• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure).
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Glyceryldibehenat und kolloidales wasserfreies Silica.
• -Eine 0.25-mg-Tablette enthält 62.2 mg Lactosemonohydrat.
• -Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactosemonohydrat.
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Talkum, Soja Lecithin (E322), Xanthangummi.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Siponimod (sous forme d'acide fumarique de siponimod).
• +Excipients
• +Noyau des comprimés: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone, dibéhénate de glycérol et silice colloïdale anhydre.
• +Un comprimé à 0.25 mg contient 62.2 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé à 2 mg contient 60.3 mg de lactose monohydraté.
• +Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172), talc, lécithine de soja (E322), gomme xanthane.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mayzent wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit entzündlicher Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch klinische Schübe oder Bildgebung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Mayzent muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
• -Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit einem CYP2C9*2*3- oder *1*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (vier Tabletten à 0.25 mg).
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent bei Patienten mit allen anderen CYP2C9-Genotypen beträgt 2 mg.
• -Mayzent wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Mayzent Filmtabletten sollten ganz mit Wasser eingenommen werden.
• -Therapieeinleitung
• -Die Behandlung muss mit einer Starterpackung eingeleitet werden, die für 5 Tage ausreicht.
• -Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen müssen in den ersten 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Dosistitration beginnt mit 0.25 mg einmal täglich an Tag 1 und 2, gefolgt von einmal täglich 0.5 mg an Tag 3, 0.75 mg an Tag 4 und 1.25 mg an Tag 5, sodass der Patient ab Tag 6 seine verordnete Erhaltungsdosis von Mayzent erreicht (s. Tabelle 1).
• -Während der ersten 6 Tage der Behandlung sollte die empfohlene Tagesdosis einmal täglich morgens mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Tabelle 1: Dosiertitrationsschema zur Erreichung der Siponimod-Erhaltungsdosis
• -Titration Titrationsdosis Titrationsschema Verpackung
• -Tag 1 0.25 mg 1 x 0.25 mg STARTER
• -Tag 2 0.25 mg 1 x 0.25 mg
• -Tag 3 0.5 mg 2 x 0.25 mg
• -Tag 4 0.75 mg 3 x 0.25 mg
• -Tag 5 1.25 mg 5 x 0.25 mg
• -Tag 6 2 mg° 1 x 2 mg° ERHALTUNG für CYP2C9 Genotypen *1*1,*1*2 oder *2*2
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive active, caractérisée par la présence de poussées ou des signes d'activité inflammatoire à l'imagerie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Mayzent doit être initié et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement de patients SEP.
• +Avant l'introduction du traitement par Mayzent, le génotype CYP2C9 du patient doit être déterminé. Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un génotype CYP2C9*3*3 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Pour les patients présentant un génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, la dose d'entretien recommandée se situe à 1 mg une fois par jour (quatre comprimés à 0.25 mg).
• +La dose d'entretien recommandée de Mayzent pour les patients présentant tous les autres génotypes CYP2C9 s'élève à 2 mg.
• +Mayzent est pris une fois par jour au cours ou en dehors des repas. Les comprimés pelliculés de Mayzent doivent être pris entiers avec de l'eau.
• +Instauration du traitement
• +Le traitement doit être initié au moyen d'un emballage de démarrage, qui couvre 5 jours.
• +Les patients atteints de certaines affections cardiaques préexistantes doivent être surveillés pendant les 6 premières heures suivant la première dose de Mayzent en vue de détecter tout signe et symptôme de bradycardie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La titration de la dose commence par 0.25 mg une fois par jour aux jours 1 et 2, suivi de 0.5 mg une fois par jour au jour 3, 0.75 mg au jour 4 et 1.25 mg au jour 5, de sorte que le patient atteint sa dose d'entretien prescrite de Mayzent en 6 jours (voir Tableau 1).
• +Pendant les 6 premiers jours de traitement, la dose quotidienne recommandée doit être prise une fois par jour le matin avec un repas ou indépendamment de celui-ci.
• +Tableau 1: Schéma de titration de la dose pour atteindre le dose d'entretien de siponimod
• +Titration Dose de titration Schéma de titration Emballage
• +Jour 1 0.25 mg 1 x 0.25 mg DEMARRAGE
• +Jour 2 0.25 mg 1 x 0.25 mg
• +Jour 3 0.5 mg 2 x 0.25 mg
• +Jour 4 0.75 mg 3 x 0.25 mg
• +Jour 5 1.25 mg 5 x 0.25 mg
• +Jour 6 2 mg° 1 x 2 mg° ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1*1,*1*2 ou *2*2
• -° Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9 *2*3 oder *1*3 Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
• -Ausgelassene Dosen während des Behandlungsbeginns
• -Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wiederaufgenommen werden.
• -Ausgelassene Dosis nach Tag 6
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die verordnete Dosis zur nächsten vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Die nächste Dosis darf nicht verdoppelt werden. Die nächste Dosis darf zum Ausgleich für eine vergessene Tablette nicht doppelt eingenommen werden.
• -Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie nach Behandlungsunterbrechung
• -Wenn die Erhaltungstherapie mit Mayzent für 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen unterbrochen wird, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wieder aufgenommen werden (s. «Einleitung der Behandlung»). Behandlungsunterbrechungen für bis zu 4 fehlende aufeinanderfolgende Tagesdosen erfordern keine Neutitration und die Behandlung sollte mit der Erhaltungsdosis fortgesetzt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Siponimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Obwohl keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung erforderlich ist, ist bei diesen Patienten zu Behandlungsbeginn Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen von Mayzent erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
• -Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -Mayzent wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. In klinischen Studien nahmen Patienten bis zu einem Alter von 61 Jahren teil. Bei älteren Patienten sollte Mayzent mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Siponimod, Erdnüssen, Soja oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Immundefizienzsyndrom
• -·Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie oder Kryptokokkenmeningitis
• -·Aktive maligne Erkrankungen
• -·Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• -·Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz die eine stationäre Behandlung erforderte, oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III - IV hatten
• -·Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen
• -·Patienten mit homozygotem Genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
• -·Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Mayzent ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 bis 30 % der Ausgangswerte. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (s. «Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik»).
• -Die Wirkung von Mayzent auf das Immunsystem kann das Risiko von Infektionen erhöhen.
• -Vor Behandlungseinleitung von Mayzent sollte ein aktuelles (d.h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) grosses Blutbild vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild auch regelmässig während der Behandlung zu kontrollieren: Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, weil in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l reduziert wurde. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0.2 x 109/l bei Patienten, die bereits eine Dosis von 1 mg Siponimod erhalten, sollte die Behandlung pausiert werden, bis der Wert 0.6 x 109/l erreicht ist. Dann kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte die Behandlungseinleitung mit Mayzent verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Da verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen von Mayzent anhalten können, sollte die Infektionsüberwachung während dieses Zeitraums fortgesetzt werden (s. «Absetzen der Therapie).
• -Patienten, die Mayzent erhalten, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome von Infektionen sofort zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden. Eine Aussetzung der Behandlung mit Mayzent sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt.
• -Im Entwicklungsprogramm wurde ein Fall einer Kryptokokkenmeningitis (KM) für Mayzent gemeldet. Auch für einen anderen Sphingosin-1-Phospat (S1P)-Rezeptormodulator wurden Fälle von KM gemeldet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Anzeichen einer KM achten. Bei Patienten mit derartigen Symptomen bzw. Anzeichen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung durchgeführt werden. Dabei sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer KM ausgesetzt werden. Wird eine KM diagnostiziert, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• -Im Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) für Mayzent gemeldet, jedoch wurden für einen anderen S1P-Rezeptormodulator Fälle einer PML berichtet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomograhie-Befunde achten, die auf eine PML hinweisen könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden.
• -Im Entwicklungsprogramm von Mayzent wurden Fälle einer Herpesvirusinfektion (einschliesslich eines Falles der Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV), der zu Varizella-Zoster-Meningitis führte) gemeldet. Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) oder ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Mayzent begonnen wird. (s. «Impfung»).
• -Impfung
• -Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte während der Einnahme von Mayzent und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Interaktionen»).
• -Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Mayzent verabreicht werden. Eine Behandlungsunterbrechung 1 Woche vor bis 4 Wochen nach der geplanten Impfung wird empfohlen.
• -Wenn die Siponimod-Therapie wegen einer Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (s. «Beendigung der Siponimod-Therapie»).
• -Gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien
• -Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien (einschliesslich Kortikosteroide) sollte mit Vorsicht erfolgen, da während einer solchen Therapie ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht (s. «Interaktionen»).
• -Makulaödem
• -Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, ein Makulaödem zu entwickeln. Es wird empfohlen, dass diese Patienten vor der Einleitung einer Therapie mit Mayzent eine augenärztliche Untersuchung und regelmässig während der Therapie mit Mayzent Nachuntersuchungen durchführen lassen.
• -Die Weiterbehandlung mit Mayzent bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, Siponimod abzusetzen, wenn der Patient ein Makulaödem entwickelt. Die Entscheidung für oder gegen das Absetzen der Behandlung mit Mayzent muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.
• -Bradyarrhythmie
• -Herzfrequenz
• -Da die Einleitung der Behandlung mit Mayzent zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz führt (s. «Unerwünschte Wirkungen») wird bei Behandlungsbeginn ein Dosistitrationsschema angewendet, um an Tag 6 die Erhaltungsdosis von Mayzent zu erreichen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach der ersten Titrationsdosis beginnt die Herzfrequenzabnahme innerhalb einer Stunde und der Rückgang an Tag 1 ist nach etwa 3 bis 4 Stunden am höchsten. Bei fortgesetzter Dosistitration werden an den folgenden Tagen weitere Herzfrequenzsenkungen beobachtet, wobei die maximale Abnahme vom Ausgangswert von Tag 1 an Tag 5 bis 6 erreicht wird. Die höchste tägliche Abnahme der absoluten stündlichen mittleren Herzfrequenz nach der Dosierung wird an Tag 1 beobachtet, wobei der Puls im Durchschnitt um 5 bis 6 Schläge pro Minute (bpm) abnimmt. An den Folgetagen sind die Abnahmen nach der Dosierung weniger ausgeprägt. Bei fortgesetzter Dosierung steigt die Herzfrequenz nach Tag 6 an und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn den Placebowert.
• -Herzfrequenzen unter 40 bpm wurden selten beobachtet. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren in der Regel asymptomatisch. Einige Patienten hatten leichte bis mittelschwere Symptome wie Schwindel oder Müdigkeit, die innerhalb von 24 Stunden ohne Intervention abklangen (s. «Unerwünschte Wirkung»). Falls nötig kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.
• -Atrioventrikuläre Ãœberleitungszeit
• -Die Einleitung der Behandlung mit Mayzent wurde mit vorübergehenden atrioventrikulären Ãœberleitungsverzögerungen in Verbindung gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen wie die beobachtete Abnahme der Herzfrequenz während der Dosistitration. Die atrioventrikulären Ãœberleitungsverzögerungen manifestierten sich in den meisten Fällen als atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung mit Mayzent wurden bei weniger als 1.7 % der Patienten in klinischen Studien AV-Blöcke 2. Grades, meist Mobitz Typ I (Wenckebach), beobachtet. Die Ãœberleitungsstörungen waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch, innerhalb von 24 Stunden abgeklungen und erforderten kein Absetzen der Behandlung mit Mayzent.
• -Empfehlung zur Behandlungseinleitung
• -Als Vorsichtsmassnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraum von 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden:
• -·Sinusbradykardie (Herzfrequenz (HR) < 55 bpm),
• -·anamnestisch bekannter atrioventrikulärer Block (AV-Block) 1.oder2. Grades (Mobitz Typ I)
• -·anamnestisch bekannter Myokardinfarkt oder anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz, wenn nicht kontraindiziert.
• -Es wird empfohlen, vor der Dosierung und am Ende des Beobachtungszeitraums ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzunehmen. Treten nach der Dosierung Bradyarrhythmie- oder überleitungsbedingte Symptome auf oder zeigt das EKG 6 Stunden nach der Dosierung einen erneuten AV-Block 2.Grades oder höher oder ein QTc-Intervall ≥500 msec, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet und die Ãœberwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Zudem sollte die 6-stündige Ãœberwachung nach der zweiten Dosis wiederholt werden.
• -Wegen des Risikos schwerer Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Mayzent bei Patienten mit folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:
• -·anamnetisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,
• -·unkontrollierte Hypertonie oder
• -·schwere, unbehandelte Schlafapnoe.
• -Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen wurde, um die am besten geeignete Ãœberwachungsstrategie festzulegen.
• -Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls und Mayzent geht nicht mit einem arrhythmogenen Potenzial im Zusammenhang mit Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent kann zu einer Verringerung der Herzfrequenz und einer indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen. Mayzent wurde nicht bei Patienten mit einer signifikanten QT-Verlängerung (QTc > 500 msec) oder unter QT-verlängernden Arzneimitteln untersucht. Wenn eine Behandlung mit Mayzent bei Patienten mit bereits bestehender signifikanter QT-Verlängerung oder unter Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften in Betracht gezogen wird, sollte vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden, um die am besten geeignete Ãœberwachungsstrategie während der Behandlungseinleitung festzulegen.
• -Mayzent wurde nicht bei Patienten mit Arrhythmien untersucht, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsade de pointes in Zusammenhang gebracht. Da die Behandlungseinleitung mit Mayzent zu einer Abnahme der Herzfrequenz führt, sollte Mayzent während der Behandlungseinleitung nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht werden.
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei Patienten, die gleichzeitig mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern (wie Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin), therapiert wurden. In klinischen Studien mit Mayzent haben Patienten diese Arzneimittel nicht erhalten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während der Einleitung von Mayzent kann mit schwerer Bradykardie und einem Herzblock verbunden sein. Wegen der möglichen additiven Auswirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Mayzent bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, in der Regel nicht eingeleitet werden (s. «Interaktionen»).
• -Wenn bei oben genannten Wirkstoffen eine Begleitbehandlung mit Mayzent dennoch in Betracht gezogen wird, sollte vor der Behandlungseinleitung mit Mayzent ein Kardiologe für die Umstellung auf ein nicht herzfrequenzsenkendes Arzneimittel oder für die Auswahl einer geeigneten Ãœberwachung bei Behandlungseinleitung hinzugezogen werden.
• -Bradyarrhythmische Effekte sind ausgeprägter, wenn Mayzent zusätzlich zur Therapie mit Betablockern gegeben wird.
• -Bei Patienten, die einen Betablocker in stabiler Dosis erhalten, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent die Ruheherzfrequenz ermittelt werden. Wenn die Ruheherzfrequenz unter laufender Betablocker-Behandlung > 50 bpm beträgt, kann Mayzent eingeleitet werden. Wenn die Ruheherzfrequenz bei ≤50 bpm liegt, sollte die Betablocker-Behandlung unterbrochen werden, bis die Ausgangsherzfrequenz > 50 bpm beträgt. Die Behandlung mit Mayzent kann dann begonnen werden und die Behandlung mit Betablockern kann wieder aufgenommen werden, nachdem Mayzent auf die angestrebte Erhaltungsdosis auftitriert wurde (s. «Interaktionen»).
• -Ausgelassene Dosis bei Behandlungsbeginn und Wiedereinleitung der Therapie nach Behandlungsunterbrechung
• -Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen oder werden während der Erhaltungstherapie 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen ausgelassen, sollten die gleichen anfänglichen Titrations- und Ãœberwachungsempfehlungen gelten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktion
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent sollten aktuelle (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate erhaltene) Transaminase- und Bilirubinwerte vorliegen. In der klinischen Phase-3-Studie wurden bei 5.6 % der mit Mayzent 2 mg behandelten Patienten Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte beobachtet, die dreimal über der oberen Normgrenze (ULN) lagen im Vergleich zu 1.5 % der Patienten, die Placebo erhielten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurde Mayzent abgesetzt, wenn die Steigerung das Dreifache überschritt und der Patient Symptome in Verbindung mit der Leberfunktion aufwies, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte.
• -Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie ungeklärte Ãœbelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie, Ausschlag mit Eosinophilie oder Gelbsucht und/oder dunklem Urin während der Behandlung, sollten die Leberenzyme überprüft und Mayzent abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Leberschädigung bestätigt. Die Wiederaufnahme der Behandlung wird davon abhängen, ob eine andere Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen erwartet wird.
• -Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit einer bereits bestehenden Lebererkrankung ein erhöhtes Risiko haben, bei der Anwendung von Mayzent erhöhte Leberfunktionswerte (LFT-Werte) zu entwickeln, sollte bei der Anwendung von Mayzent bei Patienten mit einer schweren Lebererkrankung in der Anamnese Vorsicht geübt werden.
• -Kutane Neoplasien
• -In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.01 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.23 %, 7 Patienten) berichtet. Aber auch andere Hauttumoren, darunter Melanome, wurden bei Patienten, die mit Siponimod behandelt wurden, und bei Patienten, die sich in einer Langzeittherapie mit einem anderen S1P-Modulator befinden, berichtet. Patienten, die mit Siponimod behandelt werden, sollten vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonneneinstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• -Unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen
• -Seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) wurden für einen anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptormodulator gemeldet. Solche Ereignisse wurden im Rahmen des Entwicklungsprogramms nicht für Mayzent gemeldet. Sollte ein Patient unter der Behandlung mit Mayzent jedoch unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen entwickeln (z.B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologische kortikale Symptome/Anzeichen oder Symptome/Anzeichen, die auf eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks hindeuten) oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung auftreten, sollte der Arzt unverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung vornehmen und eine Magnetresonanztomographie (MRT) in Betracht ziehen.
• -Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
• -Bei der Umstellung von anderen krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Eine Bestimmung der peripheren Lymphozytenzahl (grosses Blutbild) wird vor der Initiierung mit Mayzent empfohlen, um sicherzugehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z.B. Zytopenie) abgeklungen sind.
• -Auswirkungen auf den Blutdruck
• -Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Siponimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck mit besonderer Vorsicht anzuwenden.
• -Bluthochdruck wurde in der klinischen Phase-3-Studie mit Patienten mit SPMS unter Siponimod (12.6 %) häufiger berichtet als unter Placebo (9.0 %). Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks, dieser Anstieg wurde erstmals kurz nach Behandlungseinleitung festgestellt, war nach etwa 6 Monaten der Behandlung (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg) am höchsten und blieb danach stabil. Der Effekt blieb mit fortgesetzter Behandlung bestehen.
• -Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Siponimod regelmässig überwacht werden.
• -CYP2C9 Genotyp
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die homozygot für CYP2C9*3 sind (CYP2C9*3*3-Genotyp: ca. 0.3 bis 0.4 % der Bevölkerung), dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden. Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln (s. «Pharmakokinetik»).
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg einmal täglich bei Patienten mit CYP2C9 *2*3- (1.4- 1.7 % der Bevölkerung) oder *1*3-Genotyp (9- 12 % der Bevölkerung) zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. «Dosierung/ Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 10 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (s. «Kontraindikationen», «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Beendigung der Siponimod-Therapie
• -Bei einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator wurde nach dem Absetzen in seltenen Fällen über eine schwere Krankheitsverschlimmerung, einschliesslich Rückkehr von Krankheitsaktivität, berichtet. Die Möglichkeit einer schweren Verschlimmerung der Erkrankung nach Beendigung der Siponimod-Behandlung sollte berücksichtigt werden. Nach Absetzen von Siponimod sollten Patienten auf massgebliche Anzeichen einer möglichen schweren Verschlimmerung oder Rückkehr einer hohen Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf ist eine geeignete Behandlung einzuleiten. Mayzent bleibt nach dem Absetzen der Behandlung noch bis zu 10 Tage lang im Blut nachweisbar. Die Einleitung anderer Therapien in diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Siponimod.
• -Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten kehren die Lymphozytenzahlen innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Therapie in den Normalbereich zurück. Verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, können bis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten. Die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb dieses Zeitraums kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und Vorsicht ist daher 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis angebracht.
• -Beeinträchtigung hämatologischer Untersuchungen
• -Da Siponimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Siponimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zellen grössere Blutmengen.
• -Sonstige Bestandteile
• -Die Tabletten enthalten Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die überempfindlich gegen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen (s. «Kontraindikationen»).
• -Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malapsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Potential anderer Arzneimittel die Pharmakokinetik von Siponimod zu beeinflussen.
• -Siponimod wird vorwiegend durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79.3 %) und in geringerem Masse durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18.5 %) metabolisiert. CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym und der Genotyp hat Einfluss darauf, in welchem Ausmass die beiden oxidativen Stoffwechselwege jeweils zur Gesamtelimination beitragen. PBPK-Modelle deuten auf eine differenzierte, vom CYP2C9-Genotyp abhängige Inhibition und Induktion der CYP3A4-Signalwege hin. Damit hängen die Arzneimittelwirkungen («drug-drug interactions», DDI) in Gegenwart von Substanzen, die CYP3A oder CYP2C9 beeinflussen können, voraussichtlich vom CYP2C9-Genotyp ab.
• -CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren
• -Aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition wird die gleichzeitige Anwendung von Siponimod und Arzneimitteln, die eine mässige CYP2C9- und eine mässige oder starke CYP3A4-Inhibition verursachen, nicht empfohlen. Diese Begleitmedikation kann aus einem moderaten CYP2C9/CYP3A4-dualem Inhibitor (z.B. Fluconazol) oder einem mässigen CYP2C9-Inhibitor in Kombination mit einem separaten mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitor bestehen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, mit Ausnahme von Patienten mit einem CYP2C9*2*2-Genotyp ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren erwartet. Bei CYP2C9*2*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet.
• -CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren
• -Mayzent kann mit den meisten Typen von CYP3A4- und CYP2C9-Induktoren gemeinsam verabreicht werden.
• -Aufgrund einer zu erwartenden Verringerung der Exposition gegenüber Siponimod sind jedoch bei folgenden Kombinationen die Zweckmässigkeit und der mögliche Nutzen der Behandlung zu berücksichtigen:
• -·mit starken CYP3A4-/mässig starken CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) bei allen Patienten unabhängig vom Genotyp. Die gleichzeitige Behandlung kann aus einem mässig starken CYP2C9/ starken CYP3A4 dualem Induktor (e.g. Rifamppicin oder Carbamazepin) oder einem mässig starken CYP2C9 Induktor in Kombination mit einem separaten starken CYP3A4 Induktor bestehen.
• -·mit mässig starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit einem CYP2C9*1*3- oder CYP2C9*2*3-Genotyp (s. «Pharmakokinetik»).
• -Gemäss klinischen Studien zu Arzneimittelwirkungen und In-silico-Tests wird erwartet, dass starke CYP3A4- / mässig starke CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) und moderate CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) die Siponimod-Exposition signifikant um bis zu 76 % bzw. bis zu 51 % reduzieren.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässig starker CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CY2C9*1*1-Genotyp.
• -Siponimod ist kein Substrat der Effluxtransporter P-gp, BCRP oder MRP. Es wird deshalb davon ausgegangen, dass Arzneimittel, die die Aktivität dieser Transporter beeinflussen, keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Siponimod haben.
• -Die Aufnahme von Siponimod in Hepatozyten erfolgt ausschliesslich durch passive Diffusion. Aus diesem Grund sind Interaktionen von Siponimod mit hepatischen Aufnahmetransportern (OATPs, OCTs, OATs) nicht zu erwarten.
• -Potential von Siponimod die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen
• -In vitro Studien ergaben, dass Siponimod und seine Metaboliten (M17 und M3) in therapeutisch relevanten Konzentrationen die Aktivität von CYP-Enzymen kaum bzw. gar nicht hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) oder aktivieren können (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5).
• -Basierend auf in vitro Daten, wird keine Hemmwirkung von Siponimod und seinen Metaboliten (M17 und M3) auf die Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffeerwartet, die von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 transportiert werden. Es wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Efflux gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K oder über P-gp transportiert werden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien
• -Mayzent wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung ist Vorsicht geboten, da das Risiko additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel besteht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei der Umstellung von krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren.
• -Aufgrund der in der Produktinformation beschriebenen Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Effekte von Alemtuzumab wird die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung mit Mayzent überwiegt deutlich die Risiken für den einzelnen Patienten.
• -Mit der Einnahme von Mayzent kann sofort nach Absetzen von Beta-Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.
• -Antiarrhythmika, QT-verlängernde Medikamente und Medikamente, die die Herzfrequenz senken können
• -Während der Behandlungseinleitung sollte Mayzent wegen möglicher additiver Auswirkungen auf die Herzfrequenz nicht gleichzeitig bei Patienten angewendet werden, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid), der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), QT-verlängernde Medikamente mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften, herzfrequenzsenkende Kalziumkanalblocker (wie Verapamil oder Diltiazem) oder andere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin) erhalten. Wenn eine Behandlung mit Mayzent in Betracht gezogen wird, sollte der Rat eines Kardiologen eingeholt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Betablocker
• -Wenn Siponimod bei Patienten eingeleitet wird, die Betablocker erhalten, ist aufgrund der additiven Auswirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Betablockern kann bei Patienten eingeleitet werden, die Mayzent in stabiler Dosis erhalten.
• -Der negative chronotrope Effekt der gleichzeitigen Verabreichung von Siponimod und Propranolol wurde in einer speziellen Studie zur Pharmakodynamik und Sicherheit untersucht. Wurde Propranolol zusätzlich zu Siponimod im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State gegeben, waren die negativ chronotropen Wirkungen weniger ausgeprägt (geringer als additiv) als bei Gabe von Siponimod zusätzlich zu Propranolol im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State (additive Wirkung auf die Herzfrequenz).
• -Impfung
• -Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen kann das Risiko einer Infektion mit sich bringen und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und bis 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während und bis zu 4 Wochen nach einer Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Wirksamkeit der Impfung gilt nicht als beeinträchtigt, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Orale Kontrazeptiva
• -Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levongestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score. SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levongestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29-fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90% CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90% CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90% CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, dass Siponimod für den sich entwickelnden Fetus schädlich ist (s. «Präklinische Daten»). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Siponimod-Behandlung vorliegen. Patientinnen sollten bei der Anwendung von Mayzent und für mindestens zehn Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent eine wirksame Verhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen).
• -Wird die Siponimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Mayzent bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko unerwünschter Entwicklungsergebnisse aufzuzeigen.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschliesslich embryofetale Todesfälle und skelettale oder viszerale Fehlbildungen gezeigt, bei einer Exposition, die mit der Exposition des Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus zeigten die klinischen Erfahrungen mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei Anwendung während der Schwangerschaft ein 2-fach höheres Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Rate.
• -Demzufolge ist Siponimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Siponimod oder seine Hauptmetaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurden Siponimod und seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden. Siponimod sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Siponimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Siponimod wirkte sich nicht auf die männlichen Fortpflanzungsorgane von Ratten und Affen oder auf die Fertilitätsparameter bei Ratten aus.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Mayzent hat keinen, oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.
• -Zu Beginn der Therapie mit Siponimod können jedoch Schwindel und Bradyarrhythmien auftreten. Daher sollten Patienten während des ersten Behandlungstags mit Siponimod weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In der klinischen Phase 3 Studie A2304 wurden 1'651 SPMS-Patienten im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate (Bereich 0 bis 37 Monate). Zum Zeitpunkt der Zulassung sind Langzeitsicherheitsdaten sehr limitiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Siponimod 2 mg sind Kopfschmerzen (15.2%) und Hypertonie (12.6%).
• -Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien wurden hauptsächlich auf der Grundlage der Erfahrungen aus der pivotalen Studie A2304 (Tabelle 2) definiert und sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA geordnet.
• -Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen gemäss Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig Herpes Zoster
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig Melanozytärer Nävus
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig Lymphopenie
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen
• -Häufig Schwindel Krampfanfälle Tremor
• -Augenerkrankungen
• -Häufig Makulaödem
• -Herzerkrankungen
• -Häufig Bradykardie Atrioventrikulärer Block (1. und 2. Grades)
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig Hypertonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Ãœbelkeit Diarrhö
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Schmerzen in den Extremitäten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig Peripheres Ödem Asthenie
• -Untersuchungen
• -Sehr Häufig Erhöhte Werte bei Leberfunktionstests
• -Häufig Verminderte Werte bei Lungenfunktionstests
• +° La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (4 x 0.25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9 *2*3 ou *1*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition à 0.25 mg excédentaire le jour 5.
• +Doses omises au début du traitement
• +Si une dose de titration est omise un jour pendant les 6 premiers jours de traitement, celui-ci doit être recommencé avec un nouvel emballage de démarrage.
• +Dose omise après le jour 6
• +Si une dose est omise, la dose prescrite doit être prise à l'horaire habituel suivant. La dose suivante ne doit pas être doublée. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser un comprimé oublié.
• +Reprise du traitement d'entretien après interruption du traitement
• +Lorsque le traitement d'entretien par Mayzent est interrompu pendant 4 doses quotidiennes successives ou plus, le traitement doit être repris au moyen d'un nouvel emballage de démarrage (voir «Initiation du traitement»). Les interruptions de traitement par 4 doses quotidiennes successives manquantes au maximum n'exigent pas une nouvelle titration et le traitement doit être poursuivi avec la dose d'entretien.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le siponimod ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»). Bien qu'aucun ajustement de dose ne soit nécessaire chez les patients avec troubles légers à modérés de la fonction hépatique, la prudence est de rigueur en début de traitement chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose de Mayzent n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
• +Aucune étude n'a été menée auprès d'enfants ni d'adolescents.
• +Patients âgés
• +Mayzent n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Les patients ayant participé aux études cliniques étaient d'âgés de 61 ans au maximum. Chez les patients âgés, Mayzent doit être utilisé avec prudence car on ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif siponimod, aux arachides, au soja ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Syndrome d'immunodéficience
• +·Antécédents de leucoencéphalite multifocale progressive ou de méningite à cryptocoque
• +·Maladies malignes actives
• +·Trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh)
• +·Patients ayant eu au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III - IV selon la New York Heart Association
• +·Patients avec un bloc AV du 2e degré type Mobitz II connu à l'anamnèse, un bloc AV de 3e degré, un bloc sinoauriculaire ou maladie du sinus, lorsqu'ils ne portent pas de stimulateur cardiaque
• +·Patients homozygotes pour le génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
• +·Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable.
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Un effet pharmacodynamique central de Mayzent consiste en la réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes périphériques de 20 à 30 % de la valeur de référence. Cet effet peut être attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• +L'effet de Mayzent sur le système immunitaire peut amplifier le risque d'infection.
• +Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme complet au cours du traitement: En cas de numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0.6 x 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
• +L'instauration du traitement par Mayzent doit être retardée chez les patients souffrant d'une infection active grave, jusqu'à disparition de l'infection. Etant donné que les effets pharmacodynamiques résiduels, comme par exemple, la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent se maintenir pendant 3 à 4 semaines après l'arrêt de Mayzent, il convient de poursuivre la surveillance des infections pendant cette période (voir «Arrêt du traitement»).
• +Les patients qui reçoivent Mayzent, doivent être informés d'immédiatement avertir leur médecin en cas de sympômes d'infections. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être prises chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Une interruption du traitement par Mayzent doit être envisgée lorsque le patient développe une infection grave.
• +Au cours du programme de développement, un cas de méningite à cryptocoque (MC) a été rapporté pour Mayzent. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1-phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Une mise au point diagnostique doit être immédiatement effectuée chez les patients présentant de tels symptômes ou signes. Par ailleurs, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. En cas de diagnostic d'une MC, un traitement approprié doit être initié.
• +Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais un cas de LMP a été mentionné pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou signes par imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci.
• +Au cours du programme de développement de Mayzent, des cas d'infection par le virus de l'herpès (y compris un cas de réactivation du virus de la varicelle-zona (VVZ), ayant entrainé une méningite varicelleuse) ont été rapportés. Les patients ne disposant pas d'une anamnèse de varicelle confirmée par un médecin, ni d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle-zona (VVZ) doivent être dépistés pour les anticorps contre le VVZ avant de débuter le traitement par Mayzent (voir «Vaccination»).
• +Vaccination
• +Pour les patients négatifs pour les anticorps, une vaccination complète avec le vaccin contre la varicelle est recommandée avant de débuter le traitement par Mayzent, ce qui décale l'initiation du traitement par Mayzent de un mois, pour permettre le développement de l'effet complet du vaccin (voir «Effets indésirables»).
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après la fin du traitement (voir «Interactions»).
• +Les vaccinations peuvent être moins efficaces lorsqu'elles sont administrées pendant le traitement par Mayzent. Une interruption du traitement de 1 semaine avant et de 4 semaines après la vaccination est recommandée.
• +En cas d'interruption du traitement par le siponimod en raison d'une vaccination, un retour possible de l'activité de la maladie doit être envisagé (voir «Fin du traitement par le siponimod»).
• +Traitement simultané avec des thérapies antinéoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives
• +La prudence s'impose en cas d'utilisation simultanée de thérapies antinéoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives (y compris corticostéroïdes) car il existe un risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Interactions»).
• +Å’dème maculaire
• +Un Å“dème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1.8%) que sous placebo (0.2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des Å“dèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'Å“il, y compris de la macula, est recommandé.
• +Les patients avec des antécédents de diabète, d'uvéite, ou d'affections existantes/simultanées de la rétine sont à risque accru d'Å“dème maculaire. Il est recommandé que ces patients soient examinés par un ophtalmologue avant l'initiation du traitement par Mayzent et surveillés régulièrement pendant le traitement par Mayzent.
• +La poursuite du traitement par Mayzent chez les patients atteints d'un Å“dème maculaire n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'arrêter le siponimod lorsque le patient développe un Å“dème maculaire. La décision d'arrêt ou de poursuite du traitement par Mayzent doit être prise en tenant compte des avantages potentiels et des risques pour le patient individuel.
• +Bradyarythmie
• +Fréquence cardiaque
• +Étant donné que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque (voir «Effets indésirables»), il convient d'adopter en début de traitement, un schéma de titration de dose qui permet d'atteindre la dose d'entretien de Mayzent au jour 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après la première dose de la titration, la réduction de la fréquence cardiaque commence dans un délai de un heure et la diminution du jour 1 est à son maximum après environ 3 à 4 heures. En cas de poursuite de la titration de la dose, on observse d'autres réductions de la fréquence cardiaque au cours des jours suivants, la réduction maximale de la valeur de départ du jour 1 étant atteinte au jour 5 à 6. La réduction quotidienne la plus élevée de la fréquence cardiaque moyenne horaire absolue après administration est observée au jour 1, le pouls réduisant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les jours suivants, la réduction après la prise est moins marquée. En cas de poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque augmente après le jour 6 et atteint en 10 jours après le début du traitement, la valeur du placebo.
• +Des fréquences cardiaques de moins de 40 bpm sont rarement observées. Les patients chez lesquels une bradycardie survient, sont en général asymptomatiques. Certains patients présentent des symptômes légers à modérés, tels des vertiges ou de la fatigue, qui disparaissent dans les 24 heures sans intervention (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la chute de la fréquence cardiaque induite par le siponimod, peut être annulée par administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.
• +Intervalle auriculoventriculaire
• +L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas, sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1.7 % des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.
• +Recommandation pour l'initiation du traitement
• +Par prudence, les patients atteints des affections cardiaques suivantes doivent être surveillés pendant une période de 6 heures après la première dose de Mayzent en vue de détecter tout signe et symptôme de bradycardie:
• +·bradycardie sinusale (fréquence cardiaque (FR) < 55 bpm),
• +·à l'anamnèse, bloc auriculoventriculaire (bloc AV) de 1e ou 2e degré (type Mobitz I)
• +·infarctus du myocarde à l'anamnèse ou insuffisance cardiaque à l'anamnèse, si non contre-indiqué.
• +Il est recommandé de relever un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. Si des symptômes de bradyarythmie ou de troubles de la conduction se présentent après l'administration ou si l'ECG montre, 6 heures après l'administration, un bloc AV de 2e degré nouveau ou accru ou un intervalle QTc ≥500 msec, un traitement approprié doit être instauré et la surveillance poursuivie jusqu'à résolution des symptômes/observations. Par ailleurs, la surveillance de 6 heures doit être répétée après la deuxième dose.
• +En raison des risques de troubles graves du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, Mayzent ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant les affections suivantes:
• +·bradycardie symptomatique ou syncopes répétées à l'anamnèse,
• +·hypertension non contrôlée ou
• +·apnée du sommeil grave non traitée.
• +Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne devrait être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles, et avant le début du traitement, un cardiologue doit être consulté pour établir la meilleure stratégie de surveillance.
• +Une étude approfondie n'a montré aucun effet direct significatif sur l'allongement de l'intervalle QT et Mayzent ne s'accompagne pas d'un potentiel arythmogène dans le cadre d'un allongement de l'intervalle QT. L'initiation d'un traitement par Mayzent peut entrainer une réduction de la fréquence cardiaque et un allongement indirect de l'intervalle QT pendant la phase de titration. Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 500 msec) ou sous médication allongeant l'intervalle QT. Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé chez des patients avec allongement significatif de l'intervalle QT préexistant ou sous traitement par un médicament allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement afin d'établir la meilleure stratégie de surveillance au début du traitement.
• +Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne devrait pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients qui sont traités concomitamment avec des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (comme vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances actives qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Dans les études cliniques menées sur Mayzent, les patients ne prenaient pas ces médicaments. L'utilisation concomitante de ces agents actifs pendant l'initiation de Mayzent peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs possibles sur la fréquence cardiaque, le traitement par Mayzent ne devrait pas être débuté chez les patients qui sont traités par ces agents actifs (voir «Interactions»).
• +En cas de prise des agents actifs cités, si un traitement concomitant par Mayzent est néanmoins envisagé, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement par Mayzent afin d'envisager un passage à un médicament ne réduisant pas la fréquence cardiaque ou d'établir une surveillance appropriée au début du traitement.
• +Les effets bradyarythmiques sont marqués lorsque Mayzent est administré en plus d'un traitement par bêtabloquant.
• +Avant l'initiation du traitement par Mayzent, la fréquence cardiaque au repos devrait être déterminée chez les patients recevant un bêtabloquant à dose stable. Lorsque la fréquence cardiaque au repos sous traitement par bêtabloquant se situe à > 50 bpm, Mayzent peut être instauré. Lorsque la fréquence cardiaque au repos se situe à ≤50 bpm, le traitement par bêtabloquant doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque s'élève à > 50 bpm. Le traitement par Mayzent peut alors être commencé et le traitement par le bêtabloquant peut être repris une fois que la dose d'entretien souhaitée de Mayzent est atteinte (voir «Interactions»).
• +Dose autorisée en début de traitement et lors d'une reprise du traitement après interruption de celui-ci
• +Si une des doses de la titration est omise pendant les 6 premiers jours de traitement ou si 4 doses quotidiennes successives ou plus sont omises pendant le traitement d'entretien, les recommandations initiales de titration et de surveillance s'appliquent (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Fonction hépatique
• +Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude clinique de phase 3, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5.6 % des patients traités par Mayzent 2 mg par comparaison à 1.5 % des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des sympômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation dépassait un excès de 5 fois.
• +Chez les patients développant des symptômes indiquant un trouble de la fonction hépatique, comme des nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, rash avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées inexpliqués pendant le traitement, les enzymes hépatiques doivent être mesurées et Mayzent arrêté si un dommage hépatique significatif est confirmé. Une reprise du traitement est conditionnée par la mise en évidence d'une autre cause du dommage hépatique et par la mise en balance de l'utilité pour le patient d'une reprise du traitement et des risques d'une nouvelle survenue des troubles de la fonction hépatique.
• +Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée qui établirait que le patient atteint d'une affection hépatique préexistante présente un risque accru de développer des valeurs élevées de la fonction hépatique (valeurs FH) lors de l'utilisation de Mayzent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Mayzent à des patients présentant une pathologie hépatique grave dans l'anamnèse.
• +Néoplasies cutanées
• +Dans l'étude A2304, le carcinome basocellulaire a été le néoplasme le plus fréquent et a été rapporté avec une fréquence similaire dans le groupe de traitement qui recevait le siponimod 2 mg (1.01%, 12 patients), et dans le groupe placebo (1.23%, 7 patients). Mais d'autres tumeurs cutanées, dont un mélanome, ont également été signalées chez des patients traités par le siponimob, et chez des patients sous traitement de longue durée par un autre modulateur de S1P. Les patients traités par le siponimod devraient être informés d'éviter une exposition non protégée aux rayons du soleil. Ces patients ne doivent pas suivre de photothérapie par UV-B, ni de photochimiothérapie par PUVA.
• +Symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus
• +De rares cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine 1-phosphate (S1P). De tels événements n'ont pas été signalés dans le cadre du programme de développement de Mayzent. Si un patient sous traitement par Mayzent devait toutefois développer des symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (par exemple, déficit cognitif, modifications du comportement, troubles de la vision corticaux ou autres symptômes/signes neurologiques corticaux ou des symptômes/signes qui renvoient à une élévation de la pression intracrânienne) ou une altération neurologique accélérée, le médecin doit procéder sans tarder à un examen physique et neurologique complet et envisager une imagerie par résonance magnétique (IRM).
• +Traitement préalable par des immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
• +Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter une immunodéficience additive et minimiser le risque d'une réactivation de maladie. La détermination du nombre de lymphocytes périphériques (hémogramme complet) est recommandée avant l'initiation de Mayzent pour s'assurer que l'effet immunitaire du traitement précédent (par exemple, cytopénie) soit résolu.
• +Effets sur la tension artérielle
• +Les patients avec hypertension non contrôlée par voie médicamenteuse ont été exclus d'une participation aux études cliniques avant l'autorisation. Le siponimod doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients avec hypertension non contrôlée.
• +Dans l'étude clinique de phase 3, l'hypertension a été signalée plus fréquemment chez les patients sous le siponimod (12.6%) que sous placebo (9.0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, cette élévation a été établie peu de temps après l'initiation du traitement, qui atteint un maximum après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1.2 mmHg) et reste stable par la suite. L'effet persiste avec la suite du traitement.
• +La tension artérielle doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le siponimod.
• +Génotype du CYP2C9
• +Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par CYP2C9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients homozygotes pour CYP2C9*3 (génotype (CYP2C9*3*3: environ 0.3 à 0.4 % de la population), ne doivent pas être traités par Mayzent. L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose d'entretien recommandée de Mayzent se situe à 1 mg une fois par jour chez les patients avec génotype CYP2C9 *2*3- (1.4- 1.7% de la population) ou *1*3 (9 à 12% de la population) pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fÅ“tus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le foetus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, allaitement»).
• +Fin du traitement par le siponimod
• +Dans le cas d'un autre modulateur du récepteur de S1P, une aggravation de la maladie, notamment un retour de l'activité de la maladie, a été signalé dans de rares cas après son arrêt. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après arrêt du traitement par le siponimod doit être prise en compte. Après arrêt du siponimod, les patients devraient être surveillés pour tout signe d'une aggravation pouvant être sévère ou d'un retour d'une activité importante de la maladie. Si nécessaire, un traitement approprié est initié. Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être décelé dans le sang pendant 10 jours. L'instauration d'un autre traitement pendant cette période entraine une exposition simultanée au siponimod.
• +Chez une large majorité (90%) des patients SEP-SP; le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Les effets pharmacodynamiques résiduels, comme par exemple la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose. L'utilisation d'immunosuppresseurs pendant cette période peut conduire à un effet additif sur le système immunitaire et il convient donc d'être prudent pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.
• +Effet sur les examens hématologiques
• +Vu que le siponimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires, chez les patients traités par celui-ci, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être analysé pour évaluer le niveau des sous-groupes de lymphocytes. Vu que le nombre de lymphocytes circulants est réduit, les examens de laboratoire des cellules mononucléaires circulantes exigent de plus grandes quantités de sang.
• +Excipients
• +Les comprimés contiennent des phospholipides tirés de graines de soja. Les patients, qui sont hypersensibles à l'arachide ou au soja, ne devraient pas prendre ce médicament (voir «Contre-indications»).
• +Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une rare intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Autres médicaments potentiels pouvant influencer la pharmacocinétique du siponimod
• +Le siponimod est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (79.3%) et dans une moindre mesure, par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (18.5%). Le CYP2C9 est une enzyme polymorphe et le génotype influence la mesure dans laquelle les deux voies métaboliques oxydatives contribuent chacune à l'élimination totale. Les modèles de pharmacocinétique physiologique renvoient à une inhibition et une induction différenciées des voies de signalisation de CYP3A4 en fonction du génotype du CYP2C9. Ainsi, en présence de substances qui peuvent influencer le CYP3A ou le CYP2C9, les effets médicamenteux («drug-drug interactions», DDI) sont susceptibles de dépendre du génotype du CYP2C9.
• +Inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4
• +En raison d'une augmentation significative de l'exposition au siponimod, l'utilisation concomitante du siponimod et de médicaments qui engendrent une inhibition modérée de CYP2C9 et une inhibition modérée ou puissante de CYP3A4, n'est pas recommandée. Le traitement concomitant peut consister en un inhibiteur double des CYP2C9/CYP3A4 (par exemple, le fluconazole) ou en un inhibiteur modéré du CYP2C9 en association avec un inhibiteur modéré ou puissant de CYP3A4 distinct.
• +L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4 pour tous les types de génotype des inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9, excepté pour les patients ayant un génotype CYP2C9*2*2. Chez les patients CYP2C9*2*2, on s'attend à une augmentation de 2.7 fois l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4
• +Mayzent peut être administré en même temps que la plupart des types d'inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C9.
• +En raison de la réduction attendue de l'exposition au siponimod, il convient toutefois d'évaluer la pertinence et les bénéfices possibles du traitement pour les combinaisons suivantes:
• +·avec les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) chez tous les patients quel que soit le génotype. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9/puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
• +·avec les inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 chez des patients ayant un génotype CYP2C9*1*3 ou CYP2C9*2*3 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico, on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4/modés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs de CYP3A4 modérés (par exemple modafinil), l'exposition au siponimod est significativement réduite de jusqu'à 76% et respectivement jusqu'à 51%.
• +L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur de CYP3A4 puissant et de CYP2C9 modérément puissant) réduit l'ASCtau,ss et le Cmax,ss du siponimod de 57% et respectivement 45% chez les patient ayant un génotype CY2C9*1*1.
• +Le siponimod n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux P-gp, BCRP ou MRP. On suppose donc que les médicaments qui influencent l'activité de ces transporteurs n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du siponimod.
• +L'absorption du siponimod dans les hépatocytes est uniquement effectuée par diffusion passive. Par conséquent, des interactions entre le siponimod et les transporteurs hépatiques d'absorption (OATP, OCT, OAT) ne sont pas à attendre.
• +Potentiel du siponimod à influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les études in vitro montrent que le siponimod et ses métabolites (M17 et M3) en les concentrations thérapeutiquement pertinentes, inhibent à peine ou pas du tout l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) ou les activent à peine ou pas du tout (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5).
• +Sur base de données in vitro, aucun effet inhibiteur du siponimod et de ses métabolites (M17 et M3) n'est attendu sur l'absorption des médicaments et/ou agent biologiquement actifs pris simultanément, qui sont transportés par OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. On estime que, aux concentrations thérapeutiques, il n'y a aucune inhibition de l'efflux des médicaments et/ou agents biologiquement actifs utilisés simultanément, qui sont transportés par BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K ou par P-gp.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs
• +Mayzent n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. En cas d'administration concomitante, la prudence s'impose car un risque d'effet immunitaire additif existe pendant un tel traitement et dans les semaines qui suivent la fin de l'administration d'un de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet immunitaire additif et minimiser le risque d'une réactivation de maladie.
• +En raison des propriétés et de la durée des effets immunosuppresseurs de l'alemtuzumab décrits dans l'information sur le produit, l'initiation d'un traitement par Mayzent après l'alemtuzumab n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice du traitement par Mayzent soit nettement supérieur aux risques pour chaque patient.
• +La prise de Mayzent peut être immédiatement commencée après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère.
• +Antiarythmiques, médicaments allongeant l'intervalle QT et médicaments pouvant réduire la fréquence cardiaque
• +Pendant l'initiation du traitement, en raison des effets possiblement additifs sur la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être utilisé concomitamment chez les patients qui prennent des antiarhytmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide), de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol), des médicaments allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (tels que vérapamil ou diltiazem) ou d'autres principes actifs qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé, le conseil d'un cardiologue doit être demandé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bêtabloquants
• +Lorsque le siponimod est instauré chez des patients qui prennent des bêtabloquants, il convient de surveiller la réduction de la fréquence cardiaque en raison des effets additifs (voir «Mises en garde et précautions»). Un traitement par bêtabloquant peut être instauré chez des patients qui reçoivent Mayzent à dose stable.
• +L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du siponimod et du propranolol, a été analysé dans une étude particulière sur la pharmacodynamique et la sécurité. Si le propranolol est administré en même temps que le siponimod dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables, les effets chronotropes négatifs sont moins marqués (plus faibles que additifs) que lors de l'administration du siponimod en plus du propranolol dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables (effet additif sur la fréquence cardiaque).
• +Vaccination
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entrainer une infection et doit donc être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité de la vaccinnation n'est pas perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contraceptifs oraux
• +L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévongestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland. SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1.29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonogestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1.29, IC 90%: 1.24-1.34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax.ss) de 1.18 fois (GMR: 1.18, IC 90%: 1.11-1.26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1.00, IC 90%: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• +Aucune étude d'interaction avec des contraceptifs oraux qui contiennent d'autres gestagènes, n'a été réalisée.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception féminine
• +Mayzent est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives fiables (voir «Contre-indications»).
• +Il convient donc d'informer les femmes en âge de procréer que les études animales ont montré que le siponimod est nuisible au fÅ“tus en développement (voir «Données précliniques»). Pour les patientes en âge de procréer, il faut disposer d'un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement par le siponimod. Les patientes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors de l'utilisation de Mayzent et pendant au moins dix jours après la fin du traitement par Mayzent (méthodes qui entrainent moins de 1 % de grossesses).
• +Si le traitement par le siponimod est interrompu dans le but de la planification d'une grossesse, un retour éventuel de l'activité pathologique doit être envisagé.
• +Grossesse
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Mayzent chez les femmes enceintes, permettant de démontrer un risque lié au médicament d'événement indésirable du développement.
• +Les études animales ont montré des embryo- et foetotoxicités engendrées par le siponimod chez des rats et des lapins, ainsi que des effets tératogènes chez des rats, y compris des cas de mort embryofoetale et d'anomalies squelettiques ou viscérales, lors d'une exposition comparable à l'exposition humaine à une dose quotidienne de 2 mg (voir «Données précliniques»). En outre, les expériences cliniques avec un autre modulateur du récepteur de S1P lors d'une utilisation pendant la grossesse, ont montré un risque augmenté de 2 fois d'anomalies congénitales graves par comparaison au taux observé dans la population générale.
• +Par conséquent, le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Le siponimod doit être arrêté au moins 10 jours avant la planification d'une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). Lorsqu'une femme devient enceinte pendant le traitement, le siponimod doit être arrêté. Un conseil médical doit être demandé concernant le risque d'effets nuisibles sur le fÅ“tus suite au traitement et une échographie doit être réalisée.
• +Allaitement
• +Le passage du siponomod ou de ses métabolites principaux dans le lait maternel chez les humains n'est pas connu. Chez le rat, le siponimod et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le siponimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +L'effet du siponimod sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Le siponimod n'affecte pas les organes reproducteurs mâles des rats et des singes, ni les paramètres de fertilité des rats.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Mayzent n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines.
• +Toutefois, au début du traitement par le siponimod, des vertiges et des bradyarythmies peuvent survenir. C'est pourquoi, pendant les premiers jours de traitement, les patients ne devraient pas conduire de véhicule, ni d'utiliser de machines (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables
• +Dans l'étude clinique de phase 3, A2304, 1651 patients SEP-SP ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par fois ou du placebo. La durée médiane du traitement s'élevait à 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Au moment de l'autorisation, les données de sécurité à long terme étaient très limitées. Les effets indésirables les plus fréquents sous siponimod 2 mg sont les céphalées (15.2%) et l'hypertension (12.6%).
• +Les effets indésirables mis en évidence dans les études cliniques ont été définis essentiellement sur base des expériences découlant de l'étude pivot A2304 (Tableau 2) et sont présentées conformément aux classes de systèmes d'organe de MedDRA.
• +Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes conformément à la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
• +Tableau 2: Liste tabulaire des effets secondaires
• +Infections et infestations
• +Fréquents Zona
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents Naevus mélanocytaire
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents Lymphopénie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Céphalées
• +Fréquents Vertiges Convulsions Tremblements
• +Affections oculaires
• +Fréquents Å’dème maculaire
• +Affections cardiaques
• +Fréquents Bradycardie Bloc auriculoventriculaire (1e et 2e degré)
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents Hypertension
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents Nausées Diarrhée
• +Affections musculo-squelettiques et sytémiques
• +Fréquents Douleurs dans les extrémités
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents Oedème périphérique Asthénie
• +Investigations
• +Très fréquents Valeurs des tests de la fonction hépatique accrues
• +Fréquents Valeurs des tests de la fonction hépatique réduites
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Infektionen
• -In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS war die Gesamtinfektionsrate zwischen den Patienten unter Siponimod und denen unter Placebo vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionsrate unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Erweiterungsteil der Studie A2304 wurde ein Fall von Kryptokokkenmeningitis für Mayzent berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Makulaödem
• -Ãœber ein Makulaödem wurde häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) berichtet. Obwohl die meisten Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach der Einleitung von Siponimod auftraten, wurden Fälle auch bei Patienten gemeldet, die mehr als 6 bis 12 Monate lang mit Siponimod behandelt wurden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige Patienten stellten sich mit verschwommenem Sehen oder einer Abnahme der Sehschärfe vor, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemässigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen des Medikaments trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.
• -Bradyarrhythmie
• -Die Einleitung der Behandlung mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Ãœberleitung assoziiert sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 6.2 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde Bradykardie beobachtet, verglichen mit 3.1 % bei Placebo, und bei 1.7 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde AV-Block beobachtet, verglichen mit 0.7 % bei Placebo.
• -Der maximale Rückgang der Herzfrequenz zeigt sich in den ersten 6 Stunden nach Dosiseinnahme.
• -Eine vorübergehende, dosisabhängige Abnahme der Herzfrequenz wurde während der Anfangsdosierungsphase beobachtet und pendelte sich bei Dosierungen ≥5 mg ein. Bradyarrhythmische Ereignisse (AV-Blöcke und Sinuspausen) wurden mit einer höheren Inzidenz unter Behandlung mit Siponimod im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
• -Die meisten AV-Blöcke und Sinuspausen traten oberhalb der therapeutischen Dosis von 2 mg auf. Die Indizidenz war deutlich höher, wenn keine Dosistitration durchgeführt wurde.
• -Der durch Siponimod hervorgerufene Herzfrequenzabfall kann durch Atropin oder Isoprenalin umgekehrt werden.
• -Leberfunktionstests
• -Erhöhte Leberenzyme (meist ALT-Erhöhung) wurden bei MS-Patienten berichtet, die mit Siponimod behandelt wurden. In der Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod (11.3 %) ein Anstieg der Werte bei Leberfunktionstests häufiger beobachtet als bei Patienten unter Placebo (3.1 %), hauptsächlich aufgrund von Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT/AST/GGT). Die Mehrzahl der Erhöhungen erfolgte innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von ca. 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Blutdruck
• -In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet. Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks, der frühzeitig nach der Einleitung der Behandlung begann und nach etwa 6 Monaten einen maximalen Effekt erreichte (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg) und danach stabil blieb. Dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen.
• -Krampfanfälle
• -In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurden Krampfanfälle häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.7 %) als unter Placebo (0.4 %) gemeldet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Siponimod oder mit einer Kombination aus beiden zusammenhingen.
• -Auswirkungen auf die Atemwege
• -Bei der Behandlung mit Siponimod wurden geringfügige Verringerungen der Werte des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet. Nach Monat 3 und Monat 6 der Behandlung in der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS, betrug die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Siponimod-Gruppe -0.1 Liter (l) am jeweiligen Zeitpunkt, ohne Veränderung in der Placebogruppe. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandelt wurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von FEV1 ca. 0.15 l). Bei der Langzeitbehandlung führte diese Reduktion nicht zu klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen und war nicht mit einer Zunahme von Meldungen über Husten oder Dyspnoe verbunden.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Gesunde Teilnehmer erhielten Siponimod als Einzeldosis (0.1 bis 75 mg) oder als Mehrfachdosis (0.25 bis 20 mg). Die maximal verträgliche Einzeldosis wurde basierend auf dem Auftreten einer symptomatischen Bradykardie nach einer Einzeldosis von 75 mg auf 25 mg festgelegt. Die höchste untersuchte Mehrfachdosis von 20 mg über 28 Tage war gut verträglich (9 Teilnehmer erhielten am letzten Tag der Dosierung 100 mg und 5 Teilnehmer erhielten versehentlich bis zu 200 mg täglich für einen Zeitraum von 3 bis 4 Tagen). Einige der 9 Teilnehmer wiesen asymptomatische leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Leberfunktionstests auf.
• -Ein Patient (mit einer Vorgeschichte von Depressionen) nahm 84 mg Siponimod. Abgesehen von einer leichten Erhöhung der Lebertransaminasen traten bei dem Patienten durch die Ãœberdosierung keine weiteren unerwünschten Ereignisse auf.
• -Wenn die Ãœberdosierung eine erste Exposition gegenüber Mayzent darstellt oder während der Dosis-Titrationsphase von Mayzent auftritt, ist es wichtig, auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu achten, die eine Ãœberwachung über Nacht beinhalten können. Regelmässige Messungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks sind erforderlich und es sollten Elektrokardiogramme durchgeführt werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt kein spezifisches Antidot zu Siponimod. Weder Dialyse noch Plasmaaustausch würden zu einer sinnvollen Ausscheidung von Siponimod aus dem Körper führen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de certains effets indésirables aux médicaments
• +Infections
• +Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, le taux total d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sont placebo (49.0% vs. 49.1%). On observe cependant une augmentation du taux d'infection de type herpès zoster sous siponimod (2.5%) par comparaison au placebo (0.7%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans la partie d'extension de l'étude A2304, un cas de méningite à cryptocoque a été rapporté pour Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Å’dème maculaire
• +Un Å“dème maculaire a été plus fréquemment observé chez les patients sous siponimod (1.8%) que sous placebo (0.2%). Bien que la plupart des cas soient survenus dans les 3 à 4 mois après l'instauration du siponimod, des cas ont également été signalés chez des patients traités par le siponimod depuis plus de 6 à 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»). Certains patients se plaignaient d'une vision floue ou d'une réduction de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et n'ont été diagnostiqués qu'au cours d'un examen ophtalmique de routine. Après arrêt du médicament, une amélioration ou une régression de l'Å“dème maculaire est généralement observée. Le risque de récidive suite à une nouvelle exposition n'a pas été étudié.
• +Bradyarythmie
• +L'instauration du traitement par le siponimod entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque et peut être associée en outre, à un délai de la conduction auriculoventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Chez 6.2% des patients traités par le siponimod, une bradycardie a été rapportée, par comparaison à 3.1% sous placebo, et chez 1.7% des patients sous siponimod, un bloc AV a été observé, par comparaison à 0.7% sous placebo.
• +La baisse maximale de la fréquence cardiaque se manifeste au cours des 6 premières heures après la prise de la dose.
• +Une réduction temporaire, dépendant de la dose, de la fréquence cardiaque a été observée pendant la phase posologique initiale et se stabilise aux doses ≥5 mg. Les événements bradyarythmiques (blocs AV et pauses sinusales) ont été détectés avec une plus haute incidence sous traitement par le siponimod par comparaison au placebo.
• +La plupart des blocs AV et des pauses sinusales se sont produites à des doses thérapeutiques supérieures à 2 mg. L'incidence a été nettement plus élevée lorsqu'aucune titration de la dose n'a été effectuée.
• +La chute de la fréquence cardiaque engendrée par le siponimod peut être contrecarrée par l'atropine ou l'isoprénaline.
• +Tests de la fonction hépatique
• +Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le sponimod. Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11.3%) que chez les patients sous placebo (3.1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tension artérielle
• +Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une hypertension a été plus fréquemment mentionnée chez les patients sous siponimod (12.6%) que sous placebo (9.0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, qui commence rapidement après l'instauration du traitement et atteint un effet maximal après 6 mois (systolique 3 mmHg, diastolique 1.2 mmHg), puis reste stable. L'effet persiste avec la suite du traitement.
• +Convulsions
• +Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, des convulsions ont été plus fréquemment mentionnées chez les patients sous siponimod (1.7%) que sous placebo (0.4%). On ne sait pas si ce résultat doit être attribué aux effets de la SEP, du siponimod ou à une association des deux.
• +Effets sur les voies respiratoires
• +Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, la modification moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0.1 litre (l) à chaque délai, sans modification dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (modification moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0.15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des volontaires sains ont reçu le siponimod à une dose unique (0.1 à 75 mg) ou en doses multiples (0.25 à 20 mg). La dose unique tolérée maximale a été définie à 25 mg sur base de l'apparition d'une bradycardie symptomatique après une dose unique de 75 mg. La dose multiple étudiée la plus élevée de 20 mg pendant 28 jours était bien tolérée (9 participants ont reçu le dernier jour, le dosage de 100 mg et 5 participants ont reçu par erreur, jusqu'à 200 mg par jour pendant 3 à 4 jours). Certains des 9 participants ont présenté des élévations légères à modérées des tests de la fonction hépatique, tout en étant asymptomatiques.
• +Un patient (avec des antécédents de dépression) a pris 84 mg de siponimod. A part une légère élévation des transaminases hépatiques, aucun autre événement indésirable en raison du surdosage n'est apparu chez les patients.
• +Lorsque le surdosage est une première exposition à Mayzent ou survient pendant la phase de titration de Mayzent, il est important de surveiller les signes et symptômes de bradycardie, la surveillance pouvant se poursuivre de nuit. Des mesures régulières du pouls et de la tension artérielles sont nécessaires, et un électrocardiogramme doit être relévé (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +ll n'existe aucun antidote spécifique au siponimod. Ni la dialyse ni l'échange plasmatique ne conduisent à une évacuation significative du siponimod de l'organisme.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Siponimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat (S1P) Rezeptormodulator. Siponimod bindet selektiv an zwei von fünf G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) für S1P: S1P1 und S1P5. Siponimod wirkt als funktioneller Antagonist auf den S1P1-Rezeptor der Lymphozyten und verhindert so den Austritt der Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dies vermindert die Rezirkulation von T-Zellen in das Zentralnervensystem (ZNS), und begrenzt so die Entzündung im ZNS. Siponimod passiert die Blut-Hirn-Schranke. Siponimod hat keinen nachhaltigen Einfluss auf die effektorischen T-Gedächtniszellen im peripheren Gewebe sowie im Blut und beeinträchtigt die Lymphozytenaktivierung nicht.
• -Pharmakodynamik
• -In tierexperimentellen Studien wurden direkte Effekte für Siponimod auf Nervenzellen, über S1P1 auf Astrozyten und S1P5 auf Oligodendrozyten nachgewiesen. In einem Mausmodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis wurde eine direkte neuroprotektive Wirkung, unabhängig von Wirkungen auf Lymphozyten, auch für zentral angewendetes Siponimod (über intrazerebroventrikuläre Infusionen) nachgewiesen.
• -Immunsystem
• -Mayzent induziert eine dosisabhängige Reduktion der Lymphozytenzahl im peripheren Blut innerhalb von 6 Stunden nach der ersten Dosis, dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen.
• -Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lymphozytenzahl kontinuierlich ab und erreicht einen medianen Minimalwert (90% KI) von ungefähr 0.560 (0.271 bis 1.08) Zellen/nl bei einem typischen, nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2 Patienten mit SPMS, was einer Verringerung von 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Bei täglicher Einnahme werden niedrige Lymphozytenzahlen aufrechterhalten.
• -Die Lymphozytenzahl kehrt bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten innerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Behandlung in den Normalbereich zurück. Nach Beendigung der Mayzent-Behandlung kann die Reduzierung der peripheren Lymphozytenzahl bis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten.
• -Kardialelektrophysiologie
• -Herzfrequenz und Rhythmus
• -Mayzent führt bei Behandlungsbeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Ãœberleitung (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist ursächlich verbunden mit einer Aktivierung von G-Protein-gekoppelten, nach innen rektifizierenden Kalium-(GIRK-)Kanälen über die S1P1-Rezeptorstimulation, was zu einer zellulären Hyperpolarisation und verringerter Erregbarkeit führt. Aufgrund ihres funktionellen Antagonismus an S1P1-Rezeptoren desensibilisiert die Anfangstitration von Siponimod nacheinander die GIRK-Kanäle, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.
• -Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls
• -Die Auswirkungen von therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen (10 mg) Siponimod-Dosierungen auf die kardiale Repolarisation wurden in einer ausführlichen QT-Studie untersucht. Die Ergebnisse deuten nicht auf ein arrhythmogenes Potenzial in Zusammenhang mit der QT-Verlängerung mit Siponimod hin, da Siponimod das mittlere Placebo-korrigierte Baseline-bereinigte mittlere QTcF-Intervall (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms erhöhte, mit einer maximalen mittleren Wirkung von 7.8 ms (2 mg) bzw. 7.2 ms (10 mg) 3 Stunden nach der Dosisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95 % KI für das ΔΔQTcF-Intervall blieb zu jedem Zeitpunkt unter 10 ms. Die kategorische Analyse ergab keine behandlungsbedingten QTc-Werte über 480 ms, Zunahmen des QTc-Intervalls von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert und kein korrigierter oder unkorrigierter QT/QTc-Wert überstieg 500 ms.
• -Lungenfunktion
• -Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von Mayzent über 28 Tage ist nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels forciertem exspiratorischem Fluss in 1 Sekunde (FEV1) bei 25 und 75 % des Lungenvolumens (FEF25-75) verbunden. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen (> 10 mg) wurde ein leichter Trend zu einem reduzierten FEV1 festgestellt. Die gleichzeitige Behandlung mit Mayzent und Propranolol führte zu einem minimalen Rückgang des FEV1 im Vergleich zu Propranolol allein, wobei die Veränderungen mit den einzelnen Medikamenten oder mit der Kombination innerhalb der physiologischen FEV1-Variabilität lagen und klinisch nicht signifikant waren.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Mayzent wurde in einer Phase-3-Studie untersucht, in der eine einmal tägliche Dosis von 2 mg Mayzent bei Patienten mit SPMS bewertet wurde. Eine Phase-2-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit RRMS wies eine dosisabhängige Reduktion der entzündlichen Läsionen auf dem MRT nach und zeigte, dass Mayzent 2 mg eine nahezu maximale Wirkung erzielt.
• -Studie A2304 (EXPAND) bei SPMS
• -Die Studie A2304 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Ereignis- und Nachbeobachtungsdauer-getriebene Studie der Phase 3 bei Patienten mit SPMS, die in den letzten 2 Jahren in Abwesenheit oder unabhängig von Schüben eine nachgewiesene Progression, keine Hinweise auf einen Schub in den 3 Monaten vor Beginn der Studie und einen medianen EDSS-Score (Expanded Disability Status Scale) von 3.0 bis 6.5 bei Studienbeginn hatten.
• -Der mediane EDSS-Ausgangswert war 6.0. Patienten älter als 61 Jahre wurden nicht eingeschlossen. Im Hinblick auf die Krankheitsaktivität können die für die Entzündungsaktivität bei SPMS charakteristischen Merkmale Schübe- oder bildgebungsbezogen sein (d.h. Kontrastmittel-anreichernde T1-Läsionen oder aktive [neue oder sich neu vergrössernde] T2-Läsionen).
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die klinische Bewertungen wurden beim Screening, sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt eines Schubes durchgeführt. MRT-Bewertungen wurden beim Screening und alle 12 Monate durchgeführt.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur 3-monatigen bestätigten Behinderungsprogression (confirmed disability progression, CDP), die als Zunahme um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des EDSS (0.5-Punkte-Zunahme für Patienten mit einem EDSS von 5.5 oder mehr) über 3 Monate hinweg ermittelt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zu einer bestätigten Verschlechterung nach 3 Monaten von mindestens 20 % gegenüber Baseline im zeitkontrollierten 25-Fuss-Gehtest (timed 25 foot walk test, T25FW) und die Veränderung gegenüber Baseline im T2-Läsionsvolumen. Weitere sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur 6-monatigen CDP, prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens und Messungen der entzündlichen Krankheitsaktivität (jährliche Schubrate, MRT-Läsionen). Die Veränderung der kognitiven Verarbeitungsgeschwindigkeit beim Symbol Digit Modalities Test war ein explorativer Endpunkt.
• -Die Studiendauer war für einzelne Patienten variabel (mediane Studiendauer 21 Monate, Bereich 1 Tag bis 37 Monate).
• -In dieser Studie wurden 1 '651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd) anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.
• -Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war unter Siponimod signifikant verzögert, mit einer Risikoreduktion für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 21 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio[HR] 0.79, p = 0.0134) und einer Risikoreduktion für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 26 % gegenüber Placebo (HR 0.74, p = 0.0058).
• -Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1und 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 3 Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304
• -Endpunkte A2304 (EXPAND)
• -Siponimod 2 mg (n = 1.099) Placebo (n = 546)
• -Klinische Endpunkte
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression (primärer Endpunkt) 26.3 % 31.7 %
• -Risikoreduktion1 21 % (p = 0.0134)
• -Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter 20%iger Zunahme beim 25-Fuss-Gehtest 39.7 % 41.4 %
• -Risikoreduktion1 6 % (p = 0.4398)
• -Anteil der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression 19.9 % 25.5 %
• -Risikoreduktion1 26 % [(p = 0.0058)]6
• -Jährliche Schubrate (ARR) 0.071 0.152
• -Verringerung der Rate2 55 % [(p < 0.0001)]6
• -MRT-Endpunkte
• -Veränderung des Volumens der T2-Läsionen (mm3) gegenüber dem Ausgangswert3 +184 mm3 +879 mm3
• -Unterschied bei der Änderung des Volumens der T2-Läsionen –695 mm3 (p < 0.0001)7
• -Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens gegenüber dem Ausgangswert (95%-KI)3 –0.497 % –0.649 %
• -Unterschied bei der prozentualen Veränderung des Gehirnvolumens 0.152 % [(p = 0.0002)]6
• -Durchschnittliche kumulative Anzahl der Gd-anreichernden, T1-gewichteten Läsionen (95%-KI)4 0.081 0.596
• -Verringerung der Rate 86 % [(p < 0.0001)]6
• -Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung um 4 Punkte beim Symbol Digit Modalities Test5 16.0 % 20.9 %
• -Risikoreduktion1 25 % [(p = 0.0163)]6
• -1Aus Cox-Modellen für die Zeit bis zur Progression 2 Aus einem Modell für wiederkehrende Ereignisse 3 Durchschnitt aus Monat 12 und Monat 24 4 Bis Monat 24 5 Bestätigt nach 6 Monaten 6 [Der nominale p-Wert für Endpunkte, die nicht in den hierarchischen Tests enthalten und nicht an die Multiplizität eingestellt sind] 7 Nicht bestätigender p-Wert; das hierarchische Testverfahren wurde vor Erreichen des Endpunkts beendet
• +Mécanisme d'action
• +Le siponimod est un modulateur du récepteur du sphingosine 1-phosphate (S1P). Le siponimod se lie sélectivement à deux des cinq récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) du S1P: S1P1 et S1P5. Le siponimod agit en tant qu'antagoniste fonctionnel sur le récepteur de S1P1 des lymphocytes et inhibe ainsi la sortie des lymphocytes depuis les ganglions lymphatiques. Cela diminue la recirculation des lymphocytes T dans le système nerveux central (SNC) et limite ainsi son inflammation. Le siponimod passe la barrière hématoencéphalique. Le siponimod n'a aucune influence durable sur les lymphocytes T à mémoire effecteurs des tissus périphériques et dans le sang et n'influence pas l'activation des lymphocytes.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les études animales, les effets directs du siponimod sur les cellules nerveuses ont été détectés par le S1P1 sur les astrocytes et par le S1P5 sur les oligodendrocytes. Dans un modèle de souris de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un effet neuroprotecteur direct, indépendant des effets sur les lymphocytes, a été également mis en évidence pour le siponimod utilisé centralement (par perfusion intracérébroventriculaire).
• +Système immunitaire
• +Mayzent induit une réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique dans les 6 heures qui suivent la première dose, ce qui est attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique.
• +En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0.560 (0.271 à 1.08) cellules/nl chez un patient SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors de la prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• +Chez une large majorité (90%) des patients SEP-SP, le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Après arrêt du traitement par Mayzent, la réduction du nombre de lymphocytes périphériques peut persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Fréquence et rythme cardiaques
• +Mayzent entraine au début du traitement, une diminution temporaire de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Ceci est relié à une activation des canaux calciques (GIRK) couplés à la protéine G, après rectification interne par stimulation des récepteurs de S1P1, ce qui conduit à une hyperpolarisation cellulaire et une excitabilité réduite. En raison de son antagonisme fonctionnel sur les récepteurs de S1P1, la titration initiale du siponimod désensibilise les canaux GIRK, jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte.
• +Potentiel d'allongement de l'intervalle QT
• +Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen corrigé par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de 7.8 ms (2 mg) et respectivement, 7.2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorique ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, des accroissements de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée ne dépasse 500 ms.
• +Fonction pulmonaire
• +L'administration unique ou multiple de Mayzent pendant 28 jours n'est pas associée à une augmentation cliniquement pertinente de la résistance respiratoire, mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) à 25 et à 75% du volume pulmonaire (DEM25-75). Aux doses uniques non thérapeutiques (>10 mg), on observe une légère tendance à une réduction du VEMS. Le traitement concomitant par Mayzent et le propranolol entraine une baisse minimale du VEMS par rapport au propranolol seul, où les modifications avec le médicament seul ou avec l'association se situent dans la variabilité physiologique du VEMS et sont cliniquement non significatives.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Mayzent a été étudiée dans une étude de phase 3, dans laquelle une dose de 2 mg de Mayzent une fois par jour a été évaluée chez des patients SEP-SP. Une étude de détermination de la dose, de phase 2, chez des patients SEP-RR indique une réduction dépendant de la dose des lésions inflammatoires à l'IRM et montre que Mayzent à 2 mg produit un effet presque maximal.
• +Étude A2304 (EXPAND) pour la SEP-SP
• +L'étude A2304 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements et la durée de suivi, de phase 3 auprès de patients SEP-SP, qui ont eu au cours des 2 dernières années, une progression détectable, en présence ou indépendamment de poussées, aucune indication de poussée au cours des 3 mois précédant le début de l'étude et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue du handicap) médian de 3.0 à 6.5 au début de l'étude.
• +La valeur EDSS médiane de départ était de 6.0. Les patients de plus de 61 ans n'ont pas été inclus dans l'étude. En ce qui concerne l'activité de la maladie, les paramètres caractéristiques de l'activité inflammatoire de la SEP-SP pouvaient être basés sur les poussées ou l'imagerie (à savoir, lésions T1 rehaussées par agent de contraste ou lésions T2 actives [nouvelles ou en croissance]).
• +Les patients ont été randomisés dans un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par jour ou du placebo. Les évaluations cliniques ont été réalisées à la sélection, puis tous les 3 mois et au moment d'une poussée. Les imageries d'IRM ont été relevées à la sélection et tous les 12 mois.
• +Le critière d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0.5 point pour les patients avec un EDSS de 5.5 ou plus) durant 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la modification par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de modification du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.
• +La durée de l'étude était variable d'un patient à l'autre (durée médiane de l'étude 21 mois, plage de 1 jour à 37 mois).
• +1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N=1105) ou de placebo (N=546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49.0 ans, la durée médiane de la maladie à 16.0 ans et le score EDSS médian à 6.0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients recevaient un traitement pour le SEP.
• +Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement allongé sous siponimod, avec une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 3 mois de 21% par comparaison au placebo (Hazard Ratio[HR] 0.79, p=0.0134) et une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 6 mois de 26% par rapport au placebo (HR 0.74, p=0.0058).
• +Les résultats de cette étude sont résumés au tableau 3 et dans les figures 1 et 2.
• +Tableau 3 Résultats cliniques et d'IRM de l'étude A2304
• +Critère d'évaluation A2304 (EXPAND)
• +Siponimod 2 mg (n=1099) Placebo (n=546)
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Critère d'évaluation principal d'efficacité: Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal) 26.3% 31.7%
• +Réduction du risque1 21% (p=0.0134)
• +Nombre de patients avec augmentation de 20% confirmée à 3 mois du test de marche de 25 pieds 39.7% 41.4%
• +Réduction du risque1 6% (p=0.4398)
• +Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 6 mois 19.9% 25.5%
• +Réduction du risque1 26% [(p=0.0058)]6
• +Taux annuel de poussées (ARR) 0.071 0.152
• +Réduction du taux2 55% [(p<0.0001)]6
• +Critères d'évaluation IRM
• +Modification du volume des lésions T2 (mm3) par rapport à la valeur de départ3 +184 mm3 +879 mm3
• +Différence de modification du volume des lésions T2 –695 mm3 (p < 0.0001)7
• +Pourcentage de modification du volume cérébral par rapport à la valeur de départ (IC 95%)3 –0.497% –0.649%
• +Différence du pourcentage de modification du volume cérébral 0.152% [(p=0.0002)]6
• +Nombre cumulé moyen des lésions rehaussée par le Gd, pondérées T1 (IC 95%)4 0.081 0.596
• +Réduction du taux 55% [(p<0.0001)]6
• +Nombre de patients avec une aggravation de 4 points dans le Symbol Digit Modalities Test5 16.0% 20.9%
• +Réduction du risque1 25% [(p=0.0163)]6
• +1Par les modèles de Cox pour le délai jusqu'à progression 2 Par un modèle pour événements récurrents 3 Moyenne au mois 12 et au mois 24 4 Jusqu'au mois 24 5 Confirmé à 6 mois 6 [Valeur p nominale pour les critères d'évaluation non inclus dans les tests hiérarchiques et non ajustés en fonction de la multiplicité] 7 Valeur p non confirmée; le procédé de test hiérarchique a été terminé avant d'atteindre le critère d'évaluation
• -Abbildung 1: Patienten mit nach 3 und 6-Monaten bestätigte Behinderungsprogession anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• +Figure 1: Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS (analyse complète, étude A2304)
• -Die Ergebnisse der Studie zeigten eine durchgängige Risikoreduktion bezüglich der Zeit bis zur 3-Monats und 6-Monats- Behinderungsprogression mit Mayzent im Vergleich zu Placebo in Untergruppen, die nach Geschlecht, Alter, vorheriger Therapie der multiplen Sklerose, Schubaktivität vor der Studie, MRT-Krankheitsaktivität bei Baseline, Krankheitsdauer und Behinderungsgrad bei Baseline definiert wurden.
• -Mayzent hat eine positive Wirkung im Symbol Digit Modalities Test (SDMT) gezeigt. Die Veränderung gegenüber den Basiswerten war für Mayzent stabil oder besser und verschlechterte sich für Placebo mit einem signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen von 1.1 Punkten im Monat 12 (p = 0.0132) bzw. 2.3 Punkten im Monat 24 (p = 0.0002). In einer Orientierungsuntersuchung senkte Mayzent das Risiko nach 6 Monaten einer bestätigten Verschlechterung um 4 Punkte im SDMT um 25 % (p = 0.0163) im Placebo-Vergleich. Eine Verschlechterung um 4 Punkte hat sich hierbei schon als klinisch relevant erwiesen.
• -In der Subgruppe der Patienten (47.1%, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. «Pharmakokinetik»). Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war bei mit Siponimod behandelten Patienten mit Krankheitsaktivität signifikant verzögert, um 31 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69; 95%-KI: 0.53; 0.91) und um 37 % im Vergleich zu Placebo (HR 0.63; 95%-KI: 0.47; 0.86). Die ARR (bestätigte Schübe) war im Vergleich zu Placebo um 46 % reduziert (ARR-Verhältnis 0.54; 95%-KI: 0.39; 0.77). Die relative Ratenreduktion der kumulativen Anzahl von Gd-verstärkenden T1-gewichteten Läsionen über 24 Monate betrug 85 % (Ratenverhältnis 0.155; 95%-KI: 0.104; 0.231) im Vergleich zu Placebo. Die Unterschiede in der Veränderung des T2-Läsionsvolumens und im Prozentsatz der Veränderung des Gehirnvolumens (Durchschnitt über die Monate 12 und 24) im Vergleich zu Placebo betrugen 1163 mm3 (95%-KI: 1484, 843 mm3) beziehungsweise 0.141 % (95%-KI: 0.020; 0.261 %).
• -In der Subgruppe der Patienten (n=827) ohne Anzeichen oder Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 bzw. 13%).
• -Abbildung 2: Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven- Subgruppe mit entzündlicher Krankheitsaktivität (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• +Les résultats de l'étude montrent une réduction du risque cohérente concernant le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée à 3 mois et à 6 mois avec Mayzent par comparaison au placebo dans des sous-groupes qui sont définis selon le sexe, l'âge, le traitement précédent de la sclérose en plaques, l'activité des poussées avant l'étude, l'activité de la maladie par IRM à la référence, la durée de la maladie et le taux de handicap à la référence.
• +Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la modification par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1.1 point au mois 12 (p=0.0132) et respectivement, de 2.3 points au mois 24 (p=0.0002). Dans une étude d'orientation, Mayzent a réduit le risque après 6 mois d'une aggravation confirmée de 4 points du SDMT de 25% (p=0.0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être cliniquement significative.
• +Dans le sous-groupe des patients (47.1%, n=779) avec maladie active (défini comme les patients avec poussée dans les 2 ans précédant l'étude et/ou présence de lésions T1 rehaussées par le Gd au début de l'étude), les propriétés à la référence étaient similaires à la population globale. L'âge médian s'élevait à 47 ans, la durée médiane de la maladie était de 15 ans et la valeur EDSS médiane au début de l'étude, de 6.0 (voir «Pharmacocinétique»). Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69; IC 95%: 0.53; 0.91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0.63; IC 95%: 0.47; 0.86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0.54; IC 95%: 0.39; 0.77). La réduction relative du nombre cumulé de lésion pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0.155; CI 95%: 0.104; 0.231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et respectivement 0.141% (IC 95% 0.020; 0.261%).
• +Dans le sous-groupe de patients (n=827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élève à 7 et respectivement 13%).
• +Figure 2: Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS - sous-groupe avec maladie inflammatoire active (analyse complète, étude A2304)
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrmaliger oraler Gabe von Siponimod betrug etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 12 Stunden). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Siponimod beträgt ca. 84 %. Für 2 mg Siponimod, das einmal täglich über 10 Tage verabreicht wurde, wurden an Tag 10 eine mittlere Cmax von 30.4 ng/ml und eine mittlere AUCtau von 558 h*ng/ml ermittelt. Der Steady-State wurde nach ca. 6 Tagen einer mehrfachen einmal täglichen Verabreichung von Siponimod erreicht.
• -Eine Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Siponimod (Cmax und AUC). Daher kann Mayzent ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Le temps (Tmax) pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) après plusieurs administrations orales de siponimod se situe à environ 4 heures (plage de 2 à 12 heures). La biodisponibilité orale absolue du siponimod se situe à environ 84%. Pour 2 mg de siponimod, administrés une fois par jour pendant 10 jours, on mesure au jour 10, une Cmax moyenne de 30.4 ng/ml et une ASCtau moyenne de 558 h*ng/ml. L'état stationnaire est atteint après environ 6 jours d'une administration une fois par jour de siponimod.
• +La prise de nourriture n'a aucune influence sur l'exposition systémique au siponimod (Cmax et ASC). Dès lors, Mayzent peut être pris indépendamment du l'heure des repas.
• -Siponimod wird in Körpergewebe mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 124 l verteilt. Der Siponimod-Anteil im Plasma im Verhältnis zum Vollblut liegt beim Menschen bei 68 %. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Siponimod die Blut-Hirn-Schranke ohne weiteres passiert. Die Proteinbindung von Siponimod liegt bei gesunden Personen und bei Leber- und Nierenkranken bei > 99.9 %.
• -Metabolismus
• -Siponimod wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich über CYP2C9 (79.3 %), gefolgt von CYP3A4 (18.5 %).
• -Die pharmakologische Aktivität der Hauptmetaboliten M3 und M17 trägt voraussichtlich nicht zur klinischen Wirkung und Sicherheit von Siponimod beim Menschen bei.
• -Elimination
• -Eine apparente systemische Clearance (CL/F) von 3.11 l/h wurde bei MS-Patienten geschätzt. Die pharmakokinetisch relevante Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 30 Stunden.
• -Siponimod wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung von Gallenflüssigkeit/Fäzes aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Etwa 86.7 % der Siponimod-Dosis wird über die Fäzes ausgeschieden, wovon 9.2 % unverändert bleiben. Nur geringe Mengen der Dosis werden über den Urin ausgeschieden (3.6 %). Im Urin wurde kein unverändertes Siponimod nachgewiesen.
• -Die mittleren Halbwertszeiten der Siponimod-Metaboliten M17 und M3 nach oraler Verabreichung betragen ca. 155 h bzw. 30 h.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die Siponimod-Konzentration steigt annähernd dosisproportional nach mehreren einmal täglichen Dosen von Siponimod 0.3 mg bis 20 mg.
• -Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung nach etwa 6 Tagen erreicht und Steady-State-Spiegel sind etwa 2- bis 3-fach so hoch wie die Werte nach der Initialdosis. Es wird ein Dosistitrationsschema angewendet, um schrittweise die klinische therapeutische Dosis von 2 mg Siponimod nach 6 Tagen zu erreichen und 4 zusätzliche Dosierungstage sind erforderlich, um die Steady-State-Plasmakonzentrationen zu erreichen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -CYP2C9-Genotyp
• -Der CYP2C9-Genotyp hat einen signifikanten Einfluss auf den Siponimod-Stoffwechsel. Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
• -Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1*1- und CYP2C9*1*2-) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von etwa 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die mittlere Halbwertszeit und Cmax von Siponimod (gesamt und ungebunden) waren zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden vergleichbar. Die gesamten und ungebundenen AUCs waren im Vergleich zu gesunden Probanden nur geringfügig erhöht (um 23 bis 33 %). Die Auswirkungen von terminaler Nierenerkrankung oder Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (>99.9 %) von Siponimod wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die gesamte oder ungebundene Siponimodkonzentration verändert, und es werden keine Dosisanpassungen aufgrund dieser Ãœberlegungen erwartet.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die ungebundene Siponimod AUC ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz um 15 % bis 50 % höher im Vergleich zu gesunden Probanden für die untersuchte Dosis von 0.25 mg. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz blieb die mittlere Halbwertszeit von Siponimod unverändert.
• -Ältere Patienten
• -In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/ Anwendung).
• -Geschlecht
• -Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Siponimod.
• -Hautfarbe / ethnische Zugehörigkeit
• -Bei Einzelgabe ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede im Hinblick auf die PK-Parameter zwischen gesunden japanischen und kaukasischen Patienten, was darauf hindeutet, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Siponimod hat.
• -Präklinische Daten
• -Das präklinische Sicherheitsprofil von Siponimod wurde in Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachdosen an Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 52 Wochen) untersucht. Dosisbegrenzende Toxizitäten bei Tierarten waren Nephrotoxizität bei Mäusen, Auswirkungen auf die Gewichtszunahme bei Ratten sowie unerwünschte Auswirkungen auf das ZNS und gastrointestinale Auswirkungen bei Affen. Die durch Histopathologie bei Nagetieren identifizierten und durch toxische Auswirkungen am meisten beeinflussten Organe waren u.a. Lunge, Leber, Schilddrüse, Nieren und die Gebärmutter/Vagina. Bei einzelnen Affen wurden Auswirkungen auf Muskeln und Haut beobachtet.
• -Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beiden Geschlechts auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -In-vitro-Genotoxizitätstests (Bakterienmutation, Mikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit humanen Lymphozyten) und eine In-vivo-Mikronukleus-Studie an Ratten haben kein genotoxisches Potenzial von Siponimod gezeigt.
• -In Untersuchungen zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen Siponimod-induzierte Lymphome, Hämangiome und Hämangiosarkome, bei männlichen Ratten follikuläre Adenome und Karzinome der Schilddrüse identifiziert. Diese Tumorbefunde wurden entweder als mausspezifisch erachtet oder auf metabolische Leberanpassungen bei Ratten zurückgeführt. Die klinische Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die Plasma-Siponimod-Exposition (AUC) bei der niedrigsten getesteten Dosis in der Maus ist etwa 29-mal so hoch wie bei Menschen bei der für Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg.
• -Fruchtbarkeit und Reproduktionstoxizität
• -Siponimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsparameter bei weiblichen und männlichen Ratten. Basierend auf der systemischen Exposition des Menschen (AUC) bei einer täglichen Dosis von 2 mg entspricht dies ungefähr einer 16-fachen Sicherheitsmarge. Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen nach chronischer Dosierung.
• -Reproduktions- und Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Siponimod bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität und Fetotoxizität sowie bei Ratten Teratogenität hervorruft. Nach pränataler Exposition gegenüber Siponimod bei einer Dosierung ähnlich der beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg/Tag wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von Post-Implantationsverlusten und fetalen Anomalien (extern, urogenital und am Skelett) sowie bei Kaninchen von embryofetalen Todesfällen, Fehlgeburten und fetalen Veränderungen (Skelett und innere Organe) beobachtet.
• -Die Exposition bei Ratten und Kaninchen in Fällen, in denen keine Missbildungen bzw. embryofetalen Todesfälle gemeldet wurden, lag unter der klinischen Exposition. Dies deutet darauf hin, dass es bei der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag keine Sicherheitsmarge bezüglich der Auswirkungen auf die embryofetale und prä-/postnatale Entwicklung gibt. Bei laktierenden Ratten, die mit einer einfachen oralen Dosis von 10 mg/kg dosiert wurden, gelangten Siponimod und seine Metaboliten in die Muttermilch.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 C bis 8°C).
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Keine besonderen Anforderungen.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le siponimod est distribué dans les tissus corporels à un volume moyen de distribution de 124 l. La proportion de siponimod dans le plasma par comparaison au sang complet est de 68 % chez l'homme. Les études animales montrent que le siponimod passe aisément la barrière hématoencéphalique. Chez les personnes saines et chez les insuffisants hépatiques et rénaux, la liaison protéique du siponimod se situe à >99.9%.
• +Métabolisme
• +Le siponimod est largement métabolisé, principalement par CYP2C9 (79.3%), suivi de CYP3A4 (18.5%).
• +L'activité pharmacologique des métabolites principaux M3 et M17 ne contribue vraisemblablement pas à l'effet clinique ni à la sécurité du siponimod chez l'homme.
• +Élimination
• +On estime pour les patients SEP, une clairance systémique apparente (CL/F) de 3.11 l/h. La demi-vie d'élimination pharmacocinétique se situe à environ 30 heures.
• +Le siponimod est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme et l'excrétion suivante de la bile/selles. Environ 86.7 % de la dose de siponimod est excrétée par les selles, dont 9.2 % sous forme inchangée. Seules de faibles quantités sont excrétées par les urines (3.6%). On ne détecte pas de siponimod inchangé dansd les urines.
• +La demi-vie moyenne des métabolites du siponimod M17 et M3 après administration orale s'élève à environ 155 h et respectivement 30 h.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle après plusieurs doses quotidiennes de siponimod de 0.3 mg à 20 mg.
• +La concentration plasmatique à l'état stationnaire est atteinte après environ 6 jours d'administration une fois par jour et le taux à l'état stationnaire est environ 2 à 3 fois la valeur après la dose initiale. On utilise un schéma de titration de dose pour atteindre graduellement la dose thérapeutique clinique de 2 mg de siponimod après 6 jours et 4 jours d'administration supplémentaires sont nécessaires pour atteindre les concentrations plasmatiques de l'état stationnaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Génotype du CYP2C9
• +Le génotype du CYP2C9 a une influence significative sur le métabolisme du siponimod. Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et respectivement 16%. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2*3 et de CYP2C9*3*3 (51 h et respectivement 126 h).
• +Après administration orale multiple de siponimod à des patients SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (cl/F) d'environ 3.11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2.5, 1.9, 1.6 et 0.9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients avec insuffisance rénale et les sujets sains. Les ASC total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (>99.9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur base de ce constat.
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique. L'ASC du siponimod non lié est plus élevée de 15 % à 50 % chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison aux sujets sains pour la dose étudiée de 0.25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod est inchangée chez les patients avec insuffisance hépatique.
• +Patients âgés
• +Les études cliniques ont incorporé des patients dont l'âge maximal était de 61 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sexe
• +Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.
• +Couleur de peau / origine ethnique
• +En cas d'administration unique, aucun signe de différence éthnique concernant les paramètres PC entre des sujets sains japonais et caucasiens n'a été relevé, ce qui indique que l'appartenance ethnique n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.
• +Données précliniques
• +Le profil de sécurité préclinique du siponimod a été étudié dans des études de toxicité avec doses uniques et multiples sur des souris (13 semaines au maximum), des rats (26 semaines au maximum) et des singes (52 semaines au maximum). Les toxicités limitant la dose selon les espèces animales étaient la néphrotoxicité chez la souris, un impact sur la prise de poids chez le rat ainsi que des effets indésirables sur le SNC, et des effets gastrointestinaux chez le singe. Les organes les plus affectés, identifiés par histopathologie chez les rongeurs et par les effets toxiques étaient entre autres les poumons, le foie, la thyroïde, les reins et l'utérus/vagin. Chez certains singes, des effets sur les muscles et la peau ont été observés.
• +La valeur NOAEL (no observed adverse effect levels, dose sans effet nocif observable) est de 50 et respectivement 15 mg/kg/jour pour les rats mâles et femelles, et de 10 mg/kg/jour pour les singes des deux sexes. Les marges de sécurité selon l'ASC pour les effets systémiques (facteur 171) ont été calculées sur base d'une dose d'entretien de 2 mg/jour.
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Les tests de génotoxicité in-vitro (mutations bactériennes, test du micronoyau et test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains) et une étude de micronoyau in vivo sur des rats n'ont mis en évidence aucun potentiel génotoxique du siponimod.
• +Dans les investigations de carcinogénicité, des lymphomes, hémoangiomes et hémangiosarcomes induits par le siponimod ont été identifiés chez la souris, des adénomes folliculaires et carcinomes de la thyroïde chez des rats mâles. Ces tumeurs ont été considérées comme étant spécifiques à la souris ou attribuées à des adaptations métaboliques du foie foie chez les rats. On ne connait pas l'importance clinique chez l'homme.
• +L'exposition au siponimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus faible testée chez la souris est d'environ 29 fois celle observée chez l'homme à la dose recommandée de 2 mg.
• +Fertilité et toxicité sur la reproduction
• +Le siponimod n'a aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles comme femelles aux doses testées les plus élevées. Sur base de l'exposition systémique chez l'homme (ASC) à une dose quotidienne de 2 mg, cela correspond à une marge de sécurité d'environ 16 fois. Une administration chronique ne révèle aucun effet sur les organes reproducteurs des rats et des singes.
• +Les études de reproduction et de développement sur des rattes et des lapines gravides ont montré que le siponimod engendre une embryotoxicité et une fÅ“totoxicité chez les rats et les lapins, ainsi qu'une tératotoxicité chez les rats. Après exposition prénatale au siponimod à une dose similaire à la dose recommandée chez l'homme de 2 mg/jour, une incidence accrue de pertes après implantation et d'anomalies fÅ“tales (externes, urogénitales et sur le squelette) ont été observées chez le rat, ainsi que des morts embryofÅ“tales, des fausses couches et des anomalies fÅ“tales (squelette et organes internes) chez le lapin.
• +L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofÅ“tale, se situe sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofÅ“tal et pré/postnatal. Chez les rattes allaitantes, ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2°-8°C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Aucune exigence particulière.
• +Mesures particulières d'élimination
• +Le médicament non utilisé ou le matériel résiduel doit être éliminé conformément à la règlementation nationale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Starterpackung mit 12 Filmtabletten à 0.25 mg (B)
• -Packung mit 120 Filmtabletten à 0.25 mg (B)
• -Packung mit 28 Filmtabletten à 2 mg (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Oktober 2020
• +Présentation
• +Emballage starter de 12 comprimés pelliculés à 0.25 mg (B)
• +Emballage de 120 comprimés pelliculés à 0.25 mg (B)
• +Emballage de 28 comprimés pelliculés à 2 mg (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2020