• -Avant de prendre XOSPATA chez des patients atteints de LMA en récidive ou réfractaire, un test validé doit être utilisé pour confirmer la présence de mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS (duplication en tandem interne [IDT] ou domaine tyrosine kinase).
• -La biochimie sanguine, y compris la créatine phosphokinase, doit être évaluée avant de commencer le traitement par XOSPATA, le 15e jour du cycle 1 et tous les mois pendant la durée du traitement.
• +Avant de prendre XOSPATA chez des patients atteints de LMA en récidive ou réfractaire, un test validé doit être utilisé pour confirmer la présence de mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS (duplication en tandem interne [IDT] ou domaine tyrosine kinase).La biochimie sanguine, y compris la créatine phosphokinase, doit être évaluée avant de commencer le traitement par XOSPATA, le 15e jour du cycle 1 et tous les mois pendant la durée du traitement.
• -·Reprise du traitement par XOSPATA à dose réduite (80 mg)b si l'intervalle QTcF est inférieur à 480 ms.
• +·Reprise du traitement par XOSPATA à dose réduite (80 mg)b lorsque l'intervalle QTcF revient dans une plage < 30 ms de sa valeur à l'initiation du traitement ou est inférieur à 480 ms.
• +Intervalle QTcF augmenté de > 30 ms à l'ECG au jour 8 du cycle 1
• +·Confirmer par un ECG au jour 9.
• +·Si confirmé, envisager une réduction de la dose à 80 mg.
• +Pancréatite
• +·Interrompre le giltéritinib jusqu'à résolution de la pancréatite.
• +·Reprendre le traitement par le giltéritinib à une dose réduite (80 mg).
• +
• -Si on soupçonne un syndrome de différenciation, il faut commencer une corticothérapie, accompagnée d'une observation hémodynamique jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Si des signes ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début de la corticothérapie, le traitement par XOSPATA doit être suspendu jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères («dosage/utilisation», «effets indésirables»).
• +Si on soupçonne un syndrome de différenciation, il faut commencer une corticothérapie, accompagnée d'une observation hémodynamique jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Si des signes ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début de la corticothérapie, le traitement par XOSPATA doit être suspendu jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères («Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables»).
• -Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP) avec des symptômes, notamment des convulsions et une altération de l'état mental, ont été signalés chez des patients traités par giltéritinib («effets indésirables»). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée ou perte de conscience. En cas de suspicion de SERP, la confirmation du diagnostic nécessite un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SERP, il est recommandé d'interrompre le traitement par XOSPATA.
• +Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP) avec des symptômes, notamment des convulsions et une altération de l'état mental, ont été signalés chez des patients traités par giltéritinib («Effets indésirables»). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée ou perte de conscience. En cas de suspicion de SERP, la confirmation du diagnostic nécessite un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SERP, il est recommandé d'interrompre le traitement par XOSPATA.
• -Chez les patients présentant un QTcF >500 ms, la prise de XOSPATA doit être interrompue (voir section «Pharmacodynamie»).
• +Chez les patients présentant un QTcF >500 ms, la prise de XOSPATA doit être interrompue (voir section «Pharmacodynamique»).
• -Des cas de pancréatite ont été observés. Les patients qui développent des signes et des symptômes évocateurs de pancréatite doivent être évalués et surveillés de façon étroite.
• +Des cas de pancréatite ont été observés. Les patients qui développent des signes et des symptômes évocateurs de pancréatite doivent être évalués et surveillés de façon étroite. Le traitement par giltéritinib doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite après la disparition des signes et symptômes de pancréatite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'exposition au giltéritinib (ASCinf) a diminué d'environ 70% lorsque XOSPATA a été administré simultanément. avec un inducteur puissant du CYP3A/P-gp (rifampicine). La Cmax du giltérinitib a diminué de 30%.
• +L'exposition au giltéritinib (ASCinf) a diminué d'environ 70 % lorsque XOSPATA a été administré simultanément avec un inducteur puissant du CYP3A/P-gp (rifampicine). La Cmax du giltérinitib a diminué de 30 %.
• -Le giltéritinib n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4 ni un inhibiteur de MATE1 in vivo. La pharmacocinétique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 10%) par l'utilisation une fois par jour du giltéritinib (300 mg) pendant 15 jours chez des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire. De même, la pharmacocinétique de la céphalexine (un substrat MATE1 sensible) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC inférieure à 10%) lorsque le giltéritinib (200 mg) a été administré une fois par jour pendant 15 jours à des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire.
• +Le giltéritinib n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4 ni un inhibiteur de MATE1 in vivo. La pharmacocinétique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 10 %) par l'utilisation une fois par jour du giltéritinib (300 mg) pendant 15 jours chez des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire. De même, la pharmacocinétique de la céphalexine (un substrat MATE1 sensible) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC inférieure à 10 %) lorsque le giltéritinib (200 mg) a été administré une fois par jour pendant 15 jours à des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT), taux élevé d'aspartate aminotransférase (ASAT), diarrhée, fatigue, nausées, constipation, toux, œdème périphérique, essoufflement, taux élevé de phosphatase alcaline dans le sang, étourdissements, hypotension, douleurs dans les membres, perte de force, taux élevé de créatine phosphokinase dans le sang, douleurs articulaires et musculaires.
• -Les effets indésirables sévères les plus fréquemment signalés chez les patients (≥2%) étaient les suivants: lésions rénales aiguës, diarrhée, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, hypotension, essoufflement et syndrome de différenciation.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient les suivants: taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT), taux élevé d'aspartate aminotransférase (ASAT), diarrhée, fatigue, nausées, constipation, toux, œdème périphérique, essoufflement, taux élevé de phosphatase alcaline dans le sang, étourdissements, hypotension, douleurs dans les membres, perte de force, taux élevé de créatine phosphokinase dans le sang, douleurs articulaires et musculaires.
• +Les effets indésirables sévères les plus fréquemment signalés chez les patients (≥2 %) étaient les suivants: lésions rénales aiguës, diarrhée, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, hypotension, essoufflement et syndrome de différenciation.
• -Très fréquents: taux élevé d'alanine aminotransférase (82,1%)*, taux élevé d'aspartate aminotransférase (80,6%)*.
• +Très fréquents: taux élevé d'alanine aminotransférase (82,1 %)*, taux élevé d'aspartate aminotransférase (80,6 %)*.
• -Très fréquents: Diarrhée (35,1%), nausées (29,8%), constipation (28,2%), stomatite (13,5%), douleurs abdominales (13,2%).
• +Très fréquents: Diarrhée (35,1 %), nausées (29,8 %), constipation (28,2 %), stomatite (13,5 %), douleurs abdominales (13,2 %).
• -Très fréquents: Pyrexie (41,1%), fatigue (30,4%), œdème périphérique (24,1%), faiblesse (13,8%).
• +Très fréquents: Pyrexie (41,1 %), fatigue (30,4 %), œdème périphérique (24,1 %), faiblesse (13,8 %).
• -Très fréquents: Hyperglycémie (88,1%)*, hypocalcémie (64,9%)*, hypoalbuminémie (59,9%)*, hypophosphatémie (51,1%)*, hypokaliémie (33,9%)*, hyponatrémie (32,0%)*, hypomagnésémie (18,8%)*, diminution de l'appétit (17,2%).
• +Très fréquents: Hyperglycémie (88,1 %)*, hypocalcémie (64,9 %)*, hypoalbuminémie (59,9 %)*, hypophosphatémie (51,1 %)*, hypokaliémie (33,9 %)*, hyponatrémie (32,0 %)*, hypomagnésémie (18,8 %)*, diminution de l'appétit (17,2 %).
• -Très fréquents: Insomnie (15,0%).
• +Très fréquents: Insomnie (15,0 %).
• -Très fréquent: Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (68,7%)*, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang (53,9%)*, douleurs dans les membres (14,7%), douleurs articulaires (12,5%), douleurs musculaires (12,5%).
• +Très fréquent: Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (68,7 %)*, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang (53,9 %)*, douleurs dans les membres (14,7 %), douleurs articulaires (12,5 %), douleurs musculaires (12,5 %).
• -Très fréquents: Étourdissements (20,4%), maux de tête (23,5%), dysgueusie (11,0%).
• +Très fréquents: Étourdissements (20,4 %), maux de tête (23,5 %), dysgueusie (11,0 %).
• -Très fréquents: Toux (28,2%), essoufflement (24,1%).
• +Très fréquents: Toux (28,2 %), essoufflement (24,1 %).
• -Très fréquents: Hypotension artérielle (17,2%).
• +Très fréquents: Hypotension artérielle (17,2 %).
• -Sur les 319 patients traités par XOSPATA lors des essais cliniques, un syndrome de différenciation a été observé chez 11 (3%) patients. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut engager le pronostic vital s'il n'est pas traité. Les symptômes et les résultats cliniques du syndrome de différenciation sont les suivants: fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et dysfonctionnement rénal. Dans certains cas, une dermatose fébrile et une neutrophile aiguë ont été observées. Le syndrome de différenciation est apparu dès le premier jour de traitement et jusqu'à 82 jours après le début du traitement et a été observé avec ou sans leucocytose concomitante. Sur les 11 patients atteints du syndrome de différenciation, 9 (82%) se sont rétablis après une réduction de la dose ou l'arrêt de XOSPATA. Si le syndrome de différenciation est suspecté, d'autres recommandations, si le syndrome de différenciation est suspecté, peuvent être trouvées sous les rubriques Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions.
• +Sur les 319 patients traités par XOSPATA lors des essais cliniques, un syndrome de différenciation a été observé chez 11 (3 %) patients. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut engager le pronostic vital s'il n'est pas traité. Les symptômes et les résultats cliniques du syndrome de différenciation sont les suivants: fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et dysfonctionnement rénal. Dans certains cas, une dermatose fébrile et une neutrophile aiguë ont été observées. Le syndrome de différenciation est apparu dès le premier jour de traitement et jusqu'à 82 jours après le début du traitement et a été observé avec ou sans leucocytose concomitante. Sur les 11 patients atteints du syndrome de différenciation, 9 (82 %) se sont rétablis après une réduction de la dose ou l'arrêt de XOSPATA. Si le syndrome de différenciation est suspecté, d'autres recommandations, si le syndrome de différenciation est suspecté, peuvent être trouvées sous les rubriques Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions.
• -Sur les 319 patients traités par XOSPATA lors des essais cliniques, 0,6% ont présenté un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Les symptômes ont disparu lorsque le traitement a été arrêté (Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
• +Sur les 319 patients traités par XOSPATA lors des essais cliniques, 0,6 % ont présenté un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Les symptômes ont disparu lorsque le traitement a été arrêté (Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
• -Sur 317 patients traités par 120 mg de giltéritinib avec une valeur QTC post-base dans les essais cliniques, 4 patients (1%) ont présenté une valeur QTcF >500 ms. Toutes doses confondues, 12 patients (2,3%) atteints de LMA récidivante/réfractaire ont présenté un intervalle QTcF post-base maximal de >500 ms (Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions). Une augmentation en fonction de la concentration du changement par rapport à la valeur de référence du QTcF (ΔQTcF) a été observée pour toutes les doses de giltéritinib comprises entre 20 et 450 mg. La variation moyenne prévue par rapport à la référence du QTcF à l'état d'équilibre-Cmax (282,0 ng/ml) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,96 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral de 95% étant de 6,20 ms.
• +Sur 317 patients traités par 120 mg de giltéritinib avec une valeur QTC post-base dans les essais cliniques, 4 patients (1 %) ont présenté une valeur QTcF >500 ms. Toutes doses confondues, 12 patients (2,3 %) atteints de LMA récidivante/réfractaire ont présenté un intervalle QTcF post-base maximal de >500 ms (Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions). Une augmentation en fonction de la concentration du changement par rapport à la valeur de référence du QTcF (ΔQTcF) a été observée pour toutes les doses de giltéritinib comprises entre 20 et 450 mg. La variation moyenne prévue par rapport à la référence du QTcF à l'état d'équilibre-Cmax (282,0 ng/ml) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,96 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral de 95 % étant de 6,20 ms.
• -Les patients atteints de LMA en récidive ou réfractaires prenant 120 mg de giltéritinib ont démontré une inhibition significative (>90%) de la phosphorylation de la FLT3 rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) et de manière persistante, comme le montre un test d'activité inhibitrice du plasma (plasma inhibitory activity, PIA) ex vivo.
• +Les patients atteints de LMA en récidive ou réfractaires prenant 120 mg de giltéritinib ont démontré une inhibition significative (>90 %) de la phosphorylation de la FLT3 rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) et de manière persistante, comme le montre un test d'activité inhibitrice du plasma (plasma inhibitory activity, PIA) ex vivo.
• -16 patients ont été randomisés mais non traités dans l'étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15 patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou un manque de bénéfice clinique. Des réductions de dose ont été autorisées pour contrôler les effets indésirables et des augmentations de dose ont été autorisées pour les patients qui n'ont pas répondu à la dose initiale de 120 mg. Parmi les patients qui ont été présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de sauvetage, 60,5% ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie de haute intensité et 39,5% pour recevoir une chimiothérapie de basse intensité. VonMEC et FLAG-Ida ont été administrés jusqu'à deux cycles, en fonction de la réponse du premier cycle. LoDAC et azazitidine ont été administrés en cycles continus de 4 semaines, jusqu'à toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.
• +16 patients ont été randomisés mais non traités dans l'étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15 patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou un manque de bénéfice clinique. Des réductions de dose ont été autorisées pour contrôler les effets indésirables et des augmentations de dose ont été autorisées pour les patients qui n'ont pas répondu à la dose initiale de 120 mg. Parmi les patients qui ont été présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de sauvetage, 60,5 % ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie de haute intensité et 39,5 % pour recevoir une chimiothérapie de basse intensité. VonMEC et FLAG-Ida ont été administrés jusqu'à deux cycles, en fonction de la réponse du premier cycle. LoDAC et azazitidine ont été administrés en cycles continus de 4 semaines, jusqu'à toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.
• -Les informations démographiques concernant la population étudiée (N=371) sont les suivantes: l'âge moyen était de 62 ans (19, 85), <65 ans (58,2%) et ≥65 ans (41,8%), 45,8% étaient des hommes et 54,2% des femmes; ethnicité: 59,3% d'Européens caucasiens, 27,5% d'Asiatiques, 5,7% d'Afro-Américains, 0,3% d'Hawaïens ou d'autres habitants des îles du Pacifique, 7,3% autres ou inconnus/manquants.
• -Caractéristiques de la maladie dans la population étudiée: Niveau de référence ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); LMA en récidive (60,6%), LMA réfractaire (39,4%); uniquement FIT (88,4%), uniquement TKD (8,4%), FIT et TKD (1,9%). 12% des patients avaient déjà reçu un traitement par un autre inhibiteur de la FLT3. La majorité des patients étaient atteints de LMA avec un risque cytogénétique moyen (73%), 10% présentaient un risque défavorable, 1,3% un risque favorable et chez 15,6% d'entre eux, la cytogénétique n'était pas catégorisée.
• -La population étudiée a réagi comme suit au traitement précédent: Récidive dans les 6 mois suivant TCSH allogénique à 12,9%, récidive 6 mois après TCSH allogénique (6,7%), réfractaire primaire sans TCSH (39,4%), récidive dans les 6 mois après TCR et sans TCSH (27,2%) et récidive après 6 mois après TCR et sans TCSH (13,7%).
• -Le critère d'efficacité principal pour l'analyse finale était la SG dans la population en intention de traitement, mesurée à partir du moment de la randomisation jusqu'au décès quelle que soit la cause (le nombre d'événements évalués a été de 261). Les patients randomisés dans le groupe giltéritinib ont eu une survie significativement plus longue que dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio (HR) 0,637; intervalle de confiance (IC) à 95% 0,490-0,830; valeur p unilatérale: 0,0004). La SG moyenne était de 284 jours (IC 234, 326) pour les patients recevant du giltéritinib et de 170 jours (IC 142, 223) pour ceux recevant une chimiothérapie. Le taux de survie à un an était de 37,1% (IC 30,7, 43,6) pour les patients recevant du giltéritinib et de 16,7% (9,9, 25) pour les patients recevant une chimiothérapie.
• -L'efficacité a été confirmée par les taux de rémission complète (RC), rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRh), la durée de la RC/CRh (DOR) et le taux de conversion de la dépendance transfusionnelle à l'indépendance transfusionnelle. La RC pour les patients recevant du giltéritinib était de 21,1% (IC 16,1, 26,7) et pour la chimiothérapie de 10,5% (IC 5,7, 17,3); la CRh pour les patients recevant du giltéritinib était de 13% (IC 9, 17,8) et pour la chimiothérapie de 4,8% (IC 1,8, 10,2); le CR/CRh (DOR) pour les patients recevant du giltéritinib était de 336 jours (IC 141, NR) et pour la chimiothérapie de 54 jours (IC non estimable).
• +Les informations démographiques concernant la population étudiée (N=371) sont les suivantes: l'âge moyen était de 62 ans (19, 85), <65 ans (58,2 %) et ≥65 ans (41,8 %), 45,8 % étaient des hommes et 54,2 % des femmes; ethnicité: 59,3 % d'Européens caucasiens, 27,5 % d'Asiatiques, 5,7 % de Noirs, 0,3 % d'Hawaïens ou d'autres habitants des îles du Pacifique, 7,3 % autres ou inconnus/manquants.
• +Caractéristiques de la maladie dans la population étudiée: Niveau de référence ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8 %), ≥2 (16,2 %); LMA en récidive (60,6 %), LMA réfractaire (39,4 %); uniquement FIT (88,4 %), uniquement TKD (8,4 %), FIT et TKD (1,9 %). 12 % des patients avaient déjà reçu un traitement par un autre inhibiteur de la FLT3. La majorité des patients étaient atteints de LMA avec un risque cytogénétique moyen (73 %), 10 % présentaient un risque défavorable, 1,3 % un risque favorable et chez 15,6 % d'entre eux, la cytogénétique n'était pas catégorisée.
• +La population étudiée a réagi comme suit au traitement précédent: Récidive dans les 6 mois suivant TCSH allogénique à 12,9 %, récidive 6 mois après TCSH allogénique (6,7 %), réfractaire primaire sans TCSH (39,4 %), récidive dans les 6 mois après TCR et sans TCSH (27,2 %) et récidive après 6 mois après TCR et sans TCSH (13,7 %).
• +Le critère d'efficacité principal pour l'analyse finale était la SG dans la population en intention de traitement, mesurée à partir du moment de la randomisation jusqu'au décès quelle que soit la cause (le nombre d'événements évalués a été de 261). Les patients randomisés dans le groupe giltéritinib ont eu une survie significativement plus longue que dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio (HR) 0,637; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,490-0,830; valeur p unilatérale: 0,0004). La SG moyenne était de 284 jours (IC 234, 326) pour les patients recevant du giltéritinib et de 170 jours (IC 142, 223) pour ceux recevant une chimiothérapie. Le taux de survie à un an était de 37,1 % (IC 30,7, 43,6) pour les patients recevant du giltéritinib et de 16,7 % (9,9, 25) pour les patients recevant une chimiothérapie.
• +L'efficacité a été confirmée par les taux de rémission complète (RC), rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRh), la durée de la RC/CRh (DOR) et le taux de conversion de la dépendance transfusionnelle à l'indépendance transfusionnelle. La RC pour les patients recevant du giltéritinib était de 21,1 % (IC 16,1, 26,7) et pour la chimiothérapie de 10,5 % (IC 5,7, 17,3); la CRh pour les patients recevant du giltéritinib était de 13 % (IC 9, 17,8) et pour la chimiothérapie de 4,8 % (IC 1,8, 10,2); le CR/CRh (DOR) pour les patients recevant du giltéritinib était de 336 jours (IC 141, NR) et pour la chimiothérapie de 54 jours (IC non estimable).
• -Sur les 178 patients dont le statut transfusionnel était évaluable après le début de l'étude et qui ont eu besoin de transfusions de globules rouges (GR) et/ou de plaquettes au début de l'étude, 68 (38,2%) sont devenus indépendants des transfusions de RBC ou de plaquettes pendant la période de 56 jours suivant le début de l'étude. Sur les 41 patients dont le statut post-transfusionnel était évaluable et qui étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes au départ, 29 (70,7%) patients sont restés indépendants des transfusions pendant les 56 jours qui ont suivi la transfusion de base.
• +Sur les 178 patients dont le statut transfusionnel était évaluable après le début de l'étude et qui ont eu besoin de transfusions de globules rouges (GR) et/ou de plaquettes au début de l'étude, 68 (38,2 %) sont devenus indépendants des transfusions de RBC ou de plaquettes pendant la période de 56 jours suivant le début de l'étude. Sur les 41 patients dont le statut post-transfusionnel était évaluable et qui étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes au départ, 29 (70,7 %) patients sont restés indépendants des transfusions pendant les 56 jours qui ont suivi la transfusion de base.
• -Chez les adultes en bonne santé, la Cmax et l'ASC du giltéritinib d'environ 26% et moins de 10% lorsqu'une dose unique de 40 mg de giltéritinib a été prise avec un repas riche en graisses, par rapport à l'exposition au giltéritinib à jeun. Le Tmax moyen est retardé de 2 heures si le giltéritinib a été pris au cours d'un repas riche en graisses.
• +Chez les adultes en bonne santé, la Cmax et l'ASC du giltéritinib d'environ 26 % et moins de 10 % lorsqu'une dose unique de 40 mg de giltéritinib a été prise avec un repas riche en graisses, par rapport à l'exposition au giltéritinib à jeun. Le Tmax moyen est retardé de 2 heures si le giltéritinib a été pris au cours d'un repas riche en graisses.
• -Les estimations de la population concernant le volume de distribution central et périphérique étaient respectivement de 1'092 litres et 1'100 litres. Ces données indiquent que le giltéritinib est largement distribué en dehors du plasma, ce qui indique une distribution tissulaire étendue. La liaison aux protéines plasmatiques in vivo chez l'homme est d'environ 90% et le giltéritinib se lie principalement à l'albumine.
• +Les estimations de la population concernant le volume de distribution central et périphérique étaient respectivement de 1'092 litres et 1'100 litres. Ces données indiquent que le giltéritinib est largement distribué en dehors du plasma, ce qui indique une distribution tissulaire étendue. La liaison aux protéines plasmatiques in vivo chez l'homme est d'environ 90 % et le giltéritinib se lie principalement à l'albumine.
• -Sur la base des données in vitro, le giltéritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les principaux métabolites chez l'homme comprennent M17 (formé par N-désalkylation et oxydation), M16 et M10 (tous deux formés par N-désalkylation) et ont été observés chez les animaux. Aucun de ces trois métabolites ne dépasse 10% de l'exposition totale à la substance mère. L'activité pharmacologique des métabolites contre les récepteurs FLT3 et AXL n'est pas connue.
• +Sur la base des données in vitro, le giltéritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les principaux métabolites chez l'homme comprennent M17 (formé par N-désalkylation et oxydation), M16 et M10 (tous deux formés par N-désalkylation) et ont été observés chez les animaux. Aucun de ces trois métabolites ne dépasse 10 % de l'exposition totale à la substance mère. L'activité pharmacologique des métabolites contre les récepteurs FLT3 et AXL n'est pas connue.
• -Après une dose unique, le giltéritinib [14C] est principalement excrété dans les selles, 64,5% de la dose totale administrée étant détectable dans les selles. Environ 16,4% de la dose totale est excrétée dans l'urine sous forme de médicament non modifié et de métabolites. Les concentrations plasmatiques de giltéritinib ont diminué de manière bi-exponentielle avec une moyenne de population pour la demi-vie estimée à 113 heures. Sur la base du modèle de population PK, la clairance apparente estimée (CL/F) est de 14,85 l'heure-1.
• +Après une dose unique, le giltéritinib [14C] est principalement excrété dans les selles, 64,5 % de la dose totale administrée étant détectable dans les selles. Environ 16,4 % de la dose totale est excrétée dans l'urine sous forme de médicament non modifié et de métabolites. Les concentrations plasmatiques de giltéritinib ont diminué de manière bi-exponentielle avec une moyenne de population pour la demi-vie estimée à 113 heures. Sur la base du modèle de population PK, la clairance apparente estimée (CL/F) est de 14,85 l'heure-1.
• -La pharmacocinétique du giltéritinib a été évaluée chez neuf sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 - <30 ml/min) ou une maladie rénale au stade terminal (CLcr <15 ml/min). Une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax et de 1,5 fois la valeur moyenne l'AUCinf du giltéritinib a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale au stade terminal par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +La pharmacocinétique du giltéritinib a été évaluée chez neuf sujets présentant une insuffisance rénale
• +sévère (CLcr 15 - <30 ml/min) ou une maladie rénale au stade terminal (CLcr <15 ml/min). Une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax et de 1,5 fois la valeur moyenne l'AUCinf du giltéritinib a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale au stade terminal par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• -Juillet 2024
• +Mai 2025