• -Avant l'introduction du traitement par Mayzent, le génotype CYP2C9 du patient doit être déterminé. Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un génotype CYP2C9*3*3 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Avant l'introduction du traitement par Mayzent, le génotype CYP2C9 du patient doit être déterminé. Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un génotype CYP2C9*3*3.
• +En raison du manque de données, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour d'autres allèles de CYP2C9 rares pour lesquels on peut supposer une activité de CYP2C9 réduite ou absente, en particulier, par exemple, les allèles CYP2C9 *5, *6, *8 et *11.
• +Voir aussi les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique».
• -Tableau 1: Schéma de titration de la dose pour atteindre la dose d'entretien de siponimod
• +Tableau 1: Schéma de titration de la dose pour atteindre la dose d'entretien de Mayzent
• -Jour 1 0,25 mg 1 × 0,25 mg
• -Jour 2 0,25 mg 1 × 0,25 mg
• -Jour 3 0,5 mg 2 × 0,25 mg DÉBUT DE TRAITEMENT
• -Jour 4 0,75 mg 3 × 0,25 mg
• -Jour 5 1,25 mg 5 × 0,25 mg
• +Jour 1 0,25 mg 1 × 0,25 mg DÉBUT DE TRAITEMENT
• +Jour 2 0,25 mg 1 × 0,25 mg
• +Jour 3 0,5 mg 2 × 0,25 mg
• +Jour 4 0,75 mg 3 × 0,25 mg
• +Jour 5 1,25 mg 5 × 0,25 mg
• -° La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (4 × 0,25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9 *2*3 ou *1*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition à 0,25 mg excédentaire le jour 5.
• +°La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (4 × 0,25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9 *2*3 ou *1*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition à 0,25 mg excédentaire le jour 5.
• -Si une dose est omise, la dose prescrite doit être prise à l'horaire habituel suivant. La dose suivante ne doit pas être doublée. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser un comprimé oublié.
• +Si une dose est omise, la dose prescrite doit être prise à l'horaire habituel suivant. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser un comprimé oublié.
• -Aucune étude n'a été menée auprès d'enfants ni d'adolescents.
• +Aucune étude n'a été menée pour les enfants et les adolescents.
• -·Patients ayant eu, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III - IV selon la New York Heart Association
• -·Patients avec un bloc AV du 2e degré type Mobitz II connu à l'anamnèse, un bloc AV de 3e degré, un bloc sinoauriculaire ou maladie du sinus, lorsqu'ils ne portent pas de stimulateur cardiaque
• +·Patients ayant eu, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III - IV selon la New York Heart Association (NYHA)
• +·Patients avec un bloc AV du 2e degré type Mobitz II connu à l'anamnèse, un bloc AV de 3e degré, un bloc sinoauriculaire ou maladie du sinus, lorsqu'ils ne portent pas de stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Les patients qui reçoivent Mayzent, doivent être informés d'immédiatement avertir leur médecin en cas de symptômes d'infections. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être prises chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Une interruption du traitement par Mayzent doit être envisagée lorsque le patient développe une infection grave.
• -Au cours du programme de développement, un cas de méningite à cryptocoque (MC) a été rapporté pour Mayzent. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1-phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Une mise au point diagnostique doit être immédiatement effectuée chez les patients présentant de tels symptômes ou signes. Par ailleurs, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. En cas de diagnostic d'une MC, un traitement approprié doit être initié.
• +Les patients qui reçoivent Mayzent, doivent être informés d'immédiatement avertir leur médecin en cas de symptômes d'infections. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être prises chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Une interruption du traitement par Mayzent doit être envisagée lorsque le patient développe une infection sévère.
• +Au cours du programme de développement, un cas de méningite à cryptocoque (MC) a été rapporté pour Mayzent. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes ou signes. Par ailleurs, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. En cas de diagnostic d'une MC, un traitement approprié doit être initié.
• -L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après la fin du traitement (voir «Interactions»).
• -Les vaccinations peuvent être moins efficaces lorsqu'elles sont administrées pendant le traitement par Mayzent. Une interruption du traitement de 1 semaine avant et de 4 semaines après la vaccination est recommandée.
• +Vaccins vivants atténués
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués (p. ex., vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut être associée à un risque d'infection et doit donc être évitée pendant le traitement par Mayzent et jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement (voir «Interactions»).
• +Autres types de vaccins
• +D'autres types de vaccins peuvent être moins efficaces lorsqu'ils sont administrés pendant le traitement par Mayzent. Une interruption du traitement de 1 semaine avant et de 4 semaines après la vaccination est recommandée. La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement par Mayzent doit se fonder sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque au cas par cas (voir «Fin du traitement par le siponimod» et «Interactions»).
• -Un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.
• +Un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude A2304 de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.
• -Bradyarythmie
• +Bradycardie et bradyarythmie
• +Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients suivants, car ceux-ci pourraient mal tolérer une bradycardie significative. Cela concerne des patients ayant eu un arrêt cardiaque plus de 6 mois avant le traitement par Mayzent ou les patients atteints de maladies cérébrovasculaires. Si un traitement est envisagé, il conviendra de prendre l'avis d'un cardiologue avant le début du traitement afin d'établir la stratégie de surveillance la plus appropriée.
• +En raison des risques de troubles sévères du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les affections suivantes:
• +·bradycardie symptomatique ou syncopes répétées à l'anamnèse,
• +·hypertension non contrôlée ou
• +·apnée du sommeil sévère non traitée.
• +Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne doit être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles et, avant le début du traitement, un cardiologue doit être consulté pour établir la meilleure stratégie de surveillance (voir informations ci-dessous).
• +Une étude approfondie n'a montré aucun effet direct significatif sur l'allongement de l'intervalle QT et Mayzent ne s'accompagne pas d'un potentiel arythmogène dans le cadre d'un allongement de l'intervalle QT. L'initiation d'un traitement par Mayzent peut entrainer une réduction de la fréquence cardiaque et un allongement indirect de l'intervalle QT pendant la phase de titration. Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 500 msec) ou sous médication allongeant l'intervalle QT. Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé chez des patients avec allongement significatif de l'intervalle QT préexistant ou sous traitement par un médicament allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement afin d'établir la meilleure stratégie de surveillance au début du traitement.
• +Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients qui sont traités concomitamment avec des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (comme vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances actives qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple, ivabradine ou digoxine). Dans les études cliniques menées sur Mayzent, les patients ne prenaient pas ces médicaments. L'utilisation concomitante de ces agents actifs pendant l'initiation de Mayzent peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs possibles sur la fréquence cardiaque, le traitement par Mayzent ne doit pas être débuté chez les patients qui sont traités par ces agents actifs (voir «Interactions»).
• +En cas de prise des agents actifs cités, si un traitement concomitant par Mayzent est néanmoins envisagé, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement par Mayzent afin d'envisager un passage à un médicament ne réduisant pas la fréquence cardiaque ou d'établir une surveillance appropriée au début du traitement.
• -L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas, sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1,7% des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.
• +L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1,7% des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.
• -Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. Si des symptômes de bradyarythmie ou de troubles de la conduction se présentent après l'administration ou si l'ECG montre, 6 heures après l'administration, un bloc AV de 2e degré nouveau ou accru ou un intervalle QTc ≥500 msec, un traitement approprié doit être instauré et la surveillance poursuivie jusqu'à résolution des symptômes/observations. Par ailleurs, la surveillance de 6 heures doit être répétée après la deuxième dose.
• -En raison des risques de troubles graves du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les affections suivantes:
• -·bradycardie symptomatique ou syncopes répétées à l'anamnèse,
• -·hypertension non contrôlée ou
• -·apnée du sommeil sévère non traitée.
• -Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne doit être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles et, avant le début du traitement, un cardiologue doit être consulté pour établir la meilleure stratégie de surveillance.
• -Une étude approfondie n'a montré aucun effet direct significatif sur l'allongement de l'intervalle QT et Mayzent ne s'accompagne pas d'un potentiel arythmogène dans le cadre d'un allongement de l'intervalle QT. L'initiation d'un traitement par Mayzent peut entrainer une réduction de la fréquence cardiaque et un allongement indirect de l'intervalle QT pendant la phase de titration. Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 500 msec) ou sous médication allongeant l'intervalle QT. Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé chez des patients avec allongement significatif de l'intervalle QT préexistant ou sous traitement par un médicament allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement afin d'établir la meilleure stratégie de surveillance au début du traitement.
• -Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.
• -On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients qui sont traités concomitamment avec des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (comme vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances actives qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple, ivabradine ou digoxine). Dans les études cliniques menées sur Mayzent, les patients ne prenaient pas ces médicaments. L'utilisation concomitante de ces agents actifs pendant l'initiation de Mayzent peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs possibles sur la fréquence cardiaque, le traitement par Mayzent ne doit pas être débuté chez les patients qui sont traités par ces agents actifs (voir «Interactions»).
• -En cas de prise des agents actifs cités, si un traitement concomitant par Mayzent est néanmoins envisagé, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement par Mayzent afin d'envisager un passage à un médicament ne réduisant pas la fréquence cardiaque ou d'établir une surveillance appropriée au début du traitement.
• +Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. Si des symptômes de bradyarythmie ou de troubles de la conduction se présentent après l'administration ou si l'ECG montre, 6 heures après l'administration, un bloc AV de 2e degré nouveau ou accru ou un intervalle QTc ≥500 msec, un traitement approprié doit être instauré et la surveillance poursuivie jusqu'à résolution des symptômes/observations. Lorsqu'un traitement pharmacologique est nécessaire, la surveillance doit être poursuivie pendant la nuit et la surveillance de 6 heures doit être répétée après la deuxième dose.
• -Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude clinique de phase 3, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois.
• -Chez les patients développant des symptômes indiquant un trouble de la fonction hépatique, comme des nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, rash avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées inexpliqués pendant le traitement, les enzymes hépatiques doivent être mesurées et Mayzent arrêté si un dommage hépatique significatif est confirmé. Une reprise du traitement est conditionnée par la mise en évidence d'une autre cause du dommage hépatique et par la mise en balance de l'utilité pour le patient d'une reprise du traitement et des risques d'une nouvelle survenue des troubles de la fonction hépatique.
• +Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude A2304, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois.
• +Chez les patients développant des symptômes indiquant un trouble de la fonction hépatique, comme des nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit, rash avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées inexpliqués pendant le traitement, les enzymes hépatiques doivent être mesurées et Mayzent arrêté si un dommage hépatique significatif est confirmé. Une reprise du traitement est conditionnée par la mise en évidence d'une autre cause du dommage hépatique et par la mise en balance de l'utilité pour le patient d'une reprise du traitement et des risques d'une nouvelle survenue des troubles de la fonction hépatique.
• -De rares cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine 1-phosphate (S1P). De tels événements n'ont pas été signalés dans le cadre du programme de développement de Mayzent. Si un patient sous traitement par Mayzent devait toutefois développer des symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (par exemple, déficit cognitif, modifications du comportement, troubles de la vision corticaux ou autres symptômes/signes neurologiques corticaux ou des symptômes/signes qui renvoient à une élévation de la pression intracrânienne) ou une altération neurologique accélérée, le médecin doit procéder sans tarder à un examen physique et neurologique complet et envisager une imagerie par résonance magnétique (IRM).
• +De rares cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine 1phosphate (S1P). De tels événements n'ont pas été signalés dans le cadre du programme de développement de Mayzent. Si un patient sous traitement par Mayzent devait toutefois développer des symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (par exemple, déficit cognitif, modifications du comportement, troubles de la vision corticaux ou autres symptômes/signes neurologiques corticaux ou des symptômes/signes qui renvoient à une élévation de la pression intracrânienne) ou une altération neurologique accélérée, le médecin doit procéder sans tarder à un examen physique et neurologique complet et envisager une imagerie par résonance magnétique (IRM).
• -Les patients avec hypertension non contrôlée par voie médicamenteuse ont été exclus d'une participation aux études cliniques avant l'autorisation. Le siponimod doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients avec hypertension non contrôlée.
• -Dans l'étude clinique de phase 3, l'hypertension a été signalée plus fréquemment chez les patients sous le siponimod (12,6%) que sous placebo (9,0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, cette élévation a été établie peu de temps après l'initiation du traitement, qui atteint un maximum après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1,2 mmHg) et reste stable par la suite. L'effet persiste en cas de poursuite du traitement.
• -La tension artérielle doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le siponimod.
• +Les patients présentant une hypertension non contrôlée par voie médicamenteuse ont été exclus d'une participation aux études cliniques avant l'autorisation. Le siponimod doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients présentant une hypertension non contrôlée.
• +Dans l'étude A2304, l'hypertension a été signalée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (12,6%) que sous placebo (9,0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique; les valeurs ont augmenté peu de temps après l'initiation du traitement et ont atteint un maximum après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1,2 mmHg) pour rester stables par la suite. L'effet persiste en cas de poursuite du traitement.
• +La tension artérielle doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le siponimod et une éventuelle hypertension artérielle doit être traitée.
• -Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par le CYP2C9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients homozygotes pour le CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3*3: environ 0,3 à 0,4% de la population), ne doivent pas être traités par Mayzent. L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir «Pharmacocinétique»).
• -La dose d'entretien recommandée de Mayzent se situe à 1 mg une fois par jour chez les patients avec génotype CYP2C9 *2*3- (1,4 à 1,7% de la population) ou *1*3 (9 à 12% de la population) pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par le CYP2C9 (voir aussi «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les patients porteurs homozygotes du génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (environ 0,3 à 0,4% de la population caucasienne, plus rare dans d'autres groupes ethniques) ne doivent pas être traités par Mayzent, car l'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir aussi «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• +La dose d'entretien recommandée de Mayzent chez les porteurs du génotype CYP2C9*2*3 (1,4 à 1,7% de la population) et du génotype CYP2C9*1*3 (9 à 12% de la population) se situe à 1 mg une fois par jour pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les effets d'autres variantes que *2 et *3 sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas encore été étudiés. Bien qu'aucune étude de l'influence des allèles plus rares CYP2C9*5, *6, *8 et *11 sur le métabolisme du siponimod n'ait été réalisée, on ne peut exclure une augmentation des concentrations de siponimod en raison de la diminution ou de la perte de l'activité enzymatique chez les porteurs de ces polymorphismes du CYP2C9 (voir aussi «Interactions» et «Pharmacocinétique»). La fréquence totale des quatre allèles *5, *6, *8 et *11 s'élève à 10% chez les personnes africaines/d'origine africaine, à 2% chez les personnes hispaniques et à < 0,4% chez les personnes caucasiennes et asiatiques. Compte tenu des données limitées disponibles, aucune recommandation ne peut être faite pour une adaptation posologique pour ces génotypes.
• +Aucun symptôme clinique spécifique et significatif d'une toxicité aiguë n'a été observé chez des porteurs hétérozygotes des allèles *2 et *3 du CYP2C9, qui sont caractérisés par une réduction du métabolisme du CYP2C9, recevant dans des études cliniques une dose non adaptée de 2 mg de siponimod. Après une exposition prolongée, une légère augmentation de la fréquence des œdèmes maculaires est survenue (voir aussi «Interactions» et «Pharmacocinétique»). On ne sait toutefois pas avec certitude si ces différences sont liées à une augmentation de l'exposition au siponimod.
• -Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement»).
• +Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contreindications», «Grossesse, Allaitement»).
• -Dans le cas d'un autre modulateur du récepteur de S1P, une aggravation de la maladie, notamment un retour de l'activité de la maladie, a été signalée dans de rares cas après son arrêt. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après arrêt du traitement par le siponimod doit être prise en compte. Après arrêt du siponimod, les patients doivent être surveillés afin d'identifier tout signe d'une aggravation pouvant être sévère ou d'un retour d'une activité importante de la maladie. Si nécessaire, un traitement approprié est initié. Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être décelé dans le sang pendant 10 jours. L'instauration d'un autre traitement pendant cette période entraine une exposition simultanée au siponimod.
• +Dans le cas d'un autre modulateur du récepteur de S1P, une aggravation de la maladie, notamment un retour de l'activité de la maladie, a été signalée dans de rares cas après son arrêt. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'arrêt du traitement par le siponimod doit être prise en compte. Après l'arrêt du siponimod, les patients doivent être surveillés afin d'identifier tout signe d'une aggravation pouvant être sévère ou d'un retour d'une activité importante de la maladie. Si nécessaire, un traitement approprié est initié. Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être retrouvé dans le sang pendant 10 jours. L'instauration d'un autre traitement pendant cette période entraine une exposition simultanée au siponimod.
• -Vu que le siponimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires, chez les patients traités par celui-ci, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être analysé pour évaluer le niveau des sous-groupes de lymphocytes. Vu que le nombre de lymphocytes circulants est réduit, les examens de laboratoire des cellules mononucléées circulantes exigent de plus grandes quantités de sang.
• +Étant donné que le siponimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être analysé pour évaluer le niveau des sous-groupes de lymphocytes chez les patients recevant du siponimod. Le nombre de lymphocytes circulants étant réduit, les examens de laboratoire des cellules mononucléées circulantes exigent de plus grandes quantités de sang.
• -Autres médicaments potentiels pouvant influencer la pharmacocinétique du siponimod
• -Le siponimod est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) et, dans une moindre mesure, par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Le CYP2C9 est une enzyme polymorphe et le génotype influence la mesure dans laquelle les deux voies métaboliques oxydatives contribuent chacune à l'élimination totale. Les modèles de pharmacocinétique physiologique renvoient à une inhibition et une induction différenciées des voies de signalisation de CYP3A4 en fonction du génotype du CYP2C9. Ainsi, en présence de substances qui peuvent influencer le CYP3A ou le CYP2C9, les effets médicamenteux («drug-drug interactions», DDI) sont susceptibles de dépendre du génotype du CYP2C9.
• +Influence potentielle d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du siponimod
• +Le siponimod est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) et, dans une moindre mesure, par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Le CYP2C9 est une enzyme polymorphe et le génotype influence la mesure dans laquelle les deux voies métaboliques oxydatives contribuent chacune à l'élimination totale. Les modèles de pharmacocinétique physiologique renvoient à une inhibition et une induction différenciées des voies de signalisation de CYP3A4 en fonction du génotype du CYP2C9. Ainsi, en présence de substances qui peuvent influencer le CYP3A ou le CYP2C9, les effets médicamenteux («drug-drug interactions», DDI) sont susceptibles de dépendre du génotype du CYP2C9 (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les génotypes CYP2C9*5, *6, *8 et *11 sont aussi associés à une perte partielle à complète de l'activité enzymatique du CYP2C9. Aucune étude pharmacocinétique de ces polymorphismes n'a été réalisée à ce jour. Cependant, chez les porteurs de ces génotypes, des concentrations plus élevées d'autres substrats du CYP2C9 ont été observées, comme la phénytoïne ou la warfarine, avec la nécessité d'adapter la posologie de ces substrats (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -En raison d'une augmentation significative de l'exposition au siponimod, l'utilisation concomitante du siponimod et de médicaments qui engendrent une inhibition modérée de CYP2C9 et une inhibition modérée ou puissante du CYP3A4, n'est pas recommandée. Le traitement concomitant peut consister en un inhibiteur double des CYP2C9/CYP3A4 (par exemple, le fluconazole) ou en un inhibiteur modéré du CYP2C9 en association avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 distinct.
• -L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4 pour tous les types de génotype des inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9, excepté pour les patients ayant un génotype CYP2C9*2*2. Chez les patients CYP2C9*2*2, on s'attend à une augmentation de 2,7 fois l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4.
• +En raison d'une augmentation significative de l'exposition au siponimod, l'utilisation concomitante du siponimod et de médicaments qui engendrent une inhibition modérée de CYP2C9 et une inhibition modérée ou puissante du CYP3A4, n'est pas recommandée. Le traitement concomitant peut dans ce contexte consister en un inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4 (par exemple, le fluconazole) ou en un inhibiteur modéré du CYP2C9 en association avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 distinct.
• +L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend pour les génotypes CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 et *2*3 à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod avec tous les types d'inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9. Chez les patients CYP2C9*2*2, on s'attend à une augmentation de 2,7 fois de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4. Actuellement, aucune donnée n'est disponible concernant les interactions avec les inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une diminution ou une absence d'activité du CYP2C9.
• -Mayzent peut être administré en même temps que la plupart des types d'inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C9.
• -En raison de la réduction attendue de l'exposition au siponimod, il convient toutefois d'évaluer la pertinence et les bénéfices possibles du traitement pour les combinaisons suivantes:
• -·avec les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) chez tous les patients, quel que soit le génotype. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9/puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
• -·avec les inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 chez des patients ayant un génotype CYP2C9*1*3 ou CYP2C9*2*3 (voir «Pharmacocinétique»).
• -Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico, on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs de CYP3A4 modérés (par exemple modafinil) réduisent significativement l'exposition au siponimod de respectivement jusqu'à 76% et 51%.
• -L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur puissant de CYP3A4 et modéré de CYP2C9) réduit l'ASCtau,ss et le Cmax,ss du siponimod de respectivement 57% et 45% chez les patients ayant un génotype CYP2C9*1*1.
• -Le siponimod n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux P-gp, BCRP ou MRP. On suppose donc que les médicaments qui influencent l'activité de ces transporteurs n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du siponimod.
• +En raison de la réduction cliniquement pertinente de l'exposition au siponimod, il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de Mayzent avec des médicaments inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9/puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
• +Il convient aussi d'être prudent en cas d'utilisation concomitante de Mayzent avec des inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 chez des patients ayant un génotype CYP2C9*1*3 ou *2*3, pour lesquels une adaptation posologique est recommandée (voir «Recommandations posologiques»). Aucune donnée concernant les interactions avec les inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 n'est actuellement disponible pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une réduction ou une absence d'activité du CYP2C9.
• +Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico (pharmacocinétique physiologique), on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple modafinil) réduisent l'exposition au siponimod de respectivement jusqu'à 76% et 51%.
• +L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur puissant du CYP3A4 et modéré du CYP2C9) réduit l'ASCtau,ss et la Cmax,ss du siponimod de respectivement 57% et 45% chez les patients ayant un génotype CYP2C9*1*1.
• +Le siponimod n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux Pgp, BCRP ou MRP. On suppose donc que les médicaments qui influencent l'activité de ces transporteurs n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du siponimod.
• -Sur la base de données in vitro, aucun effet inhibiteur du siponimod et de ses métabolites (M17 et M3) n'est attendu sur l'absorption des médicaments et/ou agent biologiquement actifs pris simultanément, qui sont transportés par OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. On estime que, aux concentrations thérapeutiques, il n'y a aucune inhibition de l'efflux des médicaments et/ou agents biologiquement actifs utilisés simultanément, qui sont transportés par BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K ou par P-gp.
• +Sur la base de données in vitro, aucun effet inhibiteur du siponimod et de ses métabolites (M17 et M3) n'est attendu sur l'absorption des médicaments et/ou agent biologiquement actifs pris simultanément, qui sont transportés par OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. On estime que, aux concentrations thérapeutiques, il n'y a aucune inhibition de l'efflux des médicaments et/ou agents biologiquement actifs utilisés simultanément, qui sont transportés par BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K ou par Pgp.
• -Pendant l'initiation du traitement, en raison des effets possiblement additifs sur la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être utilisé concomitamment chez les patients qui prennent des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide), de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol), des médicaments allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (tels que vérapamil ou diltiazem) ou d'autres principes actifs qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé, le conseil d'un cardiologue doit être demandé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant l'initiation du traitement, en raison des effets possiblement additifs sur la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être utilisé concomitamment chez les patients qui prennent des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide), de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol), des médicaments allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (tels que vérapamil ou diltiazem) ou d'autres principes actifs qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé, le conseil d'un cardiologue doit être demandé avant le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du siponimod et du propranolol a été analysé dans une étude particulière sur la pharmacodynamique et la sécurité. Si le propranolol a été administré en plus du siponimod dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables, les effets chronotropes négatifs sont moins marqués (plus faibles qu'additifs) que lors de l'administration du siponimod en plus du propranolol dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables (effet additif sur la fréquence cardiaque).
• +L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du siponimod et du propranolol a été analysé dans une étude particulière sur la pharmacodynamique et la sécurité. Si le propranolol a été administré en plus du siponimod dans des conditions pharmacocinétiquement stables, les effets chronotropes négatifs sont moins marqués (plus faibles qu'additifs) que lors de l'administration du siponimod en plus du propranolol dans des conditions pharmacocinétiquement stables (effet additif sur la fréquence cardiaque).
• -L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entrainer une infection et doit donc être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité de la vaccination n'est pas perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Vaccins vivants atténués
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués (par exemple, vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut entrainer une infection et doit donc être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres types de vaccins
• +Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité d'une vaccination n'est pas considérée comme perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Reprise du traitement d'entretien après interruption du traitement»). Dans une étude de phase I spécifique incluant des volontaires sains, après un traitement préalable par le siponimod d'une durée maximale de 10 jours, la poursuite de l'administration ou une interruption plus courte du traitement de 10 avant à 14 jours après la vaccination a entraîné une diminution d'environ 15 à 30% des taux de réponse à un vaccin grippal quadrivalent comparativement au placebo, tandis que le traitement simultané par le siponimod n'a pas modifié de manière significative les taux de réponse à une vaccination PPV-23 comparativement au placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland, SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1,29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonorgestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1,29, IC 90%: 1,24–1,34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax.ss) de 1,18 fois (GMR: 1,18, IC 90%: 1,11–1,26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1,00, IC 90%: 0,96–1,05; Cmax,ss GMR: 1,02, 90%: 0,96–1,08).
• +L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland, SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1,29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonorgestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1,29, IC 90%: 1,24–1,34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax,ss) de 1,18 fois (GMR: 1,18, IC 90%: 1,11–1,26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1,00, IC 90%: 0,96–1,05; Cmax,ss GMR: 1,02, IC 90%: 0,96–1,08).
• -Il convient donc d'informer les femmes en âge de procréer que les études animales ont montré que le siponimod est nuisible au fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Pour les patientes en âge de procréer, il faut disposer d'un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement par le siponimod. Les patientes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors de l'utilisation de Mayzent et pendant au moins dix jours après la fin du traitement par Mayzent (méthodes qui entrainent moins de 1% de grossesses).
• +Il convient donc d'informer les femmes en âge de procréer que les études animales ont montré que le siponimod est nuisible au fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Pour les patientes en âge de procréer, il faut disposer d'un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement par le siponimod. Les patientes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors de l'utilisation de Mayzent et pendant au moins dix jours après la fin du traitement par Mayzent (méthodes qui entrainent moins de 1% de grossesses) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mayzent n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Mayzent n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• -Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes conformément à la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents Carcinome basocellulaire*#
• +
• -Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, le taux total d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sous placebo (49,0% vs 49,1%). On observe cependant une augmentation du taux d'infection de type herpès zoster sous siponimod (2,5%) par comparaison au placebo (0,7%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, le taux total d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sous placebo (49,0% vs 49,1%). On observe cependant une augmentation du taux d'infection de type zona sous siponimod (2,5%) par comparaison au placebo (0,7%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Bradyarythmie
• +Bradycardie
• -Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le siponimod. Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11,3%) que chez les patients sous placebo (3,1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le siponimod. Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11,3%) que chez les patients sous placebo (3,1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une hypertension a été plus fréquemment mentionnée chez les patients sous siponimod (12,6%) que sous placebo (9,0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, qui commence rapidement après l'instauration du traitement et atteint un effet maximal après 6 mois environ (systolique 3 mmHg, diastolique 1,2 mmHg), puis reste stable. L'effet persiste avec la suite du traitement.
• +Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une hypertension a été plus fréquemment signalée chez les patients sous siponimod (12,6%) que sous placebo (9,0%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, des convulsions ont été plus fréquemment mentionnées chez les patients sous siponimod (1,7%) que sous placebo (0,4%). On ne sait pas si ce résultat doit être attribué aux effets de la SEP, du siponimod ou à une association des deux.
• +Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, des convulsions ont été plus fréquemment signalées chez les patients sous siponimod (1,7%) que sous placebo (0,4%). On ne sait pas si ce résultat doit être attribué aux effets de la SEP, du siponimod ou à une association des deux.
• -Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, la variation moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0,1 litre (l) à chaque délai, sans variation dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (variation moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0,15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
• +Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, la variation moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0,1 litre (l) à chaque délai, sans variation dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (variation moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0,15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
• -Un patient (avec des antécédents de dépression) a pris 84 mg de siponimod. À part une légère élévation des transaminases hépatiques, aucun autre événement indésirable en raison du surdosage n'est apparu chez les patients.
• +Un patient (avec des antécédents de dépression) a pris 84 mg de siponimod. À part une légère élévation des transaminases hépatiques, aucun autre événement indésirable en raison du surdosage n'est apparu chez ce patient.
• -Le siponimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P). Le siponimod se lie sélectivement à deux des cinq récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) du S1P: S1P1 et S1P5. Le siponimod agit en tant qu'antagoniste fonctionnel sur le récepteur de S1P1 des lymphocytes et inhibe ainsi la sortie des lymphocytes depuis les ganglions lymphatiques. Cela diminue la recirculation des lymphocytes T dans le système nerveux central (SNC) et limite ainsi son inflammation. Le siponimod passe la barrière hématoencéphalique. Le siponimod n'a aucune influence durable sur les lymphocytes T à mémoire effecteurs des tissus périphériques et dans le sang et n'influence pas l'activation des lymphocytes.
• +Le siponimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine 1phosphate (S1P). Le siponimod se lie sélectivement à deux des cinq récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) du S1P: S1P1 et S1P5. Le siponimod agit en tant qu'antagoniste fonctionnel sur le récepteur de S1P1 des lymphocytes et inhibe ainsi la sortie des lymphocytes depuis les ganglions lymphatiques. Cela diminue la recirculation des lymphocytes T dans le système nerveux central (SNC) et limite ainsi son inflammation. Le siponimod passe la barrière hématoencéphalique. Le siponimod n'a aucune influence durable sur les lymphocytes T à mémoire effecteurs des tissus périphériques et dans le sang et n'influence pas l'activation des lymphocytes.
• -En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0,560 (0,271 à 1,08) cellules/nl chez un patient atteint de SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- ou CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors de la prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• +En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0,560 (0,271 à 1,08) cellules/nl chez un patient atteint de SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- ou CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors d'une prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• -Mayzent entraine au début du traitement, une diminution temporaire de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Ceci est relié à une activation des canaux potassiques rectifiants entrants couplés aux protéines G (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) via la stimulation des récepteurs S1P1, ce qui conduit à une hyperpolarisation cellulaire et une excitabilité réduite. En raison de son antagonisme fonctionnel sur les récepteurs de S1P1, la titration initiale du siponimod désensibilise les canaux GIRK, jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte.
• +Mayzent entraine au début du traitement, une diminution temporaire de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Ceci est lié à une activation des canaux potassiques rectifiants entrants couplés aux protéines G (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) via la stimulation des récepteurs S1P1, ce qui conduit à une hyperpolarisation cellulaire et une excitabilité réduite. En raison de son antagonisme fonctionnel sur les récepteurs de S1P1, la titration initiale du siponimod désensibilise les canaux GIRK, jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte.
• -Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF ajusté par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de respectivement 7,8 ms (2 mg) et 7,2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorielle ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, aucun accroissement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée dépassant 500 ms.
• +Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen ajusté par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de respectivement 7,8 ms (2 mg) et 7,2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorielle ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, aucun accroissement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée dépassant 500 ms.
• -1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N = 1105) ou de placebo (N = 546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49,0 ans, la durée médiane de la maladie à 16,0 ans et le score EDSS médian à 6,0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients recevaient un traitement pour la SEP.
• +1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N = 1105) ou de placebo (N = 546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49,0 ans, la durée médiane de la maladie à 16,0 ans et le score EDSS médian à 6,0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients avaient reçu auparavant un traitement pour la SEP.
• -Les résultats de cette étude sont résumés au tableau 3 et dans les figures 1 et 2.
• +Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 3 et dans les figures 1 et 2.
• -Critère d'évaluation principal d'efficacité: nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal) 26,3% 31,7%
• +Critère d'évaluation principal d'efficacité: Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal) 26,3% 31,7%
• -Réduction du risque1 26% [(p = 0,0058)]6
• +Réduction du risque1 26% (p = 0,0058)6
• -Réduction du taux2 55% [(p < 0,0001)]6
• +Réduction du taux2 55% (p < 0,0001)6
• -Différence du pourcentage de variation du volume cérébral 0,152% [(p = 0,0002)]6
• +Différence du pourcentage de variation du volume cérébral 0,152% (p = 0,0002)6
• -Réduction du taux 86% [(p < 0,0001)]6
• +Réduction du taux 86% (p < 0,0001)6
• -Réduction du risque1 25% [(p = 0,0163)]6
• +Réduction du risque1 25% (p = 0,0163)6
• -Figure 1: Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS (analyse complète, étude A2304)
• +Figure 1 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS (analyse complète, étude A2304)
• -Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la variation par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1,1 point au mois 12 (p = 0,0132) et de 2,3 points au mois 24 (p = 0,0002) respectivement. Dans une étude exploratoire, Mayzent a réduit le risque d'une aggravation confirmée à 6 mois de 4 points du SDMT de 25% (p = 0,0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être cliniquement significative.
• +Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la variation par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1,1 point au mois 12 (p = 0,0132) et de 2,3 points au mois 24 (p = 0,0002) respectivement. Dans une étude exploratoire, Mayzent a réduit le risque d'une aggravation confirmée à 6 mois de 4 points du SDMT de 25% (p = 0,0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être déjà cliniquement significative.
• -Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0,69; IC 95%: 0,53; 0,91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0,63; IC 95%: 0,47; 0,86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0,54; IC 95%: 0,39; 0,77). La réduction relative du nombre cumulé de lésions pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0,155; CI 95%: 0,104; 0,231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et 0,141% (IC 95% 0,020; 0,261%) respectivement.
• -Dans le sous-groupe de patients (n = 827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élève à 7 et 13% respectivement).
• -Figure 2: Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS - sous-groupe avec maladie inflammatoire active (analyse complète, étude A2304)
• +Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0,69; IC 95%: 0,53; 0,91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0,63; IC 95%: 0,47; 0,86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0,54; IC 95%: 0,39; 0,77). La réduction relative du nombre cumulé de lésions pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0,155; IC 95%: 0,104; 0,231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et 0,141% (IC 95% 0,020; 0,261%) respectivement.
• +Dans le sous-groupe de patients (n = 827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élèvait à 7 et 13% respectivement).
• +Figure 2 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS - sous-groupe avec maladie inflammatoire active (analyse complète, étude A2304)
• -Le génotype du CYP2C9 a une influence significative sur le métabolisme du siponimod. Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et 16% respectivement. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2*3 et de CYP2C9*3*3 (51 h et 126 h respectivement).
• -Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (cl/F) d'environ 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• +Le génotype du CYP2C9 a une influence significative sur le métabolisme du siponimod.
• +Le traitement par Mayzent est contre-indiqué chez les patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3*3) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraîne une nette augmentation des concentrations plasmatiques de siponimod. La dose d'entretien recommandée de Mayzent est de 1 mg par jour chez les patients ayant le génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, afin d'éviter une exposition plus élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il existe d'autres polymorphismes moins fréquents du CYP2C9. La pharmacocinétique du siponimod chez les porteurs de ces génotypes n'a pas été étudiée. Quelques-uns de ces polymorphismes, en particulier les allèles *5, *6, *8 et *11, sont aussi associés à une diminution ou une absence de la fonction enzymatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et 16% respectivement. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2*3 et de CYP2C9*3*3 (51 h et 126 h respectivement).
• +Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (cl/F) de 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• -Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients avec insuffisance rénale et les sujets sains. Les ASC du siponimod total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (> 99,9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur la base de ce constat.
• +Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains. Les ASC du siponimod total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (> 99,9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur la base de ce constat.
• -Les études cliniques ont incorporé des patients dont l'âge maximal était 61 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les études cliniques ont inclus des patients dont l'âge maximal était 61 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La valeur NOAEL (no observed adverse effect levels, dose sans effet nocif observable) est de 50 et respectivement 15 mg/kg/jour pour les rats mâles et femelles, et de 10 mg/kg/jour pour les singes des deux sexes. Les marges de sécurité selon l'ASC pour les effets systémiques (facteur 171) ont été calculées sur la base d'une dose d'entretien de 2 mg/jour.
• +La valeur NOAEL (no observed adverse effect levels, dose sans effet nocif observable) a été de 50 et respectivement 15 mg/kg/jour pour les rats mâles et femelles, et de 10 mg/kg/jour pour les singes des deux sexes. Les marges de sécurité selon l'ASC pour les effets systémiques (facteur 171) ont été calculées sur la base d'une dose d'entretien de 2 mg/jour.
• -Les études de reproduction et de développement sur des rattes et des lapines gravides ont montré que le siponimod engendre une embryotoxicité et une fœtotoxicité chez les rats et les lapins, ainsi qu'un effet tératogène chez les rats. Après exposition prénatale au siponimod à une dose similaire à la dose recommandée chez l'homme de 2 mg/jour, une incidence accrue de pertes après implantation et d'anomalies fœtales (externes, urogénitales et sur le squelette) ont été observées chez le rat, ainsi que des morts embryofœtales, des fausses couches et des anomalies fœtales (squelette et organes internes) chez le lapin.
• -L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofœtale se situe sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofœtal et pré/postnatal. Chez les rattes allaitantes, ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites est passé dans le lait maternel.
• +Les études de reproduction et de développement sur des rates et des lapines gravides ont montré que le siponimod engendre une embryotoxicité et une fœtotoxicité chez les rats et les lapins, ainsi qu'un effet tératogène chez les rats. Après exposition prénatale au siponimod à une dose similaire à la dose recommandée chez l'homme de 2 mg/jour, une incidence accrue de pertes après implantation et d'anomalies fœtales (externes, urogénitales et sur le squelette) ont été observées chez le rat, ainsi que des morts embryofœtales, des fausses couches et des anomalies fœtales (squelette et organes internes) chez le lapin.
• +L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofœtale se situait sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofœtal et pré/postnatal. Chez les rates allaitantes, ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites sont passés dans le lait maternel.
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• -Juillet 2022
• +Octobre 2022