• -Siponimod (sous forme d'acide fumarique de siponimod).
• +Siponimod (sous forme de siponimod-acide fumarique).
• -Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172), talc, lécithine de soja (E322), gomme xanthane.
• +Enrobage: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172), talc, lécithine de soja (E322), gomme xanthane.
• -Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive active, caractérisée par la présence de poussées ou des signes d'activité inflammatoire à l'imagerie.
• +Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) active, avec activité inflammatoire détectée par des poussées ou à l'imagerie.
• -·Patients ayant eu, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III - IV selon la New York Heart Association (NYHA)
• +·Patients ayant eu, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III-IV selon la New York Heart Association (NYHA)
• -Au cours du programme de développement, un cas de méningite à cryptocoque (MC) a été rapporté pour Mayzent. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes ou signes. Par ailleurs, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. En cas de diagnostic d'une MC, un traitement approprié doit être initié.
• -Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais des cas de LEMP ont été signalés pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux anomalies à l'imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci.
• -Au cours du programme de développement de Mayzent, des cas d'infection par le virus de l'herpès (y compris un cas de réactivation du virus de la varicelle-zona (VVZ), ayant entrainé une méningite varicelleuse) ont été rapportés. Les patients ne disposant pas d'une anamnèse de varicelle confirmée par un médecin, ni d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle-zona (VVZ) doivent être dépistés pour les anticorps contre le VVZ avant de débuter le traitement par Mayzent (voir «Vaccination»).
• +Des cas de méningite à cryptocoque (MC) en lien avec l'utilisation de Mayzent ont été rapportés. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes et signes. Le traitement par Mayzent doit par conséquent être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC.Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée dans de tels cas (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais des cas de LEMP ont été signalés pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux anomalies à l'imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci. En cas de LEMP confirmée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée en cas de LEMP avérée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Des cas d'infection par le virus de l'herpès, y compris des cas de méningite ou de méningoencéphalite causés par le virus de la varicelle-zona (VVZ) ont été rapportés avec Mayzent. Les patients ne disposant pas d'une anamnèse de varicelle confirmée par un médecin, ni d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle-zona (VVZ) doivent être dépistés pour les anticorps contre le VVZ avant de débuter le traitement par Mayzent (voir «Vaccination»).
• -L'utilisation de vaccins vivants atténués (p. ex., vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut être associée à un risque d'infection et doit donc être évitée pendant le traitement par Mayzent et jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement (voir «Interactions»).
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués (p. ex., vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut être associée à un risque d'infection et doit donc être évitée pendant le traitement par Mayzent et pendant jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement (voir «Interactions»).
• -D'autres types de vaccins peuvent être moins efficaces lorsqu'ils sont administrés pendant le traitement par Mayzent. Une interruption du traitement de 1 semaine avant et de 4 semaines après la vaccination est recommandée. La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement par Mayzent doit se fonder sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque au cas par cas (voir «Fin du traitement par le siponimod» et «Interactions»).
• +Les autres types de vaccins peuvent être moins efficaces lorsqu'ils sont administrés pendant le traitement par Mayzent. Une interruption du traitement de 1 semaine avant et de 4 semaines après la vaccination est recommandée. La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement par Mayzent doit se fonder sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque au cas par cas (voir «Fin du traitement par le siponimod» et «Interactions»).
• -Un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude A2304 de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.
• +Un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude (A2304) de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.
• -Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients suivants, car ceux-ci pourraient mal tolérer une bradycardie significative. Cela concerne des patients ayant eu un arrêt cardiaque plus de 6 mois avant le traitement par Mayzent ou les patients atteints de maladies cérébrovasculaires. Si un traitement est envisagé, il conviendra de prendre l'avis d'un cardiologue avant le début du traitement afin d'établir la stratégie de surveillance la plus appropriée.
• +·Antécédents d'arrêt cardiaque datant de plus de 6 mois avant le traitement par Mayzent,
• +·Maladie cérébrovasculaire,
• -Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne doit être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles et, avant le début du traitement, un cardiologue doit être consulté pour établir la meilleure stratégie de surveillance (voir informations ci-dessous).
• +Si un traitement est envisagé, il conviendra de prendre l'avis d'un cardiologue avant le début du traitement afin d'établir la stratégie de surveillance la plus appropriée.
• +Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne doit être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles (voir informations ci-dessous).
• -Intervalle auriculoventriculaire
• +Temps de conduction auriculoventriculaire
• -Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude A2304, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois.
• +Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude A2304, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois.
• -Les effets d'autres variantes que *2 et *3 sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas encore été étudiés. Bien qu'aucune étude de l'influence des allèles plus rares CYP2C9*5, *6, *8 et *11 sur le métabolisme du siponimod n'ait été réalisée, on ne peut exclure une augmentation des concentrations de siponimod en raison de la diminution ou de la perte de l'activité enzymatique chez les porteurs de ces polymorphismes du CYP2C9 (voir aussi «Interactions» et «Pharmacocinétique»). La fréquence totale des quatre allèles *5, *6, *8 et *11 s'élève à 10% chez les personnes africaines/d'origine africaine, à 2% chez les personnes hispaniques et à < 0,4% chez les personnes caucasiennes et asiatiques. Compte tenu des données limitées disponibles, aucune recommandation ne peut être faite pour une adaptation posologique pour ces génotypes.
• +Les effets d'autres variantes que *2 et *3 sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas encore été étudiés. Bien qu'aucune étude de l'influence des allèles plus rares CYP2C9*5, *6, *8 et *11 sur le métabolisme du siponimod n'ait été réalisée, on ne peut exclure une augmentation des concentrations de siponimod en raison de la diminution ou de la perte de l'activité enzymatique chez les porteurs de ces polymorphismes du CYP2C9 (voir aussi «Interactions» et «Pharmacocinétique»). La fréquence totale des quatre allèles *5, *6, *8 et *11 s'élève à 10% chez les personnes africaines/d'origine africaine, à 2% chez les personnes hispaniques et à <0,4% chez les personnes caucasiennes et asiatiques. Compte tenu des données limitées disponibles, aucune recommandation ne peut être faite pour une adaptation posologique pour ces génotypes.
• -Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contreindications», «Grossesse, Allaitement»).
• +Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement»).
• -Excipients
• +Composants particuliers
• -Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité d'une vaccination n'est pas considérée comme perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Reprise du traitement d'entretien après interruption du traitement»). Dans une étude de phase I spécifique incluant des volontaires sains, après un traitement préalable par le siponimod d'une durée maximale de 10 jours, la poursuite de l'administration ou une interruption plus courte du traitement de 10 avant à 14 jours après la vaccination a entraîné une diminution d'environ 15 à 30% des taux de réponse à un vaccin grippal quadrivalent comparativement au placebo, tandis que le traitement simultané par le siponimod n'a pas modifié de manière significative les taux de réponse à une vaccination PPV-23 comparativement au placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité d'une vaccination n'est pas considérée comme perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Reprise du traitement d'entretien après interruption du traitement»). Dans une étude de phase I spécifique incluant des volontaires sains, après un traitement préalable par le siponimod d'une durée maximale de 10 jours, la poursuite de l'administration ou une interruption plus courte du traitement de 10 jours avant à 14 jours après la vaccination a entraîné une diminution d'environ 15 à 30% des taux de réponse à un vaccin grippal quadrivalent comparativement au placebo, tandis que le traitement simultané par le siponimod n'a pas modifié de manière significative les taux de réponse à une vaccination PPV-23 comparativement au placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
• -Fréquents Zona
• +Fréquents Herpès zoster
• -Fréquents Diminution des valeurs aux tests de la fonction hépatique
• +Fréquents Diminution des valeurs aux tests de la fonction pulmonaire
• -Description de certains effets indésirables aux médicaments
• +Description de certains effets indésirables
• -Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, le taux total d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sous placebo (49,0% vs 49,1%). On observe cependant une augmentation du taux d'infection de type zona sous siponimod (2,5%) par comparaison au placebo (0,7%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans la partie d'extension de l'étude A2304, un cas de méningite à cryptocoque a été rapporté pour Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude A2304, le taux total d'infections chez les patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sous placebo (49,0% vs 49,1%). On observe cependant une augmentation des infections de type zona sous siponimod (2,5%) par comparaison au placebo (0,7%). Aucune autre augmentation du taux d'incidence (TI) des infections à varicelle-zona n'a été observée en cas d'exposition chronique. Des cas de méningite ou de méningo-encéphalite causés par le virus varicelle-zona ont également été rapportés sous traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de méningite à cryptocoque sous Mayzent ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -Un œdème maculaire a été plus fréquemment observé chez les patients sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). Bien que la plupart des cas soient survenus dans les 3 à 4 mois après l'instauration du siponimod, des cas ont également été signalés chez des patients traités par le siponimod depuis plus de 6 à 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»). Certains patients se plaignaient d'une vision floue ou d'une réduction de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et n'ont été diagnostiqués qu'au cours d'un examen ophtalmique de routine. Après arrêt du médicament, une amélioration ou une régression de l'œdème maculaire est généralement observée. Le risque de récidive suite à une nouvelle exposition n'a pas été étudié.
• +Un œdème maculaire a été plus fréquemment observé chez les patients sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). Bien que la plupart des cas soient survenus dans les 3 à 4 mois après l'instauration du siponimod, des cas ont également été signalés chez des patients traités par le siponimod depuis plus de 6 à 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»). Certains patients se plaignaient d'une vision floue ou d'une réduction de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et n'ont été diagnostiqués qu'au cours d'un examen ophtalmique de routine. Après arrêt du médicament, une amélioration ou une régression spontanée de l'œdème maculaire est généralement observée. Le risque de récidive suite à une nouvelle exposition n'a pas été étudié.
• -Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le siponimod. Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11,3%) que chez les patients sous placebo (3,1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients SEP traités par le siponimod. Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11,3%) que chez les patients sous placebo (3,1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen ajusté par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de respectivement 7,8 ms (2 mg) et 7,2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorielle ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, aucun accroissement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée dépassant 500 ms.
• +Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen ajusté par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de respectivement 7,8 ms (2 mg) et 7,2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% unilatéral pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorielle ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, aucun accroissement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée dépassant 500 ms.
• -Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 3 et dans les figures 1 et 2.
• +Les résultats de cette étude sont résumés dans le Tableau 3 et dans les figures 1 et 2.
• -Critère d'évaluation principal d'efficacité: Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal) 26,3% 31,7%
• +Critère d'évaluation principal d'efficacité: nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal) 26,3% 31,7%
• -Réduction du risque1 26% (p = 0,0058)6
• +Réduction du risque1 26% [(p = 0,0058)]6
• -Réduction du taux2 55% (p < 0,0001)6
• +Réduction du taux2 55% [(p < 0,0001)]6
• -Différence du pourcentage de variation du volume cérébral 0,152% (p = 0,0002)6
• +Différence du pourcentage de variation du volume cérébral 0,152% [(p = 0,0002)]6
• -Réduction du taux 86% (p < 0,0001)6
• +Réduction du taux 86% [(p < 0,0001)]6
• -Réduction du risque1 25% (p = 0,0163)6
• +Réduction du risque1 25% [(p = 0,0163)]6
• -Figure 2 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS - sous-groupe avec maladie inflammatoire active (analyse complète, étude A2304)
• +Figure 2 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS – sous-groupe avec maladie inflammatoire active (analyse complète, étude A2304)
• -La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle après plusieurs doses quotidiennes de siponimod de 0,3 mg à 20 mg.
• +La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle à la dose après plusieurs doses quotidiennes de siponimod de 0,3 mg à 20 mg.
• -Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (cl/F) de 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• +Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (Cl/F) de 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• -Octobre 2022
• +Février 2023