• -Principe actif: Palipéridone.
• -Excipients: Macrogolum 200000, macrogolum 7000000, macrogolum 4000, E 321 (hydroxytoluène butylé), povidonum K30, natrii chloridum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, E 172 (ferri oxidum rubrum), hydroxypropylcellulosum, cellulosi acetas, hypromellosum 6cP, E 171 (titani dioxidum), talcum, E 172 (ferri oxidum flavum), proylenglycolum, E 172 (ferri oxidum nigrum), E 904 (lacca), excip. pro compr. obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Les comprimés à libération prolongée de Palipéridone Sandoz sont des comprimés à libération prolongée de 3 mg, 6 mg et 9 mg de palipéridone.
• +Principes actifs
• +Palipéridone.
• +Excipients
• +Macrogolum 200000, macrogolum 7000000, macrogolum 4000, E 321 (hydroxytoluène butylé), povidonum K30, natrii chloridum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, E 172 (ferri oxidum rubrum), hydroxypropylcellulosum, cellulosi acetas, hypromellosum 6cP, E 171 (titani dioxidum), talcum, E 172 (ferri oxidum flavum), proylenglycolum, E 172 (ferri oxidum nigrum), E 904 (lacca), excip. pro compr. obducto.
• -Palipéridone Sandoz est destiné à une utilisation orale et peut être pris avec des aliments ou à jeun. L'administration de Palipéridone Sandoz doit être standardisée par rapport à la prise de nourriture (voir «Pharmacocinétique»): les patients ne doivent pas alterner entre administration à jeun et administration avec un repas. Palipéridone Sandoz dois être avalé entier avec un peu de liquide, il ne faut pas le croquer ni le diviser, ni l'écraser (voir «Mises en garde et précautions, possibilité d'une obstruction gastrointestinale»). Le médicament se trouve dans une enveloppe non résorbable dont le principe actif s'échappe à une vitesse contrôlée. L'enveloppe du comprimé est éliminée du corps avec les éléments insolubles du noyau du comprimé. Si les patients découvrent par hasard quelque chose qui ressemble à un comprimé dans leurs selles, il n'y a aucune raison de s'inquiéter.
• +Palipéridone Sandoz est destiné à une utilisation orale et peut être pris avec des aliments ou à jeun. L'administration de Palipéridone Sandoz doit être standardisée par rapport à la prise de nourriture (voir «Pharmacocinétique»): les patients ne doivent pas alterner entre administration à jeun et administration avec un repas. Palipéridone Sandoz dois être avalé entier avec un peu de liquide, il ne faut pas le croquer ni le diviser, ni l'écraser (voir «Mises en garde et précautions, possibilité d'une obstruction gastro-intestinale»). Le médicament se trouve dans une enveloppe non résorbable dont le principe actif s'échappe à une vitesse contrôlée. L'enveloppe du comprimé est éliminée du corps avec les éléments insolubles du noyau du comprimé. Si les patients découvrent par hasard quelque chose qui ressemble à un comprimé dans leurs selles, il n'y a aucune raison de s'inquiéter.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Comme Palipéridone Sandoz n'a pas été étudié sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée chez ce type de patients.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -La dose initiale recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 à <80 ml/min) s'élève à la dose initiale 3 mg une fois par jour. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à une dose journalière de 6 mg en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥30 à <50 ml/min) la dose recommandée de Palipéridone Sandoz s'élève à 3 mg un jour sur deux: après une réévaluation clinique, la dose pourra être augmentée, le cas échéant, à 3 mg par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥10 à <30 ml/min), la dose initiale recommandée de Palipéridone Sandoz s'élève à 3 mg tous les deux jours; après une nouvelle évaluation clinique, la dose peut, le cas échéant, être augmentée à 3 mg une fois par jour. Comme Palipéridone Sandoz n'a pas été étudié sur les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/ min, l'utilisation de ce médicament sur ce type de patients n'est pas recommandée.
• -Sujets âgés
• -Les recommandations concernant le dosage pour les patients âgés ayant des fonctions rénales normales (clairance de la créatinine ≥80 ml/ min) correspondent aux recommandations pour les adultes ayant des fonctions rénales normales (voir premier paragraphe ci-dessus «Posologie/Mode d'emploi»). Comme les fonctions rénales peuvent toutefois être diminuées chez les patients âgés, une adaptation de la dose peut être nécessaire le cas échéant, selon les fonctions rénales (voir ci-dessus «Patients présentant une insuffisance rénale»). Chez les patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral, Palipéridone Sandoz doit être utilisé avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Enfant
• -La sécurité et l'efficacité de Palipéridone Sandoz n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 18 ans. Le médicament ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques avant que plus de données n'aient été recueillies.
• -Pour le passage de Palipéridone Sandoz à un autre antipsychotique, aucune donnée spécifique recueillie de façon systématique n'est disponible. Lorsqu'un passage à un autre antipsychotique est considéré comme sensé médicalement, une surveillance médicale est nécessaire en raison des profils pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de différents antipsychotiques.
• +Pour le passage de Palipéridone Sandoz à d'autres antipsychotiques, aucune donnée spécifique recueillie de façon systématique n'est disponible. Lorsqu'un passage à un autre antipsychotique est considéré comme médicalement adéquat, une surveillance médicale est nécessaire en raison des différents profils pharmacodynamiques et pharmacocinétiques existants selon les types d'antipsychotiques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Comme Palipéridone Sandoz n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée chez de tels patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La posologie initiale recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 à <80 ml/min) s'élève à la dose initiale de 3 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée jusqu'à une dose journalière de 6 mg en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥30 à <50 ml/min) la posologie recommandée de Palipéridone Sandoz est de 3 mg un jour sur deux: après une réévaluation clinique, la posologie pourra être augmentée, le cas échéant, à 3 mg par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥10 à <30 ml/min), la posologie initiale recommandée de Palipéridone Sandoz est de 3 mg tous les deux jours; après une nouvelle évaluation clinique, la posologie peut, le cas échéant, être augmentée à 3 mg une fois par jour. Comme Palipéridone Sandoz n'a pas été étudié chez des patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, l'utilisation de ce médicament chez de tels patients n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +Les recommandations concernant la posologie chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/ min) correspondent aux recommandations faites pour les adultes présentant une fonction rénale normale (voir le premier paragraphe ci-dessus sous «Posologie/Mode d'emploi»). Comme la fonction rénale peut toutefois être diminuée chez les patients âgés, une adaptation de la posologie peut le cas échéant être nécessaire selon la fonction rénale (voir ci-dessus sous «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Chez les patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral, Palipéridone Sandoz doit être utilisé avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Palipéridone Sandoz n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 18 ans. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques avant que plus de données ne soient disponibles.
• -Il convient de ne pas utiliser Palipéridone Sandoz chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone, à la rispéridone ou à un autre élément présent dans la formule.
• +Il convient de ne pas utiliser Palipéridone Sandoz chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone, au rispéridone ou à un autre élément présent dans la formule.
• -En lien avec les antipsychotiques, y compris la palipéridone, des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés. Il se caractérise par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, des troubles de la conscience et l'augmentation du taux de créatinine phosphokinase sérique. D'autres signes cliniques peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale sévère. En présence d'indices cliniques suggérant un SMN, il convient d'arrêter tout traitement par des antipsychotiques, y compris le Palipéridone Sandoz.
• +En lien avec les antipsychotiques, y compris la palipéridone, des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés. Il se caractérise par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, des troubles de la conscience et l'augmentation du taux de créatinine phosphokinase sérique. D'autres signes cliniques peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale sévère. En présence d'indices cliniques suggérant un SMN, il convient d'arrêter tout traitement par des antipsychotiques, y compris Palipéridone Sandoz.
• -Des cas d'hyperglycémie, de diabète sucré et d'exacerbation d'un diabète préexistant ont été rapportés sous traitement par Palipéridone Sandoz. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et d'éventuelles anomalies du glucose est rendue plus difficile par la possibilité d'un risque de base de diabète sucré chez les patients souffrant de schizophrénie et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. En raison de ces facteurs, la relation entre l'utilisation des antipsychotiques atypiques et les effets indésirables associés à l'hyperglycémie est encore incomplètement comprise. Des études épidémiologiques suggèrent toutefois qu'il existe un risque plus élevé de survenue d'effets associés à l'hyperglycémie chez les patients sous traitement par des antipsychotiques atypiques. Chaque patient traité par des antipsychotiques atypiques, y compris par le Palipéridone Sandoz, devrait être surveillé à la recherche de symptômes d'hyperglycémie et d'un diabète sucré.
• +Des cas d'hyperglycémie, de diabète sucré et d'exacerbation d'un diabète préexistant ont été rapportés sous traitement par Palipéridone Sandoz. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et d'éventuelles anomalies du glucose est rendue plus difficile par la possibilité d'un risque de base de diabète sucré chez les patients souffrant de schizophrénie et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. En raison de ces facteurs, la relation entre l'utilisation des antipsychotiques atypiques et les effets indésirables associés à l'hyperglycémie est encore incomplètement comprise. Des études épidémiologiques suggèrent toutefois qu'il existe un risque plus élevé de survenue d'effets associés à l'hyperglycémie chez les patients sous traitement par des antipsychotiques atypiques. Chaque patient traité par des antipsychotiques atypiques, y compris par Palipéridone Sandoz, devrait être surveillé à la recherche de symptômes d'hyperglycémie et d'un diabète sucré.
• -La palipéridone peut provoquer chez la plupart des patients une hypotension orthostatique en raison de son activité alpha-bloquante. Sur la base des données de groupe issues des 3 études de six semaines avec contrôle placebo avec des doses fixes de palipéridone (3, 6, 9 et 12 mg), une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,5% des sujets sous palipéridone , contre 0,8% des sujets dans le groupe placebo. L'utilisation de Palipéridone Sandoz doit se faire avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie, troubles de la conduction de l'excitation) maladies cérébrovasculaires ou présentant une prédisposition à l'hypotension (par exemple déshydratation, hypovolémie et le traitement par médicaments antihypertenseurs).
• +La palipéridone peut provoquer chez la plupart des patients une hypotension orthostatique en raison de son activité alpha-bloquante. Sur la base des données de groupe issues des 3 études de six semaines avec contrôle placebo avec des doses fixes de palipéridone (3, 6, 9 et 12 mg), une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,5% des sujets sous palipéridone, contre 0,8% des sujets dans le groupe placebo. L'utilisation de Palipéridone Sandoz doit se faire avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie, troubles de la conduction de l'excitation) maladies cérébrovasculaires ou présentant une prédisposition à l'hypotension (par exemple déshydratation, hypovolémie et le traitement par médicaments antihypertenseurs).
• -Il convient de ne pas prescrire Palipéridone Sandoz en présence de tumeurs dépendantes de la prolactine, comme par exemple les prolactinomes hypophysaires ou les tumeurs susceptibles d'être dépendantes de la prolactine comme par exemple les tumeurs mammaires épithéliales.
• +Il convient de ne pas prescrire Palipéridone Sandoz en présence de tumeurs dépendantes de la prolactine, comme les prolactinomes hypophysaires ou les tumeurs susceptibles d'être dépendantes de la prolactine comme les tumeurs mammaires épithéliales.
• -Il convient d'être prudent lors de la prescription simultanée de Palipéridone Sandoz avec d'autres médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QT, comme par exemple les anti-arythmiques de la classe IA (quinidine, disopyramide) et III (amiodarone, sotalol), quelques antihistaminiques, quelques autres antipsychotiques et quelques substances utilisées contre le paludisme (méfloquine).
• -Influence potentielle de Palipéridone Sandoz sur d'autres médicaments
• -La palipéridone ne devrait pas provoquer d'interactions pharmacocinétiques significatives avec les médicaments métabolisés par l'isoenzyme P450. Les études effectuées in vitro avec le microsome hépatique humain ont montré que la palipéridone n'inhibait pas réellement le métabolisme des médicaments métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P450 jusqu'à des concentrations de 250 ng/ml (y compris CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5). On ne déduira donc pas que la palipéridone inhibe significativement d'un point de vue clinique la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques. Des études in vitro ont montré que la palipéridone n'est pas un inducteur enzymatique des CYP 1A2, 2C19 ou 3A4.
• -Les études effectuées in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-GP et un léger inhibiteur de la P-GP à fortes concentrations. Il n'existe aucune donnée in vivo et la pertinence clinique de cette information n'est pas connue.
• -En raison des effets primaires de la palipéridone sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), une utilisation combinée de Palipéridone Sandoz avec d'autres médicaments à action centrale, tels que p.ex. les anxiolytiques, la plupart des antipsychotiques, les hypnotiques, les opiacés, et avec l'alcool doit se faire avec prudence. La palipéridone peut réduire les effets de la lévodopa et d'autres agonistes de la dopamine. Lorsqu'il paraît nécessaire d'avoir recours à une telle combinaison, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose efficace la plus faible des deux traitements doit être prescrite.
• -En raison de son potentiel pour déclencher une hypotension orthostatique (voir «Mises en garde et précautions»), des effets additifs pourraient apparaître si palipéridone est utilisé en même temps que d'autres médicaments ayant un potentiel similaire, comme p.ex. d'autres antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques.
• -La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est associée à d'autres médicaments dont on sait qu'ils abaissent le seuil de crise (c'est-à-dire la phénothiazine ou la butyrophénone, la clozapine, les tricycliques ou ISRS, le tramadol, la méfloquine etc.).
• -Des études sur les interactions entre Palipéridone et le lithium n'ont pas été entreprises. Des interactions pharmacocinétiques entre Palipéridone et le lithium sont improbables.
• -L'administration simultanée de Palipéridone Sandoz (12 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre et de comprimés à libération prolongée (de 500 mg à 2000 mg 1 fois par jour) de divalproex (valproate de sodium/acide valproïque) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du valproate à l'état d'équilibre. L'administration simultanée de palipéridone et de valproate de sodium/acide valproïque en comprimés à libération prolongée a augmenté l'exposition à la palipéridone (voir «Influence potentielle d'autres médicaments sur Palipéridone Sandoz»).
• -Influence potentielle d'autres médicaments sur Palipéridone Sandoz
• -La palipéridone ne représente pas un substrat des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A5. C'est pourquoi les interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes devraient être improbables. Des études in vitro suggèrent que le CYP2D6 et CYP3A4 pourraient être impliqués dans une faible mesure dans le métabolisme de la palipéridone. En revanche, les études in vitro et in vivo ne livrent aucun indice suggérant que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone.
• -Les études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le métabolisme du palipéridone passe dans une mesure limité par le CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique: biotransformation et élimination»). Dans une étude d'interactions, au cours de laquelle des sujets en bonne santé ont reçu simultanément Palipéridone et de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, on n'a pas constaté d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du palipéridone. L'administration concomitante de palipéridone une fois par jour avec la carbamazépine 200 mg deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la Cmax moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état stationnaire. Cette diminution est en grande partie la conséquence d'une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone, probablement à la suite d'un effet combiné de l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine et d'un métabolisme légèrement augmenté en raison d'une induction du CYP3A4. La diminution de la quantité de principe actif inchangé éliminé dans l'urine était faible, ce qui suggère que l'administration concomitante de carbamazépine n'a que très peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou la biodisponibilité de la palipéridone. Des diminutions plus importantes des concentrations plasmatiques de la palipéridone pourraient survenir avec des doses de carbamazépine plus élevées. Au début d'un traitement par la carbamazépine, on contrôlera soigneusement et on augmentera, le cas échéant, la dose de Palipéridone Sandoz. À l'inverse, on contrôlera également et on diminuera, le cas échéant, les doses de Palipéridone Sandoz en cas d'arrêt de la carbamazépine. D'autres médicaments qui agissent comme des inducteurs tels que, par exemple, la rifampicine ou des phytomédicaments comme le millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient avoir des effets comparables sur la palipéridone.
• -La palipéridone, qui au pH physiologique est présent comme cation, est éliminée principalement non modifiée par voie rénale, et même pour environ la moitié par filtration ou sécrétion active. L'utilisation simultanée de triméthoprime, substance connue pour inhiber le transport actif rénal des cations des médicaments n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du palipéridone.
• -Les médicaments ayant une action sur le temps de passage dans le tractus gastro-intestinal, comme par exemple le métoclopramide, peuvent influencer la résorption de la palipéridone.
• -L'administration simultanée d'une dose unique de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) de divalproex (valproate de sodium/acide valproïque) a augmenté d'env. 50% la Cmax et l'AUC de la palipéridone. Une réduction de la dose de Palipéridone Sandoz doit être envisagée en fonction de la clinique en cas d'administration simultanée de Palipéridone Sandoz et de valproate.
• +Il convient d'être prudent lors de la prescription simultanée de Palipéridone Sandoz avec d'autres médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de la classe IA (quinidine, disopyramide) et III (amiodarone, sotalol), quelques antihistaminiques, quelques autres antipsychotiques et quelques substances utilisées contre le paludisme (méfloquine).
• +Autres interactions
• -L'administration simultanée de Palipéridone Sandoz et de rispéridone n'a pas été étudiée. Cette combinaison n'est pas recommandée car la palipéridone est un métabolite actif de la rispéridone, et car l'administration combinée pourrait entraîner une exposition additive à la palipéridone.
• +L'administration simultanée de Palipéridone Sandoz et de rispéridone n'a pas été étudiée. Cette combinaison n'est pas recommandée car la palipéridone est un métabolite actif de la rispéridone et l'administration combinée pourrait donc entraîner une exposition additive à la palipéridone.
• -Grossesse/Allaitement
• +Effet de Palipéridone Sandoz sur d'autres médicaments
• +La palipéridone ne devrait pas provoquer d'interactions pharmacocinétiques significatives avec les médicaments métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P450. Les études effectuées in vitro avec le microsome hépatique humain ont montré que la palipéridone n'inhibait pas réellement le métabolisme des médicaments métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P450 jusqu'à des concentrations de 250 ng/ml (y compris CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5). On ne s'attend donc pas à ce que la palipéridone inhibe significativement d'un point de vue clinique la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques. Des études in vitro ont montré que la palipéridone n'est pas un inducteur enzymatique des CYP1A2, 2C19 ou 3A4.
• +Les études effectuées in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-GP et un inhibiteur faible de la P-GP à des concentrations élevées. Il n'existe pas de données in vivo et la pertinence clinique de cette information n'est pas connue.
• +En raison des effets primaires de la palipéridone sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), une utilisation combinée de Palipéridone Sandoz avec d'autres médicaments à action centrale, comme p.ex. les anxiolytiques, la plupart des antipsychotiques, les hypnotiques, les opiacés, et avec l'alcool doit se faire avec prudence. La palipéridone peut réduire les effets de la lévodopa et d'autres agonistes de la dopamine. Lorsqu'il paraît nécessaire d'avoir recours à une telle combinaison, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la posologie efficace la plus faible des deux traitements doit être prescrite.
• +En raison de son potentiel pour déclencher une hypotension orthostatique (voir «Mises en garde et précautions»), des effets additifs pourraient apparaître si palipéridone est utilisé en même temps que d'autres médicaments ayant un potentiel similaire, comme p.ex. d'autres antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques.
• +La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est associée à d'autres médicaments pour lesquels il est connu qu'ils abaissent le seuil de crise (à savoir la phénothiazine ou la butyrophénone, la clozapine, les tricycliques ou les ISRS, le tramadol, la méfloquine, etc.).
• +Aucune étude portant sur les interactions entre Palipéridone et le lithium n'a été entreprise. Des interactions pharmacocinétiques entre Palipéridone et le lithium sont improbables.
• +L'administration simultanée de Palipéridone Sandoz (12 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre et de comprimés à libération prolongée (de 500 mg à 2000 mg 1 fois par jour) de divalproex (valproate de sodium/acide valproïque) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du valproate à l'état d'équilibre. L'administration simultanée de palipéridone et de valproate de sodium/acide valproïque en comprimés à libération prolongée a augmenté l'exposition à la palipéridone (voir «Effet d'autres médicaments sur Palipéridone Sandoz»).
• +Effet d'autres médicaments sur Palipéridone Sandoz
• +La palipéridone ne représente pas un substrat des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A5. Pour cette raison, les interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes devraient être improbables. Des études in vitro suggèrent que le CYP2D6 et le CYP3A4 pourraient être impliqués dans une faible mesure dans le métabolisme de la palipéridone. En revanche, les études in vitro et in vivo ne livrent aucun indice suggérant que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone.
• +Les études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). La palipéridone est métabolisée dans une mesure limitée par le CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique: biotransformation et élimination»). Dans une étude d'interactions, au cours de laquelle des sujets en bonne santé ont reçu simultanément Palipéridone et de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, on n'a pas constaté d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la palipéridone. L'administration concomitante de palipéridone une fois par jour avec de la carbamazépine 200 mg deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la Cmax moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état stationnaire. Cette diminution est en grande partie la conséquence d'une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone, probablement à la suite d'un effet combiné de l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine et d'un métabolisme légèrement augmenté en raison d'une induction du CYP3A4. La légère diminution de la quantité de principe actif inchangé éliminé dans l'urine était faible, ce qui suggère que l'administration concomitante de carbamazépine n'a que très peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou sur la biodisponibilité de la palipéridone. Des diminutions plus importantes des concentrations plasmatiques de palipéridone pourraient survenir avec des doses de carbamazépine plus élevées. Au début d'un traitement par la carbamazépine, il convient de contrôler soigneusement et d'augmenter, le cas échéant, la posologie de Palipéridone Sandoz. À l'inverse, il convient également de contrôler et de diminuer, le cas échéant, la posologie de Palipéridone Sandoz en cas d'arrêt de la carbamazépine. D'autres médicaments qui agissent en tant qu'inducteurs comme la rifampicine et certains phytomédicaments comme le millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient avoir des effets comparables sur la palipéridone.
• +La palipéridone, qui au pH physiologique est présente sous la forme d'un cation, est éliminée principalement sous forme non modifiée par voie rénale, environ la moitié par filtration et l'autre moitié par sécrétion active. L'utilisation simultanée de triméthoprime, une substance connue pour inhiber le transport actif rénal des cations des médicaments n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
• +Les médicaments ayant une action sur le temps de passage dans le tractus gastro-intestinal, comme par exemple le métoclopramide, peuvent influencer la résorption de la palipéridone.
• +L'administration simultanée d'une dose unique de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée (deux comprimés de 500 mg une fois par jour) de divalproex (valproate de sodium/acide valproïque) a augmenté d'env. 50% la Cmax et l'AUC de la palipéridone. Une réduction de la posologie de Palipéridone Sandoz doit être envisagée en fonction de la clinique en cas d'administration simultanée de Palipéridone Sandoz et de valproate.
• +Grossesse, allaitement
• -Tous les effets indésirables mentionnés ci-après sont survenus dans le cadre d'études cliniques ou depuis la commercialisation sous palipéridone et/ou rispéridone, selon les catégories de fréquences estimées lors des études cliniques. Les termes et les données de fréquence sont utilisés comme suit: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% à <10%), occasionnels (≥0,1% à <1%), rares (≥0,01% à <0,1%), très rares (<0,01%) non connue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données d'études cliniques disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• +Tous les effets indésirables mentionnés ci-après sont survenus dans le cadre d'études cliniques ou depuis la commercialisation sous palipéridone et/ou rispéridone, selon les catégories de fréquences estimées lors des études cliniques. Les termes et les données de fréquence sont utilisés comme suit: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% à <10%), occasionnels (≥0,1% à <1%), rares (≥0,01% à <0,1%), très rares (<0,01%) fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données d'études cliniques disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• -Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux, urticaire, hyperkératose.
• +Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux, urticaire, hyperkératose, syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Symptômes: En général, les symptômes de surdosage à surveiller sont le renforcement des effets pharmacologiques connus de la palipéridone (c'est-à-dire étourdissement et sédation, tachycardie et hypotension, allongement du segment QT ainsi que symptômes extrapyramidaux). Des torsades de pointe et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées chez des patients après un surdosage de la palipéridone prise par voie orale. En cas de surdosage aigu, la possibilité d'une intoxication avec plusieurs médicaments doit être envisagée.
• -Traitement: Lors de l'évaluation des besoins de traitement et de la reprise, il convient de tenir compte du fait qu'il s'agit d'une formule à libération retardée. Il n'existe aucun antidote spécifique de la palipéridone. Les mesures de soutien conventionnelles doivent être appliquées. Il convient de dégager les voies respiratoires et de veiller à ce qu'elles restent ainsi, toujours s'assurer que l'oxygénation et la respiration sont suffisantes. Il convient de mettre en place immédiatement un monitoring cardiovasculaire suivi directement d'une surveillance électro-cardiographique continue pour repérer une éventuelle arythmie. L'hypotension et les défaillances cardio-vasculaires doivent être traitées par des mesures adaptées comme l'administration intraveineuse de liquides et/ou de sympathomimétiques. Il est possible d'envisager l'administration de charbon actif avec un laxatif. En cas de symptômes extrapyramidaux moteurs sévères, il convient d'utiliser des anticholinergiques. La surveillance rapprochée doit se poursuivre jusqu'à la guérison du patient.
• +Signes et symptômes
• +En général, les symptômes de surdosage à surveiller sont le renforcement des effets pharmacologiques connus de la palipéridone (c'est-à-dire obnubilation et sédation, tachycardie et hypotension, allongement de l'intervalle QT ainsi que symptômes extrapyramidaux). Des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées après un surdosage de la palipéridone prise par voie orale. En cas de surdosage aigu, la possibilité d'une intoxication avec plusieurs médicaments doit être envisagée.
• +Traitement
• +Lors de l'évaluation de la nécessité du traitement et de la récupération, il convient de tenir compte du fait qu'il s'agit d'une formule à libération prolongée. Il n'existe aucun antidote spécifique de la palipéridone. Les mesures de soutien conventionnelles doivent être appliquées. Il convient de dégager les voies respiratoires et de veiller à ce qu'elles restent ouvertes, ainsi que de toujours s'assurer que l'oxygénation et la respiration sont suffisantes. Il convient de mettre en place immédiatement un monitoring cardiovasculaire suivi directement d'une surveillance électrocardiographique continue pour identifier une éventuelle arythmie. L'hypotension et une défaillance cardiovasculaire doivent être traitées par des mesures adaptées comme l'administration intraveineuse de liquides et/ou de sympathomimétiques. Il est possible d'envisager l'administration de charbon actif avec un laxatif. En cas de symptômes extrapyramidaux moteurs sévères, il convient d'utiliser des anticholinergiques. La surveillance rapprochée doit se poursuivre jusqu'à la guérison du patient.
• -Code ATC: N05AX13
• -Groupe pharmacothérapeutique: antipsychotiques, antipsychotiques divers
• +Code ATC
• +N05AX13
• +Groupe pharmacothérapeutique: antipsychotiques, antipsychotiques divers.
• -La palipéridone est un antagoniste de la dopamine D2 ayant une action centrale avec une activité antagoniste importante sur les récepteurs sérotonergiques 5HT2A. La palipéridone possède en outre des effets antagonistes sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 ainsi que sur les récepteurs histaminergiques H1. La substance ne possède aucune affinité avec les récepteurs cholinergiques muscariniques ou adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (–) du palipéridone est comparable d'un point de vue qualitatif et quantitatif.
• -Le mécanisme d'action du palipéridone est inconnu, comme pour d'autres médicaments actifs dans le traitement de la schizophrénie. On suppose que l'efficacité thérapeutique du médicament chez les schizophrènes peut être obtenue par une association de la dopamine Type 2 (D2) et de l'antagonisme des récepteurs (5HT2A) de la sérotonine de type 2. Des effets antagonistes sur d'autres récepteurs que D2 et 5HT2A pourraient être responsables de la plupart des autres effets du palipéridone.
• +La palipéridone est un antagoniste de la dopamine D2 ayant une action centrale avec une activité antagoniste importante sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A. La palipéridone possède en outre des effets antagonistes sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 ainsi que sur les récepteurs histaminergiques H1. La substance ne possède aucune affinité avec les récepteurs cholinergiques muscariniques ou adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (–) de la palipéridone est comparable d'un point de vue qualitatif et quantitatif.
• +Le mécanisme d'action de la palipéridone est inconnu, comme pour d'autres médicaments actifs dans le traitement de la schizophrénie. On suppose que l'efficacité thérapeutique du médicament chez les schizophrènes peut être obtenue par une association de la dopamine Type 2 (D2) et de l'antagonisme des récepteurs (5HT2A) de la sérotonine de type 2. Des effets antagonistes sur d'autres récepteurs que D2 et 5HT2A pourraient être responsables de la plupart des autres effets de la palipéridone.
• +Pharmacodynamique
• +Voir Mécanisme d'action.
• +
• - Placebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• -R076477-SCH-303 (N= 126) (N= 123) (N= 122) (N= 129)
• -Valeur initiale moyenne (écart type) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)
• -Modification moyenne -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
• -Valeur p (contre placebo) <0,001 <0,001 <0,001
• -Diff. de la valeur moyenne du plus petit carré (erreur type) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)
• -R076477-SCH-304 (N= 105) (N= 111) (N= 111)
• -Valeur initiale moyenne (écart type) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)
• -Modification moyenne -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
• -Valeur p (contre placebo) <0,006 <0,001
• -Diff. de la valeur moyenne du plus petit carré (erreur type) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)
• -R076477-SCH-305 (N= 120) (N= 123) (N= 123)
• -Valeur initiale moyenne (écart type) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)
• -Modification moyenne -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
• -Valeur p (contre placebo) <0,001 <0,001
• -Diff. de la valeur moyenne du plus petit carré (erreur type) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
• + Placebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• +R076477-SCH-303 (N= 126) (N= 123) (N= 122) (N= 129)
• +Valeur initiale moyenne (écart type) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)
• +Modification moyenne -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
• +Valeur p (contre placebo) <0,001 <0,001 <0,001
• +Diff. de la valeur moyenne du plus petit carré (erreur type) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)
• +R076477-SCH-304 (N= 105) (N= 111) (N= 111)
• +Valeur initiale moyenne (écart type) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)
• +Modification moyenne -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
• +Valeur p (contre placebo) <0,006 <0,001
• +Diff. de la valeur moyenne du plus petit carré (erreur type) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)
• +R076477-SCH-305 (N= 120) (N= 123) (N= 123)
• +Valeur initiale moyenne (écart type) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)
• +Modification moyenne -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
• +Valeur p (contre placebo) <0,001 <0,001
• +Diff. de la valeur moyenne du plus petit carré (erreur type) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
• -Après utilisation de palipéridone, la pharmacocinétique du palipéridone administrée aux doses cliniques recommandées (entre 3 et 12 mg) a un comportement proportionnel à la dose.
• +Après utilisation de palipéridone, la pharmacocinétique de la palipéridone administré aux doses cliniques recommandées (entre 3 et 12 mg) a un comportement proportionnel à la dose.
• -Après administration d'une dose unique de Palipéridone Sandoz, les concentrations plasmatiques du palipéridone augmentent régulièrement jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) soient atteintes, environ 24 heures après la prise. Avec une administration quotidienne de palipéridone une fois par jour, les concentrations stabilisées ont été atteintes chez la plupart des patients au bout de 4–5 jours de traitement.
• -Contrairement à la rispéridone à libération immédiate, palipéridone est associé à des fluctuations minimales entre la plus haute et la plus faible concentration, en raison des propriétés spécifiques de son mode de libération. Dans une étude comparant la pharmacocinétique stabilisée après administration une fois par jour de 12 mg de palipéridone (en comprimé à libération prolongée) ou de 4 mg de rispéridone (libération immédiate) chez les sujets schizophrènes étudiés, l'index de fluctuation dans le cas du palipéridone à libération modifiée se situait autour de 38%, comparé à 125% dans le cas de la rispéridone à libération immédiate (voir figure 1).
• +Après administration d'une dose unique de Palipéridone Sandoz, les concentrations plasmatiques de la palipéridone augmentent régulièrement jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) soient atteintes, environ 24 heures après la prise. Avec une administration quotidienne de palipéridone une fois par jour, les concentrations stabilisées ont été atteintes chez la plupart des patients au bout de 4–5 jours de traitement.
• +Contrairement à la rispéridone à libération immédiate, palipéridone est associé à des fluctuations minimales entre la plus haute et la plus faible concentration, en raison des propriétés spécifiques de son mode de libération. Dans une étude comparant la pharmacocinétique stabilisée après administration une fois par jour de 12 mg de palipéridone (en comprimé à libération prolongée) ou de 4 mg de rispéridone (libération immédiate) chez les sujets schizophrènes étudiés, l'index de fluctuation dans le cas de la palipéridone à libération modifiée se situait autour de 38%, comparé à 125% dans le cas de la rispéridone à libération immédiate (voir figure 1).
• -Après utilisation de palipéridone, on observe une interconversion des énantiomères (+) et (–) du palipéridone, alors qu'à la concentration stabilisée, un rapport AUC (+)/(–) d'environ 1,6 a été atteint. Après administration de palipéridone, la biodisponibilité orale absolue du palipéridone se situe autour de 28%.
• -En cas d'administration des comprimés à libération prolongée de palipéridone en même temps qu'un repas riche standard à fort contenu en graisse et en calories, les valeurs Cmax et AUC du palipéridone sont de 50 à 60% supérieures comparées aux valeurs obtenues à jeun.
• +Après utilisation de palipéridone, on observe une interconversion des énantiomères (+) et (–) de la palipéridone, alors qu'à la concentration stabilisée, un rapport AUC (+)/(–) d'environ 1,6 a été atteint. Après administration de palipéridone, la biodisponibilité orale absolue de la palipéridone se situe autour de 28%.
• +En cas d'administration des comprimés à libération prolongée de palipéridone en même temps qu'un repas riche standard à fort contenu en graisse et en calories, les valeurs Cmax et AUC de la palipéridone sont de 50 à 60% supérieures comparées aux valeurs obtenues à jeun.
• -La palipéridone est distribué rapidement. Le volume de distribution apparent est de 487 l. La liaison du palipéridone aux protéines plasmatiques s'élève à 74%. Le principe actif se lie principalement à l'alpha 1 glycoprotéine et à l'albumine.
• -Biotransformation et élimination
• -Une semaine après administration orale d'une dose unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marqué au 14C, 59% de la dose avait éliminée non modifiée dans les urines. Cela indique que la palipéridone n'est pas métabolisé de façon extensive dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines, 11% dans les selles. In vivo, les voies métaboliques ont été identifiées, aucune n'est responsable de plus de 6,5% de la dose: Désalcalinisation, hydroxylation, déshydrogénisation et division du benzisoxazol. Bien que les études in vitro semblent indiquer une implication des CYP2D6 et CYP3A4 dans le métabolisme du palipéridone, rien n'indique in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle important dans le métabolisme du palipéridone. Bien qu'il existe de grandes différences dans la population générale en ce qui concerne la capacité à métaboliser des substrats CYP2D6, les analyses de la pharmacocinétique de population ne montrent aucune différence nette entre la métabolisation rapide (extensive metabolisers) et la métabolisation lente (poor metabolisers) du CYP2D6 en ce qui concerne la clairance apparente du palipéridone après utilisation de palipéridone. Les études in vitro, avec des systèmes de préparations microsomiales hétérologues, ont montré que les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A5 ne sont pas impliquées dans le métabolisme du palipéridone. La demi-vie d'élimination terminale du palipéridone se situe autour de 23 heures.
• -Insuffisances hépatiques
• -La palipéridone n'est pas métabolisé de façon extensive dans le foie. Dans une étude sur des sujets présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe Child-Pugh B), les concentrations plasmatiques du palipéridone libre étaient similaires à celles obtenues sur les volontaires sains. Il n'existe aucune connaissance concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
• -Insuffisance rénale
• -L'élimination du palipéridone diminue lorsque les fonctions rénales diminuent. La clairance totale du palipéridone, chez les sujets insuffisants rénaux participant à l'étude, était inférieure de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (CrCl = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (CrCl = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (CrCl = 10 à <30 ml/min). La demi-vie d'élimination terminale moyenne du palipéridone s'élevait à 24, 40 et 51 heures respectivement pour les sujets participant à l'étude et présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, comparé à 23 heures pour les sujets présentant des fonctions rénales normales (CrCl ≥80 ml/min).
• -Sujets âgés
• -Il n'est pas recommandé de procéder à une adaptation de la dose en raison de l'âge du patient. Les données issues d'une étude de pharmacocinétique effectuée sur des patients âgés (≥65 ans, n= 26) ont montré que la clairance stabilisée apparente du palipéridone après de palipéridone était diminuée de 20% par rapport à une utilisation sur des sujets adultes (18–45 ans, n= 28). Toutefois, dans les études de pharmacocinétique de population effectuées sur les patients schizophrènes après adaptation en fonction de la baisse de la CrCl liée à l'âge, aucun effet lié à l'âge n'a pu être démontré.
• +La palipéridone est distribué rapidement. Le volume de distribution apparent est de 487 l. La liaison de la palipéridone aux protéines plasmatiques s'élève à 74%. Le principe actif se lie principalement à l'alpha 1 glycoprotéine et à l'albumine.
• +Métabolisme
• +Une semaine après administration orale d'une dose unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marqué au 14C, 59% de la dose avait éliminée non modifiée dans les urines. Cela indique que la palipéridone n'est pas métabolisé de façon extensive dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines, 11% dans les selles. In vivo, les voies métaboliques ont été identifiées, aucune n'est responsable de plus de 6,5% de la dose: Désalcalinisation, hydroxylation, déshydrogénisation et division du benzisoxazol. Bien que les études in vitro semblent indiquer une implication des CYP2D6 et CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, rien n'indique in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle important dans le métabolisme de la palipéridone. Bien qu'il existe de grandes différences dans la population générale en ce qui concerne la capacité à métaboliser des substrats CYP2D6, les analyses de la pharmacocinétique de population ne montrent aucune différence nette entre la métabolisation rapide (extensive metabolisers) et la métabolisation lente (poor metabolisers) du CYP2D6 en ce qui concerne la clairance apparente de la palipéridone après utilisation de palipéridone. Les études in vitro, avec des systèmes de préparations microsomiales hétérologues, ont montré que les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A5 ne sont pas impliquées dans le métabolisme de la palipéridone. La demi-vie d'élimination terminale de la palipéridone se situe autour de 23 heures.
• +Élimination
• +Voir Métabolisme.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucun signe de différence due à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du palipéridone après utilisation de Palipéridone . Chez les personnes à la peau foncée, la clearance apparente de la palipéridone après l'administration a été approximativement 38% inférieure à celle observée chez les personnes d'une autre origine ethnique. Cette différence n'a vraisemblablement pas de pertinence clinique. Les recommandations posologiques pour palipéridone s'appliquent quelle que soit l'origine ethnique du patient, car les adaptations de la dose après le début du traitement doivent reposer sur l'examen clinique.
• -Aucune différence de pharmacocinétique n'a été observée dans une étude menée chez des Japonais et des Caucasiens.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucune différence due à l'origine ethnique concernant la pharmacocinétique de la palipéridone après l'utilisation de Palipéridone Sandoz. Chez les personnes à la peau foncée, la clearance apparente de la palipéridone après l'administration de Palipéridone Sandoz a été approximativement de 38% inférieure à celle observée chez les personnes d'une autre origine ethnique. Cette différence n'a vraisemblablement pas de pertinence clinique. Les recommandations posologiques pour Palipéridone Sandoz s'appliquent quelle que soit l'origine ethnique du patient car les adaptations de la posologie après le début du traitement doivent reposer sur l'examen clinique.
• +Aucune différence pharmacocinétique n'a été observée dans une étude menée chez des Japonais et des Caucasiens.
• -Après utilisation, la clairance apparente du palipéridone chez les femmes est inférieure d'environ 19% chez la femme par rapport à l'homme. Cet écart s'explique largement par les différences spécifiques au sexe des sujets entre les masses corporelles non graisseuses et la clairance de la créatinine.
• +Lors de l'utilisation de Palipéridone Sandoz, la clairance apparente de la palipéridone est inférieure d'environ 19% chez les femmes par rapport à celle chez les hommes. Cet écart s'explique largement par les différences spécifiques liées au sexe des sujets entre les masses corporelles non graisseuses et la clairance de la créatinine.
• -Les études in vitro avec les enzymes hépatiques humaines permettent de conclure que la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc avoir aucune influence sur la pharmacocinétique du palipéridone. Une évaluation de pharmacocinétique de population a montré une exposition au palipéridone légèrement inférieure chez les fumeurs, comparés aux non fumeurs. La différence n'a toutefois vraisemblablement pas d'incidence clinique.
• +Les études in vitro avec les enzymes hépatiques humaines permettent de conclure que la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc avoir aucune influence sur la pharmacocinétique de la palipéridone. Une évaluation de pharmacocinétique de population a montré une exposition à la palipéridone légèrement inférieure chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Cette différence n'a toutefois vraisemblablement pas de pertinence clinique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La palipéridone n'est pas métabolisée de façon extensive dans le foie. Dans une étude sur des sujets présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe Child-Pugh B), les concentrations plasmatiques de la palipéridone libre étaient similaires à celles obtenues sur les volontaires sains. Il n'existe aucune connaissance concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination de la palipéridone diminue lorsque les fonctions rénales diminuent. La clairance totale de la palipéridone, chez les sujets insuffisants rénaux participant à l'étude, était inférieure de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (CrCl = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (CrCl = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (CrCl = 10 à <30 ml/min). La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la palipéridone s'élevait à 24, 40 et 51 heures respectivement pour les sujets participant à l'étude et présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, comparé à 23 heures pour les sujets présentant des fonctions rénales normales (CrCl ≥80 ml/min).
• +Patients âgés
• +Il n'est pas recommandé de procéder à une adaptation de la dose en raison de l'âge du patient. Les données issues d'une étude de pharmacocinétique effectuée sur des patients âgés (≥65 ans, n= 26) ont montré que la clairance stabilisée apparente de la palipéridone après de palipéridone était diminuée de 20% par rapport à une utilisation sur des sujets adultes (18–45 ans, n= 28). Toutefois, dans les études de pharmacocinétique de population effectuées sur les patients schizophrènes après adaptation en fonction de la baisse de la CrCl liée à l'âge, aucun effet lié à l'âge n'a pu être démontré.
• -Toxicologie
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Cancérogénicité
• -L'évaluation du potentiel cancérogène du palipéridone, métabolite actif de la rispéridone, s'est effectuée sur la base d'études sur les souris et sur le rat avec de la rispéridone. Les souris ont été traitées pendant 18 mois à la rispéridone, les rats pendant 25 mois, à des doses pouvant atteindre 10 mg/kg/jour. Une augmentation significative du nombre d'adénomes hypophysaires, d'adénomes du pancréas endocrinien et d'adénocarcinomes des glandes mammaires a été observée. Chez les rongeurs, il a été noté une augmentation des tumeurs mammaires, de l'hypophyse et du pancréas endocrinien après administration chronique d'autres antipsychotiques, ce qui permet de supposer que cette augmentation est due à l'antagonisme prolongé de la dopamine D2. La pertinence de ces observations sur les rongeurs pour le risque chez l'homme est inconnue.
• +Cancérogénicité
• +L'évaluation du potentiel cancérogène de la palipéridone, métabolite actif de la rispéridone, s'est effectuée sur la base d'études sur les souris et sur le rat avec de la rispéridone. Les souris ont été traitées pendant 18 mois à la rispéridone, les rats pendant 25 mois, à des doses pouvant atteindre 10 mg/kg/jour. Une augmentation significative du nombre d'adénomes hypophysaires, d'adénomes du pancréas endocrinien et d'adénocarcinomes des glandes mammaires a été observée. Chez les rongeurs, il a été noté une augmentation des tumeurs mammaires, de l'hypophyse et du pancréas endocrinien après administration chronique d'autres antipsychotiques, ce qui permet de supposer que cette augmentation est due à l'antagonisme prolongé de la dopamine D2. La pertinence de ces observations sur les rongeurs pour le risque chez l'homme est inconnue.
• -Bien que le traitement par palipéridone a provoqué des effets sur la prolactine et le système nerveux central, aucun effet sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé chez le rat. Avec une dose toxique pour la mère, le nombre d'embryons vivants chez le rat femelle était quelque peu réduit.
• +Bien que le traitement par palipéridone ait provoqué des effets sur la prolactine et le système nerveux central, aucun effet sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé chez le rat. Avec une dose toxique pour la mère, le nombre d'embryons vivants chez le rat femelle était quelque peu réduit.
• -Conditions particulières de conservation
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -67200 (Swissmedic).
• +67200 (Swissmedic)
• -* Non commercialisé actuellement
• +*Non commercialisé actuellement
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Octobre 2018.
• +Décembre 2020