• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Dienogest.
• -Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Kartoffelstärke, Mikrokristalline Cellulose (E460), Povidon K25 (E1201), Talk (E553b), Crospovidon, Magnesiumstearat (E572).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weisse bis cremefarbene, runde, glatte Tablette mit abgerundeten Kanten und einem Durchmesser von 7 mm.
• -Jede Tablette enthält 2 mg Dienogest.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der Endometriose.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung:
• -Eine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen.
• -Die Einnahme der Tabletten kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen. Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Einnahmepause sofort mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung begonnen.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen über eine Behandlungsdauer von mehr als 15 Monaten vor.
• -Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme:
• -Die Wirksamkeit von Visannette kann bei vergessener Tabletteneinnahme reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette so schnell wie möglich nachholen. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.
• -Verhalten bei gastrointestinalen Störungen:
• -Bei schweren gastrointestinalen Störungen, wie z.B. Erbrechen oder Durchfall, kann die Aufnahme des Wirkstoffs möglicherweise unvollständig sein. Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Tablette sollte daher so schnell wie möglich eine weitere Tablette eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen:
• -Kinder und Jugendliche: Vor der Menarche besteht keine Indikation für Visannette.
• -Bei Jugendlichen nach der Menarche ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des Risikos einer Reduktion der Knochenmineraldichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen») sollte eine Behandlung mit Visannette jedoch in dieser Altersgruppe, insbesondere aber bei Mädchen <16 Jahren, nur durch einen Facharzt und nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden.
• -Ältere Patienten: Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation für Visannette.
• -Niereninsuffizienz: Visannette wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte daher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.
• -Leberinsuffizienz: Visannette ist bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz wurde Dienogest nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -·Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige, maligne Tumoren
• -·Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• -·Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
• -·Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen
• -·Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. isch��mische Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
• -·Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen
• -·Nicht abgeklärte vaginale Blutungen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor der ersten oder erneuten Einnahme von Visannette muss eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und gyn��kologische Untersuchung unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Einnahme von Visannette regelmässig wiederholt werden. Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollten auf die individuelle Patientin abgestimmt werden, generell sollten Blutdruck, Brust, Bauch, Beckenorgane und Zervix-Zytologie untersucht werden.
• -Bevor eine Behandlung mit Dienogest eingeleitet wird, muss das Vorliegen einer Endometriose mit geeigneten diagnostischen Methoden gesichert sein. Unspezifische klinische Symptome wie (zyklusabhängige) Unterbauchschmerzen allein rechtfertigen nicht die Einleitung einer medikamentösen Therapie.
• -Vor Beginn einer Dienogest-Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Jegliche hormonale Kontrazeption muss vor Einleitung der Therapie abgesetzt werden. Falls eine Kontrazeption gewünscht wird, sollten nicht-hormonale Methoden gewählt werden (Barrieremethoden, wie z.B. Kondome, nicht hingegen Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode).
• -Da Visannette zu den Gestagen-Monopräparaten gehört, treffen die im Folgenden aufgeführten allgemeinen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auch für Visannette zu, auch wenn nicht alle Symptome in den klinischen Studien entsprechend beobachtet wurden.
• -Bei Vorliegen oder Verschlechterung einer der unten aufgeführten Erkrankungen/Risikofaktoren soll eine individuelle Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden, bevor die Einnahme von Visannette begonnen oder fortgeführt wird.
• -Knochenmineraldichte
• -Eine Monotherapie mit einem Gestagen kann mit einer reduzierten Knochenmineraldichte (BMD) einhergehen. Ein solcher BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen besonders bedenklich, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist.
• -In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1.2% gegenüber Baseline (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visannette vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.
• -Die Anwendung von Visannette bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Einleitung der Behandlung sollte in dieser Altersgruppe ausschliesslich durch einen Facharzt nach entsprechender Sicherung der Diagnose erfolgen. Dabei sollten eventuelle Risikofaktoren beachtet werden wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, niedriger BMI, Erkrankungen des Knochenstoffwechsels, frühere Low-Trauma-Frakturen, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche ebenfalls zu einer Reduktion der BMD führen können (wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide). Bei Patientinnen mit Vorliegen solcher Risikofaktoren wird von einer Anwendung von Visannette vor Erreichen der endgültigen Skelettreife abgeraten. Für Jugendliche <14 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für eine klinisch relevante Reduktion der BMD erlauben würden.
• -Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Visannette nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einer moderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Da bisher nur Daten über eine Behandlungsdauer von maximal 15 Monaten vorliegen, kann eine BMD-Reduktion unter Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.
• -Auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr sollte geachtet werden.
• -Tumorerkrankungen
• -Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHC präsentiert sich folgendermassen:
• -Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen, die aktuell CHC anwendeten. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der CHC allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von CHC oder solchen, die früher CHC eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien erlauben keine Aussage über einen möglichen Kausalzusammenhang. Das beobachtete erhöhte Risiko kann durch eine frühere Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen von CHC, die biologischen Wirkungen von CHC oder eine Kombination beider Faktoren bedingt sein. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein CHC verwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein CHC verwendet haben.
• -In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie Dienogest gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung bei Anwenderinnen von Visannette auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• -Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen
• -Epidemiologische Studien haben einen schwachen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten und einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte oder zerebrale Thromboembolien gezeigt. Das Risiko von kardiovaskulären und zerebralen Ereignissen steigt mit zunehmendem Alter und ist ausserdem erhöht bei Raucherinnen und bei Patientinnen mit arterieller Hypertonie. Bei Frauen mit Hypertonie ist das Risiko eines Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Monopräparaten leicht erhöht.
• -Einige Studien zeigten, obwohl statistisch nicht signifikant, unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten ein leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Generelle Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE) sind eine positive Eigen- oder Familienanamnese (Auftreten von venösen thromboembolischen Ereignissen bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren), Alter, Übergewicht, längerfristige Immobilisierung, grössere operative Eingriffe oder ausgedehnte Traumen. Bei einer längerfristigen Immobilisierung sollte Visannette abgesetzt (im Falle eines geplanten chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme erst 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden.
• -Das erhöhte Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse im Wochenbett ist zu beachten.
• -Die Einnahme ist sofort abzubrechen beim Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses bzw. beim Auftreten entsprechender Symptome.
• -Veränderungen des Blutungsmusters
• -Bei den meisten Frauen beeinflusst die Behandlung mit Visannette das Blutungsmuster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unter der Anwendung von Visannette kann es, insbesondere bei Vorliegen von uterinen Leiomyomen oder einer Adenomyosis uteri, zu verstärkten Blutungen kommen. Starke und anhaltende Blutungen können eine Anämie zur Folge haben. In solchen Fällen sollte das Absetzen von Visannette in Betracht gezogen werden.
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -Frauen, die unter Depressionen leiden, sollten sorgfältig überwacht werden, und die Einnahme sollte abgebrochen werden, falls der Schweregrad der Depression unter der Behandlung zunimmt.
• -Visannette scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch signifikante Hypertonie während der Anwendung auftritt, sollte Visannette abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfalls kann Visannette wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlung normotensive Werte erreicht werden.
• -Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Visannette erforderlich.
• -Visannette könnte einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Diabetikerinnen und Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten, sollten während der Anwendung von Visannette sorgfältig überwacht werden.
• -Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Visannette nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.
• -Persistierende Ovarialfollikel (häufig auch als funktionelle Ovarialzysten bezeichnet) können während der Anwendung von Visannette auftreten. Der grösste Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, einige können auch mit Unterbauchschmerzen einhergehen.
• -Bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten zur Kontrazeption ist die Rate ektopischer Schwangerschaften erhöht gegenüber Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva. Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Visannette nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse angewendet werden.
• -Die kontrazeptive Wirkung von Visannette wurde nicht untersucht.
• -Visannette enthält 62.8 mg Lactose pro Tablette. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Menge beachten.
• -Interaktionen
• -Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dienogest
• -Dienogest wird hauptsächlich durch das Zytochrom P450-System (CYP3A4) in Darmschleimhaut und Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus von Dienogest beeinflussen.
• -Enzyminduktoren
• -Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutische Wirkung von Visannette herabsetzen und zu unerwünschten Wirkungen, wie z.B. einem veränderten uterinen Blutungsmuster, führen.
• -Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht.
• -Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/Dienogest Tabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State-Konzentrationen von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0-24 h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einer stärkeren Enzyminduktion zu rechnen.
• -Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• -Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen reduzieren.
• -Enzyminhibitoren
• -Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Wirkung von Visannette erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Dies gilt insbesondere für starke und moderate CYP3A4-lnhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. ltraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil oder Grapefruitsaft.
• -In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf das 2.86-Fache. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) von Dienogest auf das 1.62-Fache erhöht.
• -Einfluss von Visannette auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In-vitro-Hemmstudien ergaben, dass eine klinisch relevante Interaktion von Visannette mit dem Zytochrom-P450-Enzym-Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Visannette darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da die Behandlung einer Endometriose während der Schwangerschaft nicht erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Dienogest beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Dienogest in die Milch übergeht.
• -Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von dienogesthaltigen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Visannette sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• -Die Sicherheit von Visannette wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von Visannette verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
• -Unerwünschte Wirkungen treten häufiger während des ersten Monats der Behandlung mit Visannette auf und nehmen bei weiterer Einnahme ab. Es kann zu Blutungsstörungen wie Schmierblutungen, unregelmässigen Blutungen und Ausbleiben der Blutung kommen.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Visannette beobachtet wurden.
• -Die folgenden Häufigkeitsangaben werden verwendet:
• -Häufig: ≥1%-<10%
• -Gelegentlich: ≥0.1%–<1%
• -Blut und lymphatisches System
• -Gelegentlich: Anämie.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme, vermehrter Appetit.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Nervosit��t, Stimmungsveränderungen, depressive Verstimmung, Libidoverlust, Aufmerksamkeitsstörung.
• -Gelegentlich: Angst, Depression.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Schlafstörungen.
• -Gelegentlich: Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems.
• -Augenleiden
• -Gelegentlich: Trockene Augen.
• -Ohrenleiden
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• -Herz-Kreislauf
• -Gelegentlich: Hypotonie, Unspezifische Durchblutungsstörungen, Palpitationen.
• -Funktionsstörungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Dyspnoe.
• -Störungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Diarrhoe, Obstipation, Gastroenteritis, Gingivitis.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Akne, Alopezie.
• -Gelegentlich: Trockene Haut, Hyperhidrose, Pruritus, Hirsutismus, Onychoklasis, Dermatitis, Haarwachstumsstörungen, Photosensibilit��t, Pigmentierungsstörung.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremit��ten, Schweregefühl in den Extremit��ten.
• -Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Häufig: Brustbeschwerden, Ovarialzysten, Hitzewallungen, uterine und vaginale Blutungen inkl. Schmierblutungen.
• -Gelegentlich: Vaginale Candidose, vulvovaginale Trockenheit, Fluor vaginalis, Unterbauchschmerzen, atrophische Vulvovaginitis, Brustvergrösserung, Fibrozystische Brusterkrankungen, Brustinduration.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Asthenie, Reizbarkeit.
• -Gelegentlich: Ödem.
• -Überdosierung
• -Untersuchungen zur akuten Toxizität deuten darauf hin, dass auch im Fall einer versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis kein akutes Toxizitätsrisiko zu erwarten ist. Es ist jedoch mit Blutungsstörungen zu rechnen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, die Therapie muss gegebenenfalls symptomatisch erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G03DB08
• -Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung. Dienogest bindet an die Progesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinit��t von Progesteron. Trotz dieser geringen Affinit��t zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest eine starke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.
• -Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie der Endometriose-Herde.
• -Daten zur Wirksamkeit
• -In einer Studie an n=198 (Visannette = 102, Placebo = 96) Patientinnen konnte für Dienogest bei einer Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüber Baseline nachgewiesen werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenen Unterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einer visuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12.3 mm, 95%-CI 6.4-18.1 mm). Der Anteil der Patientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37.3%, unter Placebo bei 19.8% (p=0.005).
• -Daten einer offenen Verlängerung der placebo-kontrollierten Studie über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten (n=168) deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Dienogest über einen solchen Zeitraum aufrechterhalten werden kann.
• -Daten einer 6monatigen Studie an n=252 Patientinnen, in welcher die Wirksamkeit von Dienogest bei EAPP mit jener eines GnRH-Analogons verglichen wurde, unterstützten die Befunde der pivotalen Studie.
• -Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialen Läsionen.
• -Jugendliche
• -Die Wirksamkeit von Visannette zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingten Unterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.
• -Daten zur Sicherheit
• -Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Visannette nur moderat supprimiert.
• -Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Visannette wurde an 21 erwachsenenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergaben sich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.
• -In einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen wurde der Einfluss von Visannette auf die BMD über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht. In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16-<18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14 bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieser Jugendlichen lag bei 22.5 kg/m2, rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigarettenkonsum von 6.3 Zigaretten pro Tag.
• -Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1.2% (95%-Konfidenzintervall -1.70; -0.78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In der Altersgruppe 16-<18 Jahre betrug die Abnahme 1.5% (95%-KI -2.16; -0.84), in der Altersgruppe 14-<16 Jahre 1.3% (95%-KI -1.92; -0.60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score <-0.5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Visannette auf die physiologische Zunahme der BMD während dieser Entwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben kann.
• -Für Jugendliche <14 Jahre sind die Befunde aufgrund der geringen Fallzahl und des Fehlens eines unbehandelten Kontrollarmes nicht interpretierbar.
• -Bei einem Teil der Patientinnen wurde die BMD 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erneut untersucht. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die BMD einen Wiederanstieg und näherte sich dem Ausgangswert vor Behandlung.
• -Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visannette vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und über einen längeren Zeitraum zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht.
• -Langzeitdaten zur Knochendichte (BMD) und zur Frakturrate liegen nicht vor.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Diénogest.
• +Excipients: Lactose monohydraté, amidon de pommes de terre, cellulose microcristalline (E460), povidone K25 (E1201), talc (E553b), crospovidone, stéarate de magnésium (E572).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé blanc à crème, rond, lisse, aux bords arrondis et d'un diamètre de 7 mm.
• +Chaque comprimé contient 2 mg de diénogest.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l'endométriose.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie:
• +Un comprimé doit être pris tous les jours, à peu près au même moment de la journée, avec un peu de liquide. La prise peut se faire au cours ou en dehors des repas.
• +La prise des comprimés peut commencer un jour quelconque du cycle menstruel. Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignements vaginaux. Les comprimés de la plaquette suivante doivent être pris immédiatement après la fin d'une plaquette, sans faire de pause. On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur une durée de traitement supérieure à 15 mois.
• +Conduite à tenir en cas d'oubli de comprimés:
• +L'efficacité de Visannette peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés. En cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. La prise des comprimés suivants se fait à l'heure habituelle.
• +Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux:
• +En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, tels que vomissements ou diarrhée, l'absorption du principe actif peut être incomplète. En cas de vomissements ou de diarrhée sévère dans les 3 à 4 heures suivant la prise du comprimé, la patiente doit donc prendre dès que possible un autre comprimé.
• +Instructions spéciales pour la posologie:
• +Enfants et adolescentes:
• +Visannette n'est pas indiqué chez l'enfant avant la ménarche.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescentes pubères. Toutefois, en raison du risque de réduction de la densité minérale osseuse (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Propriétés/Effets»), le traitement par Visannette dans ce groupe d'âge, et notamment chez les filles <16 ans, ne doit être instauré que par un spécialiste et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel.
• +Patients âgés: Visannette n'est pas indiqué chez les femmes postménopausées.
• +Insuffisance rénale: Visannette n'a pas été étudié chez les patientes insuffisantes rénales. Son utilisation devra donc être prudente chez de telles patientes.
• +Insuffisance hépatique: Visannette est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère. Le diénogest n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
• +Contre-indications
• +·Présence ou suspicion de tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles
• +·Présence ou antécédents de maladie hépatique sévère, tant que les paramètres hépatiques ne se sont pas normalisés
• +·Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes)
• +·Présence de maladies thromboemboliques veineuses
• +·Présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (p.ex. cardiopathies isch��miques, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• +·Diabète sucré avec altérations vasculaires
• +·Saignements vaginaux non diagnostiqués
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients
• +Mises en garde et précautions
• +Avant une première prise ou une nouvelle prise de Visannette, il faut réaliser une anamnèse soigneuse (incluant une anamnèse familiale) et un examen gyn��cologique, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions. Ces examens doivent être répétés régulièrement au cours de la prise de Visannette. La fréquence et le type des examens doivent être choisis individuellement en fonction de la patiente et ces examens doivent généralement comporter la mesure de la pression artérielle, l'examen des seins, du ventre et des organes pelviens et une cytologie cervicale.
• +Avant d'instaurer un traitement par le diénogest, il faut s'assurer de la présence d'une endométriose par des méthodes diagnostiques appropriées. Des symptômes cliniques non spécifiques tels que des douleurs pelviennes (liées au cycle) ne justifient pas à eux seuls l'instauration d'un traitement médicamenteux.
• +Il faut exclure une grossesse avant de commencer un traitement par le diénogest. Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant l'instauration du traitement. Si une contraception est souhaitée, des méthodes non hormonales (méthodes de barrières telles que préservatifs, mais non la méthode du calendrier selon Ogino-Knaus ou la méthode des températures) doivent être choisies.
• +Visannette faisant partie des préparations progestatives pures, les mises en garde et précautions mentionnées ci-dessous s'appliquent aussi à Visannette, même si tous les symptômes n'ont pas été observés dans les études cliniques.
• +En cas de présence ou d'aggravation d'une des maladies ou d'un des facteurs de risque ci-dessous mentionnés, une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel doit être effectuée avant de commencer ou de poursuivre la prise de Visannette.
• +Densité minérale osseuse
• +Un traitement progestatif seul peut être associé à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Une telle perte de DMO est particulièrement préoccupante pendant l'adolescence et à l'âge adulte jeune, car il s'agit d'une période décisive pour la croissance osseuse.
• +Une étude réalisée chez des adolescentes (12-18 ans) a montré une diminution statistiquement significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire, de 1,2% par rapport à la valeur initiale, pendant une durée de traitement de 12 mois (voir «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données portant sur une plus longue durée de traitement. Il convient cependant de s'attendre à ce que la réduction de la DMO augmente avec la durée du traitement. En revanche, on ignore si l'utilisation de Visannette avant la fin de la maturation squelettique entraîne également une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures. Dans la majorité des cas, la perte de DMO semble être réversible à l'arrêt du traitement.
• +L'utilisation de Visannette chez des adolescentes et des jeunes adultes avant la fin de la maturation squelettique (c.-à-d. jusqu'à l'âge de 25 ans révolus) nécessite donc une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce groupe d'âge, le traitement ne doit être instauré que par un spécialiste, une fois le diagnostic établi avec certitude. Il convient de tenir compte des éventuels facteurs de risque tels qu'un tabagisme, une consommation excessive d'alcool, un IMC faible, des affections métaboliques osseuses, des antécédents de fractures après traumatisme minime, des antécédents familiaux positifs d'ostéoporose et une prise concomitante d'autres médicaments également susceptibles de provoquer une réduction de la DMO (tels qu'anticonvulsivants ou corticostéroïdes). Chez les patientes présentant de tels facteurs de risque, l'utilisation de Visannette est déconseillée avant la fin de la maturation squelettique. Chez les adolescentes âgées de <14 ans, les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque de réduction cliniquement significative de la DMO.
• +Chez les patientes adultes présentant un risque élevé d'ostéoporose, Visannette ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel, car le diénogest entraîne une baisse modérée du taux d'œstrogènes endogènes. Les données disponibles à ce jour ne portant que sur une durée maximale de traitement de 15 mois, une réduction de la DMO ne peut pas être exclue au cours d'un traitement à long terme.
• +Veiller à un apport suffisant de calcium et de vitamine D.
• +Affections tumorales
• +Le risque de diagnostiquer un cancer du sein chez les utilisatrices de préparations progestatives pures est du même ordre de grandeur que celui associé aux contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Cependant, il faut tenir compte du fait que les données relatives aux préparations progestatives pures reposent sur des populations d'utilisatrices beaucoup plus petites et ont donc moins de force probante que les données relatives aux CHC. La situation des données relatives aux CHC est la suivante:
• +Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein est légèrement augmenté chez les femmes utilisant actuellement des CHC. Cette augmentation du risque diminue de manière continue après l'arrêt des CHC et n'est plus détectable au bout de 10 ans. Les cancers du sein étant rares chez la femme de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes prenant ou ayant pris récemment un CHC, est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur un éventuel lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut aussi bien être due à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC qu'aux effets biologiques des CHC ou aux deux facteurs. Les cancers du sein sont, au moment où le diagnostic est posé, tendanciellement moins évolués sur le plan clinique chez les femmes ayant pris à un moment quelconque un CHC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.
• +Dans de rares cas, on a observé chez les utilisatrices de principes actifs hormonaux tels que le diénogest, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont été à l'origine d'hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes en faveur d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faut inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
• +Facteurs de risque et complications vasculaires
• +Les études épidémiologiques ont montré un faible rapport entre l'utilisation de préparations progestatives pures et une augmentation du risque d'infarctus du myocarde ou de thromboembolies cérébrales. Le risque d'événements cardio-vasculaires et cérébraux augmente avec l'âge et est par ailleurs élevé chez les fumeuses et les patientes atteintes d'hypertension artérielle. Chez les femmes hypertendues, le risque d'accident vasculaire cérébral est légèrement augmenté lors de la prise de préparations progestatives pures.
• +Certaines études ont montré une légère augmentation, quoique statistiquement non significative, du risque de thromboembolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) lors de l'utilisation de préparations progestatives pures. Les facteurs de risque généraux des thromboembolies veineuses (TEV) sont des antécédents personnels et familiaux positifs (survenue d'événements thromboemboliques veineux dans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune), l'âge, un surpoids, une immobilisation prolongée, des interventions chirurgicales majeures ou des traumatismes importants. Visannette doit être arrêté en cas d'immobilisation prolongée (au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale planifiée) et ne peut être repris que 2 semaines après la récupération complète de la mobilité.
• +Il faut tenir compte du risque accru de survenue d'événements thromboemboliques dans les suites de couches.
• +La prise doit être immédiatement arrêtée en cas de suspicion d'événements thromboemboliques artériels ou veineux, ou en cas de survenue de symptômes correspondants.
• +Modifications du schéma menstruel
• +Chez la plupart des femmes, le traitement par Visannette modifie le schéma menstruel (voir «Effets indésirables»).
• +Les saignements peuvent être plus importants au cours de l'utilisation de Visannette, en particulier en présence de léiomyomes utérins et d'adénomyose utérine. Des saignements abondants ou persistants peuvent être à l'origine d'une anémie. Dans de tels cas, il faut envisager l'arrêt de Visannette.
• +Autres précautions
• +Les femmes souffrant de dépression doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et la prise doit être interrompue si la dépression devient plus sévère au cours du traitement.
• +De manière générale, Visannette ne semble pas avoir d'influence sur la pression artérielle chez les femmes normotendues. Visannette doit cependant être arrêté en cas de survenue d'une hypertension cliniquement significative et persistante et un traitement antihypertenseur doit le cas échéant être instauré. Visannette pourra éventuellement être repris si les chiffres de la pression artérielle se normalisent sous le traitement antihypertenseur.
• +La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase, survenus lors d'une grossesse antérieure ou d'une utilisation antérieure d'hormones sexuelles stéroïdiennes, impose également l'arrêt de Visannette.
• +Visannette pourrait avoir une faible influence sur la résistance périphérique à l'insuline ou sur la tolérance au glucose. Les diabétiques et les femmes ayant eu un diabète gestationnel doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant l'utilisation de Visannette.
• +Un chloasma peut occasionnellement survenir, surtout chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gestationnel. Les femmes y étant prédisposées ne doivent donc pas s'exposer directement au soleil ou à la lumière ultraviolette pendant la prise de Visannette.
• +Des follicules ovariens persistants (appelés aussi fréquemment kystes ovariens fonctionnels) peuvent survenir pendant l'utilisation de Visannette. La majeure partie de ces follicules reste asymptomatique, mais certains peuvent aussi s'accompagner de douleurs pelviennes.
• +Le taux de grossesses ectopiques est plus élevé chez les utilisatrices de préparations progestatives pures à visée contraceptive que chez les utilisatrices de CHC. Visannette ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les femmes présentant des antécédents de grossesse extra-utérine ou une altération de la fonction tubaire.
• +L'action contraceptive de Visannette n'a pas été étudiée.
• +Visannette contient 62,8 mg de lactose par comprimé. Les patientes atteintes de la rare intolérance au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose doivent tenir compte de cette quantité.
• +Interactions
• +Afin d'identifier des interactions potentielles, l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment devrait également être consultée.
• +Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique du diénogest
• +Le diénogest est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP3A4) dans la muqueuse intestinale et le foie. Les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc influencer le métabolisme du diénogest.
• +Inducteurs enzymatiques
• +Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles par induction enzymatique peut diminuer l'action thérapeutique de Visannette et entraîner des effets indésirables, tels que des modifications du schéma des saignements utérins.
• +Ceci est p.ex. valable pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Une induction enzymatique peut déjà être observée au bout de quelques jours et pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale n'est généralement atteinte qu'au bout de 2 à 3 semaines.
• +L'effet de la rifampicine (inducteur du CYP3A4) a été étudié chez des femmes postménopausées saines. L'administration simultanée de rifampicine pendant 5 jours et de comprimés de valérate d'estradiol/diénogest a entraîné une diminution significative des concentrations de diénogest et d'estradiol à l'état d'équilibre. L'exposition systémique du diénogest à l'état d'équilibre (AUC (0-24 h)) a été diminuée de 83% et celle de l'estradiol de 44%. L'induction enzymatique devrait être plus forte en cas de traitement par la rifampicine plus prolongé.
• +On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et différents inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une diminution ou une augmentation des concentrations plasmatiques des progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement pertinentes dans certains cas.
• +Les inhibiteurs de la protéase en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations), sont connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais ils peuvent cependant présenter des propriétés inductrices enzymatiques en cas d'utilisation concomitante d'hormones stéroïdiennes et, par conséquent, réduire les taux plasmatiques des progestatifs.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Une diminution de la clairance des hormones sexuelles par inhibition enzymatique peut augmenter l'action de Visannette et entraîner ainsi plus fréquemment des effets indésirables.
• +Ceci est particulièrement valable pour les puissants et modérés inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, éryhromycine), le diltiazem, le vérapamil ou le jus de pamplemousse.
• +Une étude ayant évalué l'effet d'inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) sur l'association valérate d'estradiol/diénogest a montré une augmentation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du diénogest. L'administration simultanée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant, a entraîné une augmentation de l'AUC (0-24 h) du diénogest de 2,86 fois. Lors de l'administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré, l'AUC (0-24 h) du diénogest a été augmentée de 1,62 fois.
• +Influence de Visannette sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les études d'inhibition in vitro ont révélé qu'une interaction cliniquement significative entre Visannette et le métabolisme par les enzymes du cytochrome P450 d'autres principes actifs est improbable.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose à ce jour que d'une expérience très limitée concernant l'emploi du diénogest chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Visannette ne doit pas être administré aux femmes enceintes, car le traitement d'une endométriose n'est pas nécessaire pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le diénogest passe dans le lait maternel chez la femme. Les données animales disponibles ont montré que le diénogest passe dans le lait.
• +L'utilisation pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés chez les utilisatrices de médicaments contenant du diénogest.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus sévères associés à l'utilisation de Visannette sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. cette rubrique).
• +La sécurité de Visannette a été examinée dans des études cliniques de phase II et III menées sur un total de 332 patientes. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation de Visannette étaient des céphalées (9%), des symptômes mammaires (5,4%), un état dépressif (5,1%) et une acné (5,1%).
• +Les effets indésirables sont plus fréquents pendant le premier mois du traitement par Visannette et diminuent avec la poursuite du traitement. Des troubles hémorragiques tels que spotting, saignements irréguliers et absence de saignements peuvent apparaître.
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et leur fréquence observée dans les études cliniques et/ou pendant la surveillance de l'utilisation de Visannette après sa mise sur le marché.
• +Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:
• +Fréquents: ≥1%–<10%
• +Occasionnels: ≥0,1%–<1%
• +Circulation sanguine et lymphatique
• +Occasionnels: anémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: prise de poids.
• +Occasionnels: perte de poids, augmentation de l'appétit.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents: nervosit��, variations de l'humeur, état dépressif, perte de libido, trouble de l'attention.
• +Occasionnels: anxiété, dépression.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, migraine, troubles du sommeil.
• +Occasionnels: déséquilibre du système nerveux autonome.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnels: yeux secs.
• +Troubles de l'oreille
• +Occasionnels: acouphènes.
• +Troubles cardio-vasculaires
• +Occasionnels: hypotension, troubles circulatoires non spécifiques, palpitations.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Occasionnels: dyspnée.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales, ballonnements, vomissements.
• +Occasionnels: diarrhée, constipation, gastroentérite, gingivite.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquents: acné, alopécie.
• +Occasionnels: sécheresse cutanée, hyperhidrose, prurit, hirsutisme, onychoclasie, dermatite, troubles de la croissance des cheveux, photosensibilit��, trouble de la pigmentation.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Fréquents: dorsalgies.
• +Occasionnels: douleurs osseuses, crampes musculaires, douleurs dans les extrémit��s, sensation de lourdeur dans les extrémit��s.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Occasionnels: infections urinaires.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquents: symptômes mammaires, kystes ovariens, bouffées de chaleur, saignements utérins et vaginaux, y compris spotting.
• +Occasionnels: candidose vaginale, sécheresse vulvo-vaginale, leucorrhée, douleurs pelviennes, vulvo-vaginite atrophique, augmentation de volume des seins, maladie fibrokystique du sein, induration du sein.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquents: asthénie, irritabilité.
• +Occasionnels: œdème.
• +Surdosage
• +Des études sur la toxicité aigüe indiquent qu'un risque toxique aigu est improbable, même en cas de prise accidentelle de doses très supérieures à la dose thérapeutique. Des troubles hémorragiques sont cependant vraisemblables. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement doit, le cas échéant, être symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G03DB08
• +Le diénogest est un dérivé de la nor-testostérone possédant un effet antiandrogène. L'affinité du diénogest pour les récepteurs de la progestérone de l'utérus humain correspond à 10% de l'affinit�� relative de la progestérone. Malgré cette faible affinit�� pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif. Le diénogest est dénué in vivo d'effet androgène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif.
• +Le diénogest agit dans l'endométriose en inhibant l'effet trophique de l'estradiol sur l'endomètre non seulement eutopique mais aussi ectopique. En cas d'administration continue, le diénogest provoque un climat endocrinien hypoestrogénique et hyperprogestatif qui induit une décidualisation du tissu endométrial, suivie d'une atrophie des foyers d'endométriose.
• +Données d'efficacité
• +Dans une étude réalisée chez n=198 (Visannette = 102, placebo = 96) patientes, une réduction cliniquement significative de la douleur par rapport à la valeur initiale a été constatée avec le diénogest lors d'un traitement de 3 mois. L'enregistrement des douleurs pelviennes provoquées par l'endométriose (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) s'est fait sur une échelle visuelle analogique. Dans cette étude, le diénogest s'est avéré significativement supérieur au placebo (différence entre les traitements de 12,3 mm, IC à 95% 6,4-18,1 mm). La proportion de patientes ayant présenté une réduction de la douleur d'au moins 50% a été de 37,3% avec le diénogest et de 19,8% avec le placebo (p=0,005).
• +Les données d'une prolongation ouverte de l'étude contrôlée contre placebo sur une durée de traitement atteignant jusqu'à 15 mois au total (n=168) indiquent que l'efficacité du diénogest peut être maintenue sur une telle période.
• +Les données d'une étude de 6 mois chez n=252 patients, dans laquelle l'efficacité du diénogest sur les EAPP a été comparée avec celle d'un analogue de la GnRH, étayent les résultats de l'étude pivot.
• +Trois autres études menées chez au total 252 patientes ayant reçu 2 mg de diénogest par jour, ont montré une réduction des lésions endométriales à la laparoscopie après un traitement de 6 mois.
• +Adolescentes
• +L'efficacité de Visannette dans le traitement des douleurs pelviennes liées à une endométriose a également été montrée chez les adolescentes pubères.
• +Données de sécurité
• +Les concentrations d'œstrogènes endogènes ne sont que modérément supprimées pendant le traitement par Visannette.
• +La densité minérale osseuse (DMO) moyenne avant et après 6 mois de traitement par Visannette a été mesurée chez 21 patientes adultes. Dans ce groupe d'âge, aucun signe indiquant une réduction cliniquement significative de la DMO n'a été observé.
• +Dans une étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez 103 patientes adolescentes atteintes d'endométriose, l'influence de Visannette sur la DMO a été étudiée sur une durée de traitement de 12 mois. Cette étude a inclus 52 adolescentes âgées de 16 à <18 ans, 42 filles âgées de 14 à <16 ans et 9 filles âgées de <14 ans. La DMO moyenne de ces adolescentes était de 22,5 kg/m² et environ 13% étaient des fumeuses avec une consommation moyenne de 6,3 cigarettes par jour.
• +Une réduction significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire (L2-L4) de 1,2% (intervalle de confiance à 95% -1,70; -0,78) par rapport à la valeur initiale avant le traitement a été observée. La réduction a été de 1,5% (IC à 95% -2,16; -0,84) dans le groupe d'âge des 16-<18 ans et de 1,3% (IC à 95% -1,92; -0,60) dans le groupe d'âge des 14-<16 ans. La proportion de patientes présentant un Z-score <-0,5 est passée de 32% (valeur initiale) à 42% à la fin du traitement. Ces résultats indiquent que Visannette peut avoir un effet antagoniste sur l'augmentation physiologique de la DMO pendant cette période de développement.
• +Les résultats ne sont pas interprétables pour les adolescentes âgées de <14 ans en raison du faible nombre de cas et de l'absence de bras témoin non traité.
• +Chez une partie des patientes, la DMO a été de nouveau mesurée 6 mois après l'arrêt du traitement. À cette date, la DMO a présenté une nouvelle augmentation et s'est rapprochée de la valeur initiale mesurée avant le traitement.
• +On ignore si l'utilisation de Visannette avant la fin de la maturation squelettique et pendant une période prolongée entraîne une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures.
• +Aucune donnée à long terme sur la densité osseuse (DMO) et le taux de fractures n'est disponible.
• +Pharmacocinétique
• -Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden ca. 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette Visannette erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.
• +Après administration orale, l'absorption du diénogest est rapide et presque complète. Des concentrations sériques maximales de 47 ng/ml sont atteintes env. 1,5 heures après la prise unique d'un comprimé de Visannette. La biodisponibilité absolue est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.
• -Dienogest wird zu 90% unspezifisch an Serumalbumin gebunden. 10% der Gesamtserumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Dienogest bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) bzw. corticoid-bindendes Globulin (CBG). Das scheinbare Verteilungsvolumen (VD/F) von Dienogest beträgt 40 l.
• -Metabolismus
• -Dienogest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vitro und in vivo Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest.
• -Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.
• -Die metabolische Clearance (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.
• -Elimination
• -Die Elimination von Dienogest erfolgt biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9-10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Faeces im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. 86% der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.
• -Steady-State Bedingungen
• -Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Visannette kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Jugendliche
• -In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99 Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC(0-24 h)) im Steady-State bei Jugendlichen (693 µg·h/L; 95%-KI 666-719 µg·h/L) mit jener bei Erwachsenen (616 µg·h/L; 95%-KI 562-670 µg·h/L) vergleichbar.
• -Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Die im Rahmen von konventionellen Studien erhobenen pr��klinischen Daten zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum einiger hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
• -Dienogest ist nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien zur Fertilit��t, der embryofötalen Entwicklung und der pr��- und postnatalen Phase zeigten Effekte, die entweder auf die pharmakologische Gestagenwirkung zurückzuführen sind oder durch einen nagerspezifischen, estrogenen Metaboliten des Wirkstoffs hervorgerufen wurden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Berichte zu CHC haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z.B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlehydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +90% du diénogest sont liés de manière non spécifique à l'albumine sérique. 10% de la concentration sérique totale sont sous forme de stéroïde libre. Le diénogest ne se lie pas la sex hormone binding globuline (SHBG) ni à la corticosteroid binding globulin (CBG). Le volume de distribution apparent (VD/F) du diénogest est de 40 l.
• +Métabolisme
• +Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes et des métabolites inactifs sur le plan endocrinologique sont formés. Des études in vitro et in vivo ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du diénogest.
• +Les métabolites sont éliminés très rapidement si bien que le diénogest inchangé constitue la fraction majeure dans le plasma.
• +La clearance métabolique (Cl/F) du sérum est de 64 ml/min.
• +Élimination
• +L'élimination du diénogest est biphasique. La demi-vie terminale est d'environ 9 à 10 heures. Après administration orale de 0,1 mg/kg, le diénogest est métabolisé, puis éliminé par voies urinaire et fécale selon un rapport de 3:1. La demi-vie des métabolites excrétés par voie rénale est de 14 heures. 86% de la dose administrée par voie orale sont éliminés en l'espace de 6 jours, la majeure partie l'étant par les urines dans les 24 premières heures.
• +Conditions à l'état d'équilibre
• +Lors d'une administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ. Les concentrations à l'état d'équilibre correspondent environ à 1,24 fois les concentrations après une dose unique. La pharmacocinétique du diénogest après administration répétée de Visannette peut être déduite de la pharmacocinétique après une prise unique. Elle n'est pas influencée par la concentration de SHBG.
• +Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +Adolescentes
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population incluant les données d'un total de 99 adolescentes âgées de 12 à 17 ans, l'exposition médiane au diénogest (AUC(0-24 h)) à l'état d'équilibre chez l'adolescente (693 µg·h/l; IC à 95% 666-719 µg·h/l) était comparable à celle mesurée chez l'adulte (616 µg·h/l; IC à 95% 562-670 µg·h/l).
• +Insuffisance hépatique ou rénale
• +La pharmacocinétique du diénogest chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
• +Données pr��cliniques
• +Les données précliniques sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité, recueillies dans le cadre des études conventionnelles, ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain. Il faut cependant tenir compte du fait que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de tissus et tumeurs hormono-dépendants.
• +Le diénogest n'est pas tératogène. Les expérimentations animales sur la fertilit��, le développement embryo-fœtal et les phases pr��natale et postnatale montrent des effets qui sont dus soit à l'action pharmacologique progestative, soit à un métabolite œstrogénique du principe actif qui est spécifique aux rongeurs.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Des rapports sur des CHC ont montré que les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) (p.ex. corticosteroid-binding globulin) et de lipides/fractions des lipoprotéines et les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans les limites de la normale. On ignore si ces modifications surviennent aussi avec les préparations progestatives pures.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen zu 2× 14 (zur Zeit nicht im Handel), 6× 14 (zur Zeit nicht im Handel) und 12× 14 Tabletten (zur Zeit nicht im Handel) (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Berlis AG, 8045 Zürich.
• -Stand der Information
• -September 2016.
• +Présentation
• +Emballages de 2× 14 (actuellement indisponible dans le commerce), 6× 14 (actuellement indisponible dans le commerce) et 12× 14 comprimés (actuellement indisponible dans le commerce) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Berlis AG, 8045 Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2016.