• -Lors des études cliniques, il y a eu quelques cas d'allongements des intervalles QT, une relation causale n'a pas été établie. Les expériences réalisées sont limitées. La prudence est conseillée conformément aux bonnes pratiques médicales, quand bortézomib est administré avec des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT.
• +Lors des études cliniques, il y a eu quelques cas d'allongements des intervalles QT, une relation causale n'a pas été établie. Les expériences réalisées sont limitées. La prudence est conseillée conformément aux bonnes pratiques médicales, quand le bortézomib est administré avec des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT.
• -L'étude M34103-053 (PINNACLE) non randomisée ayant évalué bortézomib en monothérapie dans le LCM récidivant/réfractaire a montré une augmentation du nombre d'effets indésirables de grade élevé et de la fréquence des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ainsi qu'une augmentation nette (de 10% ou plus) de la fréquence de la thrombocytopénie, de l'anémie, de l'asthénie, des vomissements, de la toux, des neuropathies périphériques, des vertiges, du manque d'appétit et de la déshydratation chez les sujets ayant une clairance de la créatinine ≤60 ml/min par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. De tels patients doivent être étroitement surveillés.
• +L'étude M34103-053 (PINNACLE) non randomisée ayant évalué le bortézomib en monothérapie dans le LCM récidivant/réfractaire a montré une augmentation du nombre d'effets indésirables de grade élevé et de la fréquence des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ainsi qu'une augmentation nette (de 10% ou plus) de la fréquence de la thrombocytopénie, de l'anémie, de l'asthénie, des vomissements, de la toux, des neuropathies périphériques, des vertiges, du manque d'appétit et de la déshydratation chez les sujets ayant une clairance de la créatinine ≤60 ml/min par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. De tels patients doivent être étroitement surveillés.
• -De rares cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients qui recevaient plusieurs médications concomitantes et souffraient de maladies concomitantes graves. On a également signalé des augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques, des cas d'hyperbilirubinémie et d'hépatite. Ces altérations peuvent être réversibles après l'arrêt de bortézomib. On ne dispose que d'informations limitées sur la reprise de l'administration de bortézomib chez ces patients.
• +De rares cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients qui recevaient plusieurs médications concomitantes et souffraient de maladies concomitantes graves. On a également signalé des augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques, des cas d'hyperbilirubinémie et d'hépatite. Ces altérations peuvent être réversibles après l'arrêt du bortézomib. On ne dispose que d'informations limitées sur la reprise de l'administration de bortézomib chez ces patients.
• -Bortézomib est associé à une thrombocytopénie et à une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Le nombre de plaquettes a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle suivant. Le modèle cyclique de baisse et de remontée du nombre de plaquettes a été semblable dans les études sur le myélome multiple et dans celles sur le lymphome à cellules du manteau et aucun indice de thrombocytopénie ou de neutropénie cumulatives n'a été observé avec les différents schémas thérapeutiques étudiés.
• +Le bortézomib est associé à une thrombocytopénie et à une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Le nombre de plaquettes a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle suivant. Le modèle cyclique de baisse et de remontée du nombre de plaquettes a été semblable dans les études sur le myélome multiple et dans celles sur le lymphome à cellules du manteau et aucun indice de thrombocytopénie ou de neutropénie cumulatives n'a été observé avec les différents schémas thérapeutiques étudiés.
• -Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à bortézomib n'est disponible.
• +Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées au bortézomib n'est disponible.
• -Il n'a pas été établi si bortézomib passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter au cours d'un traitement par Bortézomib Sandoz.
• +Il n'a pas été établi si le bortézomib passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter au cours d'un traitement par Bortézomib Sandoz.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de bortézomib ont été évaluées à la posologie recommandée dans une étude internationale ouverte, aléatoire, comparative, de phase III; elle portait sur 669 patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient eu 1 à 3 traitements antérieurs. En tout 663 patients ont reçu soit bortézomib (n=331), soit de la dexaméthasone à haute dose (n=332) et 627 au total ont pu être évalués quant à leur réponse au traitement.
• -Dans cette étude, bortézomib a été administré à raison de 1,3 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus pendant 39 semaines au maximum: d'abord pendant 8 cycles de 21 jours (traitement les jours 1, 4, 8, 11, plus pause thérapeutique de 10 jours), puis pendant 3 cycles de 35 jours (traitement les jours 1, 8, 15, 22, plus pause thérapeutique de 13 jours).
• -La médiane d'âge des patients traités par bortézomib était de 62 ans (fourchette: 33 à 84 ans). Soixante pour cent (60%) des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus (médian 2) (y compris corticoïdes, substances alkylantes, anthracycline, thalidomide et transplantations de cellules souches). Le taux de réponse était de 38% pour bortézomib (réponse complète ou RC: 6%, réponse partielle ou RP: 32%) et de 18% pour la dexaméthasone (RC 0,6%, RP 17%). Pour le résultat final primaire «temps jusqu'à la progression», bortézomib avec 189 versus 106 jours montrait un avantage significatif (p <0,001), HR 0,55 (0,44; 0,69). Pour le résultat secondaire «survie», l'avantage présenté par bortézomib était également statistiquement significatif (p=0,001).
• -Des données supplémentaires sur la tolérance et l'efficacité de bortézomib ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II, à un bras; elle portait sur 202 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, qui avaient eu au moins deux traitements antérieurs et chez qui une progression de la maladie avait été observée au cours du dernier traitement. La médiane d'âge des patients était de 59 ans (fourchette: 34 à 84 ans). Le taux de réponse était de 28% (RC 2,7%, RP 25%) et le délai médian de réponse atteignait 38 jours. La survie médiane a été de 17 mois. Le nombre moyen de cycles de traitement administrés était de 6.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité du bortézomib ont été évaluées à la posologie recommandée dans une étude internationale ouverte, aléatoire, comparative, de phase III; elle portait sur 669 patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient eu 1 à 3 traitements antérieurs. En tout 663 patients ont reçu soit bortézomib (n=331), soit de la dexaméthasone à haute dose (n=332) et 627 au total ont pu être évalués quant à leur réponse au traitement.
• +Dans cette étude, le bortézomib a été administré à raison de 1,3 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus pendant 39 semaines au maximum: d'abord pendant 8 cycles de 21 jours (traitement les jours 1, 4, 8, 11, plus pause thérapeutique de 10 jours), puis pendant 3 cycles de 35 jours (traitement les jours 1, 8, 15, 22, plus pause thérapeutique de 13 jours).
• +La médiane d'âge des patients traités par bortézomib était de 62 ans (fourchette: 33 à 84 ans). Soixante pour cent (60%) des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus (médian 2) (y compris corticoïdes, substances alkylantes, anthracycline, thalidomide et transplantations de cellules souches). Le taux de réponse était de 38% pour le bortézomib (réponse complète ou RC: 6%, réponse partielle ou RP: 32%) et de 18% pour la dexaméthasone (RC 0,6%, RP 17%). Pour le résultat final primaire «temps jusqu'à la progression», le bortézomib avec 189 versus 106 jours montrait un avantage significatif (p <0,001), HR 0,55 (0,44; 0,69). Pour le résultat secondaire «survie», l'avantage présenté par le bortézomib était également statistiquement significatif (p=0,001).
• +Des données supplémentaires sur la tolérance et l'efficacité du bortézomib ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II, à un bras; elle portait sur 202 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, qui avaient eu au moins deux traitements antérieurs et chez qui une progression de la maladie avait été observée au cours du dernier traitement. La médiane d'âge des patients était de 59 ans (fourchette: 34 à 84 ans). Le taux de réponse était de 28% (RC 2,7%, RP 25%) et le délai médian de réponse atteignait 38 jours. La survie médiane a été de 17 mois. Le nombre moyen de cycles de traitement administrés était de 6.
• -Cent cinquante-cinq patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à un stade avancé ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été traités dans une étude ouverte multicentrique, non contrôlée de phase II [M34103-053 (PINNACLE)]. Bortézomib a été administré à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2. Le nombre médian de cycles thérapeutiques au cours de l'étude était de 4 et de 8 pour les patients qui répondaient au traitement. Le taux de réponse était de 33% (RC 6%, RP 27%). Le temps jusqu'à la progression de la maladie était de 6,2 mois.
• +Cent cinquante-cinq patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à un stade avancé ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été traités dans une étude ouverte multicentrique, non contrôlée de phase II [M34103-053 (PINNACLE)]. Le bortézomib a été administré à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2. Le nombre médian de cycles thérapeutiques au cours de l'étude était de 4 et de 8 pour les patients qui répondaient au traitement. Le taux de réponse était de 33% (RC 6%, RP 27%). Le temps jusqu'à la progression de la maladie était de 6,2 mois.
• -Une étude de phase III, randomisée et ouverte (LYM-3002) a été réalisée chez 487 patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment (stade II, III ou IV) pour déterminer si bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) entraîne une amélioration de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP). Une confirmation pathologique et une évaluation radiologique de la réponse par un comité indépendant ont été réalisées dans cette étude clinique.
• -Les patients du bras VcR-CAP ont reçu bortézomib par voie intraveineuse (1,3 mg/m2) les jours 1, 4, 8 et 11 (pause thérapeutique aux jours 12–21), le rituximab (375 mg/m2) le jour 1, le cyclophosphamide (750 mg/m2) le jour 1, la doxorubicine (50 mg/m2) le jour 1 et la prednisone (100 mg/m2) les jours 1–5 du cycle thérapeutique de 21 jours. Deux cycles supplémentaires ont été administrés aux patients ayant présenté pour la première fois une réponse au cycle 6.
• +Une étude de phase III, randomisée et ouverte (LYM-3002) a été réalisée chez 487 patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment (stade II, III ou IV) pour déterminer si le bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) entraîne une amélioration de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP). Une confirmation pathologique et une évaluation radiologique de la réponse par un comité indépendant ont été réalisées dans cette étude clinique.
• +Les patients du bras VcR-CAP ont reçu le bortézomib par voie intraveineuse (1,3 mg/m2) les jours 1, 4, 8 et 11 (pause thérapeutique aux jours 12–21), le rituximab (375 mg/m2) le jour 1, le cyclophosphamide (750 mg/m2) le jour 1, la doxorubicine (50 mg/m2) le jour 1 et la prednisone (100 mg/m2) les jours 1–5 du cycle thérapeutique de 21 jours. Deux cycles supplémentaires ont été administrés aux patients ayant présenté pour la première fois une réponse au cycle 6.
• -Dans l'étude combinée, réalisée chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traités précédemment, l'incidence des événements indésirables thrombocytopéniques (de grade ≥4) a été de 32% avec bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) versus 2% dans le bras traité par le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (bras R-CHOP). L'incidence des effets indésirables hémorragiques (de grade ≥3) a été de 1,7% (4 patients) dans le bras VcR-CAP et de 1,2% (3 patients) dans le bras R-CHOP.
• +Dans l'étude combinée, réalisée chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traités précédemment, l'incidence des événements indésirables thrombocytopéniques (de grade ≥4) a été de 32% avec le bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) versus 2% dans le bras traité par le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (bras R-CHOP). L'incidence des effets indésirables hémorragiques (de grade ≥3) a été de 1,7% (4 patients) dans le bras VcR-CAP et de 1,2% (3 patients) dans le bras R-CHOP.
• -La solution reconstituée (voir «Instructions pour la manipulation») a une stabilité physique et chimique de 8 heures à 25 °C. La solution ne contient pas de conservateur et devrait donc être utilisée, du point de vue microbiologique, immédiatement après sa préparation. Si c'est nécessaire, elle peut être conservée avant l'administration jusqu'à 8 heures maximum à température ambiante (15–25 °C).
• +Si elle est protégée de la lumière, la solution reconstituée (voir «Instructions pour la manipulation») a une stabilité physique et chimique de 8 jours à 25 °C et de 15 jours entre 2 °C et 8 °C. La solution ne contient pas de conservateur et devrait donc être utilisée, du point de vue microbiologique, immédiatement après sa préparation. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.