• -Tableau 1: Schéma de titration de la dose pour atteindre le dose d'entretien de siponimod
• +Tableau 1: Schéma de titration de la dose pour atteindre la dose d'entretien de siponimod
• -Jour 6 2 mg° 1 x 2 mg° ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1*1,*1*2 ou *2*2
• +Jour 6 2 mg° 1 x 2 mg° ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1*1, *1*2 ou *2*2
• -Un effet pharmacodynamique central de Mayzent consiste en la réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes périphériques de 20 à 30 % de la valeur de référence. Cet effet peut être attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• +Un effet pharmacodynamique central de Mayzent consiste en la réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes périphériques de 20 à 30% de la valeur de référence. Cet effet peut être attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• -Les patients qui reçoivent Mayzent, doivent être informés d'immédiatement avertir leur médecin en cas de sympômes d'infections. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être prises chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Une interruption du traitement par Mayzent doit être envisgée lorsque le patient développe une infection grave.
• +Les patients qui reçoivent Mayzent, doivent être informés d'immédiatement avertir leur médecin en cas de symptômes d'infections. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être prises chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Une interruption du traitement par Mayzent doit être envisagée lorsque le patient développe une infection grave.
• -Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais un cas de LMP a été mentionné pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou signes par imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci.
• +Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais des cas de LEMP a été mentionné pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou signes par imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci.
• -Après la première dose de la titration, la réduction de la fréquence cardiaque commence dans un délai de un heure et la diminution du jour 1 est à son maximum après environ 3 à 4 heures. En cas de poursuite de la titration de la dose, on observse d'autres réductions de la fréquence cardiaque au cours des jours suivants, la réduction maximale de la valeur de départ du jour 1 étant atteinte au jour 5 à 6. La réduction quotidienne la plus élevée de la fréquence cardiaque moyenne horaire absolue après administration est observée au jour 1, le pouls réduisant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les jours suivants, la réduction après la prise est moins marquée. En cas de poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque augmente après le jour 6 et atteint en 10 jours après le début du traitement, la valeur du placebo.
• +Après la première dose de la titration, la réduction de la fréquence cardiaque commence dans un délai de un heure et la diminution du jour 1 est à son maximum après environ 3 à 4 heures. En cas de poursuite de la titration de la dose, on observe d'autres réductions de la fréquence cardiaque au cours des jours suivants, la réduction maximale de la valeur de départ du jour 1 étant atteinte au jour 5 à 6. La réduction quotidienne la plus élevée de la fréquence cardiaque moyenne horaire absolue après administration est observée au jour 1, le pouls réduisant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les jours suivants, la réduction après la prise est moins marquée. En cas de poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque augmente après le jour 6 et atteint en 10 jours après le début du traitement, la valeur du placebo.
• -L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas, sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1.7 % des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.
• +L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas, sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1.7% des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.
• -Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude clinique de phase 3, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5.6 % des patients traités par Mayzent 2 mg par comparaison à 1.5 % des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des sympômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation dépassait un excès de 5 fois.
• +Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude clinique de phase 3, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5.6% des patients traités par Mayzent 2 mg par comparaison à 1.5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation dépassait un excès de 5 fois.
• -Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par CYP2C9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients homozygotes pour CYP2C9*3 (génotype (CYP2C9*3*3: environ 0.3 à 0.4 % de la population), ne doivent pas être traités par Mayzent. L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par CYP2C9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients homozygotes pour CYP2C9*3 (génotype (CYP2C9*3*3: environ 0.3 à 0.4% de la population), ne doivent pas être traités par Mayzent. L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le foetus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, allaitement»).
• +Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, allaitement»).
• -Vu que le siponimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires, chez les patients traités par celui-ci, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être analysé pour évaluer le niveau des sous-groupes de lymphocytes. Vu que le nombre de lymphocytes circulants est réduit, les examens de laboratoire des cellules mononucléaires circulantes exigent de plus grandes quantités de sang.
• +Vu que le siponimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires, chez les patients traités par celui-ci, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être analysé pour évaluer le niveau des sous-groupes de lymphocytes. Vu que le nombre de lymphocytes circulants est réduit, les examens de laboratoire des cellules mononucléées circulantes exigent de plus grandes quantités de sang.
• -·avec les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) chez tous les patients quel que soit le génotype. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9/puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
• +·avec les inducteurs puissants du CYP3A4 modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) chez tous les patients quel que soit le génotype. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9 puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
• -Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico, on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4/modés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs de CYP3A4 modérés (par exemple modafinil), l'exposition au siponimod est significativement réduite de jusqu'à 76% et respectivement jusqu'à 51%.
• -L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur de CYP3A4 puissant et de CYP2C9 modérément puissant) réduit l'ASCtau,ss et le Cmax,ss du siponimod de 57% et respectivement 45% chez les patient ayant un génotype CY2C9*1*1.
• +Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico, on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4 modérés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs de CYP3A4 modérés (par exemple modafinil), l'exposition au siponimod est significativement réduite de jusqu'à 76% et respectivement jusqu'à 51%.
• +L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur de CYP3A4 puissant et de CYP2C9 modérément puissant) réduit l'ASCtau,ss et le Cmax,ss du siponimod de 57% et 45% respectivement chez les patients ayant un génotype CY2C9*1*1.
• -Pendant l'initiation du traitement, en raison des effets possiblement additifs sur la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être utilisé concomitamment chez les patients qui prennent des antiarhytmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide), de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol), des médicaments allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (tels que vérapamil ou diltiazem) ou d'autres principes actifs qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé, le conseil d'un cardiologue doit être demandé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant l'initiation du traitement, en raison des effets possiblement additifs sur la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être utilisé concomitamment chez les patients qui prennent des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide), de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol), des médicaments allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (tels que vérapamil ou diltiazem) ou d'autres principes actifs qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé, le conseil d'un cardiologue doit être demandé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité de la vaccinnation n'est pas perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité de la vaccination n'est pas perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévongestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland. SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1.29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonogestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1.29, IC 90%: 1.24-1.34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax.ss) de 1.18 fois (GMR: 1.18, IC 90%: 1.11-1.26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1.00, IC 90%: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• +L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland. SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1.29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonorgestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1.29, IC 90%: 1.24-1.34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax.ss) de 1.18 fois (GMR: 1.18, IC 90%: 1.11-1.26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1.00, IC 90%: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• -Il convient donc d'informer les femmes en âge de procréer que les études animales ont montré que le siponimod est nuisible au fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Pour les patientes en âge de procréer, il faut disposer d'un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement par le siponimod. Les patientes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors de l'utilisation de Mayzent et pendant au moins dix jours après la fin du traitement par Mayzent (méthodes qui entrainent moins de 1 % de grossesses).
• +Il convient donc d'informer les femmes en âge de procréer que les études animales ont montré que le siponimod est nuisible au fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Pour les patientes en âge de procréer, il faut disposer d'un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement par le siponimod. Les patientes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors de l'utilisation de Mayzent et pendant au moins dix jours après la fin du traitement par Mayzent (méthodes qui entrainent moins de 1% de grossesses).
• -Les études animales ont montré des embryo- et foetotoxicités engendrées par le siponimod chez des rats et des lapins, ainsi que des effets tératogènes chez des rats, y compris des cas de mort embryofoetale et d'anomalies squelettiques ou viscérales, lors d'une exposition comparable à l'exposition humaine à une dose quotidienne de 2 mg (voir «Données précliniques»). En outre, les expériences cliniques avec un autre modulateur du récepteur de S1P lors d'une utilisation pendant la grossesse, ont montré un risque augmenté de 2 fois d'anomalies congénitales graves par comparaison au taux observé dans la population générale.
• +Les études animales ont montré des embryo- et fœtotoxicités engendrées par le siponimod chez des rats et des lapins, ainsi que des effets tératogènes chez des rats, y compris des cas de mort embryofoetale et d'anomalies squelettiques ou viscérales, lors d'une exposition comparable à l'exposition humaine à une dose quotidienne de 2 mg (voir «Données précliniques»). En outre, les expériences cliniques avec un autre modulateur du récepteur de S1P lors d'une utilisation pendant la grossesse, ont montré un risque augmenté de 2 fois d'anomalies congénitales graves par comparaison au taux observé dans la population générale.
• -Le passage du siponomod ou de ses métabolites principaux dans le lait maternel chez les humains n'est pas connu. Chez le rat, le siponimod et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le siponimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Le passage du siponimod ou de ses métabolites principaux dans le lait maternel chez les humains n'est pas connu. Chez le rat, le siponimod et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le siponimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• -Dans l'étude clinique de phase 3, A2304, 1651 patients SEP-SP ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par fois ou du placebo. La durée médiane du traitement s'élevait à 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Au moment de l'autorisation, les données de sécurité à long terme étaient très limitées. Les effets indésirables les plus fréquents sous siponimod 2 mg sont les céphalées (15.2%) et l'hypertension (12.6%).
• +Dans l'étude clinique de phase 3, A2304, 1651 patients SEP-SP ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par jour ou du placebo. La durée médiane du traitement s'élevait à 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Au moment de l'autorisation, les données de sécurité à long terme étaient très limitées. Les effets indésirables les plus fréquents sous siponimod 2 mg sont les céphalées (15.2%) et l'hypertension (12.6%).
• -Fréquents Oedème périphérique Asthénie
• +Fréquents Œdème périphérique Asthénie
• -Une réduction temporaire, dépendant de la dose, de la fréquence cardiaque a été observée pendant la phase posologique initiale et se stabilise aux doses ≥5 mg. Les événements bradyarythmiques (blocs AV et pauses sinusales) ont été détectés avec une plus haute incidence sous traitement par le siponimod par comparaison au placebo.
• +Une réduction temporaire, dépendant de la dose, de la fréquence cardiaque a été observée pendant la phase de titration initiale et se stabilise aux doses ≥5 mg. Les événements bradyarythmiques (blocs AV et pauses sinusales) ont été détectés avec une plus haute incidence sous traitement par le siponimod par comparaison au placebo.
• -Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le sponimod. Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11.3%) que chez les patients sous placebo (3.1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le siponimod. Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11.3%) que chez les patients sous placebo (3.1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lorsque le surdosage est une première exposition à Mayzent ou survient pendant la phase de titration de Mayzent, il est important de surveiller les signes et symptômes de bradycardie, la surveillance pouvant se poursuivre de nuit. Des mesures régulières du pouls et de la tension artérielles sont nécessaires, et un électrocardiogramme doit être relévé (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -ll n'existe aucun antidote spécifique au siponimod. Ni la dialyse ni l'échange plasmatique ne conduisent à une évacuation significative du siponimod de l'organisme.
• +Lorsque le surdosage est une première exposition à Mayzent ou survient pendant la phase de titration de Mayzent, il est important de surveiller les signes et symptômes de bradycardie, la surveillance pouvant se poursuivre sur la nuit. Des mesures régulières du pouls et de la tension artérielles sont nécessaires, et un électrocardiogramme doit être relévé (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe aucun antidote spécifique au siponimod. Ni la dialyse ni l'échange plasmatique ne conduisent à une évacuation significative du siponimod de l'organisme.
• -En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0.560 (0.271 à 1.08) cellules/nl chez un patient SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors de la prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• +En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0.560 (0.271 à 1.08) cellules/nl chez un patient SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- ou CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors de la prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• -Mayzent entraine au début du traitement, une diminution temporaire de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Ceci est relié à une activation des canaux calciques (GIRK) couplés à la protéine G, après rectification interne par stimulation des récepteurs de S1P1, ce qui conduit à une hyperpolarisation cellulaire et une excitabilité réduite. En raison de son antagonisme fonctionnel sur les récepteurs de S1P1, la titration initiale du siponimod désensibilise les canaux GIRK, jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte.
• +Mayzent entraine au début du traitement, une diminution temporaire de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Ceci est relié à une activation des canaux potassiques rectifiants entrants couplés aux protéines G (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) via la stimulation des récepteurs S1P1, ce qui conduit à une hyperpolarisation cellulaire et une excitabilité réduite. En raison de son antagonisme fonctionnel sur les récepteurs de S1P1, la titration initiale du siponimod désensibilise les canaux GIRK, jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte.
• -Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen corrigé par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de 7.8 ms (2 mg) et respectivement, 7.2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorique ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, des accroissements de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée ne dépasse 500 ms.
• +Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen ajusté par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de 7.8 ms (2 mg) et 7.2 ms (10 mg) respectivement, 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorielle ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, aucun accroissement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée dépassant 500 ms.
• -Le critière d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0.5 point pour les patients avec un EDSS de 5.5 ou plus) durant 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la modification par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de modification du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0.5 point pour les patients avec un EDSS de 5.5 ou plus) durant 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la modification par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de modification du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.
• -1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N=1105) ou de placebo (N=546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49.0 ans, la durée médiane de la maladie à 16.0 ans et le score EDSS médian à 6.0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients recevaient un traitement pour le SEP.
• -Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement allongé sous siponimod, avec une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 3 mois de 21% par comparaison au placebo (Hazard Ratio[HR] 0.79, p=0.0134) et une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 6 mois de 26% par rapport au placebo (HR 0.74, p=0.0058).
• +1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N=1105) ou de placebo (N=546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49.0 ans, la durée médiane de la maladie à 16.0 ans et le score EDSS médian à 6.0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients recevaient un traitement pour la SEP.
• +Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement allongé sous siponimod, avec une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 3 mois de 21% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0.79, p=0.0134) et une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 6 mois de 26% par rapport au placebo (HR 0.74, p=0.0058).
• -Tableau 3 Résultats cliniques et d'IRM de l'étude A2304
• +Tableau 3: Résultats cliniques et d'IRM de l'étude A2304
• -Nombre de patients avec une aggravation de 4 points dans le Symbol Digit Modalities Test5 16.0% 20.9%
• +Proportion de patients avec une aggravation de 4 points dans le Symbol Digit Modalities Test5 16.0% 20.9%
• -Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la modification par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1.1 point au mois 12 (p=0.0132) et respectivement, de 2.3 points au mois 24 (p=0.0002). Dans une étude d'orientation, Mayzent a réduit le risque après 6 mois d'une aggravation confirmée de 4 points du SDMT de 25% (p=0.0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être cliniquement significative.
• -Dans le sous-groupe des patients (47.1%, n=779) avec maladie active (défini comme les patients avec poussée dans les 2 ans précédant l'étude et/ou présence de lésions T1 rehaussées par le Gd au début de l'étude), les propriétés à la référence étaient similaires à la population globale. L'âge médian s'élevait à 47 ans, la durée médiane de la maladie était de 15 ans et la valeur EDSS médiane au début de l'étude, de 6.0 (voir «Pharmacocinétique»). Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69; IC 95%: 0.53; 0.91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0.63; IC 95%: 0.47; 0.86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0.54; IC 95%: 0.39; 0.77). La réduction relative du nombre cumulé de lésion pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0.155; CI 95%: 0.104; 0.231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et respectivement 0.141% (IC 95% 0.020; 0.261%).
• -Dans le sous-groupe de patients (n=827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élève à 7 et respectivement 13%).
• +Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la modification par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1.1 point au mois 12 (p=0.0132) et de 2.3 points au mois 24 (p=0.0002) respectivement. Dans une étude exploratoire, Mayzent a réduit le risque d'une aggravation confirmée à 6 mois de 4 points du SDMT de 25% (p=0.0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être cliniquement significative.
• +Dans le sous-groupe des patients (47.1%, n=779) avec maladie active (défini comme les patients avec poussée dans les 2 ans précédant l'étude et/ou présence de lésions T1 rehaussées par le Gd au début de l'étude), les propriétés à la référence étaient similaires à la population globale. L'âge médian s'élevait à 47 ans, la durée médiane de la maladie était de 15 ans et la valeur EDSS médiane au début de l'étude, de 6.0 (voir «Pharmacocinétique»). Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69; IC 95%: 0.53; 0.91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0.63; IC 95%: 0.47; 0.86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0.54; IC 95%: 0.39; 0.77). La réduction relative du nombre cumulé de lésion pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0.155; CI 95%: 0.104; 0.231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et 0.141% (IC 95% 0.020; 0.261%) respectivement.
• +Dans le sous-groupe de patients (n=827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élève à 7 et 13% respectivement).
• -La prise de nourriture n'a aucune influence sur l'exposition systémique au siponimod (Cmax et ASC). Dès lors, Mayzent peut être pris indépendamment du l'heure des repas.
• +La prise de nourriture n'a aucune influence sur l'exposition systémique au siponimod (Cmax et ASC). Dès lors, Mayzent peut être pris indépendamment de l'heure des repas.
• -Le siponimod est distribué dans les tissus corporels à un volume moyen de distribution de 124 l. La proportion de siponimod dans le plasma par comparaison au sang complet est de 68 % chez l'homme. Les études animales montrent que le siponimod passe aisément la barrière hématoencéphalique. Chez les personnes saines et chez les insuffisants hépatiques et rénaux, la liaison protéique du siponimod se situe à >99.9%.
• +Le siponimod est distribué dans les tissus corporels à un volume moyen de distribution de 124 l. La proportion de siponimod dans le plasma par comparaison au sang complet est de 68% chez l'homme. Les études animales montrent que le siponimod passe aisément la barrière hématoencéphalique. Chez les personnes saines et chez les insuffisants hépatiques et rénaux, la liaison protéique du siponimod se situe à >99.9%.
• -Le siponimod est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme et l'excrétion suivante de la bile/selles. Environ 86.7 % de la dose de siponimod est excrétée par les selles, dont 9.2 % sous forme inchangée. Seules de faibles quantités sont excrétées par les urines (3.6%). On ne détecte pas de siponimod inchangé dansd les urines.
• +Le siponimod est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme et l'excrétion suivante de la bile/selles. Environ 86.7% de la dose de siponimod est excrétée par les selles, dont 9.2% sous forme inchangée. Seules de faibles quantités sont excrétées par les urines (3.6%). On ne détecte pas de siponimod inchangé dans les urines.
• -Le génotype du CYP2C9 a une influence significative sur le métabolisme du siponimod. Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et respectivement 16%. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2*3 et de CYP2C9*3*3 (51 h et respectivement 126 h).
• +Le génotype du CYP2C9 a une influence significative sur le métabolisme du siponimod. Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et 16% respectivement. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2*3 et de CYP2C9*3*3 (51 h et 126 h respectivement).
• -Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients avec insuffisance rénale et les sujets sains. Les ASC total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (>99.9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur base de ce constat.
• +Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients avec insuffisance rénale et les sujets sains. Les ASC total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (>99.9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur la base de ce constat.
• -Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique. L'ASC du siponimod non lié est plus élevée de 15 % à 50 % chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison aux sujets sains pour la dose étudiée de 0.25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod est inchangée chez les patients avec insuffisance hépatique.
• +Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique. L'ASC du siponimod non lié est plus élevée de 15% à 50% chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison aux sujets sains pour la dose étudiée de 0.25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod est inchangée chez les patients avec insuffisance hépatique.
• -Dans les investigations de carcinogénicité, des lymphomes, hémoangiomes et hémangiosarcomes induits par le siponimod ont été identifiés chez la souris, des adénomes folliculaires et carcinomes de la thyroïde chez des rats mâles. Ces tumeurs ont été considérées comme étant spécifiques à la souris ou attribuées à des adaptations métaboliques du foie foie chez les rats. On ne connait pas l'importance clinique chez l'homme.
• +Dans les investigations de carcinogénicité, des lymphomes, hémoangiomes et hémangiosarcomes induits par le siponimod ont été identifiés chez la souris, des adénomes folliculaires et carcinomes de la thyroïde chez des rats mâles. Ces tumeurs ont été considérées comme étant spécifiques à la souris ou attribuées à des adaptations métaboliques du foie chez les rats. On ne connait pas l'importance clinique chez l'homme.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Après l'ouverture, conserver 3 mois à une température ne dépassant pas 25°C.
• -Octobre 2020
• +Juin 2022