• -Un comprimé à 0.25 mg contient 62.2 mg de lactose monohydraté.
• -Un comprimé à 2 mg contient 60.3 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé à 0,25 mg contient 62,2 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé à 2 mg contient 60,3 mg de lactose monohydraté.
• -Le traitement par Mayzent doit être initié et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement de patients SEP.
• +Le traitement par Mayzent doit être initié et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement de patients atteints de SEP.
• -Pour les patients présentant un génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, la dose d'entretien recommandée se situe à 1 mg une fois par jour (quatre comprimés à 0.25 mg).
• +Pour les patients présentant un génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, la dose d'entretien recommandée se situe à 1 mg une fois par jour (quatre comprimés à 0,25 mg).
• -Le traitement doit être initié au moyen d'un emballage de démarrage, qui couvre 5 jours.
• +Le traitement doit être initié au moyen d'une boîte de début de traitement, qui couvre 5 jours.
• -La titration de la dose commence par 0.25 mg une fois par jour aux jours 1 et 2, suivi de 0.5 mg une fois par jour au jour 3, 0.75 mg au jour 4 et 1.25 mg au jour 5, de sorte que le patient atteint sa dose d'entretien prescrite de Mayzent en 6 jours (voir Tableau 1).
• +La titration de la dose commence par 0,25 mg une fois par jour aux jours 1 et 2, suivi de 0,5 mg une fois par jour au jour 3, 0,75 mg au jour 4 et 1,25 mg au jour 5, de sorte que le patient atteint sa dose d'entretien prescrite de Mayzent en 6 jours (voir Tableau 1).
• -Jour 1 0.25 mg 1 x 0.25 mg DEMARRAGE
• -Jour 2 0.25 mg 1 x 0.25 mg
• -Jour 3 0.5 mg 2 x 0.25 mg
• -Jour 4 0.75 mg 3 x 0.25 mg
• -Jour 5 1.25 mg 5 x 0.25 mg
• -Jour 6 2 mg° 1 x 2 mg° ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1*1, *1*2 ou *2*2
• +Jour 1 0,25 mg 1 × 0,25 mg
• +Jour 2 0,25 mg 1 × 0,25 mg
• +Jour 3 0,5 mg 2 × 0,25 mg DÉBUT DE TRAITEMENT
• +Jour 4 0,75 mg 3 × 0,25 mg
• +Jour 5 1,25 mg 5 × 0,25 mg
• +Jour 6 2 mg° 1 × 2 mg° ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1*1, *1*2 ou *2*2
• -° La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (4 x 0.25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9 *2*3 ou *1*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition à 0.25 mg excédentaire le jour 5.
• +° La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (4 × 0,25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9 *2*3 ou *1*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition à 0,25 mg excédentaire le jour 5.
• -Si une dose de titration est omise un jour pendant les 6 premiers jours de traitement, celui-ci doit être recommencé avec un nouvel emballage de démarrage.
• +Si une dose de titration est omise un jour pendant les 6 premiers jours de traitement, celui-ci doit être recommencé avec une nouvelle boîte de début de traitement.
• -Lorsque le traitement d'entretien par Mayzent est interrompu pendant 4 doses quotidiennes successives ou plus, le traitement doit être repris au moyen d'un nouvel emballage de démarrage (voir «Initiation du traitement»). Les interruptions de traitement par 4 doses quotidiennes successives manquantes au maximum n'exigent pas une nouvelle titration et le traitement doit être poursuivi avec la dose d'entretien.
• +Lorsque le traitement d'entretien par Mayzent est interrompu pendant 4 doses quotidiennes successives ou plus, le traitement doit être repris au moyen d'une nouvelle boîte de début de traitement (voir «Initiation du traitement»). Les interruptions de traitement par 4 doses quotidiennes successives manquantes au maximum n'exigent pas une nouvelle titration et le traitement doit être poursuivi avec la dose d'entretien.
• -Le siponimod ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»). Bien qu'aucun ajustement de dose ne soit nécessaire chez les patients avec troubles légers à modérés de la fonction hépatique, la prudence est de rigueur en début de traitement chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»).
• +Le siponimod ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»). Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique, la prudence est de rigueur en début de traitement chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»).
• -Mayzent n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Les patients ayant participé aux études cliniques étaient d'âgés de 61 ans au maximum. Chez les patients âgés, Mayzent doit être utilisé avec prudence car on ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.
• +Mayzent n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Les patients ayant participé aux études cliniques étaient âgés de 61 ans au maximum. Chez les patients âgés, Mayzent doit être utilisé avec prudence, car on ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.
• -·Hypersensibilité au principe actif siponimod, aux arachides, au soja ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Hypersensibilité au principe actif, le siponimod, aux arachides, au soja ou à l'un des excipients selon la composition
• -·Patients ayant eu au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III - IV selon la New York Heart Association
• +·Patients ayant eu, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III - IV selon la New York Heart Association
• -·Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable.
• +·Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable
• -Un effet pharmacodynamique central de Mayzent consiste en la réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes périphériques de 20 à 30% de la valeur de référence. Cet effet peut être attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• +Un effet pharmacodynamique central de Mayzent consiste en la réduction dépendante de la dose du nombre de lymphocytes périphériques de 20 à 30% de la valeur de référence. Cet effet peut être attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• -Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme complet au cours du traitement: En cas de numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0.6 x 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
• -L'instauration du traitement par Mayzent doit être retardée chez les patients souffrant d'une infection active grave, jusqu'à disparition de l'infection. Etant donné que les effets pharmacodynamiques résiduels, comme par exemple, la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent se maintenir pendant 3 à 4 semaines après l'arrêt de Mayzent, il convient de poursuivre la surveillance des infections pendant cette période (voir «Arrêt du traitement»).
• +Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme complet au cours du traitement: en cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0,6 × 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
• +L'instauration du traitement par Mayzent doit être retardée chez les patients souffrant d'une infection active grave, jusqu'à disparition de l'infection. Étant donné que les effets pharmacodynamiques résiduels, par exemple la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent se maintenir pendant 3 à 4 semaines après l'arrêt de Mayzent, il convient de poursuivre la surveillance des infections pendant cette période (voir «Arrêt du traitement»).
• -Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais des cas de LEMP a été mentionné pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou signes par imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci.
• +Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais des cas de LEMP ont été signalés pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux anomalies à l'imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci.
• -Pour les patients négatifs pour les anticorps, une vaccination complète avec le vaccin contre la varicelle est recommandée avant de débuter le traitement par Mayzent, ce qui décale l'initiation du traitement par Mayzent de un mois, pour permettre le développement de l'effet complet du vaccin (voir «Effets indésirables»).
• +Pour les patients n'ayant pas d'anticorps, une vaccination complète avec le vaccin contre la varicelle est recommandée avant de débuter le traitement par Mayzent, ce qui décale d'un mois l'initiation du traitement par Mayzent pour permettre le développement de l'effet complet du vaccin (voir «Effets indésirables»).
• -Un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1.8%) que sous placebo (0.2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.
• +Un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.
• -Après la première dose de la titration, la réduction de la fréquence cardiaque commence dans un délai de un heure et la diminution du jour 1 est à son maximum après environ 3 à 4 heures. En cas de poursuite de la titration de la dose, on observe d'autres réductions de la fréquence cardiaque au cours des jours suivants, la réduction maximale de la valeur de départ du jour 1 étant atteinte au jour 5 à 6. La réduction quotidienne la plus élevée de la fréquence cardiaque moyenne horaire absolue après administration est observée au jour 1, le pouls réduisant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les jours suivants, la réduction après la prise est moins marquée. En cas de poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque augmente après le jour 6 et atteint en 10 jours après le début du traitement, la valeur du placebo.
• -Des fréquences cardiaques de moins de 40 bpm sont rarement observées. Les patients chez lesquels une bradycardie survient, sont en général asymptomatiques. Certains patients présentent des symptômes légers à modérés, tels des vertiges ou de la fatigue, qui disparaissent dans les 24 heures sans intervention (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la chute de la fréquence cardiaque induite par le siponimod, peut être annulée par administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.
• +Après la première dose de la titration, la réduction de la fréquence cardiaque commence dans un délai d'une heure et la diminution du jour 1 est à son maximum après environ 3 à 4 heures. En cas de poursuite de la titration de la dose, on observe d'autres réductions de la fréquence cardiaque au cours des jours suivants, la réduction maximale de la valeur de départ du jour 1 étant atteinte au jour 5 à 6. La réduction quotidienne la plus élevée de la fréquence cardiaque moyenne horaire absolue après administration est observée au jour 1, le pouls réduisant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les jours suivants, la réduction après la prise est moins marquée. En cas de poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque augmente après le jour 6 et atteint en 10 jours après le début du traitement, la valeur du placebo.
• +Des fréquences cardiaques de moins de 40 bpm sont rarement observées. Les patients chez lesquels une bradycardie survient, sont en général asymptomatiques. Certains patients présentent des symptômes légers à modérés, tels des vertiges ou de la fatigue, qui disparaissent dans les 24 heures sans intervention (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la chute de la fréquence cardiaque induite par le siponimod peut être annulée par administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.
• -L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas, sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1.7% des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.
• +L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas, sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1,7% des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.
• -·à l'anamnèse, bloc auriculoventriculaire (bloc AV) de 1e ou 2e degré (type Mobitz I)
• +·à l'anamnèse, bloc auriculoventriculaire (bloc AV) de 1er ou 2e degré (type Mobitz I),
• -Il est recommandé de relever un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. Si des symptômes de bradyarythmie ou de troubles de la conduction se présentent après l'administration ou si l'ECG montre, 6 heures après l'administration, un bloc AV de 2e degré nouveau ou accru ou un intervalle QTc ≥500 msec, un traitement approprié doit être instauré et la surveillance poursuivie jusqu'à résolution des symptômes/observations. Par ailleurs, la surveillance de 6 heures doit être répétée après la deuxième dose.
• -En raison des risques de troubles graves du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, Mayzent ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant les affections suivantes:
• +Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. Si des symptômes de bradyarythmie ou de troubles de la conduction se présentent après l'administration ou si l'ECG montre, 6 heures après l'administration, un bloc AV de 2e degré nouveau ou accru ou un intervalle QTc ≥500 msec, un traitement approprié doit être instauré et la surveillance poursuivie jusqu'à résolution des symptômes/observations. Par ailleurs, la surveillance de 6 heures doit être répétée après la deuxième dose.
• +En raison des risques de troubles graves du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les affections suivantes:
• -·apnée du sommeil grave non traitée.
• -Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne devrait être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles, et avant le début du traitement, un cardiologue doit être consulté pour établir la meilleure stratégie de surveillance.
• +·apnée du sommeil sévère non traitée.
• +Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne doit être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles et, avant le début du traitement, un cardiologue doit être consulté pour établir la meilleure stratégie de surveillance.
• -Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne devrait pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.
• -On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients qui sont traités concomitamment avec des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (comme vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances actives qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Dans les études cliniques menées sur Mayzent, les patients ne prenaient pas ces médicaments. L'utilisation concomitante de ces agents actifs pendant l'initiation de Mayzent peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs possibles sur la fréquence cardiaque, le traitement par Mayzent ne devrait pas être débuté chez les patients qui sont traités par ces agents actifs (voir «Interactions»).
• +Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients qui sont traités concomitamment avec des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (comme vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances actives qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple, ivabradine ou digoxine). Dans les études cliniques menées sur Mayzent, les patients ne prenaient pas ces médicaments. L'utilisation concomitante de ces agents actifs pendant l'initiation de Mayzent peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs possibles sur la fréquence cardiaque, le traitement par Mayzent ne doit pas être débuté chez les patients qui sont traités par ces agents actifs (voir «Interactions»).
• -Avant l'initiation du traitement par Mayzent, la fréquence cardiaque au repos devrait être déterminée chez les patients recevant un bêtabloquant à dose stable. Lorsque la fréquence cardiaque au repos sous traitement par bêtabloquant se situe à > 50 bpm, Mayzent peut être instauré. Lorsque la fréquence cardiaque au repos se situe à ≤50 bpm, le traitement par bêtabloquant doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque s'élève à > 50 bpm. Le traitement par Mayzent peut alors être commencé et le traitement par le bêtabloquant peut être repris une fois que la dose d'entretien souhaitée de Mayzent est atteinte (voir «Interactions»).
• -Dose autorisée en début de traitement et lors d'une reprise du traitement après interruption de celui-ci
• +Avant l'initiation du traitement par Mayzent, la fréquence cardiaque au repos doit être déterminée chez les patients recevant un bêtabloquant à dose stable. Lorsque la fréquence cardiaque au repos sous traitement par bêtabloquant se situe à > 50 bpm, Mayzent peut être instauré. Lorsque la fréquence cardiaque au repos se situe à ≤50 bpm, le traitement par bêtabloquant doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque s'élève à > 50 bpm. Le traitement par Mayzent peut alors être commencé et le traitement par le bêtabloquant peut être repris une fois que la dose d'entretien souhaitée de Mayzent est atteinte (voir «Interactions»).
• +Dose oubliée en début de traitement et lors d'une reprise du traitement après interruption de celui-ci
• -Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude clinique de phase 3, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5.6% des patients traités par Mayzent 2 mg par comparaison à 1.5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation dépassait un excès de 5 fois.
• +Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude clinique de phase 3, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois.
• -Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée qui établirait que le patient atteint d'une affection hépatique préexistante présente un risque accru de développer des valeurs élevées de la fonction hépatique (valeurs FH) lors de l'utilisation de Mayzent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Mayzent à des patients présentant une pathologie hépatique grave dans l'anamnèse.
• +Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée qui établirait que le patient atteint d'une affection hépatique préexistante présente un risque accru de développer des valeurs élevées de la fonction hépatique (valeurs FH) lors de l'utilisation de Mayzent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Mayzent à des patients présentant une pathologie hépatique sévère dans l'anamnèse.
• -Dans l'étude A2304, le carcinome basocellulaire a été le néoplasme le plus fréquent et a été rapporté avec une fréquence similaire dans le groupe de traitement qui recevait le siponimod 2 mg (1.01%, 12 patients), et dans le groupe placebo (1.23%, 7 patients). Mais d'autres tumeurs cutanées, dont un mélanome, ont également été signalées chez des patients traités par le siponimob, et chez des patients sous traitement de longue durée par un autre modulateur de S1P. Les patients traités par le siponimod devraient être informés d'éviter une exposition non protégée aux rayons du soleil. Ces patients ne doivent pas suivre de photothérapie par UV-B, ni de photochimiothérapie par PUVA.
• +Dans l'étude A2304, le carcinome basocellulaire (CBC) a été le néoplasme le plus fréquent et a été rapporté avec une fréquence similaire dans le groupe de traitement qui recevait le siponimod 2 mg (1,1%, 12 patients), et dans le groupe placebo (1,3%, 7 patients). La fréquence des carcinomes épidermoïdes (CE) dans l'étude A2304 était identique chez les patients traités par Mayzent et ceux ayant reçu le placebo (0,2%). Dans une étude à long terme, une légère augmentation de l'incidence pour les CBC et les CE a été observée en cas de prise prolongée.
• +Mais d'autres tumeurs cutanées, dont un mélanome, ont également été signalées chez des patients traités par le siponimod, et chez des patients sous traitement de longue durée par un autre modulateur de S1P. Les patients traités par le siponimod doivent être informés d'éviter une exposition non protégée aux rayons du soleil. En outre, des contrôles dermatologiques réguliers sont indiqués, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque connus de développement de tumeurs cutanées et chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes connues. Les patients sous traitement par Mayzent ne doivent pas suivre de photothérapie par UV-B, ni de photochimiothérapie par PUVA.
• -Dans l'étude clinique de phase 3, l'hypertension a été signalée plus fréquemment chez les patients sous le siponimod (12.6%) que sous placebo (9.0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, cette élévation a été établie peu de temps après l'initiation du traitement, qui atteint un maximum après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1.2 mmHg) et reste stable par la suite. L'effet persiste avec la suite du traitement.
• +Dans l'étude clinique de phase 3, l'hypertension a été signalée plus fréquemment chez les patients sous le siponimod (12,6%) que sous placebo (9,0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, cette élévation a été établie peu de temps après l'initiation du traitement, qui atteint un maximum après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1,2 mmHg) et reste stable par la suite. L'effet persiste en cas de poursuite du traitement.
• -Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par CYP2C9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients homozygotes pour CYP2C9*3 (génotype (CYP2C9*3*3: environ 0.3 à 0.4% de la population), ne doivent pas être traités par Mayzent. L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir «Pharmacocinétique»).
• -La dose d'entretien recommandée de Mayzent se situe à 1 mg une fois par jour chez les patients avec génotype CYP2C9 *2*3- (1.4- 1.7% de la population) ou *1*3 (9 à 12% de la population) pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par le CYP2C9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients homozygotes pour le CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3*3: environ 0,3 à 0,4% de la population), ne doivent pas être traités par Mayzent. L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose d'entretien recommandée de Mayzent se situe à 1 mg une fois par jour chez les patients avec génotype CYP2C9 *2*3- (1,4 à 1,7% de la population) ou *1*3 (9 à 12% de la population) pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, allaitement»).
• +Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement»).
• -Dans le cas d'un autre modulateur du récepteur de S1P, une aggravation de la maladie, notamment un retour de l'activité de la maladie, a été signalé dans de rares cas après son arrêt. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après arrêt du traitement par le siponimod doit être prise en compte. Après arrêt du siponimod, les patients devraient être surveillés pour tout signe d'une aggravation pouvant être sévère ou d'un retour d'une activité importante de la maladie. Si nécessaire, un traitement approprié est initié. Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être décelé dans le sang pendant 10 jours. L'instauration d'un autre traitement pendant cette période entraine une exposition simultanée au siponimod.
• -Chez une large majorité (90%) des patients SEP-SP; le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Les effets pharmacodynamiques résiduels, comme par exemple la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose. L'utilisation d'immunosuppresseurs pendant cette période peut conduire à un effet additif sur le système immunitaire et il convient donc d'être prudent pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.
• +Dans le cas d'un autre modulateur du récepteur de S1P, une aggravation de la maladie, notamment un retour de l'activité de la maladie, a été signalée dans de rares cas après son arrêt. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après arrêt du traitement par le siponimod doit être prise en compte. Après arrêt du siponimod, les patients doivent être surveillés afin d'identifier tout signe d'une aggravation pouvant être sévère ou d'un retour d'une activité importante de la maladie. Si nécessaire, un traitement approprié est initié. Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être décelé dans le sang pendant 10 jours. L'instauration d'un autre traitement pendant cette période entraine une exposition simultanée au siponimod.
• +Chez une large majorité (90%) des patients atteints de SEP-SP; le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Les effets pharmacodynamiques résiduels, tels que la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose. L'utilisation d'immunosuppresseurs pendant cette période peut conduire à un effet additif sur le système immunitaire et il convient donc d'être prudent pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.
• -Les comprimés contiennent des phospholipides tirés de graines de soja. Les patients, qui sont hypersensibles à l'arachide ou au soja, ne devraient pas prendre ce médicament (voir «Contre-indications»).
• -Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une rare intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Les comprimés contiennent des phospholipides tirés de graines de soja. Les patients, qui sont hypersensibles à l'arachide ou au soja, ne doivent pas prendre ce médicament (voir «Contre-indications»).
• +Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Le siponimod est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (79.3%) et dans une moindre mesure, par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (18.5%). Le CYP2C9 est une enzyme polymorphe et le génotype influence la mesure dans laquelle les deux voies métaboliques oxydatives contribuent chacune à l'élimination totale. Les modèles de pharmacocinétique physiologique renvoient à une inhibition et une induction différenciées des voies de signalisation de CYP3A4 en fonction du génotype du CYP2C9. Ainsi, en présence de substances qui peuvent influencer le CYP3A ou le CYP2C9, les effets médicamenteux («drug-drug interactions», DDI) sont susceptibles de dépendre du génotype du CYP2C9.
• +Le siponimod est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) et, dans une moindre mesure, par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Le CYP2C9 est une enzyme polymorphe et le génotype influence la mesure dans laquelle les deux voies métaboliques oxydatives contribuent chacune à l'élimination totale. Les modèles de pharmacocinétique physiologique renvoient à une inhibition et une induction différenciées des voies de signalisation de CYP3A4 en fonction du génotype du CYP2C9. Ainsi, en présence de substances qui peuvent influencer le CYP3A ou le CYP2C9, les effets médicamenteux («drug-drug interactions», DDI) sont susceptibles de dépendre du génotype du CYP2C9.
• -En raison d'une augmentation significative de l'exposition au siponimod, l'utilisation concomitante du siponimod et de médicaments qui engendrent une inhibition modérée de CYP2C9 et une inhibition modérée ou puissante de CYP3A4, n'est pas recommandée. Le traitement concomitant peut consister en un inhibiteur double des CYP2C9/CYP3A4 (par exemple, le fluconazole) ou en un inhibiteur modéré du CYP2C9 en association avec un inhibiteur modéré ou puissant de CYP3A4 distinct.
• -L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4 pour tous les types de génotype des inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9, excepté pour les patients ayant un génotype CYP2C9*2*2. Chez les patients CYP2C9*2*2, on s'attend à une augmentation de 2.7 fois l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4.
• +En raison d'une augmentation significative de l'exposition au siponimod, l'utilisation concomitante du siponimod et de médicaments qui engendrent une inhibition modérée de CYP2C9 et une inhibition modérée ou puissante du CYP3A4, n'est pas recommandée. Le traitement concomitant peut consister en un inhibiteur double des CYP2C9/CYP3A4 (par exemple, le fluconazole) ou en un inhibiteur modéré du CYP2C9 en association avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 distinct.
• +L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4 pour tous les types de génotype des inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9, excepté pour les patients ayant un génotype CYP2C9*2*2. Chez les patients CYP2C9*2*2, on s'attend à une augmentation de 2,7 fois l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4.
• -·avec les inducteurs puissants du CYP3A4 modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) chez tous les patients quel que soit le génotype. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9 puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
• +·avec les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) chez tous les patients, quel que soit le génotype. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9/puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
• -Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico, on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4 modérés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs de CYP3A4 modérés (par exemple modafinil), l'exposition au siponimod est significativement réduite de jusqu'à 76% et respectivement jusqu'à 51%.
• -L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur de CYP3A4 puissant et de CYP2C9 modérément puissant) réduit l'ASCtau,ss et le Cmax,ss du siponimod de 57% et 45% respectivement chez les patients ayant un génotype CY2C9*1*1.
• +Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico, on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs de CYP3A4 modérés (par exemple modafinil) réduisent significativement l'exposition au siponimod de respectivement jusqu'à 76% et 51%.
• +L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur puissant de CYP3A4 et modéré de CYP2C9) réduit l'ASCtau,ss et le Cmax,ss du siponimod de respectivement 57% et 45% chez les patients ayant un génotype CYP2C9*1*1.
• -L'absorption du siponimod dans les hépatocytes est uniquement effectuée par diffusion passive. Par conséquent, des interactions entre le siponimod et les transporteurs hépatiques d'absorption (OATP, OCT, OAT) ne sont pas à attendre.
• +L'absorption du siponimod dans les hépatocytes a lieu uniquement par diffusion passive. Par conséquent, des interactions entre le siponimod et les transporteurs hépatiques d'absorption (OATP, OCT, OAT) ne sont pas attendues.
• -Les études in vitro montrent que le siponimod et ses métabolites (M17 et M3) en les concentrations thérapeutiquement pertinentes, inhibent à peine ou pas du tout l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) ou les activent à peine ou pas du tout (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5).
• -Sur base de données in vitro, aucun effet inhibiteur du siponimod et de ses métabolites (M17 et M3) n'est attendu sur l'absorption des médicaments et/ou agent biologiquement actifs pris simultanément, qui sont transportés par OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. On estime que, aux concentrations thérapeutiques, il n'y a aucune inhibition de l'efflux des médicaments et/ou agents biologiquement actifs utilisés simultanément, qui sont transportés par BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K ou par P-gp.
• +Les études in vitro montrent que le siponimod et ses métabolites (M17 et M3) dans les concentrations thérapeutiquement pertinentes, inhibent peu ou pas du tout l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) ou les activent peu ou pas du tout (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5).
• +Sur la base de données in vitro, aucun effet inhibiteur du siponimod et de ses métabolites (M17 et M3) n'est attendu sur l'absorption des médicaments et/ou agent biologiquement actifs pris simultanément, qui sont transportés par OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. On estime que, aux concentrations thérapeutiques, il n'y a aucune inhibition de l'efflux des médicaments et/ou agents biologiquement actifs utilisés simultanément, qui sont transportés par BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K ou par P-gp.
• -Mayzent n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. En cas d'administration concomitante, la prudence s'impose car un risque d'effet immunitaire additif existe pendant un tel traitement et dans les semaines qui suivent la fin de l'administration d'un de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet immunitaire additif et minimiser le risque d'une réactivation de maladie.
• -En raison des propriétés et de la durée des effets immunosuppresseurs de l'alemtuzumab décrits dans l'information sur le produit, l'initiation d'un traitement par Mayzent après l'alemtuzumab n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice du traitement par Mayzent soit nettement supérieur aux risques pour chaque patient.
• +Mayzent n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. En cas d'administration concomitante, la prudence s'impose, car il existe un risque d'effet immunitaire additif pendant un tel traitement et dans les semaines qui suivent la fin de l'administration d'un de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet immunitaire additif et minimiser le risque d'une réactivation de la maladie.
• +En raison des propriétés et de la durée des effets immunosuppresseurs de l'alemtuzumab décrits dans l'information sur le produit, il n'est pas recommandé de commencer un traitement par Mayzent après l'alemtuzumab, à moins que le bénéfice du traitement par Mayzent soit nettement supérieur aux risques pour le patient.
• -L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du siponimod et du propranolol, a été analysé dans une étude particulière sur la pharmacodynamique et la sécurité. Si le propranolol est administré en même temps que le siponimod dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables, les effets chronotropes négatifs sont moins marqués (plus faibles que additifs) que lors de l'administration du siponimod en plus du propranolol dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables (effet additif sur la fréquence cardiaque).
• +L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du siponimod et du propranolol a été analysé dans une étude particulière sur la pharmacodynamique et la sécurité. Si le propranolol a été administré en plus du siponimod dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables, les effets chronotropes négatifs sont moins marqués (plus faibles qu'additifs) que lors de l'administration du siponimod en plus du propranolol dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables (effet additif sur la fréquence cardiaque).
• -L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland. SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1.29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonorgestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1.29, IC 90%: 1.24-1.34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax.ss) de 1.18 fois (GMR: 1.18, IC 90%: 1.11-1.26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1.00, IC 90%: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• -Aucune étude d'interaction avec des contraceptifs oraux qui contiennent d'autres gestagènes, n'a été réalisée.
• +L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland, SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1,29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonorgestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1,29, IC 90%: 1,24–1,34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax.ss) de 1,18 fois (GMR: 1,18, IC 90%: 1,11–1,26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1,00, IC 90%: 0,96–1,05; Cmax,ss GMR: 1,02, 90%: 0,96–1,08).
• +Aucune étude d'interaction avec des contraceptifs oraux qui contiennent d'autres gestagènes n'a été réalisée.
• -Si le traitement par le siponimod est interrompu dans le but de la planification d'une grossesse, un retour éventuel de l'activité pathologique doit être envisagé.
• +Si le traitement par le siponimod est interrompu dans le but de planifier une grossesse, un retour éventuel de l'activité pathologique doit être envisagé.
• -Les études animales ont montré des embryo- et fœtotoxicités engendrées par le siponimod chez des rats et des lapins, ainsi que des effets tératogènes chez des rats, y compris des cas de mort embryofoetale et d'anomalies squelettiques ou viscérales, lors d'une exposition comparable à l'exposition humaine à une dose quotidienne de 2 mg (voir «Données précliniques»). En outre, les expériences cliniques avec un autre modulateur du récepteur de S1P lors d'une utilisation pendant la grossesse, ont montré un risque augmenté de 2 fois d'anomalies congénitales graves par comparaison au taux observé dans la population générale.
• -Par conséquent, le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Le siponimod doit être arrêté au moins 10 jours avant la planification d'une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). Lorsqu'une femme devient enceinte pendant le traitement, le siponimod doit être arrêté. Un conseil médical doit être demandé concernant le risque d'effets nuisibles sur le fœtus suite au traitement et une échographie doit être réalisée.
• +Les études animales ont montré des embryo- et fœtotoxicités engendrées par le siponimod chez des rats et des lapins, ainsi que des effets tératogènes chez des rats, y compris des cas de mort embryofoetale et d'anomalies squelettiques ou viscérales, lors d'une exposition comparable à l'exposition humaine à une dose quotidienne de 2 mg (voir «Données précliniques»). En outre, les expériences cliniques avec un autre modulateur du récepteur de S1P lors d'une utilisation pendant la grossesse ont montré un risque augmenté de 2 fois d'anomalies congénitales graves par comparaison au taux observé dans la population générale.
• +Par conséquent, le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Le siponimod doit être arrêté au moins 10 jours avant la planification d'une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de grossesse pendant le traitement, le siponimod doit être arrêté. Un conseil médical doit être demandé concernant le risque d'effets néfastes du traitement sur le fœtus et une échographie doit être réalisée.
• -L'effet du siponimod sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Le siponimod n'affecte pas les organes reproducteurs mâles des rats et des singes, ni les paramètres de fertilité des rats.
• +L'effet du siponimod sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Le siponimod n'affecte pas les organes reproducteurs mâles des rats et des singes ni les paramètres de fertilité des rats.
• -Mayzent n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines.
• -Toutefois, au début du traitement par le siponimod, des vertiges et des bradyarythmies peuvent survenir. C'est pourquoi, pendant les premiers jours de traitement, les patients ne devraient pas conduire de véhicule, ni d'utiliser de machines (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mayzent n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Toutefois, au début du traitement par le siponimod, des vertiges et des bradyarythmies peuvent survenir. C'est pourquoi, pendant les premiers jours de traitement, les patients ne doivent pas conduire de véhicule, ni utiliser de machines (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude clinique de phase 3, A2304, 1651 patients SEP-SP ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par jour ou du placebo. La durée médiane du traitement s'élevait à 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Au moment de l'autorisation, les données de sécurité à long terme étaient très limitées. Les effets indésirables les plus fréquents sous siponimod 2 mg sont les céphalées (15.2%) et l'hypertension (12.6%).
• -Les effets indésirables mis en évidence dans les études cliniques ont été définis essentiellement sur base des expériences découlant de l'étude pivot A2304 (Tableau 2) et sont présentées conformément aux classes de systèmes d'organe de MedDRA.
• -Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes conformément à la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
• +Dans l'étude clinique de phase 3, A2304, 1651 patients atteints de SEP-SP ont été randomisés selon un ratio 2:1 dans le groupe Mayzent, 2 mg une fois par jour, ou le groupe placebo. La durée médiane du traitement s'élevait à 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Au moment de l'autorisation, les données de sécurité à long terme étaient très limitées. Les effets indésirables les plus fréquents sous siponimod 2 mg sont les céphalées (15,2%) et l'hypertension (12,6%).
• +Les effets indésirables mis en évidence dans les études cliniques ont été définis essentiellement sur la base des expériences découlant de l'étude pivot A2304 (Tableau 2) et sont présentés conformément aux classes de systèmes d'organe de MedDRA.
• +Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes conformément à la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• -Fréquents Naevus mélanocytaire
• +Fréquents Naevus mélanocytaire#
• +Occasionnels Carcinome épidermoïde*#
• -Fréquents Bradycardie Bloc auriculoventriculaire (1e et 2e degré)
• +Fréquents Bradycardie Bloc auriculoventriculaire (1er et 2e degré)
• -Très fréquents Hypertension
• +Très fréquents Hypertension#
• -Fréquents Nausées Diarrhée
• -Affections musculo-squelettiques et sytémiques
• +Fréquents Nausées, diarrhée
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents Valeurs des tests de la fonction hépatique accrues
• -Fréquents Valeurs des tests de la fonction hépatique réduites
• +Très fréquents Élévation des valeurs aux tests de la fonction hépatique
• +Fréquents Diminution des valeurs aux tests de la fonction hépatique
• +# voir également «Mises en garde et précautions»
• +* Effets indésirables des médicaments issus de l'extension ouverte de l'étude de phase 3 A2304
• -Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, le taux total d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sont placebo (49.0% vs. 49.1%). On observe cependant une augmentation du taux d'infection de type herpès zoster sous siponimod (2.5%) par comparaison au placebo (0.7%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, le taux total d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sous placebo (49,0% vs 49,1%). On observe cependant une augmentation du taux d'infection de type herpès zoster sous siponimod (2,5%) par comparaison au placebo (0,7%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Un œdème maculaire a été plus fréquemment observé chez les patients sous siponimod (1.8%) que sous placebo (0.2%). Bien que la plupart des cas soient survenus dans les 3 à 4 mois après l'instauration du siponimod, des cas ont également été signalés chez des patients traités par le siponimod depuis plus de 6 à 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»). Certains patients se plaignaient d'une vision floue ou d'une réduction de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et n'ont été diagnostiqués qu'au cours d'un examen ophtalmique de routine. Après arrêt du médicament, une amélioration ou une régression de l'œdème maculaire est généralement observée. Le risque de récidive suite à une nouvelle exposition n'a pas été étudié.
• +Un œdème maculaire a été plus fréquemment observé chez les patients sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). Bien que la plupart des cas soient survenus dans les 3 à 4 mois après l'instauration du siponimod, des cas ont également été signalés chez des patients traités par le siponimod depuis plus de 6 à 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»). Certains patients se plaignaient d'une vision floue ou d'une réduction de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et n'ont été diagnostiqués qu'au cours d'un examen ophtalmique de routine. Après arrêt du médicament, une amélioration ou une régression de l'œdème maculaire est généralement observée. Le risque de récidive suite à une nouvelle exposition n'a pas été étudié.
• -L'instauration du traitement par le siponimod entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque et peut être associée en outre, à un délai de la conduction auriculoventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Chez 6.2% des patients traités par le siponimod, une bradycardie a été rapportée, par comparaison à 3.1% sous placebo, et chez 1.7% des patients sous siponimod, un bloc AV a été observé, par comparaison à 0.7% sous placebo.
• +L'instauration du traitement par le siponimod entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque et peut être associée en outre, à un délai de la conduction auriculoventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Chez 6,2% des patients traités par le siponimod, une bradycardie a été rapportée, contre 3,1% sous placebo, et chez 1,7% des patients sous siponimod, un bloc AV a été observé, contre 0,7% sous placebo.
• -Une réduction temporaire, dépendant de la dose, de la fréquence cardiaque a été observée pendant la phase de titration initiale et se stabilise aux doses ≥5 mg. Les événements bradyarythmiques (blocs AV et pauses sinusales) ont été détectés avec une plus haute incidence sous traitement par le siponimod par comparaison au placebo.
• -La plupart des blocs AV et des pauses sinusales se sont produites à des doses thérapeutiques supérieures à 2 mg. L'incidence a été nettement plus élevée lorsqu'aucune titration de la dose n'a été effectuée.
• +Une réduction temporaire, dépendante de la dose, de la fréquence cardiaque a été observée pendant la phase de titration initiale et se stabilise aux doses ≥5 mg. Les événements bradyarythmiques (blocs AV et pauses sinusales) ont été détectés avec une plus haute incidence sous traitement par le siponimod par comparaison au placebo.
• +La plupart des blocs AV et des pauses sinusales se sont produits à des doses thérapeutiques supérieures à 2 mg. L'incidence a été nettement plus élevée lorsqu'aucune titration de la dose n'a été effectuée.
• -Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le siponimod. Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11.3%) que chez les patients sous placebo (3.1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le siponimod. Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11,3%) que chez les patients sous placebo (3,1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une hypertension a été plus fréquemment mentionnée chez les patients sous siponimod (12.6%) que sous placebo (9.0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, qui commence rapidement après l'instauration du traitement et atteint un effet maximal après 6 mois (systolique 3 mmHg, diastolique 1.2 mmHg), puis reste stable. L'effet persiste avec la suite du traitement.
• +Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une hypertension a été plus fréquemment mentionnée chez les patients sous siponimod (12,6%) que sous placebo (9,0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, qui commence rapidement après l'instauration du traitement et atteint un effet maximal après 6 mois environ (systolique 3 mmHg, diastolique 1,2 mmHg), puis reste stable. L'effet persiste avec la suite du traitement.
• -Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, des convulsions ont été plus fréquemment mentionnées chez les patients sous siponimod (1.7%) que sous placebo (0.4%). On ne sait pas si ce résultat doit être attribué aux effets de la SEP, du siponimod ou à une association des deux.
• +Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, des convulsions ont été plus fréquemment mentionnées chez les patients sous siponimod (1,7%) que sous placebo (0,4%). On ne sait pas si ce résultat doit être attribué aux effets de la SEP, du siponimod ou à une association des deux.
• -Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, la modification moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0.1 litre (l) à chaque délai, sans modification dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (modification moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0.15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
• +Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, la variation moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0,1 litre (l) à chaque délai, sans variation dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (variation moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0,15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
• -Des volontaires sains ont reçu le siponimod à une dose unique (0.1 à 75 mg) ou en doses multiples (0.25 à 20 mg). La dose unique tolérée maximale a été définie à 25 mg sur base de l'apparition d'une bradycardie symptomatique après une dose unique de 75 mg. La dose multiple étudiée la plus élevée de 20 mg pendant 28 jours était bien tolérée (9 participants ont reçu le dernier jour, le dosage de 100 mg et 5 participants ont reçu par erreur, jusqu'à 200 mg par jour pendant 3 à 4 jours). Certains des 9 participants ont présenté des élévations légères à modérées des tests de la fonction hépatique, tout en étant asymptomatiques.
• -Un patient (avec des antécédents de dépression) a pris 84 mg de siponimod. A part une légère élévation des transaminases hépatiques, aucun autre événement indésirable en raison du surdosage n'est apparu chez les patients.
• -Lorsque le surdosage est une première exposition à Mayzent ou survient pendant la phase de titration de Mayzent, il est important de surveiller les signes et symptômes de bradycardie, la surveillance pouvant se poursuivre sur la nuit. Des mesures régulières du pouls et de la tension artérielles sont nécessaires, et un électrocardiogramme doit être relévé (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Il n'existe aucun antidote spécifique au siponimod. Ni la dialyse ni l'échange plasmatique ne conduisent à une évacuation significative du siponimod de l'organisme.
• +Des volontaires sains ont reçu le siponimod à une dose unique (0,1 à 75 mg) ou en doses multiples (0,25 à 20 mg). La dose unique tolérée maximale a été définie à 25 mg sur la base de l'apparition d'une bradycardie symptomatique après une dose unique de 75 mg. La dose multiple étudiée la plus élevée de 20 mg pendant 28 jours était bien tolérée (9 participants ont reçu le dernier jour le dosage de 100 mg et 5 participants ont reçu, par erreur, jusqu'à 200 mg par jour pendant 3 à 4 jours). Certains des 9 participants ont présenté des élévations légères à modérées des tests de la fonction hépatique, tout en étant asymptomatiques.
• +Un patient (avec des antécédents de dépression) a pris 84 mg de siponimod. À part une légère élévation des transaminases hépatiques, aucun autre événement indésirable en raison du surdosage n'est apparu chez les patients.
• +Lorsque le surdosage est une première exposition à Mayzent ou survient pendant la phase de titration de Mayzent, il est important de surveiller les signes et symptômes de bradycardie, la surveillance pouvant se poursuivre sur la nuit. Des mesures régulières du pouls et de la tension artérielle sont nécessaires, et un électrocardiogramme doit être effectué (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe aucun antidote spécifique au siponimod. Ni la dialyse ni l'échange plasmatique ne conduisent à une élimination significative du siponimod de l'organisme.
• -Le siponimod est un modulateur du récepteur du sphingosine 1-phosphate (S1P). Le siponimod se lie sélectivement à deux des cinq récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) du S1P: S1P1 et S1P5. Le siponimod agit en tant qu'antagoniste fonctionnel sur le récepteur de S1P1 des lymphocytes et inhibe ainsi la sortie des lymphocytes depuis les ganglions lymphatiques. Cela diminue la recirculation des lymphocytes T dans le système nerveux central (SNC) et limite ainsi son inflammation. Le siponimod passe la barrière hématoencéphalique. Le siponimod n'a aucune influence durable sur les lymphocytes T à mémoire effecteurs des tissus périphériques et dans le sang et n'influence pas l'activation des lymphocytes.
• +Le siponimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P). Le siponimod se lie sélectivement à deux des cinq récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) du S1P: S1P1 et S1P5. Le siponimod agit en tant qu'antagoniste fonctionnel sur le récepteur de S1P1 des lymphocytes et inhibe ainsi la sortie des lymphocytes depuis les ganglions lymphatiques. Cela diminue la recirculation des lymphocytes T dans le système nerveux central (SNC) et limite ainsi son inflammation. Le siponimod passe la barrière hématoencéphalique. Le siponimod n'a aucune influence durable sur les lymphocytes T à mémoire effecteurs des tissus périphériques et dans le sang et n'influence pas l'activation des lymphocytes.
• -Mayzent induit une réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique dans les 6 heures qui suivent la première dose, ce qui est attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique.
• -En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0.560 (0.271 à 1.08) cellules/nl chez un patient SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- ou CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors de la prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• -Chez une large majorité (90%) des patients SEP-SP, le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Après arrêt du traitement par Mayzent, la réduction du nombre de lymphocytes périphériques peut persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.
• +Mayzent induit une réduction dépendante de la dose du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique dans les 6 heures qui suivent la première dose, ce qui est attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique.
• +En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0,560 (0,271 à 1,08) cellules/nl chez un patient atteint de SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- ou CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors de la prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• +Chez une large majorité (90%) des patients atteints de SEP-SP, le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Après arrêt du traitement par Mayzent, la réduction du nombre de lymphocytes périphériques peut persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.
• -Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen ajusté par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de 7.8 ms (2 mg) et 7.2 ms (10 mg) respectivement, 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorielle ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, aucun accroissement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée dépassant 500 ms.
• +Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF ajusté par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de respectivement 7,8 ms (2 mg) et 7,2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorielle ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, aucun accroissement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée dépassant 500 ms.
• -L'administration unique ou multiple de Mayzent pendant 28 jours n'est pas associée à une augmentation cliniquement pertinente de la résistance respiratoire, mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) à 25 et à 75% du volume pulmonaire (DEM25-75). Aux doses uniques non thérapeutiques (>10 mg), on observe une légère tendance à une réduction du VEMS. Le traitement concomitant par Mayzent et le propranolol entraine une baisse minimale du VEMS par rapport au propranolol seul, où les modifications avec le médicament seul ou avec l'association se situent dans la variabilité physiologique du VEMS et sont cliniquement non significatives.
• +L'administration unique ou multiple de Mayzent pendant 28 jours n'est pas associée à une augmentation cliniquement pertinente de la résistance respiratoire, mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) à 25 et à 75% du volume pulmonaire (DEM25-75%). Aux doses uniques non thérapeutiques (> 10 mg), on observe une légère tendance à une réduction du VEMS. Le traitement concomitant par Mayzent et le propranolol entraine une baisse minimale du VEMS par rapport au propranolol seul, où les modifications avec le médicament seul ou avec l'association se situent dans la variabilité physiologique du VEMS et sont cliniquement non significatives.
• -L'efficacité de Mayzent a été étudiée dans une étude de phase 3, dans laquelle une dose de 2 mg de Mayzent une fois par jour a été évaluée chez des patients SEP-SP. Une étude de détermination de la dose, de phase 2, chez des patients SEP-RR indique une réduction dépendant de la dose des lésions inflammatoires à l'IRM et montre que Mayzent à 2 mg produit un effet presque maximal.
• +L'efficacité de Mayzent a été étudiée dans une étude de phase 3, dans laquelle une dose de 2 mg de Mayzent une fois par jour a été évaluée chez des patients atteints de SEP-SP. Une étude de détermination de la dose, de phase 2, chez des patients atteints de SEP-RR indique une réduction dépendante de la dose des lésions inflammatoires à l'IRM et montre que Mayzent à 2 mg produit un effet presque maximal.
• -L'étude A2304 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements et la durée de suivi, de phase 3 auprès de patients SEP-SP, qui ont eu au cours des 2 dernières années, une progression détectable, en présence ou indépendamment de poussées, aucune indication de poussée au cours des 3 mois précédant le début de l'étude et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue du handicap) médian de 3.0 à 6.5 au début de l'étude.
• -La valeur EDSS médiane de départ était de 6.0. Les patients de plus de 61 ans n'ont pas été inclus dans l'étude. En ce qui concerne l'activité de la maladie, les paramètres caractéristiques de l'activité inflammatoire de la SEP-SP pouvaient être basés sur les poussées ou l'imagerie (à savoir, lésions T1 rehaussées par agent de contraste ou lésions T2 actives [nouvelles ou en croissance]).
• -Les patients ont été randomisés dans un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par jour ou du placebo. Les évaluations cliniques ont été réalisées à la sélection, puis tous les 3 mois et au moment d'une poussée. Les imageries d'IRM ont été relevées à la sélection et tous les 12 mois.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0.5 point pour les patients avec un EDSS de 5.5 ou plus) durant 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la modification par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de modification du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.
• +L'étude A2304 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements et la durée de suivi, de phase 3 auprès de patients atteints de SEP-SP, qui ont eu au cours des 2 dernières années, une progression détectable, en présence ou indépendamment de poussées, aucune indication de poussée au cours des 3 mois précédant le début de l'étude et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue du handicap) médian de 3,0 à 6,5 au début de l'étude.
• +La valeur EDSS médiane de départ était de 6,0. Les patients de plus de 61 ans n'ont pas été inclus dans l'étude. En ce qui concerne l'activité de la maladie, les paramètres caractéristiques de l'activité inflammatoire de la SEP-SP pouvaient être basés sur les poussées ou l'imagerie (à savoir, lésions T1 rehaussées par agent de contraste ou lésions T2 actives [nouvelles ou en croissance]).
• +Les patients ont été randomisés dans un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par jour ou du placebo. Les évaluations cliniques ont été réalisées à la sélection, puis tous les 3 mois et au moment d'une poussée. Les imageries d'IRM ont été réalisées à la sélection et tous les 12 mois.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0,5 point pour les patients avec un EDSS de 5,5 ou plus) durant 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la variation par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de variation du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.
• -1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N=1105) ou de placebo (N=546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49.0 ans, la durée médiane de la maladie à 16.0 ans et le score EDSS médian à 6.0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients recevaient un traitement pour la SEP.
• -Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement allongé sous siponimod, avec une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 3 mois de 21% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0.79, p=0.0134) et une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 6 mois de 26% par rapport au placebo (HR 0.74, p=0.0058).
• +1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N = 1105) ou de placebo (N = 546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49,0 ans, la durée médiane de la maladie à 16,0 ans et le score EDSS médian à 6,0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients recevaient un traitement pour la SEP.
• +Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement allongé sous siponimod, avec une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 3 mois de 21% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0,79, p = 0,0134) et une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 6 mois de 26% par rapport au placebo (HR 0,74, p = 0,0058).
• -Siponimod 2 mg (n=1099) Placebo (n=546)
• +Siponimod 2 mg (n = 1099) Placebo (n = 546)
• -Critère d'évaluation principal d'efficacité: Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal) 26.3% 31.7%
• -Réduction du risque1 21% (p=0.0134)
• -Nombre de patients avec augmentation de 20% confirmée à 3 mois du test de marche de 25 pieds 39.7% 41.4%
• -Réduction du risque1 6% (p=0.4398)
• -Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 6 mois 19.9% 25.5%
• -Réduction du risque1 26% [(p=0.0058)]6
• -Taux annuel de poussées (ARR) 0.071 0.152
• -Réduction du taux2 55% [(p<0.0001)]6
• +Critère d'évaluation principal d'efficacité: nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal) 26,3% 31,7%
• +Réduction du risque1 21% (p = 0,0134)
• +Nombre de patients avec augmentation de 20% confirmée à 3 mois du test de marche de 25 pieds 39,7% 41,4%
• +Réduction du risque1 6% (p = 0,4398)
• +Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 6 mois 19,9% 25,5%
• +Réduction du risque1 26% [(p = 0,0058)]6
• +Taux annuel de poussées (ARR) 0,071 0,152
• +Réduction du taux2 55% [(p < 0,0001)]6
• -Différence de modification du volume des lésions T2 –695 mm3 (p < 0.0001)7
• -Pourcentage de modification du volume cérébral par rapport à la valeur de départ (IC 95%)3 –0.497% –0.649%
• -Différence du pourcentage de modification du volume cérébral 0.152% [(p=0.0002)]6
• -Nombre cumulé moyen des lésions rehaussée par le Gd, pondérées T1 (IC 95%)4 0.081 0.596
• -Réduction du taux 55% [(p<0.0001)]6
• -Proportion de patients avec une aggravation de 4 points dans le Symbol Digit Modalities Test5 16.0% 20.9%
• -Réduction du risque1 25% [(p=0.0163)]6
• +Différence de variation du volume des lésions T2 –695 mm3 (p < 0,0001)7
• +Pourcentage de variation du volume cérébral par rapport à la valeur de départ (IC 95%)3 –0,497% –0,649%
• +Différence du pourcentage de variation du volume cérébral 0,152% [(p = 0,0002)]6
• +Nombre cumulé moyen des lésions rehaussées par le Gd, pondérées T1 (IC 95%)4 0,081 0,596
• +Réduction du taux 86% [(p < 0,0001)]6
• +Proportion de patients avec une aggravation de 4 points au Symbol Digit Modalities Test5 16,0% 20,9%
• +Réduction du risque1 25% [(p = 0,0163)]6
• -Les résultats de l'étude montrent une réduction du risque cohérente concernant le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée à 3 mois et à 6 mois avec Mayzent par comparaison au placebo dans des sous-groupes qui sont définis selon le sexe, l'âge, le traitement précédent de la sclérose en plaques, l'activité des poussées avant l'étude, l'activité de la maladie par IRM à la référence, la durée de la maladie et le taux de handicap à la référence.
• -Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la modification par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1.1 point au mois 12 (p=0.0132) et de 2.3 points au mois 24 (p=0.0002) respectivement. Dans une étude exploratoire, Mayzent a réduit le risque d'une aggravation confirmée à 6 mois de 4 points du SDMT de 25% (p=0.0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être cliniquement significative.
• -Dans le sous-groupe des patients (47.1%, n=779) avec maladie active (défini comme les patients avec poussée dans les 2 ans précédant l'étude et/ou présence de lésions T1 rehaussées par le Gd au début de l'étude), les propriétés à la référence étaient similaires à la population globale. L'âge médian s'élevait à 47 ans, la durée médiane de la maladie était de 15 ans et la valeur EDSS médiane au début de l'étude, de 6.0 (voir «Pharmacocinétique»). Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69; IC 95%: 0.53; 0.91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0.63; IC 95%: 0.47; 0.86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0.54; IC 95%: 0.39; 0.77). La réduction relative du nombre cumulé de lésion pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0.155; CI 95%: 0.104; 0.231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et 0.141% (IC 95% 0.020; 0.261%) respectivement.
• -Dans le sous-groupe de patients (n=827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élève à 7 et 13% respectivement).
• +Les résultats de l'étude ont montré une réduction du risque cohérente concernant le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée à 3 mois et à 6 mois avec Mayzent par comparaison au placebo dans des sous-groupes qui sont définis selon le sexe, l'âge, le traitement précédent de la sclérose en plaques, l'activité des poussées avant l'étude, l'activité de la maladie par IRM à la référence, la durée de la maladie et le taux de handicap à la référence.
• +Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la variation par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1,1 point au mois 12 (p = 0,0132) et de 2,3 points au mois 24 (p = 0,0002) respectivement. Dans une étude exploratoire, Mayzent a réduit le risque d'une aggravation confirmée à 6 mois de 4 points du SDMT de 25% (p = 0,0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être cliniquement significative.
• +Dans le sous-groupe des patients (47,1%, n = 779) avec maladie active (défini comme les patients avec poussée dans les 2 ans précédant l'étude et/ou présence de lésions T1 rehaussées par le Gd au début de l'étude), les propriétés à la référence étaient similaires à la population globale. L'âge médian s'élevait à 47 ans, la durée médiane de la maladie était de 15 ans et la valeur EDSS médiane au début de l'étude, de 6,0 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0,69; IC 95%: 0,53; 0,91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0,63; IC 95%: 0,47; 0,86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0,54; IC 95%: 0,39; 0,77). La réduction relative du nombre cumulé de lésions pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0,155; CI 95%: 0,104; 0,231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et 0,141% (IC 95% 0,020; 0,261%) respectivement.
• +Dans le sous-groupe de patients (n = 827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élève à 7 et 13% respectivement).
• -Le temps (Tmax) pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) après plusieurs administrations orales de siponimod se situe à environ 4 heures (plage de 2 à 12 heures). La biodisponibilité orale absolue du siponimod se situe à environ 84%. Pour 2 mg de siponimod, administrés une fois par jour pendant 10 jours, on mesure au jour 10, une Cmax moyenne de 30.4 ng/ml et une ASCtau moyenne de 558 h*ng/ml. L'état stationnaire est atteint après environ 6 jours d'une administration une fois par jour de siponimod.
• +Le temps (Tmax) pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) après plusieurs administrations orales de siponimod se situe à environ 4 heures (plage de 2 à 12 heures). La biodisponibilité orale absolue du siponimod se situe à environ 84%. Pour 2 mg de siponimod, administrés une fois par jour pendant 10 jours, on mesure au jour 10, une Cmax moyenne de 30,4 ng/ml et une ASCtau moyenne de 558 h*ng/ml. L'état stationnaire est atteint après environ 6 jours d'une administration une fois par jour de siponimod.
• -Le siponimod est distribué dans les tissus corporels à un volume moyen de distribution de 124 l. La proportion de siponimod dans le plasma par comparaison au sang complet est de 68% chez l'homme. Les études animales montrent que le siponimod passe aisément la barrière hématoencéphalique. Chez les personnes saines et chez les insuffisants hépatiques et rénaux, la liaison protéique du siponimod se situe à >99.9%.
• +Le siponimod est distribué dans les tissus corporels à un volume moyen de distribution de 124 l. La proportion de siponimod dans le plasma par comparaison au sang complet est de 68% chez l'homme. Les études animales montrent que le siponimod passe aisément la barrière hématoencéphalique. Chez les personnes saines et chez les insuffisants hépatiques et rénaux, la liaison protéique du siponimod se situe à > 99,9%.
• -Le siponimod est largement métabolisé, principalement par CYP2C9 (79.3%), suivi de CYP3A4 (18.5%).
• +Le siponimod est largement métabolisé, principalement par CYP2C9 (79,3%), suivi de CYP3A4 (18,5%).
• -On estime pour les patients SEP, une clairance systémique apparente (CL/F) de 3.11 l/h. La demi-vie d'élimination pharmacocinétique se situe à environ 30 heures.
• -Le siponimod est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme et l'excrétion suivante de la bile/selles. Environ 86.7% de la dose de siponimod est excrétée par les selles, dont 9.2% sous forme inchangée. Seules de faibles quantités sont excrétées par les urines (3.6%). On ne détecte pas de siponimod inchangé dans les urines.
• -La demi-vie moyenne des métabolites du siponimod M17 et M3 après administration orale s'élève à environ 155 h et respectivement 30 h.
• +On estime pour les patients atteints de SEP une clairance systémique apparente (CL/F) de 3,11 l/h. La demi-vie d'élimination pharmacocinétique se situe à environ 30 heures.
• +Le siponimod est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme et l'excrétion ultérieure de la bile/selles. Environ 86,7% de la dose de siponimod est excrétée par les selles, dont 9,2% sous forme inchangée. Seules de faibles quantités sont excrétées par les urines (3,6%). On ne détecte pas de siponimod inchangé dans les urines.
• +La demi-vie moyenne des métabolites du siponimod M17 et M3 après administration orale s'élève respectivement à environ 155 h et 30 h.
• -La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle après plusieurs doses quotidiennes de siponimod de 0.3 mg à 20 mg.
• +La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle après plusieurs doses quotidiennes de siponimod de 0,3 mg à 20 mg.
• -Après administration orale multiple de siponimod à des patients SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (cl/F) d'environ 3.11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2.5, 1.9, 1.6 et 0.9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• +Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (cl/F) d'environ 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• -Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients avec insuffisance rénale et les sujets sains. Les ASC total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (>99.9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur la base de ce constat.
• +Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients avec insuffisance rénale et les sujets sains. Les ASC du siponimod total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (> 99,9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur la base de ce constat.
• -Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique. L'ASC du siponimod non lié est plus élevée de 15% à 50% chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison aux sujets sains pour la dose étudiée de 0.25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod est inchangée chez les patients avec insuffisance hépatique.
• +Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique. L'ASC du siponimod non lié est plus élevée de 15% à 50% chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison aux sujets sains pour la dose étudiée de 0,25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod est inchangée chez les patients avec insuffisance hépatique.
• -Les études cliniques ont incorporé des patients dont l'âge maximal était de 61 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les études cliniques ont incorporé des patients dont l'âge maximal était 61 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Couleur de peau / origine ethnique
• -En cas d'administration unique, aucun signe de différence éthnique concernant les paramètres PC entre des sujets sains japonais et caucasiens n'a été relevé, ce qui indique que l'appartenance ethnique n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.
• +Couleur de peau/origine ethnique
• +En cas d'administration unique, aucun signe de différence ethnique concernant les paramètres PC entre des sujets sains japonais et caucasiens n'a été relevé, ce qui indique que l'appartenance ethnique n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.
• -La valeur NOAEL (no observed adverse effect levels, dose sans effet nocif observable) est de 50 et respectivement 15 mg/kg/jour pour les rats mâles et femelles, et de 10 mg/kg/jour pour les singes des deux sexes. Les marges de sécurité selon l'ASC pour les effets systémiques (facteur 171) ont été calculées sur base d'une dose d'entretien de 2 mg/jour.
• +La valeur NOAEL (no observed adverse effect levels, dose sans effet nocif observable) est de 50 et respectivement 15 mg/kg/jour pour les rats mâles et femelles, et de 10 mg/kg/jour pour les singes des deux sexes. Les marges de sécurité selon l'ASC pour les effets systémiques (facteur 171) ont été calculées sur la base d'une dose d'entretien de 2 mg/jour.
• -Les tests de génotoxicité in-vitro (mutations bactériennes, test du micronoyau et test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains) et une étude de micronoyau in vivo sur des rats n'ont mis en évidence aucun potentiel génotoxique du siponimod.
• +Les tests de génotoxicité in vitro (mutations bactériennes, test du micronoyau et test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains) et une étude de micronoyau in vivo sur des rats n'ont mis en évidence aucun potentiel génotoxique du siponimod.
• -Le siponimod n'a aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles comme femelles aux doses testées les plus élevées. Sur base de l'exposition systémique chez l'homme (ASC) à une dose quotidienne de 2 mg, cela correspond à une marge de sécurité d'environ 16 fois. Une administration chronique ne révèle aucun effet sur les organes reproducteurs des rats et des singes.
• -Les études de reproduction et de développement sur des rattes et des lapines gravides ont montré que le siponimod engendre une embryotoxicité et une fœtotoxicité chez les rats et les lapins, ainsi qu'une tératotoxicité chez les rats. Après exposition prénatale au siponimod à une dose similaire à la dose recommandée chez l'homme de 2 mg/jour, une incidence accrue de pertes après implantation et d'anomalies fœtales (externes, urogénitales et sur le squelette) ont été observées chez le rat, ainsi que des morts embryofœtales, des fausses couches et des anomalies fœtales (squelette et organes internes) chez le lapin.
• -L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofœtale, se situe sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofœtal et pré/postnatal. Chez les rattes allaitantes, ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• +Le siponimod n'a aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles comme femelles aux doses testées les plus élevées. Sur la base de l'exposition systémique chez l'homme (ASC) à une dose quotidienne de 2 mg, cela correspond à une marge de sécurité d'environ 16 fois. Une administration chronique ne révèle aucun effet sur les organes reproducteurs des rats et des singes.
• +Les études de reproduction et de développement sur des rattes et des lapines gravides ont montré que le siponimod engendre une embryotoxicité et une fœtotoxicité chez les rats et les lapins, ainsi qu'un effet tératogène chez les rats. Après exposition prénatale au siponimod à une dose similaire à la dose recommandée chez l'homme de 2 mg/jour, une incidence accrue de pertes après implantation et d'anomalies fœtales (externes, urogénitales et sur le squelette) ont été observées chez le rat, ainsi que des morts embryofœtales, des fausses couches et des anomalies fœtales (squelette et organes internes) chez le lapin.
• +L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofœtale se situe sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofœtal et pré/postnatal. Chez les rattes allaitantes, ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites est passé dans le lait maternel.
• -Après l'ouverture, conserver 3 mois à une température ne dépassant pas 25°C.
• +Après l'ouverture, conserver 3 mois à une température ne dépassant pas 25 °C.
• -Conserver au réfrigérateur (2°-8°C).
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• -Emballage starter de 12 comprimés pelliculés à 0.25 mg (B)
• -Emballage de 120 comprimés pelliculés à 0.25 mg (B)
• -Emballage de 28 comprimés pelliculés à 2 mg (B)
• +Boîte de début de traitement de 12 comprimés pelliculés à 0,25 mg (B)
• +Boîte de 120 comprimés pelliculés à 0,25 mg (B)
• +Boîte de 28 comprimés pelliculés à 2 mg (B)
• -Juin 2022
• +Juillet 2022