• -Principe actif: céritinib.
• -Excipients:
• -Gélules de gélatine dure:
• -Contenu de la gélule: silice colloïdale anhydre; hydroxypropylcellulose faiblement substitué; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; glycolate d'amidon sodique.
• -Enveloppe de la gélule: gélatine; indigotine (E132); dioxyde de titane (E171).
• -Encre d'impression: hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, vernis à la gomme-laque.
• +Principes actifs: céritinib.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Gélules de gélatine dure
• -Chaque gélule contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
• -Gélule de taille 00, capuchon bleu opaque portant la mention «LDK 150MG» à l'encre noire, fond de gélule blanc opaque portant la mention «NVR» à l'encre noire, contient une poudre blanche ou quasi blanche
• -Comprimés pelliculés
• -Chaque comprimé contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
• -Comprimés pelliculés bleu clair, ronds, biconvexes, aux bords biseautés, sans rainures, portant la mention «NVR» gravée sur une face et «ZY1» sur l'autre face.
• -
• +1 comprimé pelliculé contient 0,05 mg de sodium.
• +
• +
• -Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif.
• +Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)positif.
• -Formes graves ou insupportables de nausées, vomissements ou diarrhées malgré un traitement optimal par antiémétiques ou antidiarrhéiques Interruption du traitement par Zykadia jusqu'à amélioration. Ensuite, il est possible de reprendre le traitement à une dose ayant été réduite de 150 mg.
• -Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux de bilirubine totale 2 fois la LSN au maximum Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à la normalisation des valeurs d'ALT/AST (valeur de référence) ou jusqu'à un retour à 3 fois la LSN au maximum. Ensuite, réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement.
• +Formes graves ou insupportables de nausées, vomissements ou diarrhées malgré un traitement optimal par antiémétiques ou antidiarrhéiques Interruption du traitement par Zykadia jusqu'à amélioration. Ensuite, il est possible de reprendre le traitement à une dose ayant été réduite de 150 mg
• +Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux de bilirubine totale 2 fois la LSN au maximum Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à la normalisation des valeurs d'ALT/AST (valeur de référence) ou jusqu'à un retour à 3 fois la LSN au maximum. Ensuite, réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement
• -Élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase de grade 3 ou supérieur. Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que les valeurs de la lipase et de l'amylase reviennent au grade 1 ou en dessous, puis réduire la dose de 150 mg pour la suite du traitement par Zykadia.
• +Élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase de grade 3 ou supérieur (supérieures à 2 fois la LSN). Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que les valeurs de la lipase et de l'amylase reviennent au grade 1 ou en dessous (à des valeurs inférieures à 1,5 fois la LSN), puis réduire la dose de 150 mg pour la suite du traitement par Zykadia.
• -Patients avec insuffisance rénale
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Zykadia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d'environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant un trouble de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Zykadia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant un trouble de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d'environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les patients âgés de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les patients âgés de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Si le patient a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée s'il est prévu qu'il prenne la prochaine dose dans moins de 12 heures. S'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans plus de 12 heures, il peut encore prendre la dose oubliée.
• -En cas de vomissements pendant le traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire en remplacement, mais continuer le traitement en prenant la prochaine dose prévue.
• +Si le patient a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée s'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans moins de 12 heures. S'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans plus de 12 heures, il peut encore prendre la dose oubliée.
• +En cas de vomissements pendant le traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire en remplacement, mais continuer le traitement en prenant la dose suivante prévue.
• -Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5x >LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
• +Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5 × > LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
• -Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être examinés afin de déceler des symptômes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues et le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement chez les patients ayant reçu un diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être si possible évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. En cas d'apparition d'un QTc supérieur à 500 ms ou de variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence, ainsi que de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire polymorphe, ou de signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou jusqu'à ce que le QTc retombe en dessous de 481 ms. Ensuite, réduire la dose de Zykadia d'un palier pour la suite du traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. Chez les patients chez lesquels un allongement du QTc à plus de 500 ms ou une variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence survient et qui présentent en même temps des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'à ce que l'intervalle QTc retombe à la valeur de référence ou en dessous de 481 ms. Ensuite, le traitement peut être repris en réduisant la dose de 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres principes actifs connus pour entraîner des bradycardies (p.ex. bêtabloquants, antagonistes du calcium non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), 74,2% des 89 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (49,4%). Un patient (1,1%) a présenté des diarrhées de grade 3. Chez sept patients (7,9%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. L'incidence et la gravité des effets secondaires gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).
• -Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir rubrique 7 Effets indésirables).
• -Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), 76,9% des 108 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (52,8%) ou de grade 2 (22,2%). Chez deux patients (1,9%), des événements de grade 3 sont survenus (diarrhées et vomissements). Chez neuf patients (8,3%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. Chez un patient (0,9%), un ajustement posologique a été nécessaire en raison de vomissements. L'incidence et les effets secondaires gastro-intestinaux graves étaient plus élevés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).
• +Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la dose suivante programmée.
• -Des valeurs de laboratoire anormales (élevées) pour la glycémie ont été obtenues chez 58,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 11,6% correspondaient au grade 3-4. La fréquence de l'élévation de la glycémie, indiquée par les valeurs de laboratoire, était semblable chez les patients traités par céritinib ou chimiothérapie.
• -Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou d'optimiser comme cela a été indiqué un traitement antihyperglycémique. (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des valeurs de laboratoire anormales (élevées) pour la glycémie ont été obtenues chez 58,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 11,6% correspondaient au grade 3/4. La fréquence de l'élévation de la glycémie, indiquée par les valeurs de laboratoire, a été semblable chez les patients traités par céritinib ou chimiothérapie.
• +Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou, selon le cas, d'optimiser un traitement antihyperglycémique. (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Une pancréatite est survenue chez moins de 1% des patients traités par Zykadia (voir la rubrique «Effets indésirables du médicament»).
• +Une pancréatite est survenue chez moins de 1% des patients traités par Zykadia (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Il convient de ce fait de surveiller les valeurs de la lipase et de l'amylase avant de commencer le traitement par Zykadia, puis à intervalles réguliers, si indiqué cliniquement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il convient de ce fait de surveiller les valeurs de la lipase et de l'amylase avant de commencer le traitement par Zykadia, puis à intervalles réguliers, si indiqué cliniquement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dose, il est donc pratiquement «sans sodium».
• +
• -Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs de CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• -D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la Pgp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), un transporteur d'efflux. L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la Pgp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la Pgp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• -Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/P-gp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/Pgp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• -D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6, 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.
• -Évitez l'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus). Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6; 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.
• +L'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• -Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'AUCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• +Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'ASCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• -Grossesse/Allaitement
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode très efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Zykadia et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.
• +Grossesse, allaitement
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode très efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Zykadia et pendant jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
• -Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet pour Zykadia. Une prudence particulière s'impose toutefois lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, car les patients utilisant Zykadia peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée pour Zykadia. Une prudence particulière s'impose toutefois lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, car les patients utilisant Zykadia peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels.
• -Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (>0,5%) étaient la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).
• -Les EIM d'une incidence ≥10%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: diarrhée, nausée, vomissement, valeurs hépatiques de laboratoire anormales, fatigue, douleurs abdominales, perte d'appétit, perte de poids, constipation, élévation de la créatinine sanguine, éruption cutanée, anémie et problèmes œsophagiens.
• -Les EIM de grade 3/4 d'une incidence ≥5%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: valeurs hépatiques de laboratoire anormales, hyperglycémie, nausée, diarrhée, fatigue, vomissements.
• -Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 89), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 90), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 10% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 42% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• -La fréquence des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux mentionnés ci-dessous (diarrhées, nausées, vomissements) est basée sur des patients ayant pris une dose de 450 mg une fois par jour pendant un repas (N = 89).
• -Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (> 0,5%) étaient la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).
• +Les EIM d'une incidence ≥10%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, ont été: diarrhée, nausée, vomissement, valeurs hépatiques de laboratoire anormales, fatigue, douleurs abdominales, perte d'appétit, perte de poids, constipation, élévation de la créatinine sanguine, éruption cutanée, anémie et problèmes œsophagiens.
• +Les EIM de grade 3/4 d'une incidence ≥5%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, ont été: valeurs hépatiques de laboratoire anormales, hyperglycémie, nausée, diarrhée, fatigue, vomissements.
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 108), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 110), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 24,1% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 55,6% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• +La fréquence des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux mentionnés ci-dessous (diarrhées, nausées, vomissements) est basée sur des patients ayant pris une dose de 450 mg une fois par jour pendant un repas (N = 108).
• +Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); et fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquent: Anémie (15%)
• +Très fréquents: Anémie (15%).
• -Très fréquent: Perte d'appétit (40%), perte de poids (28%)
• -Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• +Très fréquents: Appétit diminué (40%), poids diminué (28%)
• +Fréquents: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• -Fréquent: Troubles de la visionk
• +Fréquents: Troubles visuelsk
• -Fréquent: Allongement du QT à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• +Fréquents: QT prolongé à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• -Fréquent: Pneumopathieg
• +Fréquents: Pneumopathieg
• -Très fréquent: Diarrhée (56%)n, nausées (45%)n, vomissements (35%)n, douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%)
• -Fréquent: Élévation de la lipase, élévation de l'amylase
• -Peu fréquent: Pancréatite
• +Très fréquents: Diarrhée (59%), nausées (43%), vomissements (38%), douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%)
• +Fréquents: Lipase augmentée, amylase augmentée
• +Occasionnels: Pancréatite
• -Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• -Fréquent: Anomalies du bilan hépatiquem, hépatotoxicitéb
• +Très fréquents: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• +Fréquents: Tests hépatiques anormauxm, hépatotoxicitéb
• -Très fréquent: Éruption cutanéeh (20%)
• +Très fréquents: Rash cutanéh (20%)
• -Très fréquent: Élévation de la créatinine sanguine (22%)
• -Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej
• +Très fréquents: Créatinine sanguine augmentée (22%)
• +Fréquents: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej
• -Très fréquent: Fatiguee (48%)
• -a les douleurs abdominales comprennent les douleurs abdominales, les douleurs épigastriques, les troubles abdominaux, les problèmes épigastriques
• -b l'hépatotoxicité comprend les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, l'hépatite cholestatique, la lésion hépatocellulaire, l'hépatotoxicité
• -c la bradycardie comprend la bradycardie et la bradycardie sinusale
• -d les troubles œsophagiens comprennent la dyspepsie, le reflux gastro-œsophagien, la dysphagie
• -e la fatigue comprend la fatigue et l'asthénie
• -f la péricardite comprend l'épanchement péricardique et la péricardite
• -g la pneumopathie comprend la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) et la pneumopathie
• -h l'éruption cutanée comprend l'éruption cutanée, la dermatite acnéiforme, l'éruption maculo-papuleuse
• -i l'insuffisance rénale comprend les troubles rénaux aigus et la défaillance rénale.
• -j l'aggravation de la fonction rénale comprend l'azotémie et l'atteinte rénale.
• -k les troubles de la vision comprennent la déficience visuelle, la vision trouble, la photopsie, les mouches volantes, la baisse de l'acuité visuelle, les troubles de l'accommodation, la presbytie
• -l Les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent l'alanine aminotransférase augmentée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, les transaminases augmentées, les enzymes hépatiques augmentées, l'augmentation des valeurs du bilan hépatique, les anomalies du bilan hépatique, la phosphatase alcaline sanguine augmentée, l'aspartate aminotransférase augmentée.
• -m Les anomalies du bilan hépatique englobent les anomalies de la fonction hépatique et l'hyperbilirubinémie
• +Très fréquents: Fatiguee (48%)
• +a les douleurs abdominales comprennent les termes préférés douleurs abdominales, douleurs épigastriques, troubles abdominaux, problèmes épigastriques
• +b l'hépatotoxicité comprend les termes préférés lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, hépatite cholestatique, lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité
• +c la bradycardie comprend les termes préférés bradycardie et bradycardie sinusale
• +d les troubles œsophagiens comprennent les termes préférés dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, dysphagie
• +e la fatigue comprend les termes préférés fatigue et asthénie
• +f la péricardite comprend les termes préférés épanchement péricardique et péricardite
• +g la pneumopathie comprend les termes préférés pneumopathie interstitielle diffuse (PID) et pneumopathie
• +h le rash cutané comprend les termes préférés éruption cutanée, dermatite acnéiforme, éruption maculo-papuleuse
• +i l'insuffisance rénale comprend les termes préférés troubles rénaux aigus et défaillance rénale
• +j le trouble de la fonction rénale comprend les termes préférés azotémie et atteinte rénale
• +k les troubles visuels comprennent les termes préférés déficience visuelle, vision trouble, photopsie, mouches volantes, baisse de l'acuité visuelle, troubles de l'accommodation, presbytie
• +l les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent les termes préférés alanine aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, bilirubine sanguine augmentée, transaminases augmentées, enzymes hépatiques augmentées, augmentation des valeurs du bilan hépatique, anomalies du bilan hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, aspartate aminotransférase augmentée
• +m les tests hépatiques anormaux englobent les termes préférés anomalies de la fonction hépatique et hyperbilirubinémie
• -Dans sept études cliniques, 168 des patients traités par Zykadia sur 925 (18,2%) avaient au moins 65 ans. Le profil de tolérance chez les patients de plus de 65 ans était similaire à celui observé chez ceux de moins de 65 ans; toutefois, les données sont limitées (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Dans sept études cliniques, 168 des patients traités par Zykadia sur 925 (18,2%) avaient au moins 65 ans. Le profil de tolérance chez les patients de 65 ans et plus était similaire à celui observé chez ceux de moins de 65 ans; toutefois, les données sont limitées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Code ATC: L01XE28
• +Code ATC
• +L01XE28
• -En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4-ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité N-terminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4-ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplants de H2228.
• -Propriétés pharmacodynamiques
• -Dans un panel de kinase à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases d'une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Toutes les autres kinases du panel avaient une puissance 500 fois inférieure à celle de l'ALK, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.
• -Études cliniques
• +En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4-ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité Nterminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4-ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplants de H2228.
• +Pharmacodynamique
• +Dans un panel de kinase à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases avec une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Pour toutes les autres kinases du panel, une puissance 500 fois inférieure à celle observée pour l'ALK a été constatée, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.
• +Efficacité clinique
• -L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 81 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 41) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 40). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• -Caractéristiques de la population des deux bras d'étude: âge moyen de 53 ans, moins de 65 ans (79%), sexe féminin (57%), d'origine caucasienne (54%), asiatique (33%), n'ayant jamais fumé ou ayant arrêté (95%), indice de performance selon l'échelle de l'OMS (WHO performance status, WHO-PS) de 0 ou 1 (93%), histologie révélant un adénocarcinome (94%), métastases cérébrales (33%).
• -Selon les estimations du BIRC, l'ORR était de 78,0% (IC à 95%: 62,4; 89,4) chez les patients qui avaient pris 450 mg de Zykadia pendant un repas et de 70,0% (IC à 95%: 53,5; 83,4) chez les patients qui avaient pris 750 mg de Zykadia à jeun.
• +L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 147 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 73) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 74). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'évaluation de l'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• +Les caractéristiques de la population de patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique non traités auparavant dans le bras de traitement avec 450 mg de Zykadia pris pendant un repas et celui avec 750 mg de Zykadia pris à jeun sont résumées dans le tableau 2:
• +Tableau 2: ASCEND-8 (étude A2112) – Résumé des caractéristiques démographiques de patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique non traités auparavant dans le bras de traitement avec 450 mg de Zykadia pris pendant un repas et celui avec 750 mg de Zykadia pris à jeun:
• +Variable démographique Zykadia 450 mg pris pendant un repas (N = 73) Zykadia 750 mg pris à jeun (N = 74)
• +Âge moyen (années) 54,3 51,3
• +Âge < 65 ans (%) 78,1 83,8
• +Femmes (%) 56,2 47,3
• +Blanc (%) 49,3 54,1
• +Asiatique (%) 39,7 35,1
• +N'ayant jamais fumé ou ancien fumeur (%) 90,4 95,9
• +Indice de performance de l'OMS de 0 ou 1 (%) 91,7 91,9
• +Histologie révélant un adénocarcinome (%) 98,6 93,2
• +Métastases cérébrales (%) 32,9 28,4
• +
• -L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif avec histologie non squameuse (avec ou sans métastases cérébrales), n'ayant encore fait l'objet d'aucun traitement anticancéreux systémique (dont inhibiteurs de l'ALK), à l'exception de traitements néoadjuvants ou adjuvants, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2301.
• +L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif avec histologie non squameuse (avec ou sans métastases cérébrales), n'ayant encore fait l'objet d'aucun traitement anticancéreux systémique (dont inhibiteurs de l'ALK), à l'exception de traitements néoadjuvants ou adjuvants, ont été démontrées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2301.
• -Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi était de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
• -Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p <0,001). La PFS médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
• -L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, était de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, était de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
• -Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 107 décès avaient été enregistrés (soit environ 42,3% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS). Dans le groupe céritinib, le nombre de décès était inférieur (48 événements, 25,4%) à celui du groupe chimiothérapie (59 événements, 31,6%); cela indique un avantage pour le groupe céritinib (HR: 0,73 avec IC à 95: 0,50; 1,08, test du logrank unilatéral stratifié: p = 0,056; non statistiquement significatif). L'OS médiane n'était pas évaluable dans le groupe céritinib et s'élevait à 26,2 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 22,8; NE). Le taux d'OS évalué (IC à 95%) après 24 mois était de 70,6% (62,2; 77,5) dans le groupe céritinib et de 58,2% (47,6; 67,5) dans le groupe chimiothérapie.
• -Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) était supérieur dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44, 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4, 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95: 6,0, 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33, 0,69).
• +Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients placés dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi était de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
• +Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p < 0,001). La PFS médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
• +L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, a été de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, a été de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
• +Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 107 décès avaient été enregistrés (soit environ 42,3% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS). Dans le groupe céritinib, le nombre de décès était inférieur (48 événements, 25,4%) à celui du groupe chimiothérapie (59 événements, 31,6%); cela indique un avantage pour le groupe céritinib (HR: 0,73 avec IC à 95%: 0,50; 1,08, test du logrank unilatéral stratifié: p = 0,056; non statistiquement significatif). L'OS médiane n'était pas évaluable dans le groupe céritinib et s'élevait à 26,2 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 22,8; NE). Le taux d'OS évalué (IC à 95%) après 24 mois était de 70,6% (62,2; 77,5) dans le groupe céritinib et de 58,2% (47,6; 67,5) dans le groupe chimiothérapie.
• +Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) était plus élevé dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44; 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales a été de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4; 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95%: 6,0; 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33; 0,69).
• -L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif (avec ou sans métastases cérébrales), précédemment traité à l'aide de crizotinib, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2303.
• -Au total, 231 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude. 115 patients ont été répartis dans le groupe céritinib (750 mg une fois par jour à jeun) et 116 dans le groupe chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). 73 patients ont reçu du docétaxel et 40 du pémétrexed.
• -Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le BIRC.
• -La durée médiane du suivi était de 16,5 mois (de la randomisation à la date de fin).
• -Avec une réduction du risque évaluée à 51% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la PFS sur la base d'une évaluation du BIRC (HR: 0,49 avec IC à 95%: 0,36; 0,67). La PFS médiane était de 5,4 mois (IC à 95: 4,1; 6,9) dans le groupe céritinib et de 1,6 mois (IC à 95%: 1,4; 2,8) dans le groupe chimiothérapie.
• +L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif (avec ou sans métastases cérébrales), précédemment traité à l'aide de crizotinib, ont été démontrées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2303.
• +Au total, 231 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude. 115 patients ont été placés dans le groupe céritinib (750 mg une fois par jour à jeun) et 116 dans le groupe chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). 73 patients ont reçu du docétaxel et 40 du pémétrexed.
• +Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients placés dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le BIRC.
• +La durée médiane du suivi a été de 16,5 mois (de la randomisation à la date de fin).
• +Avec une réduction du risque évaluée à 51% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la PFS sur la base d'une évaluation du BIRC (HR: 0,49 avec IC à 95%: 0,36; 0,67). La PFS médiane a été de 5,4 mois (IC à 95%: 4,1; 6,9) dans le groupe céritinib et de 1,6 mois (IC à 95%: 1,4; 2,8) dans le groupe chimiothérapie.
• -L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0, 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• +L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0; 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• -Dans le cadre de l'étude A2303, la réponse intracrânienne de 133 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC (66 patients dans le groupe Céritinib et 67 dans le groupe chimiothérapie). L'ORR intracrânien (OIRR) des patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite était donc plus élevé dans le groupe céritinib (35,3%, IC à 95%: 14,2; 61,7) que dans le groupe chimiothérapie (5,0%, IC à 95%: 0,1; 24,9).
• -Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4, 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3, 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36, 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1, 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4, 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24, 0,69).
• +Dans le cadre de l'étude A2303, la réponse intracrânienne de 133 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC (66 patients dans le groupe Céritinib et 67 dans le groupe chimiothérapie). L'ORR intracrânien (OIRR) des patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite a donc été plus élevé dans le groupe céritinib (35,3%, IC à 95%: 14,2; 61,7) que dans le groupe chimiothérapie (5,0%, IC à 95%: 0,1; 24,9).
• +Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4; 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3; 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36; 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1; 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4; 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24; 0,69).
• -Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez les patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez des patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
• -Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR était de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2, 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement était de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS était de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).
• -Dans la deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib à jeun ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.
• -Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon évaluation du médecin d'étude était de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5, 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse était de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS était de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).
• -Patients avec des métastases cérébrales
• -Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieures, mais encore comparables à celles observées pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7, 61,3) chez les patients à métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8, 76,1) chez ceux sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4, 8,3) avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9, 11,0) sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9, 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3, 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse était de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour ceux sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
• +Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR a été de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2; 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement a été de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS a été de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).
• +Dans une deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib à jeun ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.
• +Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon l'évaluation du médecin d'étude a été de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5; 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse a été de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS a été de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).
• +Patients avec métastases cérébrales
• +Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS ont été numériquement inférieurs, mais encore comparables à ceux observés pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans l'étude X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7; 61,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8; 76,1) chez les patients sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9; 11,0) chez les patients sans métastases cérébrales; la PFS médiane a été de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9; 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3; 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse a été de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour les patients sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Aucune donnée disponible.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Aucune donnée disponible.
• +
• -L'exposition systémique au céritinib a augmenté en cas d'administration concomitante de nourriture. Chez les sujets sains prenant une dose unique de 750 mg (comprimé) de céritinib avec un repas pauvre en graisse (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou avec un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 39% et 64% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 42% et 58%) que lors de la prise à jeun.
• -Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 58% et 73% plus élevées (Cmax supérieur d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.
• +L'exposition systémique au céritinib a augmenté en cas d'administration concomitante de nourriture. Chez les sujets sains prenant une dose unique de 750 mg (comprimé) de céritinib avec un repas pauvre en graisse (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou avec un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib ont été env. 39% et 64% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 42% et 58%) que lors de la prise à jeun.
• +Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib ont été env. 58% et 73% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.
• -Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir rubrique 4 Posologie/Mode d'emploi).
• -Bioéquivalence:
• -Les capsules et les comprimés pelliculés de Zykadia sont bioéquivalents lorsqu'ils sont pris pendant un repas et à jeun.
• -
• +Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10'000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
• -Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.
• +La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
• +Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a en outre été constatée.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'Odésalkylation et la Nformylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib Odésalkylé a en outre été constatée.
• -Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T½) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg était, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un équilibre dynamique (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
• -La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib sous prise orale de 750 mg était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) qu'après une dose orale unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui suggère une PK du céritinib non linéaire dans le temps, probablement due à une auto-inhibition du CYP3A par le céritinib.
• +Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T1/2) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg a été, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un état d'équilibre (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
• +La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib sous prise quotidienne de 750 mg était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) qu'après une dose orale unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui suggère une PK du céritinib non linéaire dans le temps, probablement due à une auto-inhibition du CYP3A par le céritinib.
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -L'effet d'une sévère insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• -Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 18% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et de 2% chez ceux atteints d'insuffisance hépatique modérée.
• -En cas d'insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients avec insuffisance rénale
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• +Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) au céritinib était augmentée de 18% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et de 2% chez ceux atteints d'insuffisance hépatique modérée.
• +En cas d'insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) au céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 546 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 345 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à <90 ml/min) et 82 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à <60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques avec Zykadia.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 546 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 345 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à < 90 ml/min) et 82 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à < 60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques de Zykadia.
• +Polymorphismes génétiques
• +
• -Dans des analyses pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.
• +Dans des analyses pharmacocinétiques de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.
• -Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc >500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.
• +Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc > 500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
• -Les études de pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC50 de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire à 33 °C à 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.
• +Les études de pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC50 de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire entre 33 °C et 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.
• -Le test d'Ames avec céritinib a révélé que la substance n'est pas un mutagène potentiel, et l'essai d'aberration chromosomique sur des cultures de lymphocytes issus du sang périphérique humain n'a pas révélé de potentiel d'aberrations chromosomiques. Le test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes du sang périphérique humain était négatif. Un test du micronoyau in vivo chez le rat n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la moelle osseuse après l'administration orale.
• -Carcinogenèse et mutagenèse
• +Le test d'Ames avec le céritinib a révélé que la substance n'est pas un mutagène potentiel, et l'essai d'aberration chromosomique sur des cultures de lymphocytes issus du sang périphérique humain n'a pas révélé de potentiel d'aberrations chromosomiques. Le test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes du sang périphérique humain était négatif. Un test du micronoyau in vivo chez le rat n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la moelle osseuse après l'administration orale.
• +Mutagénicité
• +Aucune étude de mutagénicité du céritinib n'a été réalisée.
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• -Études de toxicité sous administration renouvelée
• -La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.
• +Études de toxicité sous administration répétée
• +La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles ont été partiellement à totalement réversibles.
• +Incompatibilités
• +Aucune connue.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 30 °C.
• -65386, 67233 (Swissmedic).
• +67233 (Swissmedic)
• -Zykadia gélules de 150 mg: 150 (3x50) [A]
• -Zykadia comprimés pelliculés de 150 mg: 84 (4x21) [A]
• +Zykadia comprimés pelliculés de 150 mg: 84 (4 × 21) [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Adresse: 6343 Rotkreuz
• -Mars 2020.
• +Juillet 2021