• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Beclometasondipropionat, Formoterolfumarat-Dihydrat und Glycopyrroniumbromid.
• -Hilfsstoffe
• -Ethanol, Salzsäure, Norfluran (Treibmittel)
• +Composition
• +Principes actifs
• +Béclométasone dipropionate, formotérol fumarate dihydrate et bromure de glycopyrronium.
• +Excipients
• +Éthanol anhydre, acide chlorhydrique, norflurane (gaz propulseur)
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit ≥1 Exazerbation in den letzten 12 Monaten, die unter einer Kombination mit einem inhalierten Kortikosteroid und einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten oder einer Kombination mit einem lang wirkenden Beta-2-Agonisten und einem lang wirkenden Muskarin-Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind (siehe Eigenschaften/Wirkungen für Ergebnisse zu COPD-Symptomen und Exazerbationen).
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow zweimal täglich.
• -Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow zweimal täglich.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann Trimbow in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte, insbesondere wenn diese mit einer starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, die Anwendung von Trimbow nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von Trimbow bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Das Arzneimittel ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen begründeten Nutzen von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).
• -Art der Anwendung
• -Zur Inhalation.
• -Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder sonstiges medizinisches Fachpersonal dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig angewendet wird, und auch regelmässig die richtige Inhalationstechnik des Patienten überprüfen. Der Patient sollte angewiesen werden, die Packungsbeilage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise, wie in der Packungsbeilage beschrieben, zu befolgen.
• -Nach der Inhalation sollen die Patienten mit Wasser den Mund ausspülen, ohne zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Der Inhalator ist mit einem Dosiszähler oder einer Dosisanzeige ausgestattet, der/die anzeigt, wie viele Sprühstösse noch verfügbar sind.
• -Bei den Druckbehältnissen mit 60 und 120 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, ein Sprühstoss der Lösung freigesetzt und der Dosiszähler zählt um eins herunter.
• -Beim Druckbehältnis mit 180 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, ein Sprühstoss der Lösung freigesetzt und die Dosisanzeige dreht sich um ein kleines Stück weiter; die verbleibende Menge an Sprühstössen wird in 20er-Schritten heruntergezählt.
• -Das Herunterfallen des Inhalators kann bewirken, dass der Dosiszähler weiter zählt.
• -Hinweise für den Gebrauch
• -Vorbereiten des Inhalators
• -Vor der ersten Anwendung des Inhalators sollte der Patient einen Sprühstoss in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen (Vorbereitung). Vor dieser Vorbereitung sollte der Dosiszähler/Dosisanzeiger der Druckbehältnisse mit 60, 120 bzw. 180 Hüben die Zahlen 61, 121 bzw. 180 anzeigen. Nach der Vorbereitung sollte der Dosiszähler/Dosisanzeiger die Zahlen 60, 120 bzw. 180 anzeigen.
• -Anwenden des Inhalators
• -Die Patienten sollen bei der Inhalation aus dem Inhalator aufrecht stehen oder sitzen. Die nachfolgenden Schritte sollen eingehalten werden. WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 sollten nicht überhastet vorgenommen werden:
• -1.Die Patienten sollen die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
• -2.Die Patienten sollen langsam und so tief wie möglich ausatmen, ohne sich dabei unwohl zu fühlen, um die Lunge zu leeren.
• -3.Die Patienten sollen den Inhalator mit dem Behälterboden senkrecht nach oben halten und das Mundstück zwischen die Zähne nehmen, ohne auf das Mundstück zu beissen. Die Lippen sollten dann das Mundstück umschliessen, mit der Zunge flach unter dem Mundstück.
• -4.Gleichzeitig sollen die Patienten langsam und tief durch den Mund einatmen, bis die Lunge gefüllt ist (dies sollte etwa 4-5 Sekunden dauern). Unmittelbar nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollen sie fest auf den oberen Teil des Druckbehältnisses drücken, um einen Sprühstoss freizusetzen.
• -5.Die Patienten sollen dann den Atem so lange wie möglich anhalten, anschliessend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollen nicht in den Inhalator hinein ausatmen.
• -6.Anschliessend sollen die Patienten den Dosiszähler bzw. die Dosisanzeige überprüfen, um sicherzugehen, dass dieser/diese entsprechend heruntergezählt hat.
• -Um den zweiten Sprühstoss zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator etwa 30 Sekunden weiterhin senkrecht halten und anschliessend die Schritte 2 bis 6 wiederholen.
• -Sollte nach der Inhalation ein feiner Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, so ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.
• -Nach der Anwendung sollen die Patienten den Inhalator mit der Schutzkappe für das Mundstück verschliessen und den Dosiszähler/Dosisanzeiger überprüfen.
• -Nach der Inhalation sollen die Patienten mit Wasser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitte Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Ersatz des Inhalators
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler bzw. der Dosisanzeiger die Zahl «20» anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Zähler/Anzeiger den Wert «0» zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Menge dann möglicherweise nicht mehr ausreicht, um eine vollständige Dosis abzugeben.
• -Zusätzliche Hinweise für besondere Patientengruppen
• -Für Patienten mit wenig Kraft in den Händen kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird das Druckbehältnis mit beiden Zeigefingern von oben und der Boden des Inhalators mit beiden Daumen von unten gehalten.
• -Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Aerosolstösse mit der Einatmung zu synchronisieren, können den Spacer verwenden, der gemäss der Herstelleranleitung zu reinigen ist. Sie sollen durch ihren Arzt oder Apotheker in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden und ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in die Lunge zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Verwendung des Spacers erreichen, indem er ohne Verzögerung zwischen dem Abgeben des Sprühstosses und der Inhalation einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer macht. Alternativ können die Patienten auch, wie in der Anleitung des Spacers beschrieben, nach Abgabe des Sprühstosses einfach (durch den Mund) ein- und ausatmen, um so das Arzneimittel aufzunehmen. Siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Pharmakokinetik.
• -Reinigung
• -Zur regelmässigen Reinigung des Inhalators sollen die Patienten wöchentlich die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Aussenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuch abwischen. Sie dürfen das Druckbehältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Wasser oder andere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Verwendung von Trimbow ist bei Asthmapatienten nicht untersucht worden und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Nicht zur Akuttherapie
• -Trimbow ist nicht angezeigt zur Behandlung akuter Episoden von Bronchospasmen oder akuter Exazerbationen bei COPD (d.h. als Notfallmedikation).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Nach der Anwendung von Trimbow ist von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp berichtet worden. Bei Anzeichen auf eine allergische Reaktion und insbesondere Angioödem (einschliesslich Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken sowie Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag muss Trimbow unverzüglich abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.
• -Paradoxer Bronchospasmus
• -Es kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit stärkerem Giemen und Atemnot unmittelbar nach der Anwendung verbunden ist. Dieser sollte sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator (zur Bedarfstherapie) behandelt werden. Trimbow sollte umgehend abgesetzt, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.
• -Verschlechterung der Erkrankung
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit Trimbow nicht abrupt zu beenden. Wenn Patienten die Behandlung als ineffektiv empfinden, sollten sie die Behandlung fortsetzen und sich an einen Arzt wenden. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie deutet auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung hin, was ein Ãœberdenken der Therapie erforderlich macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Symptome der COPD ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend ärztlich untersucht werden.
• -Kardiovaskuläre Wirkungen
• -Trimbow sollte bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden: Herzrhythmusstörungen, insbesondere atrioventrikulärer Block dritten Grades und Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmässiger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzerkrankungen (insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz), okklusive Gefässerkrankungen (insbesondere Arteriosklerose), arterielle Hypertonie und Aneurysma.
• -Ausserdem wurde bei Präparaten mit Beta-2-Agonisten wie Trimbow von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie Trimbow, sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
• -Vorsicht ist ausserdem geboten bei der Behandlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc >450 Millisekunden bei Männern bzw. >470 Millisekunden bei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimittel hervorgerufen worden sein kann, da diese Patienten von klinischen Studien mit Trimbow ausgeschlossen waren.
• -Bei einer Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herzrhythmusstörungen darauf zu achten, dass Trimbow mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird.
• -Vorsicht ist ausserdem geboten, wenn Trimbow von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokaliämie angewendet wird.
• -Hypokaliämie
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.
• -Pneumonie bei COPD-Patienten
• -Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschliesslich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
• -Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmass des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.
• -Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.
• -Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.
• -Systemische Kortikosteroid-Wirkungen
• -Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Die Tagesdosis Trimbow entspricht einer mittelhohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids; zudem treten diese Wirkungen viel weniger wahrscheinlich auf als mit oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung, verringerte Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggression (vor allem bei Kindern). Es ist deshalb wichtig, dass der Patient regelmässig kontrolliert wird.
• -Bei systemischer und topischer (einschliesslich inhalierter) Anwendung von Kortikosteroid kann über Sehstörung berichtet werden.
• -Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder Sehstörungen aufweist, sollte eine Ãœberweisung an einen Ophthalmologen zur Abklärung von möglichen Ursachen der Sehstörungen in Betracht gezogen werden, einschliesslich Katarakt, Glaukoma oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), über die nach systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurde.
• -Hyperglykämie
• -Unter inhalativen Kortikosteroiden wurde über erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetespatienten berichtet. Bei einer Verschreibung von Trimbow an Patienten mit Diabetes sollte dies berücksichtigt werden
• -Fertilität
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Trimbow zur Sicherheit hinsichtlich der Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, könnte es möglicherweise zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die die renalen Ausscheidungsmechanismen beeinflussen (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
• -Die Auswirkungen der Hemmung des organischen Kationentransports (mit Cimetidin als Hemmer der Transporter OCT2 und MATE1) in den Nieren auf die Verteilung von inhaliertem Glycopyrronium zeigte einen begrenzten Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUC0-t) um 16% und eine geringfügige Abnahme der renalen Clearance um 20%, die auf die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin zurückzuführen waren.
• -Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kortikosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Allerdings kann die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Cobicistat) nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Arzneimittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Ãœberwachung empfohlen wird.
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -In Bezug auf Formoterol
• -Nicht kardioselektive Betablocker (einschliesslich Augentropfen) sind bei Patienten, die Formoterol inhalieren, zu vermeiden. Ist eine solche Gabe zwingend erforderlich, wird die Wirkung von Formoterol vermindert oder aufgehoben.
• -Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln kann potenziell additive Wirkungen haben. Daher ist bei gleichzeitiger Verordnung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Antihistaminika, Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschliesslich Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie z.B. Furazolidon und Procarbazin, kann hypertensive Reaktionen hervorrufen.
• -Bei Patienten, die begleitend eine Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.
• -In Bezug auf Glycopyrronium
• -Die langfristige gemeinsame Anwendung von Trimbow mit anderen Anticholinergika-haltigen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Sonstige Bestandteile
• -Trimbow enthält geringe Mengen an Ethanol. Es besteht die theoretische Möglichkeit einer Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Zur Anwendung des Treibmittels Norfluran (HFA134a) beim Menschen während der Schwangerschaft oder Stillzeit gibt es keine relevanten Erfahrungen oder Nachweise für Sicherheitsprobleme. In tierexperimentellen Studien zur Wirkung von HFA134a auf die reproduktive Funktion und die embryofetale Entwicklung konnten jedoch keine klinisch relevanten Nebenwirkungen festgestellt werden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Trimbow bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Es ist bekannt, dass Glukokortikoid-haltige Arzneimittel die frühe Schwangerschaft beeinflussen, während Beta-2-sympathomimetische Wirkstoffe wie Formoterol tokolytische Wirkungen haben. Daher soll aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Trimbow während der Schwangerschaft und während der Geburt vermieden werden.
• -Trimbow soll nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. Säuglinge und Neugeborene von Müttern, die erhebliche Mengen an Trimbow erhalten, sind auf eine Nebennierensuppression zu überwachen.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine relevanten klinischen Daten zur Anwendung von Trimbow beim Menschen während der Stillzeit vor.
• -Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass Beclometasondipropionat und seine Metaboliten ebenfalls in die Muttermilch ausgeschieden werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Formoterol oder Glycopyrronium (einschliesslich ihrer Metaboliten) in die Muttermilch übergehen, sie wurden jedoch in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen. Anticholinergika wie Glycopyrronium können die Laktation möglicherweise unterdrücken.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trimbow verzichtet werden soll/die Behandlung mit Trimbow zu unterbrechen ist.
• -Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die unter Trimbow am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren orale Candidose (bei 0,8% der exponierten Studienteilnehmer), die üblicherweise mit inhalativen Kortikosteroiden auftritt, Muskelkrämpfe (0,4%), die auf den enthaltenen langwirksamen Beta-2-Agonisten zurückgeführt werden können, und Mundtrockenheit (0,4%), eine typische Wirkung von Anticholinergika.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Das klinische Entwicklungsprogramm zu Trimbow wurde mit Patienten mit moderater, schwerer oder sehr schwerer COPD durchgeführt. Insgesamt 3.346 Patienten wurden in Mehrfachdosis-Studien mit Beclometasondipropionat/Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium 87 Mikrogramm/5 Mikrogramm/9 Mikrogramm mit dem Zieldosisregime (zwei Inhalationen zweimal täglich) behandelt.
• -Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pneumonie (bei COPD-Patienten), Pharyngitis, orale Candidose, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Grippe1, orale Pilzinfektion, Candidose des Oropharynx, Candidose des Ösophagus1, Sinusitis1, Rhinitis1, Gastroenteritis1, vulvovaginale Candidose1.
• -Selten: (Pilz-)Infektion der unteren Atemwege.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Granulozytopenie1.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie1.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Allergische Dermatitis1.
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Erythem und Ödem von Lippen, Gesicht, Augen und Pharynx.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr selten: Nebennierensuppression1.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hypokaliämie1, Hyperglykämie1.
• -Selten: Verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Unruhe1.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Psychomotorische Hyperaktivität1, Schlafstörungen1, Angstzustände, Depression1, Aggression1, Verhaltensänderungen1.
• -Selten: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerz.
• -Gelegentlich: Tremor, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung1, Hypoästhesie1.
• -Selten: Hypersomnie.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr selten: Glaukom1, Katarakt1.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Verschwommenes Sehen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Otosalpingitis1.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Vorhofflimmern, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Tachykardie, Tachyarrhythmie1, Palpitationen.
• -Selten: Angina pectoris (stabil1 und instabil), ventrikuläre Extrasystolen1, Knotenrhythmus, Sinusbradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hyperämie1, Hautrötung1, Hypertonie.
• -Selten: Austritt von Blut.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dysphonie.
• -Gelegentlich: Husten, Husten mit Auswurf1, Rachenreizung, Epistaxis1.
• -Selten: Paradoxer Bronchospasmus1, Schmerzen im Oropharynx, Pharynxerythem, Rachenentzündung, Halstrockenheit.
• -Sehr selten: Dyspnoe1.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Diarrhö1, Mundtrockenheit, Dysphagie1, Ãœbelkeit, Dyspepsie1, brennendes Gefühl auf den Lippen1, Zahnkaries1, (aphthöse) Stomatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Ausschlag1, Urtikaria1, Pruritus, Hyperhidrose1.
• -Selten: Angioödem1.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerz in den Extremitäten1, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen1.
• -Sehr selten: Wachstumsverzögerung1.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Dysurie, Harnretention, Nephritis1.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Ermüdung1.
• -Selten: Asthenie.
• -Sehr selten: Peripheres Ödem1.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: C-reaktives Protein erhöht1, Thrombozytenzahl erhöht1, freie Fettsäuren erhöht1, Insulin im Blut erhöht1, Ketonkörper im Blut erhöht1, Kortisol erniedrigt1.
• -Selten: Blutdruck erhöht1, Blutdruck erniedrigt1.
• -Sehr selten: Knochendichte erniedrigt1.
• -1 Nebenwirkungen, die bei mindestens einem der Einzelwirkstoffe in der «Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels» aufgeführt sind, aber bei der klinischen Entwicklung von Trimbow nicht beobachtet wurden.
• -Unter den beobachteten Nebenwirkungen sind die folgenden typischerweise verbunden mit:
• -Beclometasondipropionat: Pneumonie, orale Pilzinfektionen, Pilzinfektion der unteren Atemwege, Dysphonie, Rachenreizung, Hyperglykämie, psychiatrische Erkrankungen, Kortisol erniedrigt, verschwommenes Sehen.
• -Formoterol: Hypokaliämie, Hyperglykämie, Tremor, Palpitationen, Muskelkrämpfe, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Blutdruck erhöht, Blutdruck erniedrigt, Vorhofflimmern, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris (stabil und instabil), ventrikuläre Extrasystolen, Knotenrhythmus.
• -Glycopyrronium: Glaukom, Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitationen, Mundtrockenheit, Zahnkaries, Dysurie, Harnretention, Harnwegsinfektion.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung mit Trimbow kann die typischen Anzeichen und Symptome der Wirkungen der Einzelwirkstoffe zeigen, darunter auch solche, die bei einer Ãœberdosierung anderer Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika auftreten und mit den bekannten Klasseneffekten inhalativer Kortikosteroide übereinstimmen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Im Falle einer Ãœberdosierung sind die Symptome des Patienten symptomatisch zu behandeln und gegebenenfalls eine geeignete Ãœberwachung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -R03AL09.
• -Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
• -Trimbow enthält Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium in einer Lösungszubereitung, die in einem Aerosol mit extrafeinen Partikeln mit einem durchschnittlichen mittleren massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von ca. 1,1 Mikrometer und einer gemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trimbow sind im Durchschnitt viel kleiner als Partikel in Zubereitungen ohne extrafeine Partikelgrösse. Im Fall von Beclometasondipropionat führt dies zu einer stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keine extrafeine Partikelgrössenverteilung aufweisen (100 Mikrogramm Beclometasondipropionat der extrafeinen Formulierung von Trimbow entsprechen 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer Formulierung ohne extrafeine Partikel).
• -Beclometasondipropionat
• -Beclometasondipropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atemwegserkrankungen wie COPD eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Rezeptoren im Zytoplasma, was zu einer verstärkten Transkription von Genen führt, die für antiinflammatorische Proteine kodieren.
• -Formoterol
• -Formoterol ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1-3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe einer Einzeldosis 12 Stunden lang an.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes ayant subi ≥1 exacerbation dans les 12 derniers mois et traités de façon non satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (voir rubrique Propriétés/Effets pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et les exacerbations).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Adultes
• +La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.
• +La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Insuffisance rénale légère à modérée: il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Propriétés / Effets).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Propriétés / Effets).
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Trimbow dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
• +Mode d'administration
• +Voie inhalée.
• +Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est correcte. Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'utilisation qu'elle contient.
• +Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents après l'inhalation (voir rubriques Mises en garde et précautions).
• +L'inhalateur est muni d'un compteur indiquant le nombre de doses à inhaler restantes.
• +A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 60 ou 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité.
• +A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 180 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses ne tourne que légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20.
• +La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.
• +Instructions d'utilisation
• +Amorçage de l'inhalateur
• +Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l'air afin de s'assurer que l'inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant amorçage, le compteur/l'indicateur de doses des récipients pressurisés contenant 60, 120 ou 180 bouffées doit indiquer respectivement 61, 121 ou 180. Après amorçage, le compteur/l'indicateur de doses doit indiquer 60, 120 ou 180.
• +Utilisation de l'inhalateur
• +Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes. IMPORTANT: les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.
• +1.Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que l'embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
• +2.Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons.
• +3.Le patient doit tenir l'inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l'embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l'embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.
• +4.Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu'à ce que ses poumons soient remplis d'air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
• +5.Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l'inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l'intérieur de l'inhalateur.
• +6.Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses ou l'indicateur de doses pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu.
• +Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l'inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.
• +Si un nuage apparaît après l'inhalation, que ce soit au niveau de l'inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée depuis l'étape 2.
• +Après utilisation, le patient doit refermer l'inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l'embout buccal et vérifier le compteur ou l'indicateur de doses.
• +Après l'inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
• +Quand renouveler l'inhalateur
• +Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses indique le nombre 20. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur ou l'indicateur de doses est arrivé à 0, car l'éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour émettre une bouffée complète.
• +Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients
• +Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d'utiliser l'inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.
• +Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l'aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser une chambre d'inhalation, convenablement nettoyée comme indiqué dans la notice correspondante. Leur médecin ou pharmacien devra leur expliquer comment utiliser et entretenir correctement leur inhalateur et la chambre d'inhalation et leur technique devra être contrôlée afin d'assurer une délivrance optimale de la substance active inhalée dans les poumons. Celle-ci peut être obtenue par les patients avec le dispositif en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d'inhalation, sans attendre entre le déclenchement de la bouffée et l'inhalation. La substance active peut également être absorbée simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d'inhalation. Voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Pharmacocinétique.
• +Nettoyage
• +Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le patient doit, chaque semaine, retirer le capuchon de l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal à l'aide d'un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l'embout buccal.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation de Trimbow n'a pas été évaluée chez les patients asthmatiques et n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.
• +Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
• +Trimbow n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de «secours» pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigus.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, tels qu'un angioedème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, l'utilisation de Trimbow doit être immédiatement interrompue et un autre traitement doit être instauré.
• +Bronchospasme paradoxal
• +Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité à l'aide d'un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de «secours»). L'utilisation de Trimbow doit être immédiatement interrompue, et le la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.
• +Aggravation des symptômes de BPCO
• +Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par Trimbow. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de «secours» pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine et évolutive des symptômes de la BPCO étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
• +Effets cardiovasculaires
• +La prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaques, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme.
• +De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2 adrénergiques tels que Trimbow une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2 adrénergique comme Trimbow, les patients atteints de BPCO doivent être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de prudence, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.
• +La prudence est requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QTc (QTc >450 millisecondes chez les hommes ou >470 millisecondes chez les femmes), qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse, ce type de patients n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec Trimbow.
• +En cas d'utilisation programmée d'anesthésiques halogénés, l'utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie en raison du risque de survenue d'arythmies cardiaques.
• +La prudence est également requise lorsque Trimbow est utilisé chez des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
• +Hypokaliémie
• +Le traitement concomitant avec un dérivé de méthylxanthine, un stéroïde ou un diurétique non-épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2 adrénergiques.
• +Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• +Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
• +Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
• +Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.
• +Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
• +Effets systémiques des corticostéroïdes
• +Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu'avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent: syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l'enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement.
• +Des troubles visuels peuvent être signalés lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes (y compris inhalés).
• +Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres troubles visuels, il faut envisager de l'adresser à un ophtalmologiste pour évaluer les causes possibles, notamment une cataracte, un glaucome ou des maladies rares comme la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été signalées après utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.
• +Hyperglycémie
• +Une glycémie accrue a été rapportée chez des patients diabétiques sous corticostéroïdes inhalés. Cet aspect doit être pris en compte lors de la prescription de Trimbow à des patients diabétiques.
• +Fertilité
• +Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique Données précliniques).
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions médicamenteuses avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique Propriétés / Effets).
• +Le retentissement de l'inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l'élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l'exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l'ordre de 16%, et une légère diminution de son élimination rénale, de l'ordre de 20%, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.
• +Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (ex: ritonavir, cobicistat), la possibilité d'effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Liées au formotérol
• +Les bêtabloquants non cardio-sélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formoterol.
• +La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
• +Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.
• +Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.
• +L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.
• +L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique Mises en garde et précautions). L'hypokaliémie peut favoriser le risque d'arythmies chez les patients traités par des digitaliques.
• +Liées au glycopyrronium
• +L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Excipients
• +Trimbow contient une faible quantité d'éthanol. Il existe un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.
• +Grossesse, allaitement
• +Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l'utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofoetal conduites chez l'animal avec HFA134a n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trimbow chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.
• +Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus. La fonction surrénalienne des nourrissons et les nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes de Trimbow devra être surveillée.
• +Allaitement
• +Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trimbow pendant l'allaitement.
• +Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.
• +Le passage du formotérol et du glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) dans le lait maternel n'est pas connu. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.
• +Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trimbow en prenant compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables signalés le plus fréquemment avec Trimbow ont été la candidose buccale (survenue chez 0,8% des sujets exposés), qui est un risque connu avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4%), déjà décrite avec les bêta-2-agoniste de longue durée d'action, et la bouche sèche (0,4%), effet connu des anticholinergiques.
• +Liste des effets indésirables
• +Le programme de développement clinique de Trimbow a été mené chez des patients atteints de BPCO modérée, sévère ou très sévère. Au total, 3346 patients ont été traités en administrations répétées par l'association dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes à la posologie de 2 inhalations 2 fois par jour.
• +La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquent: Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO), pharyngite, candidose orale, infection des voies urinaires, rhinopharyngite
• +Peu fréquent: Grippe1, mycose buccale, candidose oropharyngée, candidose oesophagienne1, sinusite1, rhinite1, gastroentérite1, candidose vulvovaginale1
• +Rare: Mycoses des voies respiratoires basses
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Peu fréquent: Granulopénie1.
• +Très rare: Thrombopénie1.
• +Affections du système immunitaire
• +Peu fréquent: Dermatite allergique1.
• +Rare: Réactions d'hypersensibilité, dont érythème, oedèmes des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx.
• +Affections endocriniennes
• +Très rare: Inhibition des fonctions surrénaliennes1.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Peu fréquent: Hypokaliémie1, hyperglycémie1.
• +Rare: Baisse de l'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Peu fréquent: Impatiences1.
• +Fréquence indéterminée: Hyperactivité psychomotrice1, troubles du sommeil1, anxiété, syndrome dépressif1, agression1, troubles du comportement 1.
• +Rare: Insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: Céphalée.
• +Peu fréquent: Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie1, hypoesthésie1.
• +Rare: Hypersomnie.
• +Affections oculaires
• +Très rare: Glaucome1, cataracte1.
• +Fréquence indéterminée: vision floue.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Peu fréquent: Inflammation de la trompe d'Eustache1.
• +Affections cardiaques
• +Peu fréquent: Fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie1, palpitations.
• +Rare: Angor (stable1 et instable), extrasystoles ventriculaires1, tachycardie paroxystique, bradycardie sinusale.
• +Affections vasculaires
• +Peu fréquent: Hyperhémie1, bouffée vaso-motrice1, hypertension artérielle.
• +Rare: Hématome.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: Dysphonie.
• +Peu fréquent: Toux, toux productive1, irritation de la gorge, épistaxis1.
• +Rare: Bronchospasme paradoxal1, douleur oropharyngée, érythème pharyngé, inflammation pharyngée, gorge sèche.
• +Très rare: Dyspnee1.
• +Affections gastro-intestinales
• +Peu fréquent: Diarrhée1, bouche sèche, dysphagie1, nausées, dyspepsie1, sensation de brûlure des lèvres1, caries dentaires1, stomatite (aphteuse) .
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Peu fréquent: Rash1, urticaire1, prurit, hyperhidrose1.
• +Rare: Angioedème1.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Peu fréquent: Contractures musculaires, myalgie, extrémités douloureuses1, douleur musculosquelettique du thorax1.
• +Très rare: Retard de croissance1.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rare: Dysurie, rétention urinaire, néphrite1.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Peu fréquent: Fatigue1.
• +Rare: asthénie.
• +Très rare: Å’dèmes périphériques1.
• +Investigations
• +Peu fréquent: Protéine C-réactive augmentée1, numération plaquettaire augmentée1, acides gras libres augmentés1, insuline sanguine augmentée1, acidocétose1, diminution de la cortisolémie1.
• +Rare: Augmentation de la pression artérielle1, diminution de la pression artérielle1.
• +Très rare: Diminution de la densité osseuse1.
• +1 Effets indésirables signalés dans le RCP d'au moins l'un des composants du médicament mais non observés en tant qu'effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow.
• +Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au:
• +dipropionate de béclométasone : pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision trouble.
• +formotérol : hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extêmités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor, extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
• +glycopyrronium : glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
• +Surdosage
• +Les signes de surdosage de Trimbow correspondent à l'exacerbation des effets bêta-2-agonistes ou anticholinergiques et ceux connus des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique Mises en garde et précautions). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +R03AL09
• +Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
• +Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium. Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d'environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout bucal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations «non extrafines» (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules «extrafines» de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation «non extrafine»).
• +Dipropionate de béclométasone
• +Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'antiinflammatoire dans les affections chroniques à composante inflammatoire telles que la BPCO. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
• +Formotérol
• +Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d'une dose unique.
• -Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie bei COPD eingesetzt wird. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf einer Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholin auf die Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur und der daraus folgenden Weitung der Atemwege. Glycopyrroniumbromid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4-fach grössere Selektivität für humane M3-Rezeptoren im Vergleich zum humanen M2-Rezeptor.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zur COPD umfasste zwei 52-wöchige aktiv kontrollierte Studien. In der Studie TRILOGY wurde Trimbow verglichen mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) (1.368 randomisierte Patienten). In der Studie TRINITY wurde Trimbow verglichen mit Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich). Zusätzlich wurden die Wirkungen verglichen mit einer freien Dreifachkombination, bestehend aus einer fixen Kombination Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) (2.691 randomisierte Patienten). Beide Studien wurden bei Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD mit stark bis sehr stark eingeschränkter Lungenfunktion (FEV1 kleiner als 50% des Normwerts), Symptomen mit einem Score von 10 oder mehr im COPD Assessment Test (CAT) und mindestens einer COPD-Exazerbation im vorangegangenen Jahr durchgeführt. In den beiden Studien wendeten circa 20% der Patienten den AeroChamber-Plus-Spacer an.
• -Ausserdem wurden zwei Phase-IIIb-Studien durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Trimbow zu bestätigen. TRISTAR war eine 26-wöchige aktiv kontrollierte unverblindete Studie (1.157 randomisierte Patienten), in der Trimbow mit einer freien Kombination, bestehend aus einer Fixkombination aus Fluticason/Vilanterol 92/22 Mikrogramm Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich), verglichen wurde. TRIBUTE war eine 52-wöchige aktiv kontrollierte Studie (1.532 randomisierte Patienten), in der Trimbow mit einer Fixkombination aus Indacaterol/Glycopyrronium 85/43 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) verglichen wurde. Beide Studien wurden mit einer ähnlichen Population von COPD-Patienten durchgeführt wie die Studien TRILOGY und TRINITY.
• -Reduktion von COPD-Exazerbationen
• -Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 23% (Rate: 0,41 versus 0,53 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,005). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 20% (Rate: 0,46 versus 0,57 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,003). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 15% (Rate: 0,50 versus 0,59 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,043). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trimbow zudem die Häufigkeit schwerer Exazerbationen (d.h. ohne mittelschwere Exazerbationen) um 32% (Rate: 0,067 versus 0,098 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,017). Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede beobachtet (Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen: 0,46 versus 0,45 Ereignisse pro Patient pro Jahr).
• -Darüber hinaus führte Trimbow sowohl im Vergleich mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol als auch im Vergleich zu Tiotropium zu einer signifikant verlängerten Zeit bis zur ersten Exazerbation (Hazard Ratio 0,80 bzw. 0,84; p = 0,020 bzw. 0,015), während es zwischen Trimbow und der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium keine Unterschiede gab (Hazard Ratio 1,06).
• -Auswirkungen auf die Lungenfunktion
• -Prä-Dosis FEV1
• -Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die Prä-Dosis FEV1 unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 81 ml und nach 52 Behandlungswochen um 63 ml verbessert. Im Vergleich zu Tiotropium war die Prä-Dosis FEV1 unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 51 ml und nach 52 Behandlungswochen um 61 ml verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch signifikant (p <0,001).
• -Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination aus einer Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede festgestellt (Unterschied bei der Prä-Dosis FEV1 von 3 ml nach 52 Behandlungswochen).
• -2-h post-dose FEV1
• -Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die FEV1 2 Stunden nach Inhalation unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 117 ml und nach 52 Behandlungswochen um 103 ml signifikant verbessert (p <0,001). Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.
• -Inspiratorische Kapazität (IC)
• -Im Vergleich zu Tiotropium war die IC unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 39 ml (p = 0,025) und nach 52 Behandlungswochen um 60 ml (p = 0,001) signifikant verbessert. Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination wurden ähnliche Wirkungen beobachtet. Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRINITY bestimmt.
• -Auswirkungen auf die Symptomatik
• -Trimbow führte nach 26 Behandlungswochen zu einer signifikanten Besserung der Dyspnoe (bestimmt mittels Transitional Dyspnoea Index [TDI]) im Vergleich zum Ausgangswert (um 1,71 Punkte; p <0,001), der adjustierte mittlere Unterschied im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war jedoch statistisch nicht signifikant (0,21 Punkte; p = 0,160). Eine Responder Analyse zeigte, dass ein signifikant höherer Anteil der Patienten nach 26 Wochen mit Trimbow eine klinisch signifikante Verbesserung (Focal Score 1 oder höher) zeigte als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (57,4% versus 51,8%; p = 0,027). Der TDI wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.
• -Trimbow war zudem einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol, zu Tiotropium sowie einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität (bestimmt als Gesamtscore im Saint George Respiratory Questionnaire [SGRQ]) statistisch signifikant überlegen.
• -Eine Analyse zum klinisch relevanten Ansprechen der Patienten ergab, dass ein signifikant grösserer prozentualer Anteil der Patienten unter Trimbow nach 26 und 52 Wochen eine klinisch relevante Verbesserung (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte) aufwies als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol oder unter Tiotropium.
• -Pharmakokinetik
• -In Bezug auf Trimbow
• -Die systemische Exposition gegenüber Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden untersucht. In der Studie wurde eine Behandlung mit einer Einzeldosis Trimbow (4 Inhalationen zu 100/6/25 Mikrogramm einer nicht auf dem Markt erhältlichen Formulierung mit dem Doppelten der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium) mit einer Einzeldosis der freien Kombination aus Beclometasondipropionat/Formoterol (4 Inhalationen zu 100/6 Mikrogramm) plus Glycopyrronium (4 Inhalationen zu 25 Mikrogramm) verglichen. Die Plasmaspitzenkonzentration und die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondipropionat (Beclometason-17-monopropionat) und Formoterol waren nach der Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich. Bei Glycopyrronium war die Plasmaspitzenkonzentration nach Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich, während die systemische Exposition nach der Verabreichung von Trimbow geringfügig höher war als bei der freien Kombination. In dieser Studie wurden auch die möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Trimbow verglichen, indem die pharmakokinetischen Daten nach einer Einzeldosis der freien Kombination und nach einer Einzeldosis der Einzelwirkstoffe Beclometasondipropionat/Formoterol bzw. Glycopyrronium verglichen wurden. Es gab keine eindeutigen Belege für pharmakokinetische Wechselwirkungen, bei der freien Kombination waren jedoch die Spiegel von Formoterol und Glycopyrronium unmittelbar nach der Dosisgabe vorübergehend geringfügig höher als bei den Einzelwirkstoffen. Es ist zu beachten, dass der in den pharmakokinetischen Studien verwendete Einzelwirkstoff Glycopyrronium als Dosieraerosol formuliert war, welches nicht auf dem Markt erhältlich ist.
• -Ein Vergleich verschiedener Studien zeigte, dass die Pharmakokinetik von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium bei COPD-Patienten und bei gesunden Probanden ähnlich ist.
• -Auswirkung eines Spacers
• -Die Anwendung von Trimbow mit einem AeroChamber-Plus-Spacer bei COPD-Patienten erhöhte die Lungendeposition von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium (Plasmaspitzenkonzentration um 15%, 58% bzw. 60% erhöht). Die systemische Gesamtexposition (bestimmt als AUC0-t) war geringfügig erniedrigt für Beclometason-17-monopropionat (um 37%) und Formoterol (um 24%), während sie für Glycopyrronium um 45% erhöht war. Siehe auch Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die systemische Exposition (AUC0-t) gegenüber Beclometasondipropionat, dessen Metaboliten Beclometason-17-monopropionat und gegenüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium war bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2) war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5-Fache erhöht, da die mit dem Harn ausgeschiedene Menge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearance von Glycopyrronium). Mithilfe eines pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationen zeigten, dass die Exposition gegenüber den Wirkstoffen von Trimbow auch bei Extremwerten der Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter 27 ml/min/1,73 m²) in einem Bereich von ungefähr dem 2,5-Fachen der Exposition bei einem typischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.
• -In Bezug auf Beclometasondipropionat
• -Beclometasondipropionat ist eine Arzneimittelvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert wird. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Beclometasondipropionat.
• -Resorption, Verteilung und Biotransformation
• -Inhaliertes Beclometasondipropionat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgt eine weitgehende Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat mittels Esterasen, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36%) und der gastrointestinalen Resorption der geschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Beclometasondipropionat ist vernachlässigbar, allerdings führt die präsystemische Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat dazu, dass 41% der Dosis in Form des aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2% der nominalen Dosis für unverändertes Beclometasondipropionat bzw. 62% für Beclometason-17-monopropionat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondipropionat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/h und 120 l/h) mit einem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Beclometasondipropionat (20 l) und einer grösseren Gewebeverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die Plasmaproteinbindung liegt in einem mittleren Bereich.
• -Elimination
• -Beclometasondipropionat wird hauptsächlich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten, ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondipropionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar. Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für Beclometasondipropionat und 2,7 Stunden für Beclometason-17-monopropionat.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Beclometasondipropionat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Beclometasondipropionat allerdings sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, der Lunge und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das Sicherheitsprofil von Beclometasondipropionat verändert.
• -In Bezug auf Formoterol
• -Resorption und Verteilung
• -Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe mithilfe eines Dosieraerosols (metered dose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60% und 90%. Mindestens 65% des geschluckten Anteils werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen des unveränderten Wirkstoffs liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61-64%, wobei 34% an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Konzentrationsbereichs, der mit therapeutischen Dosen erreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2-3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.
• +Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action et haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur dans la BPCO. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé Trimbow à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L'étude TRINITY a comparé Trimbow au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d'une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par les produits séparés de l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule administré à la dose d'une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une bronchoobstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50% de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédente. Dans les deux études environ 20% de patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
• +De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour appuyer l'efficacité et la sécurité cliniques de Trimbow. TRISTAR était une étude ouverte de 26 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison extemporanée composée d'une combinaison fixe de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes de poudre pour inhalation, une inhalation une fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes de poudre pour inhalation, capsule, une inhalation une fois par jour (1,157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude de 52 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison fixe d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation, une capsule, une inhalation une fois par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées auprès d'une population de patients atteints de BPCO semblable à celle des études TRILOGY et TRINITY.
• +Réduction des exacerbations de BPCO
• +Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était reduit de 23% (0,41 versus 0,53 événement par patient par an; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 20% (0,46 versus 0,57 événement par patient par an; p = 0,003). Comparativement à une association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium, Trimbow a réduit de 15% le taux d'exacerbations modérées/graves sur 52 semaines (taux: 0,50 contre 0,59 événement par patient/an; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 32% (0,067 versus 0,098 événement par patient par an; p = 0,017). Il n'a pas été observée de différence entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gelule (exacerbations modérées/sévères: 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).
• +Le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par Trimbow par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif: 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif: 0,84; p = 0,015), tandis qu'aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (risque relatif: 1,06).
• +Effets sur la fonction pulmonaire
• +VEMS pré-dose
• +Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p <0,001).
• +Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la combinaison triple association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement).
• +VEMS 2 heures post-dose
• +Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow (p <0,001) Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
• +Capacité inspiratoire (CI)
• +La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26ème et 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes. Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRINITY.
• +Résultats sur les symptômes
• +La dyspnée (mesurée d'après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trimbow par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité; p <0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n'a pas été statistiquement significative (0,21 unité; p = 0,160). Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans le groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4% versus 51,8%; p = 0,027). Le score TDI n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
• +L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]), était supérieure dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et par rapport au groupe traité par tiotropium seul (difference statiquement significative).
• +Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d'étude supérieure ou égale à 4) à la 26ème et 52ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans les groupes traités par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.
• +Pharmacocinétique
• +Données concernant Trimbow
• +L'exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L'étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant étéautorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l'exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l'association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l'association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l'exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l'administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n'a pas été mis en évidence d'interraction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevés juste après l'administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement àl'administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, telle qu'il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n'est pas disponible sur le marché.
• +La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO et chez les volontaires sains.
• +Administration à l'aide d'une chambre d'inhalation
• +L'utilisation de Trimbow avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez les patients présentant une BPCO a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15%, 58% et 60%). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37%) et le formotérol (- 24%), tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45%). Voir également rubrique Mises en garde et précautions.
• +Insuffisance rénale
• +Il n'a pas été observé de modification de l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90% de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l'exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d'environ 2,5 fois l'exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
• +Données concernant le dipropionate de béclométasone
• +Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.
• +Absorption, distribution et biotransformation
• +Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire (36%) et de l'absortion digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41% de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d'environ 2% de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62% pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.
• +Élimination
• +Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, le sériques, pulmonaires et le hépatiques composés polaires: 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et le profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.
• +Données concernant le formotérol
• +Absorption et distribution
• +Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est comprise entre 60% et 90%. Au moins 65% de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61% et 64%, dont environ 34% liés à l'albumine. La liaison aux proteïnes plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
• -Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Konjugation an der phenolischen 2'-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterol beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Bei therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt Formoterol die CYP450-Enzyme nicht.
• -Elimination
• -Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverinhalator im Dosisbereich von 12-96 Mikrogramm linear zu. Durchschnittlich wurden 8% der Dosis unverändert und insgesamt 25% der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhand der Plasmakonzentrationen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40% bzw. 60% des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer. Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mikrogramm) wurden bei gesunden Probanden 6% bis 10% der Dosis im Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8% der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67% einer oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.
• -In Bezug auf Glycopyrronium
• -Resorption und Verteilung
• -Glycopyrronium ist eine quartäre Ammoniumverbindung, weshalb der Transport über biologische Membranen eingeschränkt ist. Dies führt zu einer langsamen, variablen und unvollständigen gastrointestinalen Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der Lunge 10,5% (bei Einnahme von Aktivkohle), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8% betrug (ohne Einnahme von Aktivkohle). Dies bestätigt die eingeschränkte gastrointestinale Resorption und deutet darauf hin, dass über 80% der systemischen Exposition gegenüber Glycopyrronium aus der Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5 und 50 Mikrogramm mittels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes Akkumulationsverhältnis 2,2-2,5).
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu einer intravenösen (i.v.) Infusion erhöht (6.420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach Inhalation zurückzuführen ist.
• +Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.
• +Élimination
• +L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25% sous forme de formotérol total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40% et 60% environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre enantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6% à 10% de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains; jusqu'à 8% de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67% d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Données concernant le glycopyrronium
• +Absorption et distribution
• +Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5% (après ingestion de charbon actif) pour une une biodisponibilité absolue de 12,8% (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80% de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présenatnt une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l'état d'équilibre (coefficent d'accumulation médian de 2,2-2,5).
• +Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son administration en perfusion intraveineuse (IV) (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente de la substance après inhalation.
• -Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Lebermikrosomen und Hepatozyten von Menschen, Hunden, Ratten, Mäusen und Kaninchen) war zwischen den verschiedenen Arten ähnlich und die Hauptstoffwechselreaktion war die Hydroxylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings. CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.
• -Elimination
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nach i.v. Injektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach einer einzelnen i.v. Injektion von Glycopyrronium wurden 40% der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrug der Anteil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0% bis 14,5%. Die mittlere renale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter Inhalation ähnlich (Bereich: 281-396 ml/min).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -In einer Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System ein wesentliches Zielsystem für die akuten Auswirkungen von Trimbow (Anstieg der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks, EKG-Veränderungen unter höheren Dosen), die wahrscheinlich überwiegend auf die Beta-2-adrenerge Aktivität von Formoterol und die anti-muskarinische Aktivität von Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungen der Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In Studien mit wiederholter Inhalation von Trimbow an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen Dauer bestanden die hauptsächlich beobachteten Veränderungen in Auswirkungen auf das Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kortikosteroidwirkungen von Beclometasondipropionat und seinem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat) und auf das kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der Dreifachkombination entsprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit einer relevanten Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Beclometasondipropionat/Beclometason-17-monopropionat wurden für reproduktionstoxische Wirkungen bei Ratten wie z.B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parametern der frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und vermehrtes Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und anti-muskarinische Wirkungen wurden dagegen der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mit anschliessendem Verlust der Jungtiere hatten.
• -Genotoxizität
• -Die Genotoxizität von Trimbow wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in den herkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Aktivität gezeigt.
• -Kanzerogenes Potential
• -Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trimbow durchgeführt. In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und einer 26-wöchigen Studie zum kanzerogenen Potential bei oraler Applikation bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen zeigte Glycopyrroniumbromid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes kanzerogenes Potential.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Druckbehältnis mit 60 Hüben: 21 Monate.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25 °C nachgewiesen.
• -Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 2 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch unterliegen der Verantwortung des Anwenders.
• -Druckbehältnis mit 120 und 180 Hüben: 22 Monate.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 4 Monate bei 25 °C nachgewiesen.
• -Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 4 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch unterliegen der Verantwortung des Anwenders.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Vor Abgabe:
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Keinen Temperaturen über 50 °C aussetzen.
• -Druckbehältnis nicht durchbohren.
• -Art und Inhalt des Behältnisses
• -Druckbehältnis (aus beschichtetem Aluminium) mit Dosierventil. Das Druckbehältnis befindet sich in einem Inhalator aus Polypropylen, der mit einem Mundstück und einem Dosiszähler (bei Druckbehältnissen mit 60 Hüben oder 120 Hüben) oder einer Dosisanzeige (bei Druckbehältnissen mit 180 Hüben) sowie einer Schutzkappe aus Polypropylen für das Mundstück ausgestattet ist.
• -Zulassungsnummer
• +Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ 6 heures après injection IV, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection IV unique de glycopyrronium, 40% de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0% et 14,5% à l'état d'équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.
• +Toxicologie en administration répétée
• +Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.
• +Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
• +Des effets délétères ont été observés dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu'une réduction du taux de conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales ont été observées avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observées chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
• +Génotoxicité
• +La génotoxicité de Trimbow n'a pas été étudiées. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionels.
• +Cancérogénicité
• +Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d'une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg.rasH2, le bromure de glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Récipient pressurisé contenant 60 bouffées: 21 mois.
• +La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 mois à 25 °C.
• +Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
• +Récipient pressurisé contenant 120 ou 180 bouffées: 22 mois.
• +La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C.
• +Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Avant délivrance:
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
• +Ne pas percer le récipient pressurisé.
• +Nature et contenu de l'emballage extérieur
• +Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d'une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses (60 bouffées ou 120 bouffées par récipient pressurisé) ou un indicateur de doses (180 bouffées par récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l'embout buccal.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Trimbow 87 µg/5 µg /9 µg Lösung zur Druckgasinhalation:
• -Packung mit 60 Aerosolstössen [B]
• -Packung mit 120 Aerosolstössen [B]
• -Packung mit 180 Aerosolstössen [B]
• -Packung mit 240 Aerosolstössen (2x120) [B]
• -Packung mit 360 Aerosolstössen (3x120) [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Trimbow 87 µg/5 µg /9 µg solution pour inhalation en flacon pressurisé:
• +emballage à 60 bouffées [B]
• +emballage à 120 bouffées [B]
• +emballage à 180 bouffées [B]
• +emballage à 240 bouffées (2x120) [B]
• +emballage à 360 bouffées (3x120) [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Auslieferung
• +Distribution
• -Stand der Information
• -Januar 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020