrollierten Kurzzeitstudien (über 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis 800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, zwischen 0.8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1.4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen zu 0.2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, bei denen das Körpergewicht um ≥7% zugenommen hatte, schwankte zwischen 5.3% bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15.5% bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Zunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3.7% bei Patienten unter Placebo-Behandlung.
• -Hyperglykämie: Ãœber eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde berichtet. Dabei gab es einige tödliche Fälle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In einigen Fällen wurde eine vorangehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt. Eine angemessene klinische Beobachtung in Ãœbereinstimmung mit den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (zum Beispiel Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmässig kontrolliert werden.
• -Lipide: Zunahme der Triglyceride, des LDL- und des Gesamtcholesterins und Abnahme des HDL-Cholesterins wurden in klinischen Studien mit Quetiapin beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit vorbestehenden Blutfettveränderungen sollten regelmässig Kontrollen durchgeführt werden. Lipidveränderungen sollten angemessen behandelt werden.
• -Risiko für den Stoffwechsel: Angesichts der beobachteten Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und, wie in klinischen Studien festgestellt, der Lipide, kann es bei einzelnen Patienten möglicherweise zu Verschlechterungen des Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten.
• -Lebererkrankung: Bei der Anwendung von Quetiapin bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, bei Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, oder wenn während der Quetiapin-Therapie Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten, ist Vorsicht angezeigt. Sehr selten wurde seit der Markteinführung über Leberversagen, einschliesslich Todesfälle, berichtet. In klinischen Studien kam es selten zu Hepatitis. Selten wurde seit der Markteinführung über Hepatitis (mit oder ohne Gelbsucht) berichtet bei Patienten mit oder ohne Vorgeschichte. Ebenso kam es seit der Markteinführung sehr selten zu Hepatosteatose und zu cholestatischen oder gemischten Leberschäden. Für Patienten, die vor der Therapie mit Quetiapin eine bekannte oder vermutete abnormale Leberfunktion haben, wird eine klinische Standarduntersuchung, einschliesslich Messung der Transaminasen, empfohlen. Für diese Patienten und ebenso für Patienten, die während der Quetiapin-Therapie Anzeichen und Symptome haben, die auf einen neuen Ausbruch einer Lebererkrankung hinweisen, wird eine periodische klinische Neubeurteilung mittels Transaminasenwerte empfohlen.
• -Pankreatitis: In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurde über Pankreatitis berichtet, ohne dass ein Kausalzusammenhang nachgewiesen werden konnte. In den Postmarketing-Berichten hatten viele Patienten Risikofaktoren (z.B. erhöhte Triglycerid-Werte [siehe «Lipide» oben], Gallensteine, Alkoholkonsum), die bekannt sind, mit Pankreatitis assoziiert zu sein.
• -Hypothyreodismus: Unter Quetiapin wurde, vor allem in den ersten Behandlungswochen, eine Verminderung der Schilddrüsenhormonspiegel beobachtet. Bei Patienten mit bekannten Hypothyreodismus sollten regelmässig Kontrollen der Schilddrüsenhormone durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH): In vereinzelten Fällen kann es zu einem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion kommen, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht. Es werden regelmässige Elektrolyt-Kontrollen empfohlen.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre) mit Demenz: Quetiapin ist nicht für die Behandlung von psychotischen Symptomen oder Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Patientengruppe empfohlen.
• -In randomisierten, placebokontrollierten Studien an einer Population von Demenz-Patienten wurde unter der Behandlung mit einigen atypischen Antipsychotika eine ca. dreifache Risikoerhöhung für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Welcher Mechanismus dieser Risikoerhöhung zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Für andere Antipsychotika bzw. andere Patientenpopulationen kann eine entsprechende Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Verabreichung von Quetiapin an Patienten mit Schlaganfall-Risikofaktoren ist daher Vorsicht geboten.
• -In placebokontrollierten klinischen Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose war die Inzidenz für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse pro 100 Patientenjahren bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung nicht höher als bei Patienten unter Placebo-Behandlung.
• -Aus einer Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika ging hervor, dass ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter diesen Arzneimitteln ein höheres Sterberisiko haben als entsprechende Patienten unter Placebo. In zwei zehnwöchigen, placebokontrollierten Studien mit Quetiapin an ein und derselben Patientenpopulation (n=710, Durchschnittsalter 83 [56-99] Jahre) lag die Mortalität bei Patienten unter Quetiapin jedoch bei 5,5%, gegenüber 3,2% bei den Patienten der Placebogruppe. Die Todesursachen waren bei den Patienten in diesen Studien ganz unterschiedlicher Art und entsprachen den Erwartungswerten für eine solche Population. Diese Daten sind somit kein Beleg für einen Kausalzusammenhang zwischen Quetiapin und erhöhter Sterblichkeit bei älteren Demenz-Patienten.
• -Suizid, Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung: Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer wesentlichen Remission kommt. Da die Besserung möglicherweise nicht während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten bis es zu einer Verbesserung kommt besonders engmaschig überwacht werden. Die klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Genesung erhöht sein kann oder wieder auftreten kann. Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Ãœberwachung hinsichtlich einer möglichen Verschlechterung des Zustandes (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder des Auftretens von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten und selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden und sofort medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Das Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche ist bei Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese grösser. In der Literatur sind eine Reihe weiterer Risikofaktoren beschrieben worden, z.B. auch EPS.
• -Zugleich müssen Ärzte das potenzielle Risiko für das Auftreten von Suiziden, Suizidgedanken oder Selbstverletzungen nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ziehen.
• -Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Seroquel XR verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Ausserdem können diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei der Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmassnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen, wurde unter Quetiapin-Behandlung im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für Suizide, Suizidgedanken oder Selbstverletzungen bei jungen Erwachsenen (jünger als 25 Jahre) beobachtet (3% vs. 0%). In klinischen Studien mit Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) betrug die Inzidenz der bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre) beobachteten Suizid-bezogenen Ereignisse 2,1% (3/144) für Quetiapin und 1,3% (1/75) für Placebo.
• -Eine Meta-Analyse der FDA von placebokontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei ca. 4400 Kindern und Jugendlichen und bei 77000 Erwachsenen mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten unter Antidepressiva als unter Placebo bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen jünger als 25 Jahre. Quetiapin war bei dieser Meta-Analyse nicht eingeschlossen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik».
• -Lactose: Seroquel XR Retardtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Anticholinerge (muskarinische) Effekte: Norquetiapin, ein aktiver Metabolit von Quetiapin, hat eine mittlere bis starke Affinität für mehrere Muskarinrezeptor-Subtypen. Dies trägt zu unerwünschten Wirkungen bei, die aufgrund der anticholinergen Wirkungen entstehen, wenn Quetiapin in den empfohlenen Dosierungen verwendet wird oder wenn Quetiapin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Wirkungen verwendet wird und bei Ãœberdosierung. Quetiapin sollte bei Patienten, die Arzneimittel mit anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen erhalten, mit Vorsicht verwendet werden. Quetiapin sollte bei Patienten mit einer aktuellen Diagnose oder Harnverhalt in der Anamnese, mit klinisch signifikanter Prostatavergrösserung, mit Darmverschluss oder ähnlichen Zuständen, mit erhöhtem Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik resp. Wirkungsmechanismus» und «Überdosierung»).
• -Fehlgebrauch und Missbrauch: Es wurden Fälle von Fehlgebrauch und Missbrauch berichtet. Bei der Verschreibung von Quetiapin bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
• -Interaktionen
• -Aufgrund seiner zentralnervösen Wirkung sollte Quetiapin nur mit Vorsicht mit anderen zentralwirksamen Medikamenten kombiniert werden und die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden.
• -Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist das in erster Linie für den Cytochrom P450-abhängigen Metabolismus von Quetiapin verantwortliche Enzym. In einer Interaktionsstudie an gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Gabe von Quetiapin (25 mg) und Ketoconazol zu einem 5- bis 8-fachen Anstieg der AUC von Quetiapin. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Gabe von Seroquel XR und potenten CYP3A4-Hemmern kontraindiziert. Ebenso soll während der Seroquel XR-Therapie nicht Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Quetiapin wurden nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin, einem mittelstarken Inhibitor CYP2D6 und CYP3A4, nicht verändert. Die gleichzeitige Verabreichung von Antidepressiva wie Imipramin, einem CYP2D6 Inhibitor, oder Fluoxetin, einem CYP3A4 und CYP2D6 Inhibitor, veränderte die pharmakokinetischen Parameter von Quetiapin nicht signifikant.
• -Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung an Patienten, die mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Lithium-Komedikation sollten die Lithiumspiegel regelmässig bestimmt werden, da Anstiege der Lithiumspiegel nicht völlig ausgeschlossen werden können.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Natriumvalproat und Quetiapin wurden bei gleichzeitiger Verabreichung klinisch nicht relevant verändert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetikparameter von Quetiapin.
• -In einer Studie mit Mehrfachdosierung wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Quetiapin vor und während einer gleichzeitigen Behandlung mit 200 mg Carbamazepin (einem bekannten mikrosomalen Enzyminduktor) bei Patienten untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin führte im Vergleich zur alleinigen Quetiapin-Einnahme, zu einer signifikanten Erhöhung der Quetiapin-Clearance, welche die Bioverfügbarkeit von Quetiapin (Messung der AUC) auf durchschnittlich 13% erniedrigte. Bei einigen Patienten wurde dieser Effekt sogar verstärkt beobachtet. Aufgrund dieser ausgeprägten Interaktion wird die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin, welche sich zudem der Carbamazepinmonotherapie nicht überlegen zeigte, nicht empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin und Phenytoin ist die Clearance von Quetiapin um ca. 450% erhöht. Bei Patienten, die einen hepatischen Enzyminduktor erhalten, sollte nur dann eine Behandlung mit Quetiapin durchgeführt werden, wenn der Nutzen der Quetiapin-Behandlung die Gefahren durch den Verzicht auf den Enzyminduktor überwiegt. Jede Veränderung im Enzyminduktor ist graduell, wenn erforderlich, sollte der Induktor durch einen Nicht-Induktor (z.B. Natriumvalproat) ersetzt werden.
• -Bei Patienten, die Quetiapin einnahmen, wurde bei Enzym-Immuntests für Methadon und trizyklische Antidepressiva über falsch positive Resultate berichtet. Es wird empfohlen, zweifelhafte Immuntestresultate durch geeignete chromatographische Verfahren zu bestätigen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Bei Tieren traten unter maternaler Toxizität bei hohen Dosen Fertilitätsstörungen und Entwicklungsstörungen der Feten auf. Quetiapin sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies nicht abrupt geschehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nicht-teratogene Effekte: Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Quetiapin) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeit beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Ãœberwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.
• -Stillzeit: Publizierten Berichten ist zu entnehmen, dass Quetiapin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Das Ausmass der Ausscheidung war jedoch inkonsistent. Während einer Behandlung mit Quetiapin sollten Mütter deshalb nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Durch seine zentrale Wirkung kann Seroquel XR Aktivitäten, welche geistige Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Deshalb sollten Patienten weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen, bis die individuelle Sensibilität abgeklärt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
• -Sehr häufig >10%, häufig >1%-<10%, gelegentlich >0,1%-<1%, selten >0,01%-<0,1%, sehr selten <0,01%, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Leukopenie (Verringerung des normalen Ausgangswertes auf einen potenziell klinisch relevanten Wert [definiert als <3× 109 weisse Blutkörperchen pro Liter] zu irgendeinem Zeitpunkt in allen klinischen Studien), Neutropenie.
• -Gelegentlich: Anämie1, Thrombozytopenie.
• -Selten: Agranulozytose (schwerer Neutropenie (<0.5× 109/l) mit auftretenden Infektionen, Häufigkeit bezieht sich auf Daten aus allen klinischen Studien).
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Hypersensitivität.
• -Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (definiert als Zunahme des Körpergewichts um >7%) 8-23%. Anstiege der Serum-Triglyceridspiegel (mindestens einmal Triglyceride ≥200 mg/dl bei Patienten ≥18 Jahre oder ≥150 mg/dl bei Patienten <18 Jahre) und des Gesamtcholesterins (vorwiegend des LDL-Cholesterins) (mindestens einmal Gesamtcholesterin >240 mg/dl bei Patienten >18 Jahre oder ≥200 mg/dl bei Patienten <18 Jahre). Abnahme des HDL-Cholesterins (HDL <40 mg/dl bei Männern resp. <50 mg/dl bei Frauen zu irgendeiner Zeit).
• -Häufig: erhöhter Appetit.
• -Gelegentlich: Gewichtsverlust1.
• -Sehr selten: Diabetes Mellitus, diabetische Störungen des Wasserhaushaltes mit Dehydratation oder Ãœberwässerung, letzteres u.a. im Rahmen von SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion).
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: ungewöhnliche Träume und Albträume, Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Es wurde über Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Therapie mit Seroquel XR oder kurz nach Beendigung der Therapie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Schlafwandeln und andere ähnliche Aktivitäten während des Schlafens.
• -Nicht bekannt: Agitiertheit2.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Somnolenz (31.3%) vor allem während der ersten zwei Behandlungswochen, Schwindel (11.3%). Schwindel und Schläfrigkeit können zu Stürzen führen. Extrapyramidale Störungen (gesamthaft).
• -Häufig: Dysarthrie.
• -Gelegentlich: Krampfanfälle, Restless legs Syndrom, akute Dystonie, tardive Dyskinesie, Synkope (kann zu Stürzen führen).
• -Sehr selten: Hyperkinesie1.
• -Nicht bekannt: Akathisie2.
• -Augen
• -Häufig: unscharfes Sehen.
• -Kardiovaskuläres System
• -Häufig: Tachykardie, Herzklopfen, orthostatische Hypotonie (kann zu Stürzen führen).
• -Gelegentlich: Vasodilatation, Migräne, Bradykardie, zerebrale Ischämie, unregelmässiger Puls, T-Welle Abnormalität, AV-Block, zerebrovaskuläres Ereignis, tiefe Venenthrombose, T-Welle Inversion.
• -Selten: Angina Pectoris, Vorhofflimmern, AV-Block ersten Grades, kongestive Herzinsuffizienz, ST-Hebung, Thrombophlebitis, Abflachung der T-Welle, ST-Abnormalität, QRS-Verlängerung, QTc-Verlängerungen venöse Thromboembolien.
• -Nicht bekannt: Kardiomyopathie, Myokarditis.
• -Respirationstrakt
• -Häufig: Pharyngitis1, verstärkter Husten1, Dyspnoe1.
• -Gelegentlich: Rhinitis, Asthma1, Nasenbluten1.
• -Selten: Hyperventilation1, Schluckauf1.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Sehr häufig: Trockener Mund.
• -Häufig: Verstopfung, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Erbrechen (vor allem bei Patienten älter als 65 Jahre).
• -Selten: Darmverschluss.
• -Sehr selten: Dysphagie, Pankreatitis1.
• -Muskelskelettsystem
• -Selten: CPK-Erhöhung.
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse2.
• -Nieren und ableitende Harnwege
• -Gelegentlich: Harnretention.
• -Funktionsstörung der Leber und der Galle
• -Häufig: Anstieg der Serum-Alaninaminotransferase (ALT), Anstiege der γ-GT-Spiegel.
• -Gelegentlich: Anstieg der Serum-Aspartataminotransferase (AST).
• -Selten: Hepatitis (mit oder ohne Ikterus).
• -Sehr selten: Hepatosteatose, cholestatische oder gemischte Leberschäden nach Markteinführung.
• -Haut
• -Häufig: Rash.
• -Sehr selten: Angioödem.
• -Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse2, Stevens-Johnson-Syndrom2.
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• -Nicht bekannt: extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen.
• -Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und Brust
• -Selten: Priapismus, Galaktorrhö.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen, Entzugssymptome (12%) wie zum Beispiel Schlaflosigkeit, Nausea, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit. Die Entzugssymptome verschwanden in den entsprechenden Studien gewöhnlich eine Woche nach Therapieende.
• -Häufig: Asthenie, periphere Oedeme, Reizbarkeit, Fieber.
• -Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypothermie.
• -Sehr selten: Serotonin-Syndrom.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Abnahme des Hämoglobinwertes (Mindestens einmal Abnahme des Hämoglobinwerts auf ≤13 g/dl bei Männern resp. auf ≤12 g/dl bei Frauen in 11% unter Quetiapin in klinischen Studien inklusive «Open label Extension». In placebokontrollierten Kurzzeitstudien mindestens einmal eine Abnahme des Hämoglobinwerts auf ≤13 g/dl bei Männern resp. auf ≤12 g/dl bei Frauen in 8.3% unter Quetiapin und in 6.2% unter Placebo.)
• -Häufig: Anstieg der eosinophilen Granulozytenzahl (Anstieg des normalen Ausgangswertes auf einen potenziell klinisch relevanten Wert [definiert als >1× 109 eosinophile Granulozyten pro Liter] zu irgendeinem Zeitpunkt in allen klinischen Studien), Blutzucker erhöht bis zum Hyperglykämie-Level (mindestens einmal ein Blutzuckerwert ≥126 mg/dl nüchtern oder ein Blutzuckerwert ≥200 mg/dl nicht nüchtern) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anstieg des Serumprolaktins (Prolaktinspiegel bei Patienten ≥18 Jahre: >20 μg/l bei Männern resp. >30 μg/l bei Frauen zu irgend einem Zeitpunkt), Veränderung der Schilddrüsenhormonspiegel (Abnahme von Gesamt-T4, freiem T4 und Gesamt-T3; Anstieg von TSH; basierend auf Veränderungen vom normalem Anfangswert zu einem potenziell klinisch wichtigen Wert zu irgend einem Zeitpunkt in allen Studien. Veränderungen des Geamt-T4, des freien T4, des Gesamt-T3 und des freien T3 waren definiert als <0.8× LLN (pmol/l) und TSH-Veränderungen als >5 mlU/l zu irgendeinem Zeitpunkt).
• -Gelegentlich: Abnahme von freiem T3.
• -Bei einigen Patienten wurden asymptomatische Anstiege (Anstieg auf mehr als das 3fache des oberen Normalwertes zu irgendeinem Zeitpunkt) der Serum-Transaminasen (ALT, AST) oder γ-GT-Spiegel beobachtet, welche normalerweise beim Weiterführen der Behandlung reversibel waren.
• -Selten: Anstiege der Kreatininphosphokinasen im Blut. Die Meldungen der Anstiege der Kreatininphosphokinasen im Blut aus klinischen Studien waren nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom verbunden.
• -Schilddrüsenhormonspiegel: Die Behandlung mit Quetiapin war von kleinen dosisabhängigen Abnahmen der Schilddrüsenhormonspiegel begleitet. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien war die Inzidenz für potenziell klinisch signifikante Veränderungen der Schilddrüsenhormonspiegel wie folgt: Gesamt-T4: 3.4% für Quetiapin versus 0.6% für Placebo; freies T4: 0.7% für Quetiapin versus 0.1% für Placebo; Gesamt-T3: 0.54% für Quetiapin versus 0.0% für Placebo; freies T3: 0.2% für Quetiapin versus 0.0% für Placebo. Die Inzidenz für TSH-Veränderungen lag bei 3.2% für Quetiapin versus 2.7% für Placebo. In placebokontrollierten Kurzzeitmonotherapiestudien war die Inzidenz für reziproke, potenziell klinisch signifikante T3- und TSH-Veränderungen 0.0% sowohl für Quetiapin als auch für Placebo und 0.1% für Quetiapin versus 0.0% für Placebo für T4- und TSH-Veränderungen. Diese Schilddrüsenhormonspiegelveränderungen sind generell nicht mit klinisch symptomatischem Hypothyroidismus verbunden. Die Reduktion des Gesamt-T4 und des freien T4 war während der ersten sechs Wochen der Quetiapin-Behandlung am grössten. Bei Weiterbehandlung (Langzeitbehandlung) war keine weitere Abnahme zu verzeichnen. In fast allen Fällen war die Auswirkung auf das Gesamt-T4 und das freie T4 nach Therapieabbruch reversibel unabhängig davon, wie lange die Behandlung mit Quetiapin gedauert hatte. Bei 8 Patienten, bei denen das TBG (Thyroxine Binding Globulin) bestimmt wurde, waren die TBG-Level unverändert.
• -(1) Kausalzusammenhang unklar
• -(2) Aus Postmarketingberichten
• -Ãœberdosierung
• -In einer klinischen Studie wurde über einen Todesfall nach einer Ãœberdosis von 13,6 g Quetiapin (Monotherapie) berichtet. Aus Postmarketing-Erfahrungen sind auch Todesfälle bereits unter Dosen von 6 g Quetiapin (Monotherapie) bekannt. Demgegenüber überlebten Patienten in klinischen Studien akute Ãœberdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin. Die meisten Patienten, die eine Ãœberdosis eingenommen hatten, berichteten über keine unerwünschten Wirkungen oder erholten sich ohne Spätfolgen.
• -Im Allgemeinen waren die beobachteten Symptome mit einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen gleichzusetzen, d.h. Schläfrigkeit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie und anticholinerge Effekte
• -Aus Postmarketing-Erfahrung liegen seltene Berichte einer Ãœberdosierung von Quetiapin als Monotherapie vor, die zu Tod oder Koma, oder zu QTc-Verlängerungen führten.
• -Für Patienten mit bereits bestehender schwerer kardiovaskulärer Krankheit können die Wirkungen einer Ãœberdosis ein erhöhtes Risiko bedeuten.
• -Es ist kein spezifisches Antidot für Quetiapin bekannt. In schweren Fällen sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Medikamente beteiligt sind. Eine Magenspülung (nach Intubation, wenn der Patient bewusstlos ist) und die Gabe von Kohletabletten zusammen mit einem Laxativum sollte in Betracht gezogen werden. Es wird eine intensivmedizinische Behandlung empfohlen, einschliesslich Sicherung der Atmung und Ãœberwachung des kardiovaskulären Systems. Im Zusammenhang mit anticholinergen Symptomen beschreiben publizierte Berichte die Aufhebung von schwerwiegenden ZNS-Wirkungen, inklusive Koma und Delirium, durch IV-Verabreichung von Physiostigmin (1-2 mg), unter kontinuierlicher ECG-Ãœberwachung.
• -Im Falle einer Quetiapin-Ãœberdosierung sollten eine refraktorische Hypotension und ein Kreislaufkollaps mit geeigneten Massnahmen behandelt werden, wie z.B. mit Flüssigkeit i.v. und/oder mit sympathomimetischen Wirkstoffen. Epinephrin und Dopamin sollten nicht verwendet werden, da eine β-Stimulation eine Hypotension bei Quetiapin-induzierter α-Blockade verschlimmern kann.
• -Bis zur Erholung des Patienten ist dieser streng zu überwachen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N05AH04
• -Wirkungsmechanismus
• -Quetiapin ist ein atypisches Antipsychotikum. Quetiapin und der im Humanplasma aktive Metabolit Norquetiapin (= N-Desalkyl-Quetiapin) interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitter-Rezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin zeigen Affinität für zerebrale Serotonin (5HT2)- und Dopamin D1- und D2-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass die Kombination des Rezeptorantagonismus (höhere Selektivität für 5HT2- relativ zu D2-Rezeptoren) für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und die im Vergleich zu typischen Antipsychotika geringen extrapyramidalen Symptome (EPS) von Quetiapin verantwortlich ist. Quetiapin hat keine Affinität für den Noradrenalin Transporter (NET) und eine geringe Affinität für den Serotonin 5HT1A-Rezeptor, während dem Norquetiapin für beide eine hohe Affinität hat. Es wird angenommen, dass die NET-Inhibition und die partielle agonistische Aktivität an der 5HT1A-Stelle durch Norquetiapin zur therapeutischen Wirksamkeit von Seroquel XR als Antidepressivum beitragen. Quetiapin und Norquetiapin haben eine hohe Affinität zu histaminergen und adrenergen α1-Rezeptoren und eine mässige Affinität für adrenerge α2-Rezeptoren. Ferner hat Quetiapin eine geringe oder keine Affinität für Muscarinrezeptoren, während dem Norquetiapin eine mässige bis hohe Affinität für verschiedene Muscarinrezeptorensubtypen hat. Dies dürfte die anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen erklären.
• -Pharmakodynamik
• -In Tests zur Untersuchung der antipsychotischen Aktivität, wie z.B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch gemessen, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D2-Rezeptorblockade.
• -In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf EPS ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu einer Dopamin D2-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive Dopamin D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Katarakt/Linsentrübung
• -Das Potenzial von Seroquel versus Risperidon einen Katarakt zu verursachen wurde in einer klinischen Studie zur Langzeitbehandlung bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Erkrankung evaluiert. Seroquel war in Dosen von 200-800 mg/Tag nicht schlechter bezüglich der 2 Jahres Ereignisrate des Anstieges des Linsentrübungsgrades (nukleare, kortikale und posterior-subkapsulare Trübung) im LOCS II-System (Linsentrübungs-Klassifikationssystem II) verglichen zu Risperidon in Dosen von 2-8 mg/Tag bei Patienten unter mindestens 21-monatiger Therapie (siehe diesbezüglich auch «Präklinische Daten»). Ãœberwachungen in anderen klinischen Studien liessen keine Arzneimittel-bedingte Korneatrübungen beim Menschen erkennen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Schizophrenie
• -Die Wirksamkeit von Seroquel XR in der Schizophrenie-Therapie wurde in einer 6-wöchigen placebokontrollierten Studie bei Patienten, die die Kriterien für DSM-IV für Schizophrenie erfüllten, gezeigt. Der primäre Endpunkt war der Unterschied zwischen Baseline und letzter Kontrolle des PANSS-total Wertes. Seroquel XR 400 mg/d, 600 mg/d und 800 mg/d bewirkten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der psychischen Symptome. Diese Verbesserung war unter 600 mg und 800 mg Seroquel XR grösser als unter 400 mg.
• -In einer weiteren 6-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie wurden klinisch stabile ambulante Schizophrenie-Patienten von Seroquel auf Seroquel XR umgestellt. Der primäre Endpunkt war der Anteil Patienten, bei denen die Wirksamkeit fehlte, d.h. die die Studie wegen fehlender Wirksamkeit beendeten oder deren PANSS-total Wert um 20 oder mehr Prozente vom Zeitpunkt der Randomisation bis zu irgendeiner Kontrolle anstieg. Bei Patienten, die eine konstante Dosis Seroquel zwischen 400 mg und 800 mg einnahmen, wurde die Wirksamkeit erhalten, wenn die Patienten auf eine äquivalente Dosis Seroquel XR (einmal tägliche Einnahme) umgestellt wurden.
• -In einer Langzeitstudie mit stabilen Schizophrenie-Patienten, die während 16 Wochen eine Seroquel XR Therapie erhielten, war Seroquel XR im Verhindern von Rückfällen wirksamer als Placebo. Das geschätzte Risiko für einen Rückfall nach 6 Monaten Behandlung lag bei 14.3% für Seroquel XR und bei 68.2% für Placebo. Die Durchschnittsdosis war 669 mg. Es gab keine zusätzlichen sicherheitsrelevanten Meldungen in Verbindung mit der Seroquel XR Therapie für bis zu 9 Monate (Mittelwert 7 Monate). Insbesondere nahmen die Meldungen von unerwünschten Wirkungen, die sich auf EPS und Gewichtszunahme beziehen, unter der Langzeitbehandlung mit Seroquel XR nicht zu.
• -Bipolare Manie
• -In einer placebokontrollierten klinischen Studie über 3 Wochen konnte gezeigt werden, dass Seroquel XR bei Dosierungen zwischen 400 und 800 mg täglich als Monotherapie signifikant die manischen Symptome bei bipolarer Manie reduziert. Der Beleg der Wirksamkeit von Seroquel XR bei bipolaren Störungen beruht teilweise auf der Extrapolation von Daten aus den Studien mit Seroquel Filmtabletten.
• -Bipolare Depression
• -In einer placebokontrollierten klinischen Studie über 8 Wochen bei Patienten mit depressiven Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung des Typs I oder II, konnte gezeigt werden, dass Seroquel XR bei einer Dosierung von 300 mg täglich wirksam war. Seroquel XR war bezüglich der Senkung des «MADRS Gesamtscores» besser als Placebo. Der Beleg der Wirksamkeit beruht teilweise auf der Extrapolation von Daten der Seroquel Filmtabletten.
• -In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) zur Bewertung der Rückfallprophylaxe bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden war die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Behandlung überlegen, da sich unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit erneuten Episoden betrug 91 (22.5%) in der Gruppe mit Quetiapin-Behandlung, 208 Patienten (51.5%) in der Placebo-Gruppe und 95 Patienten (26.1%) in der Gruppe mit Lithium-Behandlung. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignisses verbunden zu sein scheint.
• -In zwei Rückfallprophylaxe-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Seroquel wurde zweimal täglich in einer Tagesdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.
• -Depressive Episoden (Episoden einer Major Depression)
• -Es wurden zwei Kurzzeitstudien (6 Wochen) mit Patienten durchgeführt, die auf mindestens ein Antidepressivum unzureichend angesprochen hatten. Seroquel XR zeigte, wenn es in Tagesdosen von 150 mg und 300 mg als Zusatztherapie zu einer laufenden Therapie mit Antidepressiva (Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Venlafaxin) gegeben wurde, im Vergleich zur Antidepressiva-Monotherapie eine Ãœberlegenheit in der Verringerung depressiver Symptome, die als Verbesserung der MADRS Gesamtpunktzahl gemessen wurde (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2-3.3 Punkten).
• -In einer Analyse der MADRS Einzelitems wurde dabei die grösste Veränderung gegenüber Baseline und die grösste Differenz zwischen der Kombination Seroquel XR + Antidepressivum versus Placebo + Antidepressivum für das Einzelitem «Schlaflosigkeit» registriert (siehe folgende Grafik).
• -Quetiapin XR als Zusatztherapie
• -MADRS Item Analyse – Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte (LSM change) der MADRS Einzelitems nach 6 Wochen gegenüber Baseline, gepoolte Daten der beiden Studien 06 und 07 (Die p-Werte wurden in die Balken geschrieben.)
• +Composition
• +Principe actif: Quetiapinum ut Quetiapini fumaras.
• +Excipients: Inconnus.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés retard à 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg de quétiapine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Seroquel XR est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.
• +Chez les patients schizophrènes stables qui prennent Seroquel XR en tant que traitement d'entretien, Seroquel XR est efficace pour prévenir les récidives.
• +Seroquel XR est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques lors de troubles bipolaires.
• +Seroquel XR est indiqué pour le traitement des épisodes dépressifs lors de troubles bipolaires.
• +Seroquel XR est indiqué pour la prévention des récidives (avec contrôle régulier du rapport bénéfices-risques) chez les patients souffrant de troubles bipolaires qui ont répondu de façon satisfaisante à la quétiapine lors d'épisodes de manie aiguë ou de dépression aiguë.
• +En particulier pour traiter les épisodes dépressifs lors de troubles bipolaires, le traitement doit être initié et contrôlé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles affectifs.
• +Seroquel XR est indiqué pour le traitement adjuvant d'épisodes dépressifs chez des patients présentant un trouble dépressif majeur et ayant répondu de façon insuffisante à au moins une monothérapie d'antidépresseur, au sens d'une stratégie d'augmentation après un traitement antidépresseur administré selon les guidelines cliniques en vigueur (voir «Propriétés/Effets» ou «Mises en garde et précautions»). Avant de débuter le traitement, le médecin devra prendre en compte le profil de sécurité de Seroquel XR (voir «Effets indésirables»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les schémas posologiques diffèrent suivant l'indication. Il convient donc de bien s'assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologie adaptée à son état.
• +Seroquel XR doit être administré hors des repas une fois par jour. Les comprimés retard doivent être avalés entiers. Ils ne doivent jamais être divisés, croqués ou broyés. Le patient ne doit pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Seroquel XR.
• +Adultes
• +Traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
• +Seroquel XR doit être pris une fois par jour sans nourriture, au moins une heure avant un repas. Le traitement commence par une dose journalière de 300 mg le 1er jour, puis de 600 mg le 2e jour. À partir du 3e jour, la dose peut être augmentée jusqu'à 800 mg. La dose doit être adaptée aux besoins individuels du patient, de sorte à atteindre entre 400 et 800 mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du traitement. La dose efficace se situe entre 400 et 800 mg par jour. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour le traitement d'entretien de la schizophrénie.
• +Épisodes dépressifs dans le cadre de troubles bipolaires
• +Seroquel XR doit être pris une fois par jour avant le coucher, selon un schéma de doses progressives: 50 mg (jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). Les effets antidépresseurs ont été examinés dans des études avec les comprimés retard Seroquel XR à libération prolongée en dose de 300 mg ainsi qu'avec les comprimés pelliculés Seroquel en doses de 300 et de 600 mg. Aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé avec les comprimés pelliculés Seroquel de 600 mg.
• +Prévention des récidives de troubles bipolaires
• +Les patients ayant répondu de façon satisfaisante à Seroquel XR en phase aiguë lors de troubles bipolaires doivent poursuivre le traitement par Seroquel XR à la même dose. La dose de Seroquel XR peut être ajustée entre 300 et 800 mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance chez le patient individuel. Il est important d'utiliser la plus faible dose efficace pour la prévention des récidives.
• +Utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifs du trouble dépressif majeur
• +Seroquel XR doit être administré avant le coucher. La posologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours 3 et 4. Un effet a été constaté à des doses de 150 et 300 mg/jour au cours d'essais à court terme en traitement adjuvant (avec le bupropion, le citalopram, la duloxétine, l'escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine – voir «Propriétés/Effets»). Le risque d'effets indésirables augmente avec la dose. Le médecin doit donc s'assurer que la dose minimale efficace est utilisée pour le traitement, en commençant avec la posologie de 50 mg/jour. La nécessité d'augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur une évaluation individuelle du patient.
• +En raison des propriétés d'allongement de QT du citalopram, l'association avec Seroquel XR est déconseillée.
• +Passage de Seroquel (à libération immédiate) à Seroquel XR (libération prolongée)
• +Les patients traités par 2 doses partielles de Seroquel par jour peuvent passer à Seroquel XR en conservant la même dose quotidienne. La totalité de la dose est prise en une seule fois, ce qui simplifie la posologie. Il est possible qu'une adaptation individuelle de la dose soit nécessaire.
• +Fin du traitement
• +Après l'arrêt brusque des traitements antipsychotiques, y compris la quétiapine, on a décrit des symptômes aigus de sevrage tels que insomnies, nausées et vomissements (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement sur une période d'au moins une ou deux semaines.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Patients âgés: Seroquel XR n'est pas homologué pour le traitement des symptômes psychotiques ou des troubles du comportement chez les patients âgés souffrant de démence (voir «Mises en garde et précautions»). On ne dispose pas de données d'études sur l'utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans lors d'un épisode dépressif dans le cadre d'un trouble bipolaire (voir «Mises en garde et précautions»). Comme d'autres neuroleptiques et antidépresseurs, Seroquel XR devrait également être utilisé avec prudence chez les patients âgés, surtout au début du traitement. L'augmentation initiale de la dose doit être faite plus lentement et les doses quotidiennes seront plus faibles que chez les patients plus jeunes, étant donné que la clairance plasmatique de la quétiapine est réduite chez les patients âgés (voir la section «Pharmacocinétique»). La dose initiale chez les patients âgés doit être de 50 mg par jour. Elle peut être augmentée par étapes de 50 mg par jour jusqu'à obtention de la dose efficace, laquelle dépendra de la réponse individuelle et de la tolérance du traitement.
• +Chez les patients âgés souffrant d'épisodes dépressifs (épisodes d'un trouble dépressif majeur), on commencera avec la dose la plus faible (50 mg). Une éventuelle augmentation de la dose doit absolument se faire lentement et en plusieurs étapes, en fonction de la tolérance individuelle du patient. Ce faisant, on tiendra compte en particulier de la médication antidépressive de base mais aussi des éventuelles maladies associées (co-morbidité) et des interactions potentielles avec la co-médication (voir également sous «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents: Etant donné que ni la sécurité d'emploi ni l'efficacité de Seroquel XR n'ont été prouvées chez l'enfant et l'adolescent, il ne faut pas utiliser ce médicament dans ces tranches d'âge.
• +Insuffisance rénale: Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Insuffisance hépatique: La quétiapine est métabolisée extensivement dans le foie. Par conséquent, Seroquel XR doit être utilisé avec prudence – surtout au début du traitement – chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique connue. La dose initiale (premier jour de traitement) chez les patients insuffisants hépatiques est de 50 mg. Elle peut être augmentée par la suite par étapes de 50 mg par jour jusqu'à obtention de la dose efficace en fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérance du traitement.
• +Contre-indications
• +Seroquel XR est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants, ainsi qu'en période d'allaitement.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP450 3A4 tels que les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine ou la néfazodone est contre-indiquée (voir aussi la section «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Comme Seroquel XR est indiqué dans le traitement de la schizophrénie, du trouble bipolaire ainsi qu'en traitement adjuvant d'épisodes dépressifs chez des patients présentant un trouble dépressif majeur, le profil de sécurité devra être considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de la dose reçue.
• +L'efficacité et la sécurité à long terme d'une utilisation en traitement adjuvant chez des patients présentant un trouble dépressif majeur n'ont pas été évaluées.
• +Système cardio-vasculaire: La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de la quétiapine chez des patients dont on sait qu'ils souffrent d'une maladie cardio-vasculaire, d'une maladie cérébrovasculaire ou d'une autre affection prédisposant à une hypotension. La quétiapine peut entraîner une hypotension orthostatique, surtout pendant la phase initiale de progression de la dose. Par conséquent, on envisagera dans de tels cas une réduction de la dose ou une adaptation plus lente de la dose. Chez les patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire connue, on prévoira éventuellement un schéma plus progressif d'augmentation initiale de la dose. La prudence est de mise chez les patients présentant une prédisposition à un allongement de l'intervalle QTc.
• +Problèmes de déglutition et aspiration: Des problèmes de déglutition et des aspirations ont été rapportés chez des patients traités par Seroquel XR (voir «Effets indésirables»). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Constipation et occlusion intestinale: La constipation est un facteur de risque d'occlusion intestinale. Une constipation et une occlusion intestinale ont été rapportées au cours du traitement par quétiapine (voir «Effets indésirables»), dont des cas mortels chez des patients présentant un risque élevé d'occlusion intestinale, y compris des patients recevant une polymédication diminuant la motilité intestinale, et/ou chez des patients ne signalant éventuellement pas les symptômes de constipation.
• +Allongement de l'intervalle QT: Dans des études cliniques et lors d'une administration conformément à l'usage prévu, Seroquel XR n'a pas été associé à un allongement persistant de l'intervalle QT absolu. En revanche, un allongement de l'intervalle QT a été observé lors de surdosages. Comme tous les autres neuroleptiques, Seroquel XR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardio-vasculaires ou des antécédents familiaux d'allongements de l'intervalle QT. De même, la prudence est de rigueur si Seroquel XR est administré en même temps que des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT. Il en va de même pour l'administration concomitante de neuroleptiques, notamment chez les patients âgés et les patients atteints d'un syndrome congénital du QT long, d'insuffisance cardiaque sévère, d'hypertrophie du cÅ“ur, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie (voir «Interactions»).
• +Cardiomyopathie et myocardite: Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées au cours d'études cliniques et après la commercialisation; le lien de causalité avec la quétiapine n'a pas pu être exclu. Il convient de reconsidérer le traitement par quétiapine chez les patients chez qui on suspecte une myocardite ou une myopathie.
• +Crises d'épilepsie: Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de différences entre les patients traités par quétiapine et ceux du groupe placebo sur le plan de la survenue des crises d'épilepsie. Comme les autres antipsychotiques, la quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de crises d'épilepsie ou qui souffrent de maladies qui abaissent le seuil épileptogène (par exemple maladie d'Alzheimer) (voir «Effets indésirables»).
• +Somnolence: Le traitement par quétiapine était associé à une somnolence et à des symptômes apparentés tels qu'une sédation (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques sur le traitement de patients souffrant de dépression dans le cadre d'un trouble bipolaire ou un trouble dépressif majeur, les symptômes sont apparus normalement dans les 3 premiers jours du traitement et ont été d'intensité légère à modérée. Les patients en phase de dépression bipolaire et les patients présentant un épisode dépressif majeur qui souffrent d'une somnolence d'intensité sévère doivent être contrôlés plus fréquemment, au moins pendant les deux premières semaines suivant la première apparition de la somnolence ou jusqu'à une régression des symptômes/jusqu'à ce qu'un arrêt du traitement soit envisagé.
• +Apnée du sommeil: La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui prennent simultanément un médicament dépresseur du système nerveux central et qui ont des antécédents d'apnée du sommeil ou qui ont un risque d'apnée du sommeil.Dyskinésies tardives et symptômes extrapyramidaux (EPS): Les dyskinésies tardives sont des mouvements dyskinétiques involontaires, en partie irréversibles, pouvant se développer chez les patients traités aux neuroleptiques, y compris la quétiapine. Elles peuvent également apparaître peu de temps déjà (quelques mois) après l'instauration d'un traitement par un neuroleptique. S'il apparaît des signes ou symptômes de dyskinésie tardive, il faut envisager une réduction de la dose ou une suspension du traitement. Les symptômes d'une dyskinésie tardive peuvent encore s'aggraver après la fin du traitement, ou même n'apparaîtres qu'après la fin du traitement (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de la quétiapine a été associée à l'apparition d'une akathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou inquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité à rester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement au cours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peut s'avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.
• +Des incidences plus élevées de symptômes extrapyramidaux ont été observées chez des patients traités par quétiapine par comparaison avec des patients sous placebo lors d'études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, portant sur le trouble dépressif majeur et la dépression bipolaire. Lors d'études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, portant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8.9% pour la quétiapine comparée à 3.8% pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le trouble dépressif majeur, la fréquence des effets indésirables individuels (tels qu'akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n'excédait pas 4% dans chacun des groupes traités. Lors d'études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, portant sur la schizophrénie ou la manie bipolaire chez des patients adultes, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été similaire sous toutes les doses thérapeutiques de quétiapine et sous placebo (schizophrénie: quétiapine 7.8% et placebo 8.0%; manie bipolaire: quétiapine 11.2% et placebo 11.4%). Lors d'études cliniques à long terme, contrôlées versus placebo, portant sur la schizophrénie ou la manie bipolaire chez des patients adultes, les EPS observés au cours du traitement se sont manifestés avec une incidence totale (ajustée à la dose) similaire sous quétiapine et sous placebo.
• +Syndrome malin des neuroleptiques: Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été observés sous quétiapine (voir «Effets indésirables»). Cliniquement, ce syndrome se manifeste comme suit: hyperthermie, modification de l'état mental, rigidité musculaire, instabilité végétative et augmentation des taux de créatine phosphokinase. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement par quétiapine et instaurer un traitement médical approprié.
• +Syndrome sérotoninergique: Dans des cas isolés, un syndrome sérotoninergique peut se développer sous traitement par quétiapine, sans toutefois qu'un rapport de causalité ne soit obligatoirement présent. Le syndrome se manifeste notamment lors de l'administration concomitante de substances sérotoninergiques ainsi que d'autres substances ayant une composante sérotoninergiques comme par ex. les inhibiteurs de la MAO et les sels de lithium. Parce que ces syndromes peuvent conduire à des états menaçant le pronostic vital, le traitement par quétiapine devra être interrompu si de tels cas surviennent (caractérisés par une série de symptômes apparaissant ensemble tels qu'hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome accompagnée d'éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l'état psychique incluant confusion mentale, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) et un traitement symptomatique devra être instauré. Dans certaines conditions, un traitement aux soins intensifs avec des mesures spécifiques peut être nécessaire.
• +Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques: On peut noter un allongement de l'intervalle QTc, surtout en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (voir «Interactions»).
• +Lors d'une prise concomitante de quétiapine et d'inducteurs des enzymes hépatiques puissants tels que la carbamazépine ou la phénytoïne, la concentration plasmatique de quétiapine est considérablement réduite, ce qui peut influencer l'efficacité du traitement à la quétiapine. Chez les patients traités aux médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, le traitement par quétiapine ne doit être initié que si le médecin traitant juge que les avantages possibles d'un traitement par quétiapine sont plus importants que le risque associé à un arrêt du médicament inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que toute modification concernant le traitement au médicament inducteur des enzymes hépatiques soit faite progressivement et que le médicament en question soit remplacé au besoin par un agent non inducteur des enzymes hépatiques (p.ex. valproate de sodium).
• +Neutropénie sévère et agranulocytose: Dans des études cliniques de courte durée, en monothérapie et contrôlées contre placebo,, une neutropénie sévère sans infections a été occasionnellement rapportée (granulocytes neutrophiles <0,5× 109/l). Des cas d'agranulocytose (neutropénie sévère accompagnée de la survenue d'infections) ont été rapportés chez des patients traités par quétiapine tant dans le cadre d'études cliniques (rares) qu'après la commercialisation (y compris des cas mortels).Les cas de neutropénie sévère sont apparus en majorité dans les deux mois suivant le début du traitement par quétiapine, mais des cas isolés sont également connus qui sont apparus plus tard. Aucune dose-dépendance n'était décelable. Dans les observations pratiques post-commercialisation, la leucopénie et/ou neutropénie a régressé après arrêt du traitement à la quétiapine. Les facteurs de risque possibles pour l'apparition d'une neutropénie sont la présence d'un faible taux de leucocytes ainsi que des antécédents de neutropénie médicamenteuse. Des cas d'agranulocytose ont été observés chez des patients sans facteurs de risque préexistants. Une neutropénie doit être suspectée chez les patients présentant des infections, surtout lorsque ceux-ci ne présentent pas de prédisposition manifeste ou ont une fièvre inexpliquée. La neutropénie doit faire l'objet d'un traitement approprié sur le plan clinique. La quétiapine doit être interrompue chez les patients ayant un taux de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l. Surveiller les patients à la recherche des signes et symptômes d'une infection et contrôler les taux de granulocytes neutrophiles jusqu'à ce qu'ils dépassent 1,5× 109/l (voir «Effets indésirables»).
• +Poids: Des prises de poids ont été rapportées chez des patients traités à la quétiapine. Ces prises de poids doivent être observées et traitées cliniquement conformément aux directives usuelles pour les maladies psychotiques (voir «Effets indésirables»). Lors d'études à court terme, à doses fixes (de 50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), la prise de poids moyenne chez les patients traités par quétiapine était de 0.8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1.4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec une prise de poids plus faible pour la dose de 800 mg par jour), par rapport à 0.2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par quétiapine qui ont présenté une prise de poids ≥7% allait de 5.3% pour la dose de 50 mg par jour à 15.5% pour la dose de 400 mg par jour (avec une prise de poids plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), par rapport à 3.7% pour les patients sous placebo.
• +Hyperglycémie: Une hyperglycémie et/ou le développement ou l'aggravation d'un diabète – occasionnellement avec acidocétose ou coma – ont été rapportés. Certains de ces cas ont été mortels (voir «Effets indésirables»). Une prise de poids ayant précédé de tels effets indésirables a été rapportée dans certains cas et pourrait éventuellement avoir joué le rôle de facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée en accord avec les directives usuelles pour les maladies psychotiques est recommandée. Il convient de prêter attention aux signes et symptômes éventuels d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse) chez les patients traités avec des médicaments antipsychotiques tels que la quétiapine. Les patients diabétiques ou à risque de développer un diabète doivent être soumis à des examens réguliers pour détecter toute détérioration du contrôle glycémique. Le poids corporel doit être contrôlé régulièrement.
• +Lipides: Des augmentations des taux de triglycérides, de LDL-cholestérol et de cholestérol total ainsi que des réductions des taux de HDL-cholestérol ont été observées sous quétiapine dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»). Des contrôles réguliers doivent être effectués chez les patients présentant des valeurs anormales préexistantes des lipides sanguins. Les dyslipidémies doivent être traitées de façon adéquate.
• +Risques métaboliques: Au vue des variations observées du poids, de la glycémie (voir «Hyperglycémie») et – comme constaté dans des études cliniques – des lipides, il se peut que des patients individuels subissent une détérioration de leur profil de risque métabolique et doivent alors recevoir un traitement clinique approprié.
• +Pathologies hépatiques: La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de la quétiapine chez les patients présentant une hépatopathie préexistante, chez les patients qui sont traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques, ou si des signes ou symptômes d'une perturbation de la fonction hépatique surviennent pendant le traitement par la quétiapine. De très rares cas de défaillance hépatique, y compris des cas mortels, ont été rapportés depuis la commercialisation. De rares cas d'hépatites sont survenus au cours des études cliniques. Depuis la commercialisation, on a enregistré de rares cas d'hépatites (avec ou sans ictère) chez les patients avec ou sans antécédent. Des stéatoses hépatiques et des lésions hépatiques cholestatiques ou mixtes sont également survenues rarement après commercialisation. Il est recommandé de réaliser un examen clinique standard, y compris une mesure des transaminases, chez les patients qui, avant le traitement par la quétiapine, présentent une fonction hépatique anormale connue ou suspectée. Pour ces patients, ainsi que pour les patients qui développent pendant le traitement par la quétiapine des signes ou symptômes indiquant une nouvelle flambée de la maladie hépatique, il est recommandé de réaliser une réévaluation clinique périodique par la mesure des taux de transaminases.
• +Pancréatites: Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques et après commercialisation, sans qu'un rapport de causalité puisse être démontré. Parmi les cas rapportés après commercialisation, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition à des pancréatites tels qu'un taux de triglycérides élevés (voir «Lipides» ci-dessus), des calculs biliaires et une consommation d'alcool.
• +Hypothyroïdie: Des réductions des taux d'hormones thyroïdiennes ont été observées sous quétiapine, surtout pendant les premières semaines du traitement. Les patients dont on sait qu'ils présentent une hyperthyroïdie doivent être soumis à des contrôles réguliers des hormones thyroïdiennes (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome de sécrétion inadéquate d'ADH (SIADH): Dans des cas isolés, un syndrome de sécrétion inadéquate d'ADH peut apparaître, sans toutefois qu'un rapport de causalité ne soit obligatoirement présent. Un contrôle régulier des électrolytes est recommandé.
• +Patients âgés (>65 ans) souffrant d'une démence: La quétiapine n'est pas autorisée dans le traitement des symptômes psychotiques ou des troubles du comportement chez les patients souffrant de démence et n'est donc pas recommandée dans ce groupe de patients.
• +Dans des études randomisées et contrôlées contre placebo auprès d'une population de patients souffrant de démence, on a observé sous certains neuroleptiques atypiques un risque environ triplé d'effets indésirables cérébrovasculaires. On ignore quel mécanisme est à l'origine de cette augmentation du risque. Une augmentation du risque dans ce sens ne peut pas être exclue pour d'autres neuroleptiques ou pour d'autres populations de patients. La prudence est donc de mise lors d'une utilisation de la quétiapine chez des patients présentant des facteurs de risque d'accidents cérébraux vasculaires.
• +Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, menées auprès de patients âgés souffrant de psychose associée à une démence, l'incidence d'événements cérébrovasculaireas indésirables pour 100 années-patients n'était pas plus élevée sous quétiapine que chez les patients sous traitement de placebo.
• +Une méta-analyse effectuée sur les neuroleptiques atypiques a montré que les patients âgés souffrant d'une psychose due à la démence ont un risque de mortalité plus élevé dans le cadre d'un traitement par ces agents en comparaison avec les patients de ce type sous placebo. Dans deux études de 10 semaines sur la quétiapine, effectuées avec contrôle contre placebo auprès de la même population de patients (n=710, âge moyen 83 ans [56 à 99 ans]), le taux de mortalité des patients sous quétiapine a toutefois été de 5,5% versus 3,2% sous placebo. Les causes de décès constatées chez les patients de ces études ont été très variées et elles ont correspondu aux risques attendus dans une telle population. Ces données ne démontrent par conséquent aucun rapport causal entre la quétiapine et une mortalité accrue chez les patients déments âgés.
• +Suicide, idées suicidaires ou aggravation clinique: Les dépressions sont associées à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque reste présent jusqu'à ce qu'une rémission notable soit atteinte. L'amélioration n'étant pas forcément obtenue dès les premières semaines du traitement, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu'à une amélioration. L'expérience clinique montre que le risque de suicide peut être accru ou réapparaître au moment où le patient commence à guérir. Les patients (et le personnel soignant) devront être avertis de la nécessité de surveiller l'apparition d'une aggravation éventuelle de l'état (y compris le développement de nouveaux symptômes), de pensées d'auto-agression et/ou d'idées ou de comportements suicidaires, et qu'ils demandent immédiatement une assistance médicale lorsque ces symptômes surviennent. Le risque d'idées suicidaires et de tentatives de suicide est accru chez les patients ayant déjà présenté par le passé des idées ou des comportements suicidaires. La littérature décrit une série d'autres facteurs de risque tels que par exemple les symptômes extrapyramidaux (EPS).
• +En même temps, les médecins doivent tenir compte du risque potentiel de suicides, d'idées suicidaires ou d'auto-agression après l'arrêt abrupt du traitement à la quétiapine.
• +Les autres troubles psychiatriques pour lesquels Seroquel XR est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d'événements suicidaires. De plus, ces maladies peuvent être accompagnées d'épisodes dépressifs (épisodes dépressifs majeurs). Les mêmes précautions que pour le traitement d'épisodes dépressifs (épisodes dépressifs majeurs) doivent donc être appliquées au traitement des patients souffrant d'autres maladies psychiatriques.
• +Dans les études cliniques auprès de patients en phase de dépression sévère dans le cadre du trouble bipolaire, le risque de suicide, d'idées suicidaires et d'auto-agression était plus élevé sous quétiapine que sous placebo (3% vs 0%) chez les jeunes adultes de moins de 25 ans. Lors d'études cliniques contrôlées versus placebo à court terme chez des patients adultes de moins de 25 ans présentant un trouble dépressif majeur, la fréquence des événements de type suicidaire était de 2.1% (3/144) pour la quétiapine et 1.3% (1/75) pour le placebo.
• +Une méta-analyse réalisée par la FDA, portant sur des études cliniques contrôlées par placebo qui avaient examiné des antidépresseurs chez environ 4400 enfants et adolescents et chez 77000 adultes souffrant de maladies psychiatriques, a révélé un risque plus élevé de comportements suicidaires sous antidépresseurs que sous placebo chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes de moins de 25 ans. La quétiapine n'était pas incluse dans cette méta-analyse (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamie»).
• +Lactose: Les comprimés retard Seroquel XR contiennent du lactose. Les rares patients souffrant d'une intolérance héréditaire au lactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Effet anticholinergique (muscarinique): la norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, possède une affinité modérée à forte pour différents sous-types de récepteurs muscariniques. Ceci engendre des effets indésirables attribués aux effets anticholinergiques, lorsque la quétiapine est administrée aux doses recommandées ou en cas d'administration concomitante de quétiapine et de médicaments avec des propriétés anticholinergiques, et lors de surdosage. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui prennent un médicament avec des effets anticholinergiques (muscariniques). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un diagnostic ou des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie prostatique cliniquement significative, une occlusion intestinale ou un état similaire, une pression intra-oculaire élevée ou un glaucome à angle fermé (voir «Interactions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets, Pharmacodynamie et Mécanisme d'action» et «Surdosage»).
• +Mésusage et abus: Des cas de mésusage et d'abus ont été rapportés. La prudence peut être requise lorsque la quétiapine est prescrite aux patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
• +Interactions
• +Etant donné que la quétiapine agit sur le système nerveux central, il faut être prudent quand on l'associe à d'autres médicaments d'effet central et éviter la consommation concomitante d'alcool.
• +Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est l'enzyme essentiellement responsable du métabolisme de la quétiapine dépendant du cytochrome P450. Dans une étude sur les interactions menée auprès de volontaires sains, l'administration concomitante de quétiapine (25 mg) et de kétoconazole a fait augmenter l'AUC de la quétiapine à des valeurs 5 à 8 fois supérieures. C'est pourquoi l'administration concomitante de Seroquel XR et d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4 est contre-indiquée. De même, le patient ne doit pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Seroquel XR.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la quétiapine sont restés inchangés lors d'une administration concomitante de cimétidine, un inhibiteur modérément puissant du CYP2D6 et du CYP3A4. L'administration de quétiapine en association avec des antidépresseurs tels que l'imipramine (un inhibiteur du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2D6) n'a pas entraîné de modifications significatives des paramètres pharmacocinétiques de la quétiapine.
• +La prudence est de mise lors de l'administration à des patients qui sont traités par d'autres médicaments exerçant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors de co-médication au lithium, les taux de lithium devront être régulièrement déterminés, car une augmentation du taux de lithium ne peut pas être complètement exclue.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du valproate de sodium et de quétiapine ne sont pas modifiés de manière cliniquement significative lorsque les deux substances sont administrées simultanément.
• +L'administration concomitante de rispéridone ou d'halopéridol (des antipsychotiques) ne modifie pas notablement les paramètres pharmacocinétiques de la quétiapine.
• +Une étude avec doses multiples a examiné la pharmacocinétique de 300 mg de quétiapine avant et pendant un traitement simultané avec 200 mg de carbamazépine (un inducteur enzymatique microsomal connu) chez les patients. L'administration simultanée de carbamazépine a entraîné, par rapport à la prise de quétiapine seule, une hausse significative de la clairance de la quétiapine, qui a provoqué une diminution de la biodisponibilité de la quétiapine (mesure de l'AUC) jusqu'à 13% en moyenne. Cet effet a même été observé de manière renforcée chez quelques patients. En raison de cette interaction marquée, le traitement simultané à la carbamazépine, qui ne s'est d'ailleurs pas montré supérieur au traitement à la carbamazépine seule, n'est pas recommandé.
• +L'administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne a entraîné une augmentation de la clairance de quétiapine d'environ 450%. Chez les patients traités aux médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, le traitement par quétiapine ne doit être initié que si les bénéfices possibles d'un traitement par quétiapine sont plus importants que le risque associé à un arrêt du médicament inducteur des enzymes hépatiques. Toute modification concernant l'inducteur des enzymes hépatiques doit être faite progressivement. Au besoin, l'inducteur doit être remplacé par un agent non inducteur des enzymes hépatiques (p.ex. valproate de sodium).
• +Chez des patients qui prenaient de la quétiapine, des résultats faux positifs des tests immuno-enzymatiques de détection de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques ont été rapportés. En cas de résultats douteux de tests immunologiques, il est recommandé de procéder à une vérification à l'aide de méthodes chromatographiques appropriées.
• +Grossesse/Allaitement
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Des troubles de la fertilité et du développement fÅ“tal sont apparus chez des animaux sous des doses élevées, toxiques pour la mère. C'est pourquoi la quétiapine ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une interruption du traitement est nécessaire pendant la grossesse, l'arrêt de l'administration ne doit pas être abrupt (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Effets non tératogènes: les nouveau-nés dont les mères ont pris des neuroleptiques (y compris la quétiapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse ont un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes chez le nouveau-né peuvent inclure une agitation, un tonus musculaire anormalement augmenté ou réduit, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des difficultés d'alimentation. Ces complications peuvent se manifester avec une intensité variable. Elles ont été autolimitées dans certains cas, tandis qu'elles ont exigé dans d'autres cas une surveillance du nouveau-né à l'unité des soins intensifs ou une hospitalisation prolongée du nouveau-né.
• +Allaitement: Des rapports publiés ont montré que la quétiapine est sécrétée dans le lait maternel. Le degré de cette sécrétion a cependant été inégal. C'est pourquoi les mères ne doivent pas allaiter pendant un traitement par quétiapine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En raison de son effet central, Seroquel XR peut perturber les activités qui exigent une bonne vigilance intellectuelle. C'est pourquoi les patients ne doivent ni conduire des véhicules ni utiliser des machines tant que leur sensibilité individuelle à ces effets n'est pas déterminée.
• +Effets indésirables
• +Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• +Très fréquent >10%, fréquent >1%-<10%, occasionnel >0,1%-<1%, rare >0,01%-<0,1%, très rare <0,01%, fréquence inconnue (les données disponibles ne suffisent pas pour une estimation de l'incidence).
• +Système sanguin et lymphatique
• +Fréquent: leucopénie (réduction d'une valeur initiale normale à une valeur pouvant être cliniquement significative [définie à <3× 109 leucocytes par litre] à un moment quelconque de toutes les études cliniques), neutropénie.
• +Occasionnel: anémie1, thrombocytopénie.
• +Rare: agranulocytose (neutropénie sévère (<0,5× 109/l) avec survenue d'infections, la fréquence fait référence aux données de toutes les études cliniques).
• +Système immunitaire
• +Occasionnel: hypersensibilité.
• +Très rare: choc anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: prise de poids (une prise de poids a été définie comme une augmentation du poids correspondant à >7% du poids initial) 8 à 23%. Augmentation des taux sériques de triglycérides (taux de glycérides au moins une fois ≥200 mg/dl chez les patients âgés de ≥18 ans ou ≥150 mg/dl chez les patients âgés de <18 ans) et de cholestérol total (essentiellement LDL-cholestérol) (taux de cholestérol total au moins une fois >240 mg/dl chez les patients âgés de >18 ans ou ≥200 mg/dl chez les patients <18 ans). Réduction du taux de HDL-cholestérol (taux de HDL <40 mg/dl chez les hommes ou <50 mg/dl chez les femmes à un moment quelconque).
• +Fréquent: appétit accru.
• +Occasionnel: perte de poids1.
• +Très rare: diabète sucré, troubles diabétiques de l'équilibre hydrique, avec déshydratation ou hyperhydratation (celle-ci entre autres ans le cadre d'un SIADH, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique).
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquent: rêves inhabituels et cauchemars, idées suicidaires et comportement suicidaire. Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par Seroquel XR ou juste après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rare: somnambulisme ou autres activités de ce type pendant le sommeil.
• +Fréquence inconnue: agitation2.
• +Système nerveux
• +Très fréquent: somnolence (31.3%), surtout pendant les deux premières semaines du traitement; vertige (11.3%). Le vertige et la somnolence peuvent provoquer des chutes. Symptômes extra-pyramidaux (de façon générale).
• +Fréquent: dysarthrie.
• +Occasionnel: crises convulsives, syndrome des jambes sans repos, dystonie aiguë, dyskinésies tardives, syncope (peut provoquer des chutes).
• +Très rare: hyperkinésie1.
• +Fréquence inconnue: akathisie2.
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: vision trouble.
• +Système cardiovasculaire
• +Fréquent: tachycardie, palpitations cardiaques, hypotension artérielle orthostatique (peut provoquer des chutes).
• +Occasionnel: vasodilatation, migraine, bradycardie, ischémie cérébrale, pouls irrégulier, anormalité de l'onde T, bloc AV, événements cérébrovasculaires, thrombose veineuse profonde, inversion de l'onde T.
• +Rare: angine de poitrine, fibrillation auriculaire, bloc AV du 1er degré, insuffisance cardiaque congestive, sus-décalage du segment ST, thrombophlébite, aplatissement de l'onde T, anomalies du segment ST, allongement de l'espace QRS, allongements QTc, thrombo-embolies veineuses.
• +Fréquence inconnue: cardiomyopathie, myocardite.
• +Tractus respiratoire
• +Fréquent: pharyngite1, toux accrue1, dyspnée1.
• +Occasionnel: rhinite, asthme1, épistaxis1.
• +Rare: hyperventilation1, hoquet1.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Très fréquent: sécheresse buccale.
• +Fréquent: constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements (surtout chez les patients âgés de plus de 65 ans).
• +Rare: occlusion intestinale.
• +Très rare: dysphagie, pancréatite1.
• +Système musculosquelettique
• +Rare: augmentation du taux de CPK.
• +Fréquence inconnue: rhabdomyolyse2.
• +Troubles rénaux et des voies urinaires
• +Occasionnel: rétention urinaire.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquent: élévation de l'alanine aminotransférase sérique (ALAT), augmentation des taux de γ-GT.
• +Occasionnel: augmentation du taux sérique d'aspartate aminotransférase (ASAT).
• +Rare: hépatite (avec ou sans ictère).
• +Très rare: stéatoses hépatiques, lésions hépatiques cholestatiques ou mixtes après commercialisation.Peau
• +Fréquent: rash.
• +Très rare: angioÅ“dème.
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique2, syndrome de Stevens-Johnson2.
• +Affections lors de la grossesse, puerpérales et périnatales
• +Fréquence inconnue: symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Rare: priapisme, galactorrhée.
• +Troubles généraux
• +Très fréquent: céphalées symptômes de sevrage (12%) tels qu'insomnie, nausées, céphalées, vomissements, vertiges et irritabilité. Dans les études correspondantes, les symptômes de sevrage ont généralement disparu une semaine après l'arrêt du traitement.
• +Fréquent: asthénie, Å“dèmes périphériques, irritabilité, fièvre.
• +Rare: syndrome neuroleptique malin (voir également sous «Mises en garde et précautions»), hypothermie.
• +Très rare: syndrome sérotoninergique.
• +Examens de laboratoire
• +Très fréquent: Réduction des taux d'hémoglobine (au moins une fois une réduction du taux d'hémoglobine à ≤13 g/dl chez l'homme ou à ≤12 g/dl chez la femme: chez 11% des patients sous quétiapine dans le cadre d'études cliniques, y compris étude d'extension ouverte. Dans le cadre d'études à court terme contrôlées par placebo, au moins une fois une réduction du taux d'hémoglobine à ≤13 g/dl chez l'homme ou à ≤12 g/dl chez la femme chez 8,3% des patients sous quétiapine, par rapport à 6,2% des patients sous placebo).
• +Fréquent: augmentation du nombre de granulocytes éosinophiles (passant d'une valeur initiale normale à une valeur pouvant être cliniquement significative [définie comme >1× 109 granulocytes éosinophiles par litre] à un moment quelconque de toutes les études cliniques), augmentation du taux de sucre dans le sang allant jusqu'au niveau de l'hyperglycémie (au moins une fois un taux de glycémie ≥126 mg/dl à jeun ou un taux de glycémie ≥200 mg/dl pas à jeun) (voir «Mises en garde et précautions»), augmentation du taux sérique de prolactine (taux de prolactine chez les patients âgés de ≥18 ans: >20 μg/l chez les hommes, >30 μg/l chez les femmes à un moment quelconque), variations des taux d'hormones thyroïdiennes (réduction du taux de T4 totale, de T4 libre et de T3 totale; augmentation du taux de TSH; sur la base d'un passage de valeurs initiales normales à des valeurs pouvant être cliniquement significatives à un moment quelconque de toutes les études. Les variations des taux de T4 totale, de T4 libre, de T3 totale et de T3 libre étaient définies comme <0,8× la LIN (pmol/l) et les variations des taux de TSH comme >5 mUI/l à un moment quelconque).
• +Occasionnel: réduction du taux de T3 libre.
• +Des élévations asymptomatiques (augmentations à plus de 3× la limite supérieure de la normale à un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou des taux de γ-GT ont été observées chez quelques patients. Ses élévations étaient normalement réversibles lors de la poursuite du traitement.
• +Rare: augmentation des taux sanguins de créatinine phosphokinase. Les augmentations des taux sanguins de créatine phosphokinase signalées dans le cadre des études cliniques n'étaient pas associées à un syndrome malin des neuroleptiques.
• +Taux d'hormones thyroïdiennes: Le traitement à la quétiapine s'est accompagné de faibles diminutions dose-dépendantes des taux des hormones thyroïdiennes. Dans des études de courte durée contrôlées par placebo, les incidences des variations des taux d'hormones thyroïdiennes pouvant être cliniquement significatives ont été les suivantes: T4 totale: 3,4% sous quétiapine versus 0,6% sous placebo; T4 libre: 0,7% sous quétiapine versus 0,1% sous placebo; T3 totale: 0,54% sous quétiapine versus 0,0% sous placebo; T3 libre: 0,2% sous quétiapine versus 0,0% sous placebo. L'incidence des variations des taux de TSH a été de 3,2% sous quétiapine versus 2,7% sous placebo. Dans les études de monothérapie de courte durée contrôlées par placebo, l'incidence des variations réciproques des taux de T3 et de TSH pouvant être cliniquement significatives a été de 0,0% aussi bien sous quétiapine que sous placebo et l'incidence des variations du taux de T4 et de TSH a été de 0,1% sous quétiapine versus 0,0% sous placebo. D'une manière générale, de telles variations des taux d'hormones thyroïdiennes ne sont pas associées à un hypothyroïdisme cliniquement symptomatique. La réduction des taux de T4 totale et de T4 libre était maximale pendant les six premières semaines de traitement par quétiapine. Cette diminution ne s'est pas accentuée pendant la poursuite du traitement (traitement au long cours). Dans presque tous les cas, la diminution des taux de T4 totale et de T4 libre a été réversible après l'arrêt du traitement, indépendamment de la durée d'administration de quétiapine. Chez 8 patients dont le taux de TBG (thyroxine binding globuline) a été déterminé, celui-ci était resté inchangé.
• +(1) Rapport causal incertain
• +(2) Sur la base de rapports post-commercialisation
• +Surdosage
• +Un décès après un surdosage de 13,6 g de quétiapine (monothérapie) a été rapporté pendant une étude clinique. Dans le cadre des observations post-commercialisation, on a également enregistré des cas de décès après l'administration de doses de quétiapine à partir de 6 g déjà (monothérapie). En revanche, dans des études cliniques, des patients ont survécu à des surdosages aigus allant jusqu'à 30 g de quétiapine. La plupart des patients qui avaient ingéré une surdose n'ont rapporté aucun effet indésirable ou se sont rétablis sans séquelles ultérieures.
• +Les symptômes observés étaient généralement imputables à un renforcement des effets pharmacologiques connus, c'est-à-dire somnolence et sédation, tachycardie, hypotension et effets anticholinergiques.
• +Dans le cadre des observations post-commercialisation, on a enregistré de rares cas de surdosage de quétiapine en monothérapie ayant entraîné le décès du patient ou un coma ou un allongement de l'intervalle QTc.
• +L'effet d'un surdosage peut représenter un risque pour les patients ayant une affection cardiovasculaire sévère préexistante.
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique de la quétiapine. Dans les cas graves, il faut se demander si plusieurs médicaments ne sont pas en cause. Envisager un lavage gastrique (après intubation si le patient est sans connaissance) puis l'administration de charbon activé et d'un laxatif. Il est recommandé de traiter le patient en réanimation, avec notamment maintien de la respiration et surveillance du système cardio-vasculaire. En relation avec les symptômes anticholinergiques, des rapports publiés décrivent la suppression d'effets sévères sur le SNC, y compris d'un coma et d'un délire, suite à l'administration IV de physiostigmine (1-2 mg) sous surveillance ECG continue.
• +Dans le cas d'un surdosage de quétiapine, on traitera une hypotension réfractaire et une syncope par des mesures appropriées telles qu'un apport liquidien i.v. et/ou une administration d'agents sympathomimétiques. On évitera l'administration d'adrénaline et de dopamine, étant donné qu'une stimulation β-adrénergique peut aggraver une hypotension lors d'un blocage α-adrénergique induit par quétiapine.
• +Il faut étroitement surveiller le patient jusqu'à la guérison.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N05AH04
• +Mécanisme d'action
• +La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite actif dans le plasma humain norquétiapine (N-désalkyl-quétiapine) réagissent avec de nombreux types de récepteurs des neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (récepteurs 5-HT2) et de la dopamine (récepteurs D1 et D2). On suppose que la combinaison de l'antagonisme des récepteurs (sélectivité plus importante pour les récepteurs 5HT2 que pour les récepteurs D2) explique les propriétés antipsychotiques de quétiapine et la rareté des symptômes extrapyramidaux (EPS) en comparaison avec les neuroleptiques typiques. La quétiapine n'a pas d'affinité pour le transporteur de la noradrénaline (NET) et a une faible affinité pour le récepteur sérotoninergique 5-HT1A, tandis que la norquétiapine présente une forte affinité pour les deux. On suppose que l'inhibition du NET et l'activité agoniste partielle au niveau du site 5-HT1A provoquées par la norquétiapine contribuent à l'efficacité thérapeutique antidépressive de Seroquel. La quétiapine et la norquétiapine ont une forte affinité pour les récepteurs histaminiques et α1-adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs α2-adrénergiques. En outre, la quétiapine a une affinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que la norquétiapine a une affinité modérée à élevée pour différents sous-types de récepteurs muscariniques, ce qui permet d'expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques).
• +Pharmacodynamie
• +La quétiapine se montre efficace dans les tests d'activité antipsychotiques tels que le test «d'évitement conditionné». De plus, elle neutralise l'effet des agonistes dopaminergiques tel qu'évalué sur la base de l'électrophysiologie ou du comportement et provoque une augmentation de la concentration des métabolites de la dopamine, ce qui constitue un signe neurochimique de blocage des récepteurs D2.
• +Dans des études précliniques permettant de tirer des conclusions au sujet des EPS, la quétiapine se distingue des neuroleptiques standard et présente un profil atypique. La quétiapine administrée de façon chronique ne provoque pas une hypersensibilité du récepteur dopaminergique D2. À des doses provoquant un blocage efficace des récepteurs dopaminergiques D2, la quétiapine ne provoque qu'un faible degré de catalepsie. Après une administration chronique, on observe une sélectivité de la quétiapine envers le système limbique, avec bloc dépolarisant des neurones dopaminergiques mésolimbiques, mais non nigrostriataux. Chez des singes du genre Cebus avec ou sens sensibilisation à l'halopéridol, la quétiapine en administration à court terme ou chronique ne provoque qu'une dystonie minimale (voir la section «Effets indésirables»).
• +Cataracte/opacification du cristallin
• +Le potentiel d'induction d'une cataracte de Seroquel et de la rispéridone a été évalué dans une étude clinique sur le traitement au long cours chez des patients souffrant de schizophrénie ou d'une maladie schizo-affective. Seroquel, administré à des doses de 200 à 800 mg/jour, n'a pas été inférieur à la rispéridone, administrée à des doses de 2 à 8 mg/jour, en ce qui concerne le taux à 2 ans des événements caractérisés par une augmentation du degré d'opacité du cristallin (opacification du noyau, opacification corticale, opacification postérieure/sous-capsulaire) estimé selon le système LOCS II de classification de l'opacité du cristallin, chez des patients traités pendant au moins 21 mois (voir aussi à ce sujet «Données précliniques»). La surveillance dans d'autres études cliniques n'a révélé aucune opacification cornéenne d'origine médicamenteuse chez l'homme.
• +Efficacité clinique
• +Schizophrénie
• +L'efficacité de Seroquel XR dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans une étude de 6 semaines, contrôlée contre placebo, auprès de patients remplissant les critères de schizophrénie DSM-IV. Le critère primaire était la différence atteinte au score PANSS total entre le début de l'étude et le dernier contrôle. Seroquel XR en doses de 400 mg par jour, 600 mg par jour et 800 mg par jour a permis des améliorations statistiquement significatives des symptômes psychiques en comparaison avec le placebo. L'amélioration a été plus importante avec les doses de Seroquel XR de 600 et de 800 mg qu'avec la dose de 400 mg.
• +Dans une autre étude, effectuée sur une durée de 6 semaines avec substance de contrôle active, des patients schizophrènes stables extra-hospitaliers sont passés de Seroquel à Seroquel XR. Le critère primaire était défini comme le pourcentage de patients non-répondeurs, c'est-à-dire quittant prématurément l'étude en raison d'une efficacité insuffisante ou présentant à un quelconque moment un score PANSS total augmenté de ≥20% par rapport au moment de la randomisation. Chez les patients prenant une dose constante de Seroquel comprise entre 400 et 800 mg, l'efficacité a été maintenue lors d'un passage à la dose équivalente de Seroquel XR (prise une fois par jour).
• +Dans une étude à long terme auprès de patients schizophrènes stables traités pendant 16 semaines par Seroquel XR, ce traitement a été plus efficace que le placebo pour prévenir les récidives. Le risque estimé de récidives en 6 mois de traitement a été de 14,3% sous Seroquel XR et de 68,2% sous placebo. La dose moyenne a été de 669 mg. Il n'y a eu rapport supplémentaire jouant un rôle pour la sécurité dans le cadre du traitement par Seroquel XR sur une période de jusqu'à 9 mois (7 mois en moyenne). Plus particulièrement, les rapports d'effets indésirables concernant des EPS et des prises de poids n'ont pas augmenté dans le cadre du traitement à long terme par Seroquel XR.
• +Manie bipolaire
• +Une étude clinique de 3 semaines contrôlée contre placebo a démontré que Seroquel XR utilisé en monothérapie avec des doses de 400 à 800 mg par jour réduit significativement les symptômes de manie chez les patients bipolaires. La démonstration de l'efficacité de Seroquel XR lors de troubles bipolaires s'appuie en partie sur une extrapolation de données obtenues dans les études sur Seroquel comprimés pelliculés.
• +Dépression bipolaire
• +Une étude clinique de 8 semaines contrôlée contre placebo, menée auprès de patients subissant des épisodes dépressifs dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I ou II, a montré que Seroquel XR était efficace en dose de 300 mg par jour. Seroquel XR a été supérieur au placebo en termes de réduction du score MADRS total. La démonstration de l'efficacité s'appuie en partie sur une extrapolation de données de Seroquel comprimés pelliculés.
• +Dans une étude à long terme (jusqu'à 2 années de traitement) pour l'évaluation de la prévention des récidives chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement par la quétiapine s'est montré supérieur au traitement par un placebo: la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte) chez les patients atteints d'un trouble bipolaire de type I a été prolongée. Le nombre des patients subissant de nouveaux épisodes a été de 91 (22.5%) dans le groupe sous quétiapine, de 208 (51.5%) dans le groupe sous placebo et de 95 (26.1%) dans le groupe sous lithium. Chez les patients qui ont répondu à la quétiapine, les résultats ont montré qu'en comparaison avec une poursuite du traitement par quétiapine, un passage au traitement par le lithium ne semble pas être associé à une prolongation de la durée jusqu'à la survenue d'un nouvel épisode affectant l'humeur.
• +Dans deux études pour l'évaluation de traitements associant Seroquel avec des thymorégulateurs chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement associé avec Seroquel s'est montré supérieur aux thymo-régulateurs seuls: il a prolongé la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte). Seroquel a été administré deux fois par jour à des doses quotidiennes de 400 à 800 mg, en association avec du lithium ou du valproate.
• +Episodes dépressifs dans le trouble dépressif majeur
• +Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Seroquel XR aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administré en traitement adjuvant d'un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l'antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs, sur la base de la mesure de l'amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3.3 points comparativement au placebo).
• +Dans une analyse des items individuels du MADRS, la plus grande variation par rapport à la valeur initiale et la plus grande différence entre l'association Seroquel XR + antidépresseur et le placebo + antidépresseur a été enregistrée pour l'item individuel «Insomnie» (voir graphique suivant).
• +Quétiapine XR comme traitement adjuvant
• +Analyse des items du MADRS – variation de la moyenne des moindres carrés (LSM change) des items individuels du MADRS au bout de 6 semaines par rapport à la valeur initiale, données groupées des deux études 06 et 07 (les valeurs p sont indiquées dans les barres)
• -Bitte beachten, dass in diesen Studien keine Multiplizitätsanpassung zur Berücksichtigung der MADRS Einzelitems gemacht wurde. Daher sollten die nominalen p-Werte der MADRS Einzelitems entsprechend interpretiert werden. Die Einzelwerte werden nur aufgeführt, um den primären Endpunkt der MADRS Gesamtpunktzahl nach 6 Wochen gegenüber Baseline zu unterstützen.
• -Die Langzeitwirksamkeit und -unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie ausgewertet.
• -Pharmakokinetik
• +Prière de noter que, dans ces études, il n'a pas été procédé à des ajustements de multiplicité pour la prise en compte des items individuels du MADRS. Aussi les valeurs p nominales des items individuels du MADRS doivent-elles être interprétées en conséquence. Les valeurs individuelles ne sont présentées qu'à l'appui du critère primaire (nombre total de points du MADRS au bout de 6 semaines par rapport à la valeur initiale).
• +L'efficacité et l'innocuité à long terme n'ont pas été évaluées dans le traitement adjuvant de patients présentant des épisodes dépressifs (épisodes d'une dépression majeure).
• +Pharmacocinétique
• -Quetiapin wird nach oraler Gabe gut absorbiert. In einer Studie zur Bioverfügbarkeit von Quetiapin wurde der Einfluss von Mahlzeiten untersucht. Eine fettreiche Mahlzeit bewirkte eine statistisch signifikante Erhöhung von Cmax und AUC von Seroquel XR. Cmax war um ca. 50% und die AUC um ca. 20% erhöht. Eine leichte Mahlzeit hatte im Vergleich dazu keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUC von Quetiapin. Es wird empfohlen, dass Seroquel XR einmal täglich ohne Essen mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen wird.
• -Die Pharmakokinetik von Quetiapin und des aktiven Metaboliten Norquetiapin (N-Desalkyl-Quetiapin) ist linear und proportional zur Dosis für Dosen bis zu 800 mg, 1× täglich eingenommen.
• -Quetiapin und Norquetiapin erreichen die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 6 h (tmax) nach der Verabreichung von Seroquel XR.
• -Wenn Seroquel XR (1× täglich gegeben) mit der gleichen Tagesdosis der nicht retardierten Form von Quetiapin (Seroquel; 2× täglich gegeben) verglichen wird, dann ist die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) gleich gross; aber die maximale Plasmakonzentration (Cmax) im steady state ist um 13% tiefer. Wenn Seroquel XR mit der normal freisetzenden Form Seroquel verglichen wird, liegt die AUC des Hauptmetaboliten Norquetiapin 18% tiefer.
• +Après administration orale, la quétiapine est bien résorbée. L'influence de l'ingestion de nourriture a été examinée dans une étude sur la biodisponibilité de la quétiapine. Un repas riche en graisses a provoqué une augmentation statistiquement significative de la Cmax et de l'AUC de Seroquel XR. La Cmax était augmentée d'environ 50% et l'AUC d'environ 20%. Un repas léger, par contre, n'a pas eu d'influence significative sur la Cmax et l'AUC de la quétiapine. Il est recommandé de prendre Seroquel XR une fois par jour sans ingestion de nourriture, au moins une heure avant un repas.
• +La pharmacocinétique de la quétiapine et de son métabolite actif, la norquétiapine, (N-désalkyl-quétiapine) est linéaire et proportionnelle à la dose pour les doses jusqu'à 800 mg avec prise 1× par jour.
• +La quétiapine et la norquétiapine atteignent leurs concentrations plasmatiques maximales environ 6 h (tmax) après l'administration de Seroquel XR.
• +En comparant Seroquel XR (administré 1× par jour) avec la même dose journalière de la formule à libération immédiate de quétiapine (Seroquel, administré en 2 doses partielles par jour), l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) est approximativement égale, mais la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre est plus faible de 13%. En comparaison avec la formule à libération immédiate de quétiapine (Seroquel), l'AUC du métabolite principal, la norquétiapine, après administration de Seroquel XR est inférieure de 18%.
• -Quetiapin wird zu ca. 83% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 ± 4 l/kg Körpergewicht. Die Höchstwerte der molaren Konzentration von Norquetiapin im steady state betragen 35% des von Quetiapin beobachteten Wertes.
• -Metabolismus
• -Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass hauptsächlich das Enzym CYP3A4 für den Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. Norquetiapin wird hauptsächlich via CYP3A4 gebildet und eliminiert. Quetiapin und mehrere seiner Metaboliten (einschliesslich Norquetiapin) zeigten in vitro eine schwache Hemmung der menschlichen Cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4; dies aber nur bei Konzentrationen, die 5- bis 50-fach höher waren als die empfohlene Tagesdosis von 300-800 mg. Aufgrund dieser in-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin mit anderen Medikamenten zu einer klinisch signifikanten Hemmung des Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus der anderen Substanzen führt.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeiten von Quetiapin und Norquetiapin betragen ungefähr 7 h resp. 12 h.
• -Ungefähr 73% des radioaktiv markierten Arzneimittels werden mit dem Urin ausgeschieden, 21% mit den Faeces. Von der durchschnittlichen molaren Dosisfraktion an freiem Quetiapin und an Norquetiapin wird <5% im Urin ausgeschieden. Aus Studien mit radioaktiv markiertem Quetiapin geht hervor, dass weniger als 5% der Muttersubstanz unverändert in Urin und Faeces ausgeschieden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin ungefähr 30% bis 50% tiefer als diejenige bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren.
• -Geschlecht: Die Quetiapinkinetik unterscheidet sich bei Männern und Frauen nicht.
• -Niereninsuffizienz: Die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2) um ca. 25% reduziert, die individuellen Clearancewerte lagen jedoch innerhalb der Norm (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (stabile Alkoholzirrhose) ist die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin um ca. 25% reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, können bei Patienten mit Leberinsuffizienz höhere Plasmaspiegel auftreten, was eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe erfordert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -In einer Reihe von in-vitro und in-vivo Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen; bei Cynomolgus-Affen wurde eine Hypertrophie der follikulären Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet; und bei Hunden fand man Linsentrübungen und Katarakte. Diese Befunde sind zu beachten, wenn bei einer Behandlung mit Quetiapin eine Nutzen-Risiko Abwägung für den Patienten gemacht wird.
• -Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf. Die hinteren dreiwinkligen Katarakte, die bei Hunden nach 6 Monaten bei Dosen von 100 mg/kg/Tag beobachtet wurden, stimmten mit der Hemmung der Cholesterol-Biosynthese in den Linsen überein. Bei Cynomolgus-Affen, die Dosen bis zu 225 mg/kg/Tag erhielten, wurden keine Katarakte beobachtet, ebenso nicht bei Nagetieren (bezüglich Klinik, siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -66642 Seroquel XR 150 mg: Retardtabletten:
• -Die aus Deutschland eingeführten Blister mit dem Aufdruck «Seroquel Prolong 150 mg» entsprechen dem Schweizer Original «Seroquel XR 150 mg».
• -67095 Seroquel XR: Retardtabletten:
• -Die aus Grossbritannien eingeführten Blister mit dem Aufdruck «Seroquel XL» entsprechen dem Schweizer Original «Seroquel XR».
• -67158 Seroquel XR: Retardtabletten:
• -Die aus Italien eingeführten Blister mit dem Aufdruck «Seroquel … compresse a rilascio prolungato» entsprechen dem Schweizer Original «Seroquel XR».
• -Zulassungsnummer
• -Zulassungsnummer (Original)
• +Le taux de liaison de la quétiapine aux protéines plasmatiques est d'environ 83%. Le volume de distribution est d'environ 10 ± 4 litres/kg de poids corporel. A l'état d'équilibre, la concentration molaire maximale de norquétiapine représente 35% de la valeur observée pour la quétiapine.
• +Métabolisme
• +La quétiapine est largement métabolisée dans le foie. Des études menées in vitro montrent que c'est essentiellement l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 qui est responsable du métabolisme de la quétiapine. La norquétiapine est essentiellement formée et éliminée par l'iso-enzyme CYP3A4. On a observé in vitro que la quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) inhibaient faiblement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 humain; ce phénomène n'a toutefois été observé qu'à des concentrations 5 à 50 fois supérieures à celles obtenues avec la dose journalière recommandée, qui est de 300 mg à 800 mg. Au vu de ces données obtenues in vitro, il est peu vraisemblable que l'administration concomitante de quétiapine et d'autres médicaments induise une inhibition cliniquement notable du métabolisme cytochrome P450-dépendant des autres substances.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination de la quétiapine et la norquétiapine est respectivement d'environ 7 resp. 12 heures.
• +Environ 73% du médicament radiomarqué sont éliminés dans l'urine, 21% dans les selles. Moins de 5% de la fraction molaire moyenne de quétiapine libre et de norquétiapine sont excrétés dans les urines. Des études menées avec de la quétiapine marquée par un isotope montrent que moins de 5% de la molécule mère sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et les selles.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés: Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 30 à 50% par rapport à celle des adultes âgés de 18 à 65 ans.
• +Sexe: Il n'y a pas de différence entre les sexes du point de vue de la cinétique de la quétiapine.
• +Insuffisance rénale: Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), on a observé une diminution d'environ 25% de la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine, mais les valeurs individuelles de la clairance se situaient dans la fourchette normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique: En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique stable), la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 25%. Etant donné que la quétiapine est largement métabolisée dans le foie, les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique, ce qui exige un ajustement de la dose chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Une série d'études in vitro et in vivo sur la génotoxicité n'ont montré aucun signe indiquant une génotoxicité. En expérimentation animale, les modifications suivantes ont été observées après une cliniquement significative, sans toutefois être confirmées par des études cliniques à long terme: des dépôts de pigments ont été observés dans la thyroïde du rat; une hypertrophie des cellules thyroïdiennes folliculaires, une diminution du taux plasmatique de la T3 ainsi qu'une diminution de l'hémoglobinémie, des érythrocytes et des leucocytes ont été notées chez le singe cynomolgus; des opacifications du cristallin et des cataractes ont été trouvées chez le chien. Ces résultats doivent être pris en compte lors de l'évaluation du rapport risques-avantages chez un patient.
• +Des opacités du cristallin et des cataractes ont été observées chez le chien. Les cataractes postérieures triangulaires observées chez des chiens au bout de 6 mois d'administration de doses de 100 mg/kg/jour étaient en accord avec l'inhibition de la biosynthèse de cholestérol dans le cristallin. Aucune cataracte n'a été observée chez des singes cynomolgus traités avec des doses allant jusqu'à 225 mg/kg/jour ni chez des rongeurs (voir «Propriétés/effets, Pharmacodynamie» pour des informations sur la clinique).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ne pas conserver à une température au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants. Le médicament ne peut être administré au-delà de la date figurant après «EXP» sur l'emballage.
• +66642 Seroquel XR 150 mg: comprimés retard:
• +Les blisters importés d'Allemagne avec l'inscription «Seroquel Prolong 150 mg» correspondent à l'original suisse «Seroquel XR 150 mg».
• +67095 Seroquel XR: comprimés retard:
• +Les blisters importés de Grande-Bretagne avec l'inscription «Seroquel XL» correspondent à l'original suisse «Seroquel XR».
• +67158 Seroquel XR: comprimés retard:
• +Les blisters importés d'Italie avec l'inscription «Seroquel … compresse a rilascio prolungato» correspondent à l'original suisse «Seroquel XR».
• +Numéro d’autorisation
• +Numéro d'autorisation (originale)
• -Zulassungsnummer (Importeur)
• -65840 (50, 300 und 400 mg) (Swissmedic) (Litauen).
• -66642 (150 mg) (Swissmedic) (Deutschland).
• -66708 (200 mg) (Swissmedic) (Österreich).
• -67095 (50, 150, 200, 300, und 400 mg) (Swissmedic) (Grossbritannien).
• -67158 (150, 200, 300 und 400 mg) (Swissmedic) (Italien).
• -Packungen
• -Seroquel XR 50 mg: Retardtabletten 60. [B]
• -Seroquel XR 150 mg: Retardtabletten 60, 100. [B]
• -Seroquel XR 200 mg: Retardtabletten 60, 100. [B]
• -Seroquel XR 300 mg: Retardtabletten 60, 100. [B]
• -Seroquel XR 400 mg: Retardtabletten 60, 100. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Zulassungsinhaberin (Original)
• +Numéro d'autorisation (importateur)
• +65840 (50, 300 et 400 mg) (Swissmedic) (Litauen).
• +66642 (150 mg) (Swissmedic) (Allemagne).
• +66708 (200 mg) (Swissmedic) (Autriche).
• +67095 (50, 150, 200, 300 et 400 mg) (Swissmedic) (Grande-Bretagne).
• +67158 (150, 200, 300 et 400 mg) (Swissmedic) (Italie).
• +Présentation
• +Seroquel XR 50 mg: 60 comprimés retard. [B]
• +Seroquel XR 150 mg: 60, 100 comprimés retard. [B]
• +Seroquel XR 200 mg: 60, 100 comprimés retard. [B]
• +Seroquel XR 300 mg: 60, 100 comprimés retard. [B]
• +Seroquel XR 400 mg: 60, 100 comprimés retard. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Titulaire de l'autorisation (originale)
• -Zulassungsinhaberin (Importeur)
• +Titulaire de l'autorisation (importateur)
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information