• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ceritinib.
• -Hilfsstoffe:
• -Hartgelatinekapsel:
• -Kapselinhalt: kolloidales wasserfreies Silica; L-Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; mikrokristalline Cellulose; Natriumstärkeglycolat.
• -Kapselhülle: Gelatine; Indiogotin (E132); Titandioxid (E171).
• -Drucktinte: Ammoniumhydroxid, Eisenoxidschwarz (E172), Propylenglykol, Schellackglasur.
• -Filmtabletten:
• -Tablettenkern: kolloidales wasserfreies Silica, L-Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Croscarmellose-Natrium.
• -Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartgelatinekapseln
• -Jede Kapsel enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.
• -Kapsel der Grösse 00, opake blaue Kappe mit Beschriftung «LDK 150MG» in schwarzer Tinte, opaker weisser mit «NVR» in schwarzer Tinte beschrifteter Kapselboden, enthält ein weisses bis fast weisses Pulver.
• -Filmtabletten
• -Jede Tablette enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.
• -Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit angeschrägten Kanten ohne Rillen, mit eingestanztem «NVR» auf einer Seite und «ZY1» auf der anderen.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Zielgruppe
• -Die empfohlene Dosis Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich, die jeden Tag zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit einzunehmen ist.
• -Die empfohlene Höchstdosis beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit. (s. «Eigenschaften/Wirkung»)
• -Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie der Patient klinisch von der Therapie profitiert.
• -Dosisänderungen
• -Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist unter Umständen eine vorübergehende Dosierungspause und/oder eine Dosisreduzierung der Zykadia Therapie notwendig. Falls aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung, die nicht in der Tabelle 1 aufgelistet ist, eine Reduzierung der Zykadia-Dosis erforderlich ist, sollte dies schrittweise um jeweils 150 mg pro Tag erfolgen. Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine frühzeitige Behandlung mit unterstützenden Standardmassnahmen in Betracht gezogen werden. Patienten, welche eine Tagesdosis von 150 mg zusammen mit einer Mahlzeit nicht tolerieren, sollten die Behandlung mit Zykadia beenden.
• -Tabelle 1 fasst die Empfehlungen in Bezug auf eine Dosierungspause, Dosisreduzierung bzw. das Absetzen von Zykadia beim Management bestimmter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammen.
• -Informationen zur Ãœberwachung von Patienten, die mit Zykadia behandelt werden, sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Zykadia-Dosis und zum Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Kriterium Zykadia-Dosierung
• -Schwere oder unerträgliche Formen von Ãœbelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz optimaler antiemetischer bzw. antidiarrhoischer Therapie Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis eine Besserung eingetreten ist; anschliessend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) auf mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) mit einem Gesamtbilirubinspiegel von maximal dem 2-Fachen der ONG Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis sich die ALT/AST-Werte wieder normalisiert haben (Baseline-Wert) oder bis die Erhöhung nur mehr maximal das 3-Fache der ONG beträgt. Dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis 150 mg reduzieren.
• -Erhöhung der ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache der ONG bei einer Erhöhung des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache der ONG (ohne Cholestase oder Hämolyse) Zykadia dauerhaft absetzen
• -Behandlungsbedingte Pneumonitis jeden Grades Zykadia dauerhaft absetzen
• -QTc über 500 ms in mindestens 2 separaten Elektrokardiogrammen (EKG) Die Einnahme von Zykadia bis zur Normalisierung auf Baseline-Werte oder bis zur Verkürzung des QTc auf unter 481 ms pausieren, dann zur Fortsetzung der Zykadia -Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren
• -QTc über 500 ms oder Veränderung von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen/Symptome einer gravierenden Arrhythmie Zykadia dauerhaft absetzen
• -Bradykardiea (symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert) Die Einnahme von Zykadia bis zum Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder bis zu einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute pausieren. Ãœberprüfen, ob Bradykardie-auslösende Begleitmedikationen und Antihypertensiva angewendet werden. Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute in der vorgängigen Dosis fortsetzen. Falls keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird oder massgebliche Begleitmedikationen nicht abgesetzt oder in Bezug auf die Dosis nicht angepasst werden, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis 150 mg reduziert wird.
• -Bradykardieb (lebensbedrohliche Komplikationen, dringende Intervention indiziert) Zykadia dauerhaft absetzen, wenn keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird. Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis um 150 mg reduziert wird; häufige Kontrollen durchführenb.
• -Anhaltende Hyperglykämie von mehr als 250 mg/dl trotz einer optimalen antihyperglykämischen Therapie Die Einnahme von Zykadia pausieren bis die Hyperglykämie ausreichend unter Kontrolle ist, dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren. Dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Zykadia, falls eine angemessene Glukosekontrolle mit optimaler medizinischer Behandlung nicht erreicht werden kann.
• -Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher. Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind; anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• -aHerzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute b Bei erneutem Auftreten dauerhaft absetzen
• +Composition
• +Principe actif: céritinib.
• +Excipients:
• +Gélules de gélatine dure:
• +Contenu de la gélule: silice colloïdale anhydre; hydroxypropylcellulose faiblement substitué; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; glycolate d'amidon sodique.
• +Enveloppe de la gélule: gélatine; indigotine (E132); dioxyde de titane (E171).
• +Encre d'impression: hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, vernis à la gomme-laque.
• +Comprimés pelliculés:
• +Noyau du comprimé: silice colloïdale anhydre, L-hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, sel d'aluminium de carmin d'indigo (E132).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules de gélatine dure
• +Chaque gélule contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
• +Gélule de taille 00, capuchon bleu opaque portant la mention «LDK 150MG» à l'encre noire, fond de gélule blanc opaque portant la mention «NVR» à l'encre noire, contient une poudre blanche ou quasi blanche
• +Comprimés pelliculés
• +Chaque comprimé contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
• +Comprimés pelliculés bleu clair, ronds, biconvexes, aux bords biseautés, sans rainures, portant la mention «NVR» gravée sur une face et «ZY1» sur l'autre face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Groupe cible général
• +La posologie recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale pendant un repas à la même heure chaque jour.
• +La dose maximale recommandée est de 450 mg une fois par jour par voie orale, à prendre au cours d'un repas (voir «Propriétés/Effets»).
• +Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé chez le patient.
• +Adaptations posologiques
• +Une interruption temporaire du traitement par Zykadia et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la posologie de Zykadia est nécessaire en raison d'un effet indésirable du médicament qui n'est pas répertorié dans le tableau 1, cette diminution doit s'effectuer par paliers de 150 mg par jour. La prise en charge précoce des effets indésirables par les mesures thérapeutiques standards doit être envisagée. Les patients qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 150 mg avec un repas doivent arrêter le traitement par Zykadia.
• +Le tableau 1 résume les recommandations de réduction de la posologie, d'interruption ou d'arrêt du traitement par Zykadia pour la prise en charge de certains effets indésirables du médicament (EIM).
• +Les informations concernant la surveillance des patients traités par Zykadia se trouvent à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Tableau 1: Recommandations d'adaptation posologique de Zykadia et de prise en charge des effets indésirables
• +Critère Administration de Zykadia
• +Formes graves ou insupportables de nausées, vomissements ou diarrhées malgré un traitement optimal par antiémétiques ou antidiarrhéiques Interruption du traitement par Zykadia jusqu'à amélioration. Ensuite, il est possible de reprendre le traitement à une dose ayant été réduite de 150 mg.
• +Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux de bilirubine totale 2 fois la LSN au maximum Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à la normalisation des valeurs d'ALT/AST (valeur de référence) ou jusqu'à un retour à 3 fois la LSN au maximum. Ensuite, réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement.
• +Élévation du taux d'ALT ou d'AST à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) Arrêter définitivement Zykadia
• +Pneumopathie liée au traitement quel que soit le grade Arrêter définitivement Zykadia
• +Intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 électrocardiogrammes (ECG) distincts Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour aux valeurs de référence ou jusqu'à réduction du QTc à moins de 481 ms, puis réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement
• +Intervalle QTc supérieur à 500 ms ou allongement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence avec torsades de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes/symptômes d'une arythmie grave Arrêter définitivement Zykadia
• +Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute. Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs ont été utilisés. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia, en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
• +Bradycardieb (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié. Si un traitement concomitant est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
• +Hyperglycémie persistante supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement antihyperglycémique optimal Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate, puis réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement. Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être obtenu malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement le traitement par Zykadia.
• +Élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase de grade 3 ou supérieur. Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que les valeurs de la lipase et de l'amylase reviennent au grade 1 ou en dessous, puis réduire la dose de 150 mg pour la suite du traitement par Zykadia.
• +aFréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute b Arrêter définitivement le médicament en cas de récidive
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) muss die Zykadia-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Dabei wird jeweils auf das am nächsten liegende Vielfache der Dosierungsstärke von 150 mg gerundet.
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Art der Anwendung
• -Zykadia sollte einmal täglich zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik») eingenommen werden. Dies kann eine Zwischenverpflegung oder eine volle Mahlzeit sein. Zykadia sollte nicht gekaut oder zerdrückt werden. Zykadia sollte ganz und mit Wasser geschluckt werden.
• -Wenn der Patient eine Dosis vergessen hat, darf er die vergessene Dosis nicht einnehmen, wenn er die nächstfolgende geplante Dosis in weniger als 12 Stunden einnehmen soll. Wenn er die nächstfolgende geplante Dosis erst in mehr als 12 Stunden einnehmen soll, kann er die vergessene Dosis noch einnehmen.
• -Bei Erbrechen während der Behandlung sollte der Patient keine zusätzliche Dosis ersatzweise einnehmen, sondern mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hepatotoxizität
• -Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1% der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
• -Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• -Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten der schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.
• -Kontrolluntersuchungen auf pulmonale Anzeichen einer ILD/Pneumonitis sind durchzuführen. Andere mögliche Ursachen der ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen. Bei Patienten mit diagnostizierter behandlungsbedingter ILD/Pneumonitis beliebigen Grads ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Ceritinib bewirkt konzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls. QTc-Verlängerungen wurden in klinischen Studien bei mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) oder plötzlichem Tod führen kann.
• -Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia wenn möglich, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Ãœberwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Auftreten von QTc einer Länge über 500 ms oder bei einer Veränderung um mehr als 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert und bei Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptomen einer gravierenden Arrhythmie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis eine Wiederherstellung des Baseline-Musters eingetreten ist oder sich das QTc auf unter 481 ms verkürzt hat. Anschliessend ist die Behandlung mit Zykadia unter Reduzierung der Dosis um eine Dosisstufe fortzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bradykardie
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Zykadia sind in klinischen Studien Fälle einer asymptomatischen Bradykardie aufgetreten. Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Bradykardie-verursachenden Präparaten (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanal-Blocker, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
• -In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 74,2% von 89 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Ãœbelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl waren Ereignisse vom Grad 1 (49,4%). Ein Patient (1,1%) hatte Durchfall vom Grad 3. Bei sieben Patienten (7,9%) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Ãœbelkeit erforderlich. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Diarrhö 76%, Ãœbelkeit 50%, Erbrechen 56%; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12% berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Diarrhö 56%, Ãœbelkeit 45%, Erbrechen 35%; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1% berichtet).
• -Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Ãœbelkeit oder Erbrechen erforderlich (siehe Rubrik 7 Unerwünschte Wirkungen).
• -Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» sowie Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Falls währen der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• -Anomale Laborwerte für Glukose
• -Bei 58,1% der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden anomale (erhöhte) Laborwerte für Glukose gemessen, von denen 11,6% Grad 3-4 entsprachen. Die Häufigkeiten eines erhöhten Blutglukosespiegels, basierend auf Labordaten, waren bei Ceritinib oder Chemotherapie behandelten Patienten ähnlich.
• -Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Erhöhte Lipase- und/oder Amylasewerte
• -Bei weniger als 1% der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien Zykadia erhielten, kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen erhöhen können
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg auf nüchternen Magen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlich Anstieg der AUCinf und Cmax von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
• -Den In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei Verabreichung von Ceritinib zusammen mit Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kommt es wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Ceritinib-Konzentration. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
• -Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen reduzieren können
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 750 mg auf nüchternen Magen mit Rifampin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, zu einer Reduzierung der AUCinf und Cmax von Ceritinib um durchschnittlich 70% bzw. 44%, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren bewirkt eine Verringerung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, wie unter anderem von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.
• -Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib verändert werden könnte
• -In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90% KI) von Midazolam auf das 5,4-Fache (4,6, 6,3) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Midazolam.
• -Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid , Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus). Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90% KI) von S-Warfarin um 54% (36%, 75%) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) ist zu vermeiden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarinverstärkt werden könnte.
• -Wie aus In-vitro-Daten hervorgeht, hemmt Ceritinib auch CYP2A6 und CYP2E1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Ceritinib könnte daher die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, die vorwiegend von diesen Enzymen metabolisiert werden, möglicherweise erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
• -Transportersubstrate
• -In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.
• -Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
• -Wirkstoffe, die die Magensäure reduzieren (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinträchtigen und dessen Bioverfügbarkeit verringern, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt und sich mit steigendem pH-Wert in vitro als nicht ausreichend löslich erweist. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden (N = 22) verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib (750 mg) auf nüchternen Magen und einer täglichen 40-mg-Dosis Esomeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) für die Dauer von sechs Tagen die Ceritinib-Exposition (AUCinf und Cmax sanken um 76% bzw. 79%). Eine dezidierte Studie zur Bestimmung des Effektes von Magensäure-hemmendenden Substanzen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady State wurde nicht durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Magensäure-hemmendenden Substanzen ist Vorsicht geboten.
• -Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken
• -Zykadia sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruit-Saft zu meiden, da diese CYP3A in der intestinalen Wand hemmen und die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöhen können.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Einnahme von Zykadia und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zykadia bei Schwangeren vor. Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen humanen Dosis in klinischen Studien beobachtet wurde. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Zykadia sollte nicht an Schwangere verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fetus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Wirkstoffe in der Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Zykadia-Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder stattdessen die Anwendung von Zykadia eingestellt wird.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien für Zykadia durchgeführt. Trotzdem ist Vorsicht geboten beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen, da Patienten während der Einnahme von Zykadia Müdigkeit oder Sehstörungen erfahren könnten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW bezieht sich auf die Zykadia-Exposition bei 925 Patienten mit ALK-positivem NSCLC in sieben klinischen Studien, darunter zwei randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studien (Studien A2301 und A2303).
• -Bei 62,2% der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8% der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1%. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5%), waren Pneumonitis (0,6%) und respiratorische Insuffizienz (0,6%).
• -UAW mit einer Inzidenz ≥10% bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren Diarrhö, Ãœbelkeit, Erbrechen, anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Anstieg des Blutkreatinins, Ausschlag, Anämie und ösophageale Störungen.
• -UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5% bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren anomale Leberlaborwerte, Hyperglykämie, Ãœbelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen.
• -In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=89) insgesamt übereinstimmend zuPatienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=90), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 10% mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 42% hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
• -Die Häufigkeit der unten aufgeführten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Diarrhoe, Ãœbelkeit, Erbrechen) basiert auf Patienten mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen (N=89).
• -Die UAW sind nach Organklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Organklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (15%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (40%) Gewicht erniedrigt (28%)
• -Häufig: Hyperglykämie Hypophosphatämie
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehstörungk
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Perikarditisf, Bradykardiec
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Pneumonitisg
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (56%)n, Ãœbelkeit (45%)n, Erbrechen (35%)n, Abdominalschmerzena (46%), Obstipation (24%), Ösophageale Störungend (14%)
• -Häufig: Lipase erhöht, Amylase erhöht
• -Gelegentlich: Pankreatitis
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61%)l
• -Häufig: Anomaler Leberfunktionstestm, Hepatotoxizitätb
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlagh (20%)
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22%),
• -Häufig: Nierenversageni, Nierenfunktionsstörungj
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung e (48%)
• -a Abdominalschmerz schliesst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, epigastrische Beschwerden mit ein
• -b Hepatotoxizität schliesst die bevorzugten Begriffe arzneimittelbedingter Leberschaden, cholestatische Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität mit ein
• -c Bradykardie schliesst die bevorzugten Begriffe Bradykardie und Sinus-Bradykardie mit ein
• -d Erkrankung der Speiseröhre schliesst die bevorzugten Begriffe Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie mit ein
• -e Ermüdung schliesst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie mit ein
• -f Perikarditis schliesst die bevorzugten Begriffe perikardiale Effusion und Perikarditis mit ein
• -g Pneumonitis schliesst die bevorzugten Begriffe interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Pneumonitis mit ein
• -h Ausschlag schliesst die bevorzugten Begriffe Ausschlag, akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag mit ein
• -i Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenschädigung und Nierenversagen mit ein.
• -j Nierenfunktionsstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Azotämie und Nierenfunktionsstörung mit ein.
• -k Sehstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen, Photopsie, Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsfehler, Presbyopie mit ein.
• -l Anomale Leberlaborwerte schliesst die bevorzugten Begriffe erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Leberenzyme, Leberfunktionstest erhöht, Abweichungen bei Leberfunktionstests, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, erhöhte Aspartataminotransferase mit ein.
• -m Anomaler Leberfunktionstest schliesst die bevorzugten Begriffe Leberfunktion anomal und Hyperbilirubinämie
• -Spezielle Patientengruppen
• -In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu einer Ãœberdosierung beim Menschen vor. Bei allen Fällen einer Ãœberdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE28
• -Wirkungsmechanismus
• -Ceritinib ist ein oral selektiver ALK-Kinase-Inhibitor. Es hemmt die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung nachgelagerter Signalproteine und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen in vitro und in vivo.
• -Bei NSCLC führen ALK-Translokationen zu der Expression des resultierenden Fusionsproteins und der dadurch bedingten ALK-Fehlsignalisierung. Bei den meisten Patienten mit NSCLC ist EML4 der Translokationspartner für ALK. Dadurch entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, das die Proteinkinasedomäne von ALK in Fusion mit dem N-terminalen Teil von EML4 enthält. Ceritinib erwies sich als wirksam gegen die EML4-ALK-Kinaseaktivität in einer NSCLC-Zelllinie (H2228), was zu einer Hemmung der Zellproliferation in vitro und bei Mäusen und Ratten zur Rückbildung von Tumoren in H2228-Xenotransplantaten führte.
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• -In einem Kinasepanel mit 36 Enzymen hemmte Ceritinib lediglich 2 andere Kinasen mit ungefähr 50 Mal schwächerer Potenz als ALK. Bei allen anderen Kinasen in dem Panel wurde eine mehr als 500 Mal schwächere Potenz als bei ALK festgestellt, was für einen hohen Grad an Selektivität spricht.
• -Klinische Studien
• -Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8)
• -Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden 81 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=41) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=40). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
• -Populationsmerkmale der zwei Studienarme: mittleres Alter von 53 Jahren, jünger als 65 (79%), weiblich (57%), Caucasian Abstammung (54%), asiatisch (33%), nie geraucht oder frühere Raucher (95%), WHO-PS 0 oder 1 (93%), Adenokarzinom-Histologie (94%), Gehirnmetastasen (33%).
• -ORR lag gemäss Einschätzung des BIRC bei 78,0% (95% KI: 62,4, 89,4) bei den Patienten die 450 mg Zykadia mit einer Mahlzeit eingenommen haben und bei 70,0% (95% KI: 53,5, 83,4) bei den Patienten die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen eingenommen haben.
• -Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.
• -Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Screening-Zeitpunkt) und erhielten entweder Ceritinib (750 mg auf nüchternen Magen) oder eine Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes: Pemetrexed 500 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin [AUC 5–6], verabreicht alle 21 Tage). Jene Patienten, die vier Chemotherapiezyklen ohne Krankheitsprogression abschlossen (Induktion), erhielten danach alle 21 Tage Pemetrexed (500 mg/m2) als Erhaltungsmonotherapie. 189 Patienten wurden gemäss Randomisierung der Ceritinibgruppe zugeteilt, 187 der Chemotherapiegruppe.
• -Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4%), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• -Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95% KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95% KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95% KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
• -Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5% (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7% (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4%) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6%); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95% KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95% KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95% KI) nach 24 Monaten betrug 70,6% (62,2; 77,5) in der Ceritinibund 58,2% (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
• -Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7%, 95% KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3%, 95% KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1% (13/22) in der Ceritinib- und 81,8% (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn. In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95% KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95% KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95% KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95% KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95% KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95% KI: 0,33, 0,69)).
• -Vorbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2303 (ASCEND-5)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC (mit oder ohne Hirnmetastasen), die vorgängig eine Therapie mit Crizotinib erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2303 gezeigt.
• -Insgesamt wurden 231 Patienten im Rahmen der Studie bewertet. 115 Patienten wurden der Ceritinib- (750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen) und 116 der Chemotherapiegruppe zugeteilt (Pemetrexed oder Docetaxel). 73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed.
• -Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das BIRC bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden.
• -Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• -Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95% KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95% KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
• -Der Nutzen wurde auch durch die Analyse der ORR und DCR belegt. Ceritinib verbesserte zudem die BIRC-bewertete ORR mit dauerhaftem Ansprechen im Vergleich zur Chemotherapie.
• -Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1% (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9% (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7%) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1%) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Ãœberdies erhielten 81 Patienten (69,8%) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
• -Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3%, 95% KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0%, 95% KI: 0,1; 24,9).
• -In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95% KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95% KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95% KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95% KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95% KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95% KI: 0,24, 0,69)).
• -Einarmige Studie
• -Die Anwendung von Zykadia bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC wurde in zwei, multizentrischen, einarmigen Studien untersucht: die Phase I Studie X2101 und Phase II Studie A2201.
• -Für diese beiden Studien war der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR gemäss RECIST-Kriterien) basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes bei Patienten, die mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden. Zusätzliche Auswertungen schlossen Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und progressionsfreies Ãœberleben (progression-free survival, PFS), gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt, sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit ein.
• -In Studie X2101 wurden insgesamt 163 ALK-positive NSCLC-Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten hatten, mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt.
• -Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10,2 Monate (95%-KI: 0,1; 24,1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56,4% (95-%-KI: 48,5; 64,2) und bei 46,0% (95-%-KI: 38,2, 54,0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8,3 Monaten (95-%-KI: 6,8; 9,7) und das mediane PFS 6,9 Monate (95-%-KI: 5,6; 8,7). Das OS war 16,7 Monate (95-%-KI: 14,8; NE).
• -In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1–3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
• -Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7,4 Monate (95-%-KI: 0,1; 14,0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37,1% (95-%-KI: 29,1; 45,7) und 34,3% (95-%-KI: 26,5, 42,8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9,2 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) und das mediane PFS bei 5,7 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,4). Das OS war 14,0 Monate (95-%-KI: 10,3; 14,0).
• -Patienten mit Gehirnmetastasen
• -In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60,1% bzw. 71,4% der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51,0% (95-%-KI: 40,7, 61,3) bei den Patienten mit und von 64,6% (95-%-KI: 51,8, 76,1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6,9 (95-%-KI: 5,4, 8,3) Monaten und 9,7 (95-%-KI: 6,9, 11,0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6,9 (95-%-KI: 4,9, 8,4) respektive 8,7 (95-%-KI: 5,3, 11,1) Monaten. In der Studie A2201 lag die Ansprechrate bei 33,0% (95-%-KI: 23,9, 43,1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47,5% (95-%-KI: 31,5, 63,9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.
• -Pharmakokinetik
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Zykadia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d'environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les enfants et les adolescents.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les patients âgés de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Zykadia doit être pris une fois par jour à la même heure, par voie orale, au cours d'un repas (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Il peut s'agir d'une collation ou d'un repas complet. Zykadia ne doit pas être mâché ou écrasé. Zykadia doit être avalé entier avec de l'eau.
• +Si le patient a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée s'il est prévu qu'il prenne la prochaine dose dans moins de 12 heures. S'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans plus de 12 heures, il peut encore prendre la dose oubliée.
• +En cas de vomissements pendant le traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire en remplacement, mais continuer le traitement en prenant la prochaine dose prévue.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Hépatotoxicité
• +Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5x >LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie
• +Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie sévères menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par Zykadia lors des études cliniques. Dans la plupart des cas de pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie sévère mettant en jeu le pronostic vital, l'interruption du traitement par Zykadia a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.
• +Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Le céritinib provoque des allongements dose-dépendants de l'intervalle QTc. Des allongements du QTc ont été observés dans les études cliniques chez les patients traités par Zykadia, ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmies ventriculaires (par ex. torsade de pointes) ou de mort subite.
• +L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être si possible évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. En cas d'apparition d'un QTc supérieur à 500 ms ou de variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence, ainsi que de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire polymorphe, ou de signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou jusqu'à ce que le QTc retombe en dessous de 481 ms. Ensuite, réduire la dose de Zykadia d'un palier pour la suite du traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Bradycardie
• +Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables gastro-intestinaux
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), 74,2% des 89 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (49,4%). Un patient (1,1%) a présenté des diarrhées de grade 3. Chez sept patients (7,9%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. L'incidence et la gravité des effets secondaires gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).
• +Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir rubrique 7 Effets indésirables).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
• +Valeurs de laboratoire anormales pour la glycémie
• +Des valeurs de laboratoire anormales (élevées) pour la glycémie ont été obtenues chez 58,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 11,6% correspondaient au grade 3-4. La fréquence de l'élévation de la glycémie, indiquée par les valeurs de laboratoire, était semblable chez les patients traités par céritinib ou chimiothérapie.
• +Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou d'optimiser comme cela a été indiqué un traitement antihyperglycémique. (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Élévation des valeurs de la lipase et/ou de l'amylase
• +Une pancréatite est survenue chez moins de 1% des patients traités par Zykadia (voir la rubrique «Effets indésirables du médicament»).
• +Une élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase a été observée chez des patients qui ont reçu Zykadia dans des études cliniques.
• +Il convient de ce fait de surveiller les valeurs de la lipase et de l'amylase avant de commencer le traitement par Zykadia, puis à intervalles réguliers, si indiqué cliniquement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions
• +Principes actifs susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques du céritinib
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs de CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la Pgp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +Principes actifs susceptibles de diminuer la concentration plasmatique du céritinib
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/P-gp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• +Principes actifs dont la concentration plasmatique pourrait être modifiée par le céritinib
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6, 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.
• +Évitez l'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus). Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• +L'administration concomitante d'une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) de la s-warfarine de 54% (36%, 75%) comparé à l'administration exclusive de warfarine. L'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP2C9 ou avec des substrats du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite connue (phénytoïne et warfarine) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP2C9 et ont une marge thérapeutique étroite. En cas d'administration concomitante inévitable de warfarine, la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, l'effet anticoagulant de la warfarine pouvant être renforcé.
• +Comme l'indiquent les données obtenues in vitro, le céritinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe aussi le CYP2A6 et le CYP2E1. Le céritinib pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de principes actifs principalement métabolisés par ces enzymes s'ils sont administrés en même temps. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP2A6 et du CYP2E1, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +Substrats des transporteurs
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib, aux concentrations cliniquement significatives, n'est pas un inhibiteur des transporteurs d'efflux apical, BCRP, P-gp et MRP2, des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs rénaux de cations organiques OCT1 et OCT2. Les interactions médicamenteuses cliniques dues à une inhibition des substrats de ces transporteurs par le céritinib sont donc peu probables.
• +Principes actifs modifiant le pH gastrique
• +Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'AUCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• +Interactions avec les aliments/boissons
• +Zykadia doit être pris au cours d'un repas. La biodisponibilité du céritinib augmente en présence d'aliments (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, qui peuvent inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du céritinib.
• +Grossesse/Allaitement
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode très efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Zykadia et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zykadia chez les femmes enceintes. Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. des études portant sur le développement embryo-fÅ“tal) chez des rates et des lapines gravides n'ont pas révélé d'effet fÅ“totoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'humain dans les études cliniques. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zykadia ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que le bénéfice possible prime sur le risque possible pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si le céritinib est excrété dans le lait maternel. Étant donné le grand nombre de principes actifs excrétés dans le lait maternel et la possibilité d'effets indésirables graves chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, il convient de décider s'il vaut mieux arrêter l'allaitement ou arrêter d'utiliser Zykadia, en prenant en compte le bénéfice du traitement par Zykadia pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet pour Zykadia. Une prudence particulière s'impose toutefois lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, car les patients utilisant Zykadia peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels.
• +Effets indésirables
• +Toutes les sources d'informations de sécurité, y compris études cliniques, signalements post-commercialisation et rapports issus de la littérature, ont été prises en compte pour dresser la liste des effets indésirables du médicament ci-dessous. La fréquence des EIM se rapporte à l'exposition à Zykadia de 925 patients atteints de CPNPC ALK positif dans le cadre de sept études cliniques, dont deux études de phase III randomisées et contrôlées par traitement actif (études A2301 et A2303).
• +Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (>0,5%) étaient la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).
• +Les EIM d'une incidence ≥10%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: diarrhée, nausée, vomissement, valeurs hépatiques de laboratoire anormales, fatigue, douleurs abdominales, perte d'appétit, perte de poids, constipation, élévation de la créatinine sanguine, éruption cutanée, anémie et problèmes Å“sophagiens.
• +Les EIM de grade 3/4 d'une incidence ≥5%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: valeurs hépatiques de laboratoire anormales, hyperglycémie, nausée, diarrhée, fatigue, vomissements.
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 89), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 90), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 10% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 42% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• +La fréquence des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux mentionnés ci-dessous (diarrhées, nausées, vomissements) est basée sur des patients ayant pris une dose de 450 mg une fois par jour pendant un repas (N = 89).
• +Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: Anémie (15%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: Perte d'appétit (40%), perte de poids (28%)
• +Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• +Affections oculaires
• +Fréquent: Troubles de la visionk
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: Allongement du QT à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: Pneumopathieg
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: Diarrhée (56%)n, nausées (45%)n, vomissements (35%)n, douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles Å“sophagiensd (14%)
• +Fréquent: Élévation de la lipase, élévation de l'amylase
• +Peu fréquent: Pancréatite
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• +Fréquent: Anomalies du bilan hépatiquem, hépatotoxicitéb
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: Éruption cutanéeh (20%)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquent: Élévation de la créatinine sanguine (22%)
• +Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: Fatiguee (48%)
• +a les douleurs abdominales comprennent les douleurs abdominales, les douleurs épigastriques, les troubles abdominaux, les problèmes épigastriques
• +b l'hépatotoxicité comprend les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, l'hépatite cholestatique, la lésion hépatocellulaire, l'hépatotoxicité
• +c la bradycardie comprend la bradycardie et la bradycardie sinusale
• +d les troubles Å“sophagiens comprennent la dyspepsie, le reflux gastro-Å“sophagien, la dysphagie
• +e la fatigue comprend la fatigue et l'asthénie
• +f la péricardite comprend l'épanchement péricardique et la péricardite
• +g la pneumopathie comprend la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) et la pneumopathie
• +h l'éruption cutanée comprend l'éruption cutanée, la dermatite acnéiforme, l'éruption maculo-papuleuse
• +i l'insuffisance rénale comprend les troubles rénaux aigus et la défaillance rénale.
• +j l'aggravation de la fonction rénale comprend l'azotémie et l'atteinte rénale.
• +k les troubles de la vision comprennent la déficience visuelle, la vision trouble, la photopsie, les mouches volantes, la baisse de l'acuité visuelle, les troubles de l'accommodation, la presbytie
• +l Les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent l'alanine aminotransférase augmentée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, les transaminases augmentées, les enzymes hépatiques augmentées, l'augmentation des valeurs du bilan hépatique, les anomalies du bilan hépatique, la phosphatase alcaline sanguine augmentée, l'aspartate aminotransférase augmentée.
• +m Les anomalies du bilan hépatique englobent les anomalies de la fonction hépatique et l'hyperbilirubinémie
• +Groupes de patients particuliers
• +Dans sept études cliniques, 168 des patients traités par Zykadia sur 925 (18,2%) avaient au moins 65 ans. Le profil de tolérance chez les patients de plus de 65 ans était similaire à celui observé chez ceux de moins de 65 ans; toutefois, les données sont limitées (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Surdosage
• +Les expériences concernant le surdosage sont limitées chez l'homme. En cas de surdosage, des mesures générales de traitement symptomatique doivent être mises en place.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE28
• +Mécanisme d'action
• +Le céritinib est un inhibiteur oral sélectif de l'ALK kinase. Il inhibe l'auto-phosphorylation de l'ALK, la phosphorylation induite par l'ALK des protéines de signalisation situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses dépendantes de l'ALK in vitro et in vivo.
• +En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4-ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité N-terminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4-ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplants de H2228.
• +Propriétés pharmacodynamiques
• +Dans un panel de kinase à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases d'une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Toutes les autres kinases du panel avaient une puissance 500 fois inférieure à celle de l'ALK, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.
• +Études cliniques
• +Étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8)
• +L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 81 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 41) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 40). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• +Caractéristiques de la population des deux bras d'étude: âge moyen de 53 ans, moins de 65 ans (79%), sexe féminin (57%), d'origine caucasienne (54%), asiatique (33%), n'ayant jamais fumé ou ayant arrêté (95%), indice de performance selon l'échelle de l'OMS (WHO performance status, WHO-PS) de 0 ou 1 (93%), histologie révélant un adénocarcinome (94%), métastases cérébrales (33%).
• +Selon les estimations du BIRC, l'ORR était de 78,0% (IC à 95%: 62,4; 89,4) chez les patients qui avaient pris 450 mg de Zykadia pendant un repas et de 70,0% (IC à 95%: 53,5; 83,4) chez les patients qui avaient pris 750 mg de Zykadia à jeun.
• +CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif, non précédemment traité – Étude de phase III randomisée A2301 (ASCEND-4)
• +L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif avec histologie non squameuse (avec ou sans métastases cérébrales), n'ayant encore fait l'objet d'aucun traitement anticancéreux systémique (dont inhibiteurs de l'ALK), à l'exception de traitements néoadjuvants ou adjuvants, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2301.
• +Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification selon score de performances de l'OMS, chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure éventuelle, ainsi que présence ou non de métastases cérébrales lors de la sélection) et ont reçu du céritinib (750 mg à jeun) ou une chimiothérapie (à la discrétion du médecin d'étude: pémétrexed 500 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine [ASC 5–6], administrés tous les 21 jours). Les patients achevant quatre cycles de chimiothérapie sans progression de la maladie (induction) ont ensuite reçu du pémétrexed (500 mg/m2) tous les 21 jours en monothérapie d'entretien. 189 patients ont été répartis dans le groupe céritinib selon la randomisation, 187 dans le groupe chimiothérapie.
• +Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi était de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
• +Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p <0,001). La PFS médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
• +L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, était de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, était de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
• +Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 107 décès avaient été enregistrés (soit environ 42,3% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS). Dans le groupe céritinib, le nombre de décès était inférieur (48 événements, 25,4%) à celui du groupe chimiothérapie (59 événements, 31,6%); cela indique un avantage pour le groupe céritinib (HR: 0,73 avec IC à 95: 0,50; 1,08, test du logrank unilatéral stratifié: p = 0,056; non statistiquement significatif). L'OS médiane n'était pas évaluable dans le groupe céritinib et s'élevait à 26,2 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 22,8; NE). Le taux d'OS évalué (IC à 95%) après 24 mois était de 70,6% (62,2; 77,5) dans le groupe céritinib et de 58,2% (47,6; 67,5) dans le groupe chimiothérapie.
• +Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) était supérieur dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44, 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4, 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95: 6,0, 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33, 0,69).
• +CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif, prétraité – Étude de phase III randomisée A2303 (ASCEND-5)
• +L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif (avec ou sans métastases cérébrales), précédemment traité à l'aide de crizotinib, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2303.
• +Au total, 231 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude. 115 patients ont été répartis dans le groupe céritinib (750 mg une fois par jour à jeun) et 116 dans le groupe chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). 73 patients ont reçu du docétaxel et 40 du pémétrexed.
• +Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le BIRC.
• +La durée médiane du suivi était de 16,5 mois (de la randomisation à la date de fin).
• +Avec une réduction du risque évaluée à 51% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la PFS sur la base d'une évaluation du BIRC (HR: 0,49 avec IC à 95%: 0,36; 0,67). La PFS médiane était de 5,4 mois (IC à 95: 4,1; 6,9) dans le groupe céritinib et de 1,6 mois (IC à 95%: 1,4; 2,8) dans le groupe chimiothérapie.
• +L'utilité a été également été étayée par l'analyse de l'ORR et du DCR. Le céritinib a en outre amélioré l'ORR évalué par le BIRC avec une réponse durable en comparaison avec la chimiothérapie.
• +L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0, 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• +Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 48 décès (41,7%) avaient été enregistrés dans le groupe céritinib et 50 (43,1%) dans le groupe chimiothérapie. Cela correspond à environ 50% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS. En outre, 81 patients (69,8%) du groupe chimiothérapie ont ensuite reçu du céritinib comme premier traitement antinéoplasique après l'interruption du traitement de l'étude.
• +Dans le cadre de l'étude A2303, la réponse intracrânienne de 133 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC (66 patients dans le groupe Céritinib et 67 dans le groupe chimiothérapie). L'ORR intracrânien (OIRR) des patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite était donc plus élevé dans le groupe céritinib (35,3%, IC à 95%: 14,2; 61,7) que dans le groupe chimiothérapie (5,0%, IC à 95%: 0,1; 24,9).
• +Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4, 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3, 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36, 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1, 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4, 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24, 0,69).
• +Étude à groupe unique
• +L'utilisation de Zykadia pour le traitement du CPNPC ALK positif a été étudiée dans deux études multicentriques à groupe unique: l'étude de phase I X2101 et celle de phase II A2201.
• +Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez les patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Dans l'étude X2101, un total de 163 patients atteints de CPNPC ALK positif ayant déjà reçu auparavant un traitement par un inhibiteur de l'ALK ont été traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun.
• +Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR était de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2, 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement était de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS était de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).
• +Dans la deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib à jeun ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.
• +Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon évaluation du médecin d'étude était de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5, 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse était de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS était de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).
• +Patients avec des métastases cérébrales
• +Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieures, mais encore comparables à celles observées pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7, 61,3) chez les patients à métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8, 76,1) chez ceux sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4, 8,3) avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9, 11,0) sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9, 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3, 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse était de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour ceux sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
• +Pharmacocinétique
• -Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (Cmax) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25% geschätzt.
• -Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39% und 64% höher (Cmax rund 42% und 58% höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• -Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58% und 73% höher (Cmax rund 43% und 41% höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• -Nach Gabe einer Ceritinib-Einzeldosis auf nüchternen Magen erhöhte sich die Ceritinib-Plasmaexposition, wiedergegeben durch die Cmax- und AUClast-Werte, im Dosisbereich von 50 bis 750 mg dosisproportional. Anders als bei Einzeldosisgabe schien sich dagegen die Prä-Dosiskonzentration (Cmin) nach wiederholter täglicher Gabe in stärkerem als dosisabhängigem Masse zu erhöhen.
• -In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4% (–13%, 24%) und der Cmax (90-%-KI) um 3% (–14%, 22%) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die Cmax (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24% (3%, 49%) bzw. 25% (4%, 49%) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit (siehe Rubrik 4 Dosierung/Anwendung).
• -Bioäquivalenz:
• -Die Zykadia-Kapseln und -Filmtabletten sind bioäquivalent bei Einnahme mit einer Mahlzeit und auf nüchtern Magen.
• +Les concentrations maximales (Cmax) de céritinib dans le plasma sont atteintes environ 4 à 6 heures après l'administration orale au patient. La biodisponibilité absolue du céritinib n'a pas été déterminée. L'absorption orale a été estimée à ≥25% sur la base des proportions de métabolites dans les fèces.
• +L'exposition systémique au céritinib a augmenté en cas d'administration concomitante de nourriture. Chez les sujets sains prenant une dose unique de 750 mg (comprimé) de céritinib avec un repas pauvre en graisse (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou avec un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 39% et 64% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 42% et 58%) que lors de la prise à jeun.
• +Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 58% et 73% plus élevées (Cmax supérieur d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.
• +Après l'administration d'une dose unique de céritinib à jeun, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de Cmax et ASClast, a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (Cmin) semblait augmenter dans une plus large mesure que proportionnellement à la dose.
• +Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir rubrique 4 Posologie/Mode d'emploi).
• +Bioéquivalence:
• +Les capsules et les comprimés pelliculés de Zykadia sont bioéquivalents lorsqu'ils sont pris pendant un repas et à jeun.
• -Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97% und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.
• -In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Ceritinib ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), jedoch nicht des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) oder des Multiresistenzproteins 2 (MRP2) ist. Die scheinbare passive Permeabilität von Ceritinib in vitro erwies sich als niedrig.
• -Es liegen keine Daten über das Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis beim Menschen vor.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Ceritinib vorwiegend über CYP3A verstoffwechselt wird.
• -Nach Gabe einer radioaktiv markierten oralen Ceritinib-Einzeldosis von 750 mg auf nüchternen Magen war Ceritinib die Hauptkomponente im zirkulierenden Humanplasma. Insgesamt 11 Metabolite wurden in geringer Konzentration im zirkulierenden Plasma identifiziert, wobei der mittlere Anteil an der Radioaktivität-AUC für jeden Metabolit ≤2,3% betrug. Als Hauptbiotransformationswege bei gesunden Probanden wurden Monooxygenierung, O-Desalkylierung und N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege der primären Biotransformationsprodukte beinhalteten Glukuronidierung und Dehydrogenierung. Es wurde ausserdem die Addition einer Thiolgruppe an O-desalkyliertes Ceritinib festgestellt.
• -Elimination
• -Nach Gabe oraler Ceritinib-Einzeldosen auf nüchternen Magen betrug das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasmahalbwertszeit (T½) von Ceritinib im Dosisbereich von 400 bis 750 mg bei Patienten 31 bis 41 Stunden. Nach täglicher oraler Einnahme von Ceritinib war nach ungefähr 15 Tagen ein stabiles Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht, wobei das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses nach 3-wöchiger täglicher Dosierung 6,2 betrug.
• -Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nicht-lineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.
• -Der Hauptausscheidungsweg von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die Wiederfindung von unverändertem Ceritinib in den Fäzes beträgt im Mittel 68% der oralen Dosis. Lediglich 1,3% der verabreichten oralen Dosis ist im Urin zu finden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ceritinib nach Einzeldosisgabe (750 mg auf nüchternen Magen) wurde bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 7) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C, N = 7) Leberfunktionsstörung sowie bei acht gesunden Personen mit normaler Leberfunktion beurteilt.
• -Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18% und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2% erhöht.
• -Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»)
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Ceritinib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge ist die Elimination von Ceritinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar (1,3% nach einer oralen Einzeldosis).
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
• -Auswirkungen von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
• -In Analysen der Populationspharmakokinetik hatten Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Ceritinib-Exposition.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.
• -Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3%) ein neues QTc >500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3%) mit einer QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.
• -Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen wurden von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie weisen darauf hin, dass Ceritinib voraussichtlich keinen Einfluss auf die lebenswichtigen Funktionen des Atmungs- und Zentralnervensystems ausübt. Der IC50-Wert der Hemmwirkung von Ceritinib auf den hERG-Kaliumkanal in vitro betrug bei 33 °C bis 35 °C (nahe Körpertemperatur) 0,4 mikromolar. Eine In-vivo-Telemetrie-Studie bei Affen zeigte nach Erhalt der höchsten Ceritinib-Dosis bei 1 von 4 Tieren eine moderate QT-Verlängerung. EKG-Untersuchungen bei Affen ergaben keine QT-Verlängerung oder EKG-Auffälligkeiten nach 4- oder 13-wöchiger Ceritinib-Gabe.
• -Bei Ratten passiert Ceritinib die intakte Bluthirnschranke mit einem Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis (AUCinf-Verhältnis) von ungefähr 15%.
• -Genotoxizität
• -Der Ames-Assay mit Ceritinib ergab, dass die Substanz kein potentielles Mutagen ist, und der Chromosomenaberrationsassay in Kulturen von Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut zeigte kein Potential zur Verursachung von Chromosomenaberrationen. Der Mikrokerntest mit Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut war negativ. Ein Mikrokerntest in vivo bei Ratten ergab keine unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark nach oraler Dosierung.
• -Karzinogenese und Mutagenese
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt.
• -Fertilität
• -Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen Dosis in klinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine formellen nichtklinischen Studien zu den potentiellen Wirkungen von Ceritinib auf die Fertilität durchgeführt.
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Die Haupttoxizität in Zusammenhang mit der Ceritinib-Verabreichung an Ratten und Affen war eine Entzündung der extrahepatischen Gallengänge, begleitet von einem Anstieg der Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Die Entzündung der extrahepatischen Gallengänge war gemischtzellig/neutrophil und erstreckte sich bei höheren Dosen bis zur Bauchspeicheldrüse und/oder dem Zwölffingerdarm. Bei beiden Spezies wurde gastrointestinale Toxizität beobachtet, charakterisiert durch Gewichtsverlust, verringerte Futteraufnahme, Emesis (Affen), Diarrhö und, bei höheren Dosen, durch histopathologische Läsionen, einschliesslich Erosion, Schleimhautentzündung und Schaumzellen in den Krypten und in der Submukosa des Zwölffingerdarms. Bei beiden Spezies war auch die Leber betroffen, jedoch nur bei den höchsten untersuchten Dosen, mit minimalen Erhöhungen der Lebertransaminasen bei einigen Tieren und Vakuolenbildung im intrahepatischen Gallengangepithel. Bei Ratten, jedoch nicht bei Affen, wurden in den Lungenbläschen Schaumzellen (bestätigte Phospholipidose) nachgewiesen, und die Lymphknoten von Ratten und Affen wiesen Makrophagenansammlungen auf. Die Auswirkungen auf die Zielorgane waren partiell bis vollständig reversibel.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
• -In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30 °C lagern.
• -Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung
• -Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial soll in Ãœbereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10'000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
• +Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant le rapport d'exposition hémato-encéphalique chez l'être humain.
• +Métabolisme
• +Les études in vitro montrent que le céritinib est principalement métabolisé par le CYP3A.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a en outre été constatée.
• +Élimination
• +Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T½) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg était, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un équilibre dynamique (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
• +La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib sous prise orale de 750 mg était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) qu'après une dose orale unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui suggère une PK du céritinib non linéaire dans le temps, probablement due à une auto-inhibition du CYP3A par le céritinib.
• +Les fèces sont la principale voie d'excrétion du céritinib et de ses métabolites. En moyenne, 68% d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3% de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +L'effet d'une sévère insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• +Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 18% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et de 2% chez ceux atteints d'insuffisance hépatique modérée.
• +En cas d'insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, selon les données disponibles, l'élimination du céritinib via les reins est négligeable (1,3% d'une dose orale unique).
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 546 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 345 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à <90 ml/min) et 82 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à <60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques avec Zykadia.
• +Effets de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique
• +Dans des analyses pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.
• +Électro-physiologie cardiaque
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.
• +Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc >500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
• +Les patients atteints de maladies cardiovasculaires ont été exclus de la participation aux études cliniques.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les études de pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC50 de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire à 33 °C à 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.
• +Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte avec un rapport d'exposition hémato-encéphalique (rapport ASCinf) d'environ 15%.
• +Génotoxicité
• +Le test d'Ames avec céritinib a révélé que la substance n'est pas un mutagène potentiel, et l'essai d'aberration chromosomique sur des cultures de lymphocytes issus du sang périphérique humain n'a pas révélé de potentiel d'aberrations chromosomiques. Le test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes du sang périphérique humain était négatif. Un test du micronoyau in vivo chez le rat n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la moelle osseuse après l'administration orale.
• +Carcinogenèse et mutagenèse
• +Aucune étude de carcinogénicité du céritinib n'a été réalisée.
• +Fertilité
• +Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. les études portant sur le développement embryo-fÅ“tal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas révélé d'effet fÅ“totoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée dans les études cliniques. Aucune étude non clinique formelle n'a été réalisée concernant les effets potentiels du céritinib sur la fertilité.
• +Études de toxicité sous administration renouvelée
• +La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 30 °C.
• +Précautions spéciales d'élimination
• +Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Zykadia Kapseln à 150 mg: 150 (3x50) [A]
• -Zykadia Filmtabletten à 150 mg: 84 (4x21) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -März 2020.
• +Présentation
• +Zykadia gélules de 150 mg: 150 (3x50) [A]
• +Zykadia comprimés pelliculés de 150 mg: 84 (4x21) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2020.