• -Élévation du taux d'ALT ou d'AST à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) Arrêter définitivement Zykadia
• +Élévation du taux d'ALT ou d'AST à plus de 3 fois la LSN avec élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) Arrêter définitivement Zykadia
• -Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute. Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs ont été utilisés. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia, en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
• -Bradycardieb (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié. Si un traitement concomitant est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
• +Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute. Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs sont utilisés. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. Si aucun traitement concomitant significatif n'est identifié, ou si le traitement concomitant significatif n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia, en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
• +Bradycardieb (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié. Si un traitement concomitant significatif est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
• -Si le patient a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée s'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans moins de 12 heures. S'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans plus de 12 heures, il peut encore prendre la dose oubliée.
• +Si le patient a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée s'il est prévu qu'il prenne la dose suivante moins de 12 heures plus tard. S'il est prévu qu'il prenne la dose suivante plus de 12 heures plus tard, il peut encore prendre la dose oubliée.
• -Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement peut être interrompu ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul.
• +L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• -Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'ASCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• +Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (N = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'ASCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• -Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (> 0,5%) étaient la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).
• +Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement a été de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (> 0,5%) ont été la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).
• -Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 108), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 110), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 24,1% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 55,6% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 108), a été globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 110), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux ont été plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 24,1% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 55,6% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• -Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); et fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); et fréquence non connue (non évaluable sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: Anémie (15%).
• +Très fréquent: Anémie (15%).
• -Très fréquents: Appétit diminué (40%), poids diminué (28%)
• -Fréquents: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• +Très fréquent: Appétit diminué (40%), poids diminué (28%)
• +Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• -Fréquents: Troubles visuelsk
• +Fréquent: Troubles visuelsk
• -Fréquents: QT prolongé à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• +Fréquent: QT prolongé à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• -Fréquents: Pneumopathieg
• +Fréquent: Pneumopathieg
• -Très fréquents: Diarrhée (59%), nausées (43%), vomissements (38%), douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%)
• -Fréquents: Lipase augmentée, amylase augmentée
• +Très fréquent: Diarrhée (59%), nausées (43%), vomissements (38%), douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%)
• +Fréquent: Lipase augmentée, amylase augmentée
• -Très fréquents: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• -Fréquents: Tests hépatiques anormauxm, hépatotoxicitéb
• +Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• +Fréquent: Tests hépatiques anormauxm, hépatotoxicitéb
• -Très fréquents: Rash cutanéh (20%)
• +Très fréquent: Rash cutanéh (20%)
• -Très fréquents: Créatinine sanguine augmentée (22%)
• +Très fréquent: Créatinine sanguine augmentée (22%)
• -Très fréquents: Fatiguee (48%)
• +Très fréquent: Fatiguee (48%)
• -Dans un panel de kinase à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases avec une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Pour toutes les autres kinases du panel, une puissance 500 fois inférieure à celle observée pour l'ALK a été constatée, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.
• +Dans un panel de kinases à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases avec une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Pour toutes les autres kinases du panel, une puissance 500 fois inférieure à celle observée pour l'ALK a été constatée, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.
• -L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 147 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 73) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 74). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'évaluation de l'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• +L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) a porté sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 147 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 73) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 74). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'évaluation de l'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• -Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients placés dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi était de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
• -Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p < 0,001). La PFS médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
• -L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, a été de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, a été de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
• -Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 107 décès avaient été enregistrés (soit environ 42,3% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS). Dans le groupe céritinib, le nombre de décès était inférieur (48 événements, 25,4%) à celui du groupe chimiothérapie (59 événements, 31,6%); cela indique un avantage pour le groupe céritinib (HR: 0,73 avec IC à 95%: 0,50; 1,08, test du logrank unilatéral stratifié: p = 0,056; non statistiquement significatif). L'OS médiane n'était pas évaluable dans le groupe céritinib et s'élevait à 26,2 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 22,8; NE). Le taux d'OS évalué (IC à 95%) après 24 mois était de 70,6% (62,2; 77,5) dans le groupe céritinib et de 58,2% (47,6; 67,5) dans le groupe chimiothérapie.
• -Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) était plus élevé dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44; 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales a été de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4; 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95%: 6,0; 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33; 0,69).
• +Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients placés dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi a été de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
• +Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p < 0,001). La PFS médiane a été de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
• +L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR) et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, a été de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, a été de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
• +Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse principale, car 107 décès avaient été enregistrés (soit environ 42,3% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS). Dans le groupe céritinib, le nombre de décès a été inférieur (48 événements, 25,4%) à celui du groupe chimiothérapie (59 événements, 31,6%); cela indique un avantage pour le groupe céritinib (HR: 0,73 avec IC à 95%: 0,50; 1,08, test du logrank unilatéral stratifié: p = 0,056; non statistiquement significatif). L'OS médiane n'était pas évaluable dans le groupe céritinib et s'élevait à 26,2 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 22,8; NE). Le taux d'OS évalué (IC à 95%) après 24 mois était de 70,6% (62,2; 77,5) dans le groupe céritinib et de 58,2% (47,6; 67,5) dans le groupe chimiothérapie.
• +A la fin de l'analyse de l'OS, 113 (59,8%) patients du groupe céritinib et 122 (65,2%) patients du groupe chimiothérapie étaient décédés. L'OS médiane s'élevait à 62,9 mois (IC à 95%: 44,2; 77,6) et respectivement, 40,7 mois (IC à 95%: 28,5; 54,5) dans le groupe céritinib et le groupe chimiothérapie. Dans le groupe céritinib, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité a été établie, se situant à 24% par comparaison au groupe chimiothérapie (HR 0,76; IC à 95%: 0,59; 0,99; p = 0,020).
• +Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) a été plus élevé dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44; 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales a été de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4; 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95%: 6,0; 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33; 0,69).
• -L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0; 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• +L'ORR, évalué par le BIRC, a été de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0; 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, a été de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• -Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4; 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3; 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36; 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1; 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4; 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24; 0,69).
• +Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4; 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3; 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36; 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales a été de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1; 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4; 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24; 0,69).
• -Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez des patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez des patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations ont porté notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
• -Après l'administration d'une dose unique de céritinib à jeun, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de Cmax et ASClast, a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (Cmin) semblait augmenter dans une plus large mesure que proportionnellement à la dose.
• +Après l'administration d'une dose unique de céritinib à jeun, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de Cmax et ASClast, a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (Cmin) a semblé augmenter dans une plus large mesure que proportionnellement à la dose.
• -Les patients atteints de maladies cardiovasculaires ont été exclus de la participation aux études cliniques.
• +Les patients atteints de maladies cardiovasculaires préexistantes ont été exclus de la participation aux études cliniques.
• -Les études de pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC50 de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire entre 33 °C et 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.
• +Les études sur la pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC50 de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire entre 33 °C et 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.
• -Toxicité sur la reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• -Études de toxicité sous administration répétée
• +Études de toxicité en administration répétée
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Juillet 2021
• +Février 2025