• +Un comprimé à 1 mg contient 61,4 mg de lactose monohydraté
• -Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) active, avec activité inflammatoire détectée par des poussées ou à l'imagerie.
• +Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) avec activité inflammatoire détectée par des poussées ou à l'imagerie.
• -Avant l'introduction du traitement par Mayzent, le génotype CYP2C9 du patient doit être déterminé. Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un génotype CYP2C9*3*3.
• -Pour les patients présentant un génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, la dose d'entretien recommandée se situe à 1 mg une fois par jour (quatre comprimés à 0,25 mg).
• -En raison du manque de données, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour d'autres allèles de CYP2C9 rares pour lesquels on peut supposer une activité de CYP2C9 réduite ou absente, en particulier, par exemple, les allèles CYP2C9 *5, *6, *8 et *11.
• -Voir aussi les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique».
• +Avant l'introduction du traitement par Mayzent, le génotype CYP2C9 du patient doit être déterminé.
• +Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un génotype CYP2C9*3/*3 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Pour les patients présentant un génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3, la dose d'entretien recommandée se situe à 1 mg une fois par jour (un comprimé à 1 mg ou quatre comprimés à 0,25 mg) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +En raison du manque de données, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour d'autres allèles de CYP2C9 rares pour lesquels on peut supposer une activité de CYP2C9 réduite ou absente, en particulier, par exemple, les allèles CYP2C9 *5, *6, *8 et *11,
• +voir aussi les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique».
• -Jour 6 2 mg° 1 × 2 mg° ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1*1, *1*2 ou *2*2
• +Jour 6 2 mg# 1 × 2 mg# ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1/*1, *1/*2 ou *2/*2
• -°La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (4 × 0,25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9 *2*3 ou *1*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition à 0,25 mg excédentaire le jour 5.
• +# La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (1 × 1 mg ou 4 × 0,25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition excédentaire de 0,25 mg le jour 5.
• -Lorsque le traitement d'entretien par Mayzent est interrompu pendant 4 doses quotidiennes successives ou plus, le traitement doit être repris au moyen d'une nouvelle boîte de début de traitement (voir «Initiation du traitement»). Les interruptions de traitement par 4 doses quotidiennes successives manquantes au maximum n'exigent pas une nouvelle titration et le traitement doit être poursuivi avec la dose d'entretien.
• +Lorsque le traitement d'entretien par Mayzent est interrompu pendant 4 doses quotidiennes successives ou plus, le traitement doit être repris au moyen d'une nouvelle boîte de début de traitement (voir «Instauration du traitement»). Les interruptions de traitement par 4 doses quotidiennes successives manquantes au maximum n'exigent pas une nouvelle titration et le traitement doit être poursuivi avec la dose d'entretien.
• -·Antécédents de leucoencéphalite multifocale progressive ou de méningite à cryptocoque
• +·Antécédents de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) ou de méningite à cryptocoque
• -·Patients homozygotes pour le génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
• +·Patients homozygotes pour le génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3)
• -Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme complet au cours du traitement: en cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0,6 × 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
• +Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler l'hémogramme complet 3 à 4 mois après le début du traitement et ensuite au moins une fois par an ainsi qu'en cas de signes d'infection. En cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0,6 × 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
• -Des cas de méningite à cryptocoque (MC) en lien avec l'utilisation de Mayzent ont été rapportés. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes et signes. Le traitement par Mayzent doit par conséquent être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC.Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée dans de tels cas (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais des cas de LEMP ont été signalés pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux anomalies à l'imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci. En cas de LEMP confirmée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée en cas de LEMP avérée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Des cas de méningite à cryptocoque (MC) en lien avec l'utilisation de Mayzent ont été rapportés. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes et signes. Le traitement par Mayzent doit par conséquent être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être initié immédiatement.
• +Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée dans de tels cas (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés pour des modulateurs du récepteur de S1P, dont Mayzent, et d'autres traitements de la SEP (voir «Effets indésirables»). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux anomalies à l'imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LEMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci. En cas de LEMP confirmée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée en cas de LEMP avérée (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.
• +Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies, qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.
• -Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude A2304, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois.
• +Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs des transaminases et de la bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude A2304, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait trois fois et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois.
• -Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par le CYP2C9 (voir aussi «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les patients porteurs homozygotes du génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (environ 0,3 à 0,4% de la population caucasienne, plus rare dans d'autres groupes ethniques) ne doivent pas être traités par Mayzent, car l'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir aussi «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• -La dose d'entretien recommandée de Mayzent chez les porteurs du génotype CYP2C9*2*3 (1,4 à 1,7% de la population) et du génotype CYP2C9*1*3 (9 à 12% de la population) se situe à 1 mg une fois par jour pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par le CYP2C9 (voir aussi «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les patients porteurs homozygotes du génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3) (environ 0,3 à 0,4% de la population caucasienne, plus rare dans d'autres groupes ethniques) ne doivent pas être traités par Mayzent, car l'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir aussi «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• +La dose d'entretien recommandée de Mayzent chez les porteurs du génotype CYP2C9*2/*3 (1,4 à 1,7% de la population) et du génotype CYP2C9*1/*3 (9 à 12% de la population) se situe à 1 mg une fois par jour pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement»).
• +Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement»).
• -L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend pour les génotypes CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 et *2*3 à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod avec tous les types d'inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9. Chez les patients CYP2C9*2*2, on s'attend à une augmentation de 2,7 fois de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4. Actuellement, aucune donnée n'est disponible concernant les interactions avec les inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une diminution ou une absence d'activité du CYP2C9.
• +L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1/*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend pour les génotypes CYP2C9*1/*1, *1/*2, *1/*3 et *2/*3 à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod avec tous les types d'inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9. Chez les patients CYP2C9*2/*2, on s'attend à une augmentation de 2,7 fois de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4. Actuellement, aucune donnée n'est disponible concernant les interactions avec les inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une diminution ou une absence d'activité du CYP2C9.
• -Il convient aussi d'être prudent en cas d'utilisation concomitante de Mayzent avec des inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 chez des patients ayant un génotype CYP2C9*1*3 ou *2*3, pour lesquels une adaptation posologique est recommandée (voir «Recommandations posologiques»). Aucune donnée concernant les interactions avec les inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 n'est actuellement disponible pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une réduction ou une absence d'activité du CYP2C9.
• +Il convient aussi d'être prudent en cas d'utilisation concomitante de Mayzent avec des inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 chez des patients ayant un génotype CYP2C9*1/*3 ou *2/*3, pour lesquels une adaptation posologique est recommandée (voir «Recommandations posologiques»). Aucune donnée concernant les interactions avec les inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 n'est actuellement disponible pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une réduction ou une absence d'activité du CYP2C9.
• -L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur puissant du CYP3A4 et modéré du CYP2C9) réduit l'ASCtau,ss et la Cmax,ss du siponimod de respectivement 57% et 45% chez les patients ayant un génotype CYP2C9*1*1.
• +L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur puissant du CYP3A4 et modéré du CYP2C9) réduit l'ASCtau,ss et la Cmax,ss du siponimod de respectivement 57% et 45% chez les patients ayant un génotype CYP2C9*1/*1.
• -Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
• -
• +Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Occasionnels Méningite à cryptocoque*#
• +Rares Leucoencéphalite multifocale progressive*#
• +
• -Fréquents Naevus mélanocytaire#
• -Fréquents Carcinome basocellulaire*#
• +Fréquents Naevus mélanocytaire# Carcinome basocellulaire*#
• -Fréquents Nausées, diarrhée
• +Fréquents Nausées diarrhée
• -Des cas de méningite à cryptocoque sous Mayzent ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +Des cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) et de méningite à cryptocoque sous Mayzent ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -La plupart des blocs AV et des pauses sinusales se sont produits à des doses thérapeutiques supérieures à 2 mg. L'incidence a été nettement plus élevée lorsqu'aucune titration de la dose n'a été effectuée.
• +La plupart des blocs AV et des pauses sinusales se sont produits à des doses supérieures à la dose thérapeutique de 2 mg. L'incidence a été nettement plus élevée lorsqu'aucune titration de la dose n'a été effectuée.
• -En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0,560 (0,271 à 1,08) cellules/nl chez un patient atteint de SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- ou CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors d'une prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• +En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0,560 (0,271 à 1,08) cellules/nl chez un patient atteint de SEP-SP typique, CYP2C9*1/*1- ou CYP2C9*1/*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors d'une prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.
• -Figure 1 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS (analyse complète, étude A2304)
• +Figure 1 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS (ensemble d'analyse complet, étude A2304)
• -Dans le sous-groupe de patients (n = 827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élèvait à 7 et 13% respectivement).
• -Figure 2 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS – sous-groupe avec maladie inflammatoire active (analyse complète, étude A2304)
• +Dans le sous-groupe de patients (n = 827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élevait à 7 et 13% respectivement).
• +Figure 2 Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS – sous-groupe avec maladie inflammatoire active (ensemble d'analyse complet, étude A2304)
• -Le traitement par Mayzent est contre-indiqué chez les patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3*3) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraîne une nette augmentation des concentrations plasmatiques de siponimod. La dose d'entretien recommandée de Mayzent est de 1 mg par jour chez les patients ayant le génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, afin d'éviter une exposition plus élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il existe d'autres polymorphismes moins fréquents du CYP2C9. La pharmacocinétique du siponimod chez les porteurs de ces génotypes n'a pas été étudiée. Quelques-uns de ces polymorphismes, en particulier les allèles *5, *6, *8 et *11, sont aussi associés à une diminution ou une absence de la fonction enzymatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et 16% respectivement. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2*3 et de CYP2C9*3*3 (51 h et 126 h respectivement).
• -Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (Cl/F) de 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• +Le traitement par Mayzent est contre-indiqué chez les patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3/*3) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraîne une nette augmentation des concentrations plasmatiques de siponimod. La dose d'entretien recommandée de Mayzent est de 1 mg par jour chez les patients ayant le génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3, afin d'éviter une exposition plus élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il existe d'autres polymorphismes moins fréquents du CYP2C9. La pharmacocinétique du siponimod chez les porteurs de ces génotypes n'a pas été étudiée. Quelques-uns de ces polymorphismes, en particulier les allèles *5, *6, *8 et *11, sont aussi associés à une diminution ou une absence de la fonction enzymatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2/*3 et CYP2C9*3/*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1/*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et 16% respectivement. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2/*3 et de CYP2C9*3/*3 (51 h et 126 h respectivement).
• +Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1/*1 et CYP2C9*1/*2), on estime une clairance systémique apparente (Cl/F) de 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 et CYP2C9*3/*3, la Cl/F se situe respectivement à 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 et CYP2C9*3/*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1/*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1/*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1/*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
• -En cas d'administration unique, aucun signe de différence ethnique concernant les paramètres PC entre des sujets sains japonais et caucasiens n'a été relevé, ce qui indique que l'appartenance ethnique n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.
• +En cas d'administration unique, aucun signe de différence ethnique concernant les paramètres PK entre des sujets sains japonais et caucasiens n'a été relevé, ce qui indique que l'appartenance ethnique n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.
• -Boîte de 28 comprimés pelliculés à 2 mg (B)
• +Boîte de 28 comprimés pelliculés à 1 mg (B)
• +Boîtes de 28 comprimés pelliculés à 2 mg (B)
• -Février 2023
• +Juillet 2023