• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Pharmacocinétique »). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, il a eu une fréquence accrue d'effets indésirables de grade 3 et plus. Dans un ensemble de sept études de phase 2 et 3 portant sur des cancers de la prostate résistants à la castration et hormonosensibles, les fréquences des effets indésirables de grade 3 et plus étaient de 37,7% chez les patients de moins de 65 ans, de 40,4% chez les patients âgés de 65 à 74 ans, de 46,6% chez les patients âgés de 75 à 84 ans et de 55,4% chez les patients de ≥85 ans.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, il a eu une fréquence accrue d'effets indésirables de grade 3 et plus. Dans un ensemble de sept études de phase 2 et 3 portant sur des cancers de la prostate résistants à la castration et hormonosensibles, les fréquences des effets indésirables de grade 3 et plus étaient de 41,9% chez les patients de moins de 65 ans, de 45,4% chez les patients âgés de 65 à 74 ans, de 53,8% chez les patients âgés de 75 à 84 ans et de 63,1% chez les patients de ≥85 ans.
• -Dans des études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,7% des patients ayant reçu l'enzalutamide et un traitement par suppression androgénique par rapport à 1,5% des patients ayant reçu le placebo et un traitement par suppression androgénique.
• +Dans des études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,9% des patients ayant reçu l'enzalutamide et un traitement par suppression androgénique par rapport à 1,5% des patients ayant reçu le placebo et un traitement par suppression androgénique.
• -Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. L'effet de Xtandi sur les substrats de la P-gp n'a pas été étudié in vivo. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.
• -Substrats de la BCRP et de la MRP2
• -Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistant protein BCRP) et de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, Xtandi pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2. Les effets de Xtandi sur les substrats de la BCRP et de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.
• +Un léger effet inhibiteur de l'enzalutamide, à l'état d'équilibre, sur la P-gp a été observé dans une étude menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de digoxine, un substrat de la P-gp, avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par 7 jour). L'ASC et la Cmax de la digoxine ont augmenté de 33 % et 17 % respectivement. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.
• +Substrats de la BCRP
• +À l'état d'équilibre, l'enzalutamide n'a causé aucun changement cliniquement significatif de l'exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP (breast cancer resistant protein BCRP), chez les patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de rosuvastatine avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC de la rosuvastatine a diminué de 14 % tandis que sa Cmax a augmenté de 6 %. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'un substrat de la BCRP avec Xtandi.
• +Substrats de la MRP2
• +Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, Xtandi pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la MRP2. Les effets de Xtandi sur les substrats de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.
• -Sur les 4168 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 3265 patients (78,3%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1469 patients (35,2%) d'au moins 75 ans.
• +Sur les 4403 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 3451 patients (78,3%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1540 patients (35%) d'au moins 75 ans.
• -1 Durant toutes les études de phase 3, la fréquence sous Xtandi (infections modérées et graves incluses) était de 35,6 % contre 25,3 % pour le placebo. Pour les infections graves, la fréquence sous Xtandi était de 5,6 % contre 3,9 % pour le placebo.
• +1 Durant toutes les études de phase 3, la fréquence sous Xtandi (infections modérées et graves incluses) était de 37,7 % contre 26,5 % pour le placebo. Pour les infections graves, la fréquence sous Xtandi était de 6,4 % contre 4,0 % pour le placebo.
• -Très fréquents: bouffées de chaleur (15,8%), hypertension (11,1%)
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (16,5%), hypertension (13,2%)
• -3 Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,9% avec Xtandi par rapport à 12,7% avec le placebo.
• +3 Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,8% avec Xtandi par rapport à 11,1% avec le placebo.
• -Très fréquents: fractures (11,5%)
• +Très fréquents: fractures (12,2%)
• -Très fréquents: fatigue (32,7%), asthénie (11,9%)
• +Très fréquents: fatigue (32,2%), asthénie (11,4%)
• -Très fréquents: syncopes (chutes) (11,3%)
• +Très fréquents: syncopes (chutes) (11,8%)
• -Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 22 des 4168 patients (0,5%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors que trois patients (0,1%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions.
• +Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 24 des 4403 patients (0,5%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors que quatre patients (0,2%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions.
• -La survie sans progression radiographique (radiographic progression-free survival, rPFS), déterminée par une évaluation centrale indépendante, était le principal critère d'évaluation. Il était défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première preuve objective de progression radiographique de la maladie ou le décès (quelle qu'en soit la cause, entre le moment de la randomisation et 24 semaines après l'arrêt du produit expérimental), selon la première éventualité. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étudiés dans l'étude étaient le temps nécessaire à la progression des niveaux d'antigène prostatique spécifique (PSA), le temps nécessaire à la mise en place d'un nouveau traitement antinéoplasique et la survie globale.
• +La survie sans progression radiographique (radiographic progression-free survival, rPFS), déterminée par une évaluation centrale indépendante selon les critères définis par le Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), était le principal critère d'évaluation. Il était défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première preuve objective de progression radiographique de la maladie ou le décès (quelle qu'en soit la cause, entre le moment de la randomisation et 24 semaines après l'arrêt du produit expérimental), selon la première éventualité. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étudiés dans l'étude étaient le temps nécessaire à la progression des niveaux d'antigène prostatique spécifique (PSA), le temps nécessaire à la mise en place d'un nouveau traitement antinéoplasique et la survie globale.
• -Une analyse intermédiaire préplanifiée pour la survie globale a été effectuée au moment de l'évaluation de la rPFS. Au moment de la première analyse intermédiaire, les données sur la survie globale n'étaient pas matures et ne montraient aucune différence statistiquement significative entre les patients traités par enzalutamide et ceux du groupe placebo; HR = 0,81 (IC à 95%: 0,53 - 1,25) et p = 0,3361. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement de l'analyse principale avec un suivi médian de 14,4 mois. Dans le groupe Xtandi, 6,8% des patients (39/574) et dans le groupe placebo, 7,8% (45/576) sont décédés.
• +Lors de l'analyse finale prédéfinie de la survie globale, réalisée après la survenue de 356 décès, une diminution statistiquement significative du risque de décès de 34 % a été démontrée dans le groupe randomisé pour recevoir l'enzalutamide par rapport au groupe randomisé pour recevoir le placebo ([HR = 0,66,(95 %-IC: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. La durée médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. La durée médiane de suivi estimée pour tous les patients était de 44,6 mois. Dans le groupe Xtandi, 26,8% des patients (154/574) et dans le groupe placebo, 35,1% (202/576) sont décédés.
• -La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 77%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.
• +La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 75%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.
• -Juillet 2022
• +Janvier 2023