• -Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) avec activité inflammatoire détectée par des poussées ou à l'imagerie.
• +Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) avec activité inflammatoire détectée par des poussées cliniques ou à l'imagerie.
• -En raison du manque de données, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour d'autres allèles de CYP2C9 rares pour lesquels on peut supposer une activité de CYP2C9 réduite ou absente, en particulier, par exemple, les allèles CYP2C9 *5, *6, *8 et *11,
• -voir aussi les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique».
• +En raison du manque de données, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour d'autres allèles de CYP2C9 rares pour lesquels on peut supposer une activité de CYP2C9 réduite ou absente, en particulier, par exemple, les allèles CYP2C9 *5, *6, *8 et *11, (voir aussi les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Jour 6 2 mg# 1 × 2 mg# ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1/*1, *1/*2 ou *2/*2
• +Jour 6 2 mg° 1 × 2 mg° ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1/*1, *1/*2 ou *2/*2
• -# La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (1 × 1 mg ou 4 × 0,25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition excédentaire de 0,25 mg le jour 5.
• +° La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (1 × 1 mg ou 4 × 0,25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition excédentaire de 0,25 mg le jour 5.
• -·Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable
• +·Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable
• -Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler l'hémogramme complet 3 à 4 mois après le début du traitement et ensuite au moins une fois par an ainsi qu'en cas de signes d'infection. En cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0,6 × 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
• +Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler l'hémogramme complet 3 à 4 mois après le début du traitement et ensuite au moins une fois par an ainsi qu'en cas de signes d'infection. En cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale confirmée < 0,2 × 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale confirmée < 0,2 × 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0,6 × 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
• -Des cas de méningite à cryptocoque (MC) en lien avec l'utilisation de Mayzent ont été rapportés. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes et signes. Le traitement par Mayzent doit par conséquent être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être initié immédiatement.
• -Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée dans de tels cas (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés pour des modulateurs du récepteur de S1P, dont Mayzent, et d'autres traitements de la SEP (voir «Effets indésirables»). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux anomalies à l'imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci. En cas de LEMP confirmée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée en cas de LEMP avérée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Des cas de méningite à cryptocoque (MC) en lien avec l'utilisation de Mayzent ont été rapportés. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes et signes. Le traitement par Mayzent doit par conséquent être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée dans de tels cas (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +Chez les patients atteints de SEP, traités par des modulateurs du récepteur de S1P, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus. La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JC (VJC), survenant généralement uniquement chez des patients dont le système immunitaire a été affaibli et menant en règle générale au décès ou à un handicap grave. Des cas de LEMP sont survenus chez des patients traités par modulateurs du récepteur S1P, qui n'avaient pas été antérieurement traités par le natalizumab (connu pour son lien avec la LEMP), qui ne prenaient aucun autre médicament immunosuppresseur ou immunomodulateur et qui ne souffraient d'aucune pathologie systémique entraînant une altération de la fonction du système immunitaire. La plupart des cas de LEMP liés aux modulateurs du récepteur de S1P sont survenus chez des patients traités depuis au moins 2 ans. Le lien entre le risque de LEMP et la durée du traitement n'est pas connu.
• +Aux premiers signes ou symptômes évocateurs d'une LEMP, Mayzent doit être stoppé et une évaluation diagnostique appropriée doit être entreprise. Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiformes, progressent sur plusieurs jours à plusieurs semaines et incluent: faiblesse progressive d'un côté du corps ou lourdeur des extrémités, troubles de la vision et modifications du processus de pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. Des signes peuvent être présents à l'IRM avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. Des cas de LEMP diagnostiqués sur la base des observations à l'IRM et de la détection de l'ADN du VJC dans le LCR en l'absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments contre la SEP associés à un risque de LEMP, y compris des modulateurs du récepteur de S1P. Des symptômes d'une LEMP sont apparus ensuite chez un grand nombre de ces patients.
• +Une surveillance à l'IRM de signes évocateurs d'une LEMP peut donc être utile. En cas d'observations suspectes, plusieurs examens doivent être réalisés afin de permettre un diagnostic précoce de la LEMP. Après l'arrêt d'un autre médicament contre la SEP pour lequel un lien a été établi avec la LEMP, une mortalité et une morbidité liées à la LEMP plus faibles ont été rapportées chez les patients atteints de LEMP et asymptomatiques dans un premier temps comparativement aux patients atteints de LEMP présentant des signes cliniques et des symptômes caractéristiques au moment du diagnostic. On ne sait pas si des différences sont dues à la détection précoce et à l'arrêt du traitement contre la SEP ou à des différences d'évolution de la pathologie chez ces patients. En cas de constatation d'une LEMP, le traitement par Mayzent doit être arrêté définitivement.
• +Un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (en anglais Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) a été rapporté des chez patients traités avec des modulateurs du récepteur de S1P, chez lesquels une LEMP est survenue et qui ont ensuite arrêté le traitement. L'IRIS se manifeste par une dégradation de l'état clinique du patient pouvant survenir rapidement; il peut entraîner des complications neurologiques graves ou mener au décès et il s'accompagne souvent de modifications caractéristiques à l'IRM. L'apparition d'un IRIS chez des patients atteints d'une LEMP a eu lieu le plus souvent quelques mois après l'arrêt du modulateur du récepteur de S1P. Il convient de surveiller l'apparition d'un IRIS et de traiter l'inflammation qui l'accompagne de manière appropriée.
• -·Antécédents d'arrêt cardiaque datant de plus de 6 mois avant le traitement par Mayzent,
• -·Maladie cérébrovasculaire,
• +·antécédents d'arrêt cardiaque datant de plus de 6 mois avant le traitement par Mayzent,
• +·maladie cérébrovasculaire,
• -Étant donné que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque (voir «Effets indésirables»), il convient d'adopter en début de traitement, un schéma de titration de dose qui permet d'atteindre la dose d'entretien de Mayzent au jour 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Étant donné que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque (voir «Effets indésirables»), il convient d'adopter en début de traitement, un schéma de titration de dose, qui permet d'atteindre la dose d'entretien de Mayzent au jour 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter une immunodéficience additive et minimiser le risque d'une réactivation de maladie. La détermination du nombre de lymphocytes périphériques (hémogramme complet) est recommandée avant l'initiation de Mayzent pour s'assurer que l'effet immunitaire du traitement précédent (par exemple, cytopénie) soit résolu.
• +Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter une immunodéficience additive et minimiser le risque d'une réactivation de maladie. La détermination du nombre de lymphocytes périphériques (hémogramme complet) est recommandée avant l'initiation de Mayzent pour s'assurer que l'effet immunitaire du traitement précédent (par exemple, cytopénie) est résolu.
• +Surveillez les patients atteints de LEMP après l'arrêt de Mayzent afin de repérer l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (LEMP-IRIS) (voir Mise en garde «Leuco-encéphalopathie multifocale progressive»).
• -L'utilisation de vaccins vivants atténués (par exemple, vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut entrainer une infection et doit donc être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués (par exemple, vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut entrainer un risque d'infection et doit donc être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Rares Leucoencéphalite multifocale progressive*#
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Rares Leucoencéphalopathie multifocale progressive*#
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Fréquents Nausées diarrhée
• +Fréquents Nausées, diarrhée
• -* Effets indésirables des médicaments issus de l'extension ouverte de l'étude de phase 3 A2304
• +* Effets indésirables des médicaments issus de l'extension en ouvert de l'étude de phase 3 A2304
• -Des cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) et de méningite à cryptocoque sous Mayzent ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de méningite à cryptocoque sous Mayzent ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -L'instauration du traitement par le siponimod entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque et peut être associée en outre, à un délai de la conduction auriculoventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Chez 6,2% des patients traités par le siponimod, une bradycardie a été rapportée, contre 3,1% sous placebo, et chez 1,7% des patients sous siponimod, un bloc AV a été observé, contre 0,7% sous placebo.
• +L'instauration du traitement par le siponimod entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque et peut être associée en outre, à un retard de la conduction auriculoventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Chez 6,2% des patients traités par le siponimod, une bradycardie a été rapportée, contre 3,1% sous placebo, et chez 1,7% des patients sous siponimod, un bloc AV a été observé, contre 0,7% sous placebo.
• -Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, la variation moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0,1 litre (l) à chaque délai, sans variation dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (variation moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0,15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, la variation moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0,1 litre (l) à chaque échéance, sans variation dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (variation moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0,15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0,5 point pour les patients avec un EDSS de 5,5 ou plus) durant 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la variation par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de variation du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0,5 point pour les patients avec un EDSS de 5,5 ou plus) à 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la variation par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de variation du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.
• -Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la variation par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1,1 point au mois 12 (p = 0,0132) et de 2,3 points au mois 24 (p = 0,0002) respectivement. Dans une étude exploratoire, Mayzent a réduit le risque d'une aggravation confirmée à 6 mois de 4 points du SDMT de 25% (p = 0,0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être déjà cliniquement significative.
• +Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la variation par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1,1 point au mois 12 (p = 0,0132) et de 2,3 points au mois 24 (p = 0,0002). Dans une étude exploratoire, Mayzent a réduit le risque d'une aggravation confirmée à 6 mois de 4 points du SDMT de 25% (p = 0,0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être déjà cliniquement significative.
• -La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle à la dose après plusieurs doses quotidiennes de siponimod de 0,3 mg à 20 mg.
• +La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle à la dose après plusieurs doses une fois par jour de siponimod de 0,3 mg à 20 mg.
• -Le traitement par Mayzent est contre-indiqué chez les patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3/*3) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraîne une nette augmentation des concentrations plasmatiques de siponimod. La dose d'entretien recommandée de Mayzent est de 1 mg par jour chez les patients ayant le génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3, afin d'éviter une exposition plus élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement par Mayzent est contre-indiqué chez les patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3/*3) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraîne des concentrations plasmatiques de siponimod nettement plus élevées. La dose d'entretien recommandée de Mayzent est de 1 mg par jour chez les patients ayant le génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3, afin d'éviter une exposition plus élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Fertilité et toxicité sur la reproduction
• +Fertilité et toxicité pour la reproduction
• -L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofœtale se situait sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofœtal et pré/postnatal. Chez les rates allaitantes, ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites sont passés dans le lait maternel.
• +L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofœtale se situait sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofœtal et pré/postnatal. Chez les rates allaitantes, ayant reçu une dose orale unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites sont passés dans le lait maternel.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Juillet 2023
• +Février 2024